HEMANGIOL 3,75 mg/ml oralna otopina

HEMANGIOL je indiciran za liječenje proliferirajućeg infantilnog hemangioma koji zahtijeva

sistemsku terapiju:

• hemangiom koji ugrožava život ili funkciju,

• ulcerirani hemangiom s bolovima i/ili izostankom odgovora na jednostavne mjere njege rane,

• hemangiom s opasnošću od trajnih ožiljaka ili izobličavanja.

  Primjenu treba započeti kod dojenčadi u dobi od 5 tjedana do 5 mjeseci (vidjeti dio 4.2).

Liječenje HEMANGIOL-om trebaju započeti liječnici koji imaju iskustvo u dijagnostici, liječenju i vođenju infantilnog hemangioma, u kontroliranom kliničkom okruženju u kojem stoje na raspolaganju odgovarajuće mogućnosti za zbrinjavanje nuspojava, uključujući i one koje zahtijevaju hitne mjere.

Doziranje

Doziranje je izraženo u propranololu u obliku baze.

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dan koja je podijeljena u dvije odvojene doze od 0,5 mg/kg.

Preporučuje se povećati dozu do terapijske doze prema liječničkim uputama, na sljedeći način:

1 mg/kg/dan tijekom 1 tjedna, zatim 2 mg/kg/dan tijekom 1 tjedna, a zatim 3 mg/kg/dan kao doza

održavanja.

Terapijska doza je 3 mg/kg/dan, koja se treba primijeniti u 2 odvojene doze od 1,5 mg/kg, jednu ujutro, a jednu u kasno poslijepodne, s vremenskim razmakom od najmanje 9 sati između dva unosa. HEMANGIOL treba dati tijekom ili neposredno nakon hranjenja kako bi se izbjegao rizik od hipoglikemije.

Ako dijete ne jede dovoljno ili povraća, preporučuje se preskočiti dozu.

U slučaju da dijete ispljune dozu ili ne uzme cijeli lijek, ne treba mu davati drugu dozu prije sljedeće

planirane doze.

Nakon faze titracije, liječnik će ponovno podesiti dozu u skladu s promjenama težine djeteta.

Kliničko praćenje stanja djeteta i ponovno prilagođavanje doze mora se provoditi najmanje mjesečno.

Trajanje liječenja:

HEMANGIOL se treba primjenjivati tijekom 6 mjeseci. Prekid liječenja ne zahtijeva progresivno smanjivanje doze. Liječenje se po potrebi može ponoviti.

Pedijatrijska populacija

U nedostatku podataka o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti, HEMANGIOL se ne smije koristiti kod

dojenčadi mlađe od 5 tjedana.

Ne postoje podaci o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti u kliničkim ispitivanjima provedenim s HEMANGIOL-om kako bi se preporučilo započinjanje terapije HEMANGIOL-om kod dojenčadi i djece starije od 5 mjeseci.

Dojenčad s oštećenjem jetre ili bubrega

Uslijed nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena lijeka kod dojenčadi s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

HEMANGIOL treba primijeniti izravno u djetetova usta pomoću graduirane štrcaljke za usta, kalibrirane u mg propranolola u obliku baze, isporučenom zajedno s bocom oralne otopine (vidjeti upute za primjenu u dijelu 3. upute o lijeku).

Bocu ne treba tresti prije uporabe.

Ako je potrebno, lijek se može razrijediti u maloj količini mlijeka za bebe ili voćnog soka od jabuke i/ili naranče prilagođenog dobi djeteta. Ne stavljajte lijek u bocu koja je već potpuno napunjena.

Za miješanje se može koristiti jedna puna čajna žličica (oko 5 ml) mlijeka za djecu tešku do 5 kg ili jedna puna jušna žlica (oko 15 ml) mlijeka ili voćnog soka za djecu težu od 5 kg, dano putem dječje bočice. Mješavina se mora potrošiti unutar 2 sata.

HEMANGIOL i hranu mora davati ista osoba kako bi se izbjegao rizik od hipoglikemije. Ako su u

davanje uključene različite osobe, bitna je dobra komunikacija kako bi se osigurala sigurnost djeteta.

• Prijevremeno rođena dojenčad, koja nisu dosegla korigiranu dob od 5 tjedana (korigirana dob se

  izračunava oduzimanjem broja tjedana od prijevremenog rođenja od stvarne dobi)

• Dojenčad na majčinom mlijeku, ako se majka liječi lijekovima kontraindiciranima s propranololom

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Astma ili anamneza bronhospazma

• Atrioventrikularni blokovi drugog ili trećeg stupnja

• Bolest sinusnog čvora (uključujući sinoatrijalni blok)

• Bradikardija ispod sljedećih granica:

  Dob	0-3 mjeseci	3-6 mjeseci	6-12 mjeseci
  Srčana frekvencija (otkucaji/min)	100	90	80

• Nizak krvni tlak, ispod sljedećih granica:

  Dob	0-3 mjeseci	3-6 mjeseci	6-12 mjeseci
  Krvni tlak (mmHg)	65/45	70/50	80/55

• Kardiogeni šok

• Zatajenje srca koje nije kontrolirano liječenjem

• Prinzmetalova angina

• Teški poremećaji cirkulacije na razini perifernih arterija (Raynaudov fenomen)

• Dojenčad sklona hipoglikemiji

• Feokromocitom ili paragangliom

Početak liječenja

Prije početka terapije s propranololom, mora se obaviti probir za rizike povezane s uporabom propranolola. Mora se provesti analiza povijesti bolesti i puni klinički pregled, uključujući frekvenciju otkucaja srca, te auskultaciju srca i pluća.

U slučaju sumnje na srčane abnormalnosti, prije početka liječenja mora se zatražiti savjet specijalista

kako bi se utvrdilo postoje li bilo kakve skrivene kontraindikacije.

U slučaju akutnih bronho-pulmonalnih abnormalnosti, početak liječenja mora se odgoditi.

Hipoglikemija

Propranolol sprječava odgovor endogenih kateholamina da korigiraju hipoglikemiju. On prikriva adrenergičke upozoravajuće znakove hipoglikemije, osobito tahikardiju, drhtanje, anksioznost i glad. Može pogoršati hipoglikemiju kod djece, naročito tijekom razdoblja neuzimanja hrane (npr. smanjeni unos hrane oralnim putem, infekcija, povraćanje) kada je potreba za glukozom povećana (prehlada, stres, infekcije) ili kod predoziranja. Te hipoglikemijske epizode povezane s uzimanjem propranolola mogu se iznimno prezentirati u obliku napadaja i/ili kome. Ako se pojave klinički znakovi hipoglikemije, potrebno je dati djetetu da pije otopinu slatke tekućine te privremeno zaustaviti liječenje. Potrebno je odgovarajuće pratiti stanje djeteta sve dok simptomi ne nestanu.

Propisivači trebaju obavijestiti pružatelje skrbi/roditelje o riziku ozbiljne hipoglikemije koji ostaje jednako naglašen tijekom cijelog razdoblja liječenja, te istaknuti potrebu poštivanja preporuka za doziranje (vidjeti dio 4.2).

Istodobno liječenje kortikosteroidima može povećati rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.5). Pružatelji skrbi bi trebali dobiti upute o tome kako prepoznati kliničke znakove hipoglikemije kako bi:

• odmah liječili hipoglikemiju i time spriječili po život opasno stanje

• obratili se liječniku ili odmah otišli u bolnicu

• prekinuli liječenje.

Kod djece s dijabetesom praćenje glukoze u krvi mora biti učestalije i pod nadzorom endokrinologa.

Poremećaji dišnog sustava

U slučaju infekcije donjih dišnih puteva povezane s dispnejom i piskanjem, liječenje mora biti privremeno obustavljeno. Moguća je primjena beta-2 agonista i inhalacijskih kortikosteroida. Kada se dijete u potpunosti oporavi, može se ponovno razmotriti dati propranolol, a u slučaju da se simptomi vrate liječenje se mora trajno prekinuti.

U slučaju izoliranog bronhospazma, liječenje se mora trajno prekinuti.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog svog farmakološkog djelovanja, propranolol može uzrokovati ili pogoršati postojeću bradikardiju ili abnormalnosti krvnog tlaka. Ako srčana frekvencija padne za više od 30 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrijednost, mora se dijagnosticirati bradikardija. Bradikardija se definira kao vrijednosti ispod sljedećih granica:

Nakon prvog unosa, klinički nadzor uključujući frekvenciju otkucaja srca mora se provoditi barem

svaki sat tijekom najmanje narednih 2 sata.

Za neke bolesnike koji se smatraju rizičnima, liječnik može odlučiti o specifičnom praćenju nakon svakog povećanja doze.

U slučaju simptomatske bradikardije ili bradikardije ispod 80 otkucaja u minuti, mora se odmah zatražiti savjet specijalista.

U slučaju teške i/ili simptomatske bradikardije ili hipotenzije do kojih je došlo u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, liječenje se mora prekinuti, te zatražiti savjet specijalista.

