Caprelsa 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Caprelsa 100 mg
Caprelsa je indicirana za liječenje agresivnog i simptomatskog medularnog karcinoma štitnjače s mutacijom protoonkogena RET (engl. Rearranged during Transfection, RET) u bolesnika s neoperabilnom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću.
Caprelsa je indicirana za odrasle, djecu i adolescente u dobi od 5 godina i starije.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju medularnog karcinoma štitnjače i primjeni lijekova protiv raka te iskustvom u procjeni elektrokardiograma (EKG-a).
Status mutacije protoonkogena RET
Obzirom da se djelovanje lijeka Caprelsa, na temelju dostupnih podataka, smatra nedostatnim u bolesnika u kojih nije identificirana RET mutacija, prisutnost RET mutacije treba potvrditi validiranim testom prije početka liječenja lijekom Caprelsa. Kod određivanja statusa RET mutacije uzorke tkiva treba, ukoliko je moguće, uzeti u vrijeme započinjanja liječenja, a ne u trenutku postavljanja dijagnoze.
Doziranje za medularni karcinom štitnjače u odraslih bolesnika
Preporučena doza je 300 mg jednom na dan, uzeta s ili bez hrane, otprilike u isto vrijeme svakoga dana.
Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.
Prilagodbe doze u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače
Prije započinjanja liječenja treba pažljivo odrediti QTc-interval. U slučaju pojave štetnih učinaka stupnja 3 ili višeg prema zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), toksičnosti ili produljenja QTc-intervala na
EKG-u, primjenu vandetaniba treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1 (vidjeti dio 4.4). Dnevna doza od 300 mg može se smanjiti na 200 mg (dvije tablete po 100 mg), a zatim po potrebi na 100 mg. Bolesnika se mora nadzirati na odgovarajući način. Zbog poluvijeka lijeka od 19 dana, nuspojave, uključujući i produljenje QTc-intervala, se možda neće brzo povući (vidjeti dio 4.4).
Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače
Doziranje za pedijatrijske bolesnike treba se temeljiti na površini tijela (engl. Body surface area, BSA) u mg/m2. Pedijatrijski bolesnici liječeni lijekom Caprelsa i njihovi njegovatelji moraju dobiti vodič za doziranje i biti informirani o točnoj dozi koju treba uzeti s početnim liječničkim receptom i svakom sljedećom prilagodbom doze. Preporučeni režimi doziranja i promjene doze prikazani su u Tablici 1.
Tablica 1: Nomogram doziranja za pedijatrijske bolesnike s medularnim karcinomom štitnjače
| BSA (m2) | Početna doza(mg)a | Povećanje doze (mg)b kad se dobro podnosi nakon 8 tjedana na početnoj dozi | Smanjenje doze (mg) c |
| 0,7 ‒ <0,9 | 100 svaki drugi dan | 100 dnevno | - |
| 0,9 ‒ <1,2 | 100 dnevno | Sedmodnevni raspored: 100-200-100-200-100-200-100 | 100 svaki drugi dan |
| 1,2 ‒ <1,6 | Sedmodnevni raspored: 100-200-100-200-100-200-100 | 200 dnevno | 100 dnevno |
| ≥ 1,6 | 200 dnevno | 300 dnevno | Sedmodnevni raspored: 100-200-100-200-100-200-100 |
a Početna je doza ona doza kojom treba započeti liječenje
b Doze vandetaniba više od 150 mg/m2 nisu se koristile u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika
c Bolesnici s nuspojavama koje zahtijevaju smanjenje doze trebaju prestati uzimati vandetanib barem tjedan dana. Doziranje
se može nastaviti sa smanjenom dozom nakon što se bolesnik potpuno oporavi od nuspojava
Prilagodbe doze u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače
-
U slučaju pojave, toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG- u CTCAE stupnja 3 ili višeg, primjenu vandetaniba treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1.
-
Bolesnici koji su na početnoj dozi (a u Tablici 1) trebaju početi iznova sa sniženom dozom (c u Tablici 1).
-
Bolesnici koji su na povećanoj dozi (b u Tablici 1) trebaju početi iznova s početnom dozom (a u Tablici 1). Ako se dogodi još jedan događaj stupnja 3 ili višeg prema općim terminološkim kriterijima za nuspojave, toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG-u, primjenu lijeka Caprelsa treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi (c u Tablici 1) nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1.
-
Ako dođe do još događaja CTCAE stupnja 3 ili višeg, toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG-u, primjenu vandetaniba treba trajno prekinuti.
Bolesnika se mora prikladno nadzirati. Zbog poluvijeka od 19 dana, nuspojave uključujući produljenje QTc intervala se možda neće brzo povući (vidjeti dio 4.4).
Trajanje
Vandetanib se može primjenjivati sve do progresije bolesti ili sve dok koristi nastavka liječenja više ne prevaguju nad rizicima, pritom uzimajući u obzir težinu nuspojava (vidjeti dio 4.8) u odnosu na stupanj kliničke stabilizacije tumorskog statusa.
Posebne populacije bolesnika Pedijatrijska populacija
Caprelsa se ne smije davati djeci mlađoj od 5 godina. Sigurnost i djelotvornost lijeka Caprelsa u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema iskustva sa pedijatrijskim bolesnicima mlađim od 9 godina s nasljednim medularnim karcinomom štitnjače (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima u dobi od 5 do 18 godina treba odrediti dozu prema nomogramu u Tablici 1. Doze vandetaniba veće od 150 mg/m2 nisu se koristile u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim bolesnicima.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u starijih bolesnika. Klinički podaci o primjeni vandetaniba u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače starijih od 75 godina su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače Farmakokinetičko ispitivanje u dobrovoljaca s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega pokazalo je da je izloženost vandetanibu nakon jedne doze porasla za 1,5 puta u bolesnika s blagim oštećenjem, 1,6 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem (klirens kreatinina ≥ 30 i
< 50 ml/min), odnosno 2 puta u bolesnika koji su imali teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) na početku ispitivanja (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Podaci o primjeni doze od 300 mg u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni: dozu je trebalo smanjiti na 200 mg u 5 od 6 bolesnika zbog nuspojave produljenja QT intervala. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije početna se doza treba smanjiti na 200 mg; međutim, nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost za dozu od 200 mg (vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se primjena vandetaniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer su ograničeni podaci o primjeni u takvih bolesnika, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače
Nema iskustva s primjