Fulvestrant Sandoz 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s

estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se također da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička sigurnost i djelotvornost u uznapredovalom raku dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze III provedeno je na 736 žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene lijeka fulvestrant dozi od 500 mg (n=362) i lijeka fulvestrant u dozi od 250 mg (n=374). Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kliničke dobrobiti (CBR) i ukupno preživljenje (OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM sažeto su prikazani u tablici 3.

Tablica 3 Sažetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u studiji CONFIRM

OS^b K-M medijan u mjesecima; omjer rizika

Varijabla Vrsta procjene; usporedba

fulvestrant 500 mg (N=362)

fulvestrant 250 mg (N=374)

Usporedba između skupina (fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg)

liječenja

ORR^d % bolesnika s CB;

apsolutna razlika u %

Apsolutna razlika u %

95% CI

CBR^e % bolesnika s CB;

apsolutna razlika u %

ª Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

ᵇ Prikazano je OS za konačne analize preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljenja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 250 mg).

Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥24 tjedna.

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preživljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze;AE: antiestrogen.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg uspoređivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih žena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su 462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg.

Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornos uključivale su ukupno preživljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 – 90). Većina bolesnica (87,0%) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. 55,0% bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1% bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaženi su dosljedni rezultati. U podskupini bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.

Tablica 4. Sažetak rezultata za primarnu mjeru ishoda za djelotvornost (PFS) i ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)

– ispitivanje FALCON

* (zrelost podataka: 31%) – nije završena analiza OS-a

** za bolesnice s mjerljivom bolešću

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje FALCON

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Liječenje ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)

Broj bolesnica pod rizikom

Završena su dva klinička ispitivanja faze III s ukupno 851 ženom u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja ili je došlo do progresije nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. 77% studijske populacije imalo je rak dojke pozitivan na estrogenske receptore. U tim su ispitivanjima uspoređene sigurnost primjene i djelotvornost mjesečne primjene lijeka fulvestrant u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preživljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike između dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83% bolesnica koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85% bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je omjer rizika lijeka fulvestrant 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila je 19,2%, u usporedbi sa 16,5% za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene lijekom fulvestrant, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer rizika lijeka fulvestrant 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Liječenje u kombinaciji s palbociklibom

Provedeno je međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III, koje je ispitivalo djelotvornost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg u kombinaciji s palbociklibom u dozi od 125 mg u odnosu na fulvestrant u dozi od 500 mg u kombinaciji s placebom u žena s HR- pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ilis metastatskim rakom dojke neovisno o njihovom menopauzalnom statusu, čija je bolest napredovala nakon prethodne endokrine terapije tijekom neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.

Ukupno 521 pre/peri i postmenopauzalna žena čija je bolest napredovala tijekom ili unutar 12 mjeseci od dovršetka adjuvantne endokrine terapije, ili tijekom ili unutar 1 mjesec od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizirane u omjeru 2:1 na fulvestrant i palbociklib ili fulvestrant i placebo i stratificirane dokazanom osjetljivošću na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalni status pri ulasku u ispitivanje (pre/peri naspram postmenopauzalnih) i prisutnost visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LNRH agonist goserelin. Bolesnice s uznapredovalom/metastatskom, simptomatskom visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkm roku (uključujući bolesnice sa velikim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50% zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo.

Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije dozvoljen.

Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala fulvestrant i palbociklib i skupine koja je primala fulvestrant i placebo. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 57 godina (raspon: 29

- 88 ). U svakoj skupini liječenja većina bolesnica bile su bjelkinje, imale su dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bile su u postmenopauzi. Približno 20% bolesnica bile su u pre/perimenopauzi. Sve bolesnice koje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina bolesnica u svakoj skupini liječenja primile su prethodni režim kemoterapije za svoje primarne dijagnoze. Više od polovice (62%) imalo je ECOG PS od 0,60% je imalo visceralne metastaze, a 60% primilo je više od jednog prethodnog hormonalnog režima za svoju primarnu dijagnozu.

Primarni ishod ispitivanja bio je PFS procijenjen od strane ispitivača u skladu s RECIST 1.1. Suportivne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj procjeni. Sekundarni ishod uključivao je OR, CBR, ukupno preživljenje (OS), sigurnost i vrijeme od pogoršanja ishoda boli (TTD).

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni ishod produljenja PFS-a procijenjenog od strane ispitivača pri privremenim analizama provedenim na 82% planiranih PFS događaja: rezultati su se križali s prethodno specificiranom granicom djelotvornosti Haybittle-Peto (α=0,00135), dokazujući statistički značajno produljenje u PFS-u i klinički značajan učinak liječenja. Novije ažuriranje podataka o djelotvornosti zabilježeno je u Tablici 5.

Nakon medijana praćenja od 45 mjeseci provedena je završna analiza ukupnog preživljenja na temelju 310 događaja (60% randomiziranih bolesnica). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu ukupnog preživljenja između skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom i skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenoj razini statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u Tablici 5. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tablica 5. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PALOMA-3 (izvještaj ispitivača, populacija predviđena za liječenje

CBR = stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnica; OR=objektivni odgovor Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na temelju jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 23. listopada 2015.)