Zatajenje srca:

Kod bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, simpatička stimulacija može biti životno važna komponenta koja podržava funkciju cirkulacije, a njegova inhibicija beta blokatorima može uzrokovati još teže zatajenje. Kod djece sa zatajenjem srca liječenje treba biti pod nadzorom kardiologa.

PHACE sindrom

Kod bolesnika s PHACE sindromom s teškim cerebrovaskularnim anomalijama uslijed pada krvnog tlaka i slabljenja protoka kroz okludirane, sužene ili stenozirane krvne žile, propranolol može povećati rizik od moždanog udara.

Mora se zatražiti savjet specijalista.

Kod dojenčadi s velikim hemangiomom lica mora se temeljito ispitati potencijalna arteriopatija povezana s PHACE sindromom, koristeći angiografiju glave i vrata magnetskom rezonancom, kao i snimanje srca, kako bi se pregledao i luk aorte.

Za bolesnike s hemangiomima koji ugrožavaju život ili funkciju, poput opstrukcije vidne osi ili zahvaćenosti dišnih putova, liječenje oralnim propranololom može se razmotriti prije dobivanja podataka snimanja. Roditelje treba savjetovati o teoretski povećanim rizicima ako se kod djeteta naknadnim snimanjem dokaže da ima abnormalnosti cerebrovaskularnih i/ili velikih arterija.

Dojenje:

Propranolol se izlučuje u majčino mlijeko, stoga majke koje se liječe propranololom a istovremeno doje djecu o tome moraju obavijestiti svog zdravstvenog radnika.

Zatajenje jetre ili bubrega

Propranolol se metabolizira u jetri, a izlučuje putem bubrega. U nedostatku podataka u djece, propranolol se ne preporučuje kod djece s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2).

Preosjetljivost

Kod bolesnika za koje je vjerojatno da će doživjeti tešku anafilaktičku reakciju, bez obzira na podrijetlo, posebice s jodnim kontrastnim sredstvima, liječenje beta-blokatorom može dovesti do pogoršanja reakcije i njene otpornosti na liječenje adrenalinom u normalnim dozama. Kod djece koja su izložena riziku od anafilaksije treba procijeniti omjer koristi i rizika lijeka.

Opća anestezija

Beta-blokatori će dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od hipotenzije. Neophodno je upozoriti anesteziologa na činjenicu da se bolesnik liječi beta-blokatorima.

Kada bolesnik dobije termin za operaciju, terapija beta-blokatorom mora se prekinuti najmanje 48 sati prije zahvata.

Hiperkalijemija

Slučajevi hiperkalijemije zabilježeni su kod bolesnika s velikim ulceriranim hemangiomom. Kod tih

bolesnika mora se provoditi praćenje elektrolita.

Psorijaza

Kod bolesnika oboljelih od psorijaze zabilježeno je da je liječenje beta-blokatorima dovelo do pogoršanja bolesti. Stoga je potrebu za liječenjem potrebno pažljivo odvagnuti.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 2,08 mg propilenglikola/kg/dan Oprez je potreban u djece mlađe od 4 tjedna, osobito

ako dijete prima druge lijekove koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Istodobna primjena bilo kojeg supstrata alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne štetne učinke u novorođenčadi.

U nedostatku posebnih ispitivanja u djece, interakcija lijekova s propranololom svodi se na one poznate kod odraslih. U sljedeće dvije situacije moraju se uzeti u obzir kombinacije (nisu međusobno isključive):

• dojenčad kojima se daje bilo koji drugi lijek, posebice oni koji su navedeni u nastavku.

• dojenčad koje doje majke koje uzimaju bilo koji drugi lijek, posebice jedan od onih koji su navedeni u nastavku. U tom slučaju mora se razmotriti potreba za prestankom dojenja.

Potreban je poman klinički nadzor bilo kakve oslabljene tolerancije propranolola.

Istodobna primjena se ne preporučuje

Bradikardija-inducira blokatore kalcijevih kanala (diltiazem, verapamil, bepridil)

Istovremena primjena s propranololom može uzrokovati promjenu automatizma (prekomjernu bradikardiju, sinusni zastoj), poremećaje sinoatrijalne i atrioventrikularne provodljivosti te povećani rizik od ventrikularnih aritmija (torsades de pointes), kao i zatajenje srca.

Ova kombinacija smije se primjenjivati jedino pod strogim kliničkim i EKG praćenjem, osobito pri

započinjanju liječenja.

Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi

Kardiovaskularni lijekovi

Antiaritmici

• Propafenon ima negativna inotropna svojstva i svojstva beta-blokatora, koja mogu imati aditivan

  učinak onima od propranolola.

• Metabolizam propranolola je smanjen kod istodobne primjene kinidina, što dovodi do dva do tri

  puta povišene koncentracije u krvi i većih stupnjeva kliničkih beta-blokada.

• Amiodaron je antiaritmičko sredstvo s negativnim kronotropnim svojstvima koja mogu biti aditiv onima s β-blokatorima, kao što je propranolol. Automatizam i poremećaji provodljivosti očekivani su zbog supresije simpatičkih kompenzacijskih mehanizama.

• Metabolizam intravenskog lidokaina inhibiran je istodobnom primjenom propranolola, što

rezultira povećanjem koncentracije lidokaina od 25%. U istodobnoj primjeni s propranololom

prijavljena je toksičnost lidokaina (neurološki i kardiološki štetni događaji).

Glikozidi digitalisa

Glikozidi digitalisa i beta-blokatori usporavaju atrioventrikularnu provodljivost i smanjuju otkucaje

srca. Istodobna primjena može povećati rizik od bradikardije. Mora se zatražiti savjet kardiologa.

Dihidropiridini

Potreban je oprez kod primjene dihidropiridina bolesnicima koji uzimaju beta-blokatore. Oba agensa mogu uzrokovati hipotenziju i/ili zatajenje srca kod bolesnika čija se srčana funkcija djelomično kontrolira zbog aditivnih inotropnih učinaka. Istodobna primjena može smanjiti refleksnu simpatičku reakciju koja se javlja kod prekomjerne distalne vazodilatacije.

Antihipertenzivi (ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II-receptora, diuretici, alfa-blokatori bez obzira na indikaciju, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, rezerpin, itd.)

U kombinaciji s beta-blokatorima, lijekovi koji smanjuju arterijski tlak mogu uzrokovati ili povećati hipotenziju, naročito ortostatsku . S obzirom na antihipertenzive sa središnjim djelovanjem, beta-blokatori mogu pogoršati povratnu hipertenziju nakon naglog povlačenja klonidina, a propranolol se mora povući nekoliko dana prije prestanka davanja klonidina.

Nekardiovaskularni lijekovi

Kortikosteroidi

Bolesnici s infantilnim hemangiomom mogu biti pod povećanim rizikom ako su primili liječenje ili su istodobno podvrgnuti liječenju s kortikosteroidima, jer adrenalna supresija može rezultirati gubitkom proturegulatorne reakcije na kortizol i povećati rizik od hipoglikemije. To vrijedi i za slučajeve djece dojene od strane majki liječenih kortikosteroidima, u slučaju visokog doziranja ili produljenog liječenja (vidjeti dio 4.4, Hipoglikemija).

Lijekovi koji izazivaju ortostatsku hipotenziju

Lijekovi koji izazivaju posturalnu hipotenziju (derivati nitrata, inhibitori fosfodiesteraze tipa 5, triciklički antidepresivi, antipsihotici, dopaminergički agonisti, levodopa, amifostin, baklofen...) mogu pojačati učinke beta-blokatora. Mora se zatražiti savjet kardiologa.

Enzimski induktori

Istodobna primjena enzimskih induktora kao što su rifampicin ili fenobarbital može sniziti razinu

propranolola u krvi.

Hipoglikemijska sredstva

Svi beta-blokatori mogu prikriti neke simptome hipoglikemije: palpitacije i tahikardiju.

Uporaba propranolola uz hipoglikemijsku terapiju kod bolesnika s dijabetesom mora se obavljati oprezno budući da to može produljiti hipoglikemijski odgovor na inzulin. U tom slučaju, obavijestite o tome pružatelja skrbi, te povećajte praćenje razine glukoze u krvi, osobito na početku liječenja.

Lijekovi za snižavanje lipida

Istodobna primjena kolestiramina ili kolestipola s propranololom rezultirala je smanjenjem

koncentracije propranolola do 50%.

Halogena sredstva za anesteziju

Kada se primjenjuju s propranololom, mogu oslabiti kontraktilnost miokarda i vaskularnu

kompenzirajuću reakciju. Beta stimulirajući agensi mogu se koristiti za suzbijanje beta-blokada.

Trudnoća

Nije primjenjivo.

Dojenje

Majke koje doje: vidjeti dio 4.4 i dio 4.5.

Plodnost

Iako su u literaturi zabilježeni neki reverzibilni učinci na plodnost mužjaka i ženki kod odraslih štakora koji su primali visoke doze propranolola, ispitivanje provedeno na mladim životinjama nije pokazalo nikakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nije značajno.