Vjerojatnost preživljenja bez napredovanja bolesti (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Vrijeme (mjesec)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala fulvestrant i palbociklib primijećeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnica definiranima prema stratifikacijskim faktorima i početnim značajkama. To je bilo primjetno u žena u pred/perimenopauzi (HR: 0,46 [95% CI: 0,28 – 0,75]) i onih u postmenopauzi (HR: 0,52 [95% CI: 0,40 – 0,66]) te bolesnica s visceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,50 [95% CI: 0,38 – 0,65]) i onih s nevisceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,48 [95% CI: 0,33 – 0,71]). Korist je opažena i neovisno o broju prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37 – 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32 – 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30 – 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59

[95% CI: 0,28 – 1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

Dodatne mjere ishoda za djelotvornost (OR i TRR) koje su se ocjenjivale u podskupinama bolesnica s visceralnom bolešću ili bez nje prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u visceralnoj i bez visceralne bolesti iz PALOMA3 ispitivanja (populacija predviđena za liječenje)

* Mjere ishoda na temelju potvrđenih odgovora.

N = broj bolesnika; CI = interval pouzdanosti; OR = objektivni odgovor; TTR = vrijeme do prvog tumorskog odgovora

Simptomi koje su prijavile bolesnice procijenjeni su primjenom upitnika o kvaliteti (QLQ; eng. Quality of Life Questionnaire) – C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (EORTC; eng. European Organization for Research and Treatment) i njegovog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant i palbociklib te 166 bolesnica u skupini koja je primala samo fulvestrant popunila je upitnik na početku i prilikom barem jedne posjete nakon početka.

Vrijeme do pogoršanja bilo je prethodno specificirano kao vrijeme između početne vrijednosti i prve pojave porasta od ≥ 10 točaka od početne vrijednosti u ljestvicama simptoma boli. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultiralo je u koristi povezanoj sa simptomima značajno odgađajući vrijeme do pogoršanja simptoma boli u usporedbi s fulvestrantom i placebom (medijan 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci) HR = 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p < 0,001).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u zdravih žena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje lijekom fulvestrant u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenima fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dvije kratkoročne studije (1 i 12 tjedana) u bolesnica u premenopauzi s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opažene značajne razlike u debljini endometrija između skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih lijekom fulvestrant u dozi od 500 mg ili u dozi od

250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije namijenjen za primjenu u djece. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka fulvestrant u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su sigurnost primjene, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se sporo apsorbira te doseže vršne koncentracije u plazmi (C^max) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja 500 mg fulvestranta, razine izloženosti koje su u, ili približne, stanju dinamičke ravnoteže

postižu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC = 475 [33,4%] ng.dan/ml, C^max = 25,1 [ 35,3%] ng/ml, C^min = 16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno.

Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) veže na proteine plazme. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veže spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti

(obuhvaćaju 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; međutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvijek (t^1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze III, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u žena s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U žena s oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja AUC od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave žene. Očekuje se da će bolesnice koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovu razinu izloženosti. Nisu ocijenjene žene s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti

dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (C^min, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u skladu s onima u odraslih.

etanol (96- postotni) benzilni alkohol benzilbenzoat ricinusovo ulje

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Fulvestrant Sandoz je dostupan u jednoj ili dvije napunjene štrcaljke za jednokratnu primjenu, koja se sastoji od silikonizirane staklene cijevi (staklo tipa 1) opremljene sa:

zaštitnim zatvaračem, silikoniziranim brombutilnim gumenim klipom, brombutilnom gumenom izopren plastičnom kapicom, s potisnim klipom od polistirena i polipropilenskim zatvaračem.

Dodatno je uz svaku štrcaljku dostupna i sterilna igla.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Upute za primjenu

Injekciju treba primjeniti sukladno lokalnim uputama za primjenu intramuskularnih injekcija velikih volumena.

OPASKA: Potreban je oprez ako se Fulvestrant Sandoz injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene. Ruke se moraju nalaziti iza vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Štrcaljke su dostupne sa sigurnosnom iglom BD SafetyGlide^® ili Terumo SurGuard^®. Upute za sigurnosnu iglu BD SafetyGlide^®

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Oprezno izvadite iglu i štrcaljku iz kutije

• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha štrcaljke

• Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

• Okrećite iglu kako biste ju zaključali u Luer konektoru.

• Povucite zaštitni zatvarač sa igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.

• Skinite pokrov igle.

• Dok držite štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, nježno gurajte klip štrcaljke dok

• Primijenite sporo intramuskularno (1-2 minute/injekcija) u glutealni mišić. Radi lakše

• Nakon injekcije, odmah jednim

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam za zaštitu igle udaljeno od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pogledajte je li vrh igle potpuno pokriven.

Upute za sigurnosnu iglu Terumo SurGuard^®

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Oprezno izvadite iglu i štrcaljku iz kutije

• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha štrcaljke

• Učvrstite štrcaljku za iglu koristeći aseptičku tehniku. Uhvatite bazu igle, ne zatvarač, i okrećite injekciju u smjeru kazaljke na satu.

• Pomičite zaštiti zatvarač od igle u smjeru štrcaljke do kuta prikazanog na slici. Onda uklonite zaštitni zatvarač.

• Dok držite štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, nježno gurajte klip štrcaljke dok

• Primijenite sporo intramuskularno (1-2

• Nakon završetka injekcije, uklonite iglu iz kože i upotrijebite tehniku za aktivaciju

• aktivacija prstom

• aktivacija palcem

• aktivacija površinom

Aktivacija je potvrđena kada čujete i/ili osjetite „klik“, i može se vizualno potvrditi. Ako niste sigurni da se zaštitni mehanizam u potpunosti aktivirao, ponovite postupak.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.