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima za proliferirajući infantilni hemangiom najčešće zabilježene nuspojave kod dojenčadi liječene HEMANGIOL-om bili su poremećaji spavanja (16,7 %), teške infekcije dišnih puteva kao što su bronhitis i bronhiolitis povezani s kašljem i vrućicom, proljev (16,5 %) i povraćanje (11,5 %).

Sveukupno gledano, nuspojave zabilježene u programu milosrdne primjene i u literaturi odnosile su se na hipoglikemiju (i povezane događaje poput hipoglikemijskog napadaja) te na teške infekcije dišnih puteva s dišnim tegobama.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica navodi nuspojave, prijavljene uz različite doze i trajanja liječenja, u tri klinička ispitivanja koja su uključivala 435 bolesnika liječenih HEMANGIOL-om od 1 mg/kg/dan ili 3 mg/kg/dan u maksimalnom trajanju liječenja od 6 mjeseci.

Njihova učestalost definirana je prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

<1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog veličine baze podataka kliničkih ispitivanja, rijetke i vrlo rijetke kategorije nisu prikazane.

Unutar pojedinog organskog sustava, nuspojave su prikazane redoslijedom od ozbiljnih prema manje

ozbiljnima.

Opis odabranih nuspojava

Vezano uz infekcije donjih dišnih puteva poput bronhitisa ili bronhiolitisa, kod bolesnika liječenih HEMANGIOL-om uočeno je pogoršanje simptoma (uključujući bronhospazam) zbog bronhokonstriktivnog učinka propranolola. Ti su učinci rijetko doveli do definitivnog prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji spavanja odgovarali su nesanici, lošoj kvaliteti sna i hipersomniji. Ostali poremećaji središnjeg živčanog sustava uglavnom su uočeni tijekom ranih perioda liječenja.

Proljev je bio često zabilježen te nije uvijek bio povezan sa zaraznim bolestima probavnog sustava. Pojava proljeva čini se ovisna o dozi između 1 i 3 mg/kg/dan. Niti jedan od slučajeva nije bio toliko snažnog intenziteta da bi doveo do prekida liječenja.

Kardiovaskularni događaji prijavljeni za vrijeme kliničkih ispitivanja bili su asimptomatski. U kontekstu 4-satnog kardiovaskularnog praćenja, nakon primjene lijeka tijekom dana titracije uočeno je smanjenje broja otkucaja srca (oko 7 o/m) i sistoličkog krvnog tlaka (manje od 3 mmHg). Jedan slučaj drugostupanjskog atrioventrikularnog srčanog bloka kod bolesnika s podležećim poremećajem provođenja doveo je do definitivnog prekida liječenja. U literaturi su zabilježeni izolirani slučajevi simptomatske bradikardije i hipotenzije.

Zabilježeno smanjenje šećera u krvi tijekom kliničkih ispitivanja bilo je asimptomatsko. Međutim, nekoliko izvješća hipoglikemije s povezanim hipoglikemijskim napadajima zabilježeni su tijekom programa milosrdne primjene i u literaturi, naročito u slučaju razdoblja posta tijekom interkurentne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje sistemskim kortikosteroidima može povećati rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).

U literaturi je kod nekoliko bolesnika s velikim ulceriranim hemangiomom zabilježena hiperkalijemija (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Toksičnost beta-blokatora posljedica je njihovih terapeutskih učinaka:

• Srčani simptomi blagog do umjerenog trovanja su smanjeni broj otkucaja srca i hipotenzija. Kod slučajeva težeg trovanja mogu se pojaviti atrioventrikularni blokovi, kašnjenje intraventrikularne provodljivosti i kongestivno zatajenje srca.

• Kod bolesnika s astmom može se razviti bronhospazam.

• Može se razviti hipoglikemija, a manifestacije hipoglikemije (tremor, tahikardija) mogu biti prikrivene drugim kliničkim učincima toksičnosti beta-blokatora.

Propranolol je vrlo topljiv u lipidima i može prijeći krvno-moždanu barijeru te uzrokovati napadaje.

Zbrinjavanje

Bolesnika se mora postaviti na srčani monitor te se moraju pratiti njegovi vitalni znakovi, mentalno stanje i razina glukoze u krvi. Bolesniku se moraju davati intravenska tekućina za hipotenziju i atropin za bradikardiju. Ako bolesnik ne reagira na odgovarajući način na intravensku tekućinu, moraju se razmotriti primjena glukagona, a zatim kateholamina. Izoproterenol i aminofilin se mogu koristiti za bronhospazam.

Propranolol se ne može ukloniti dijalizom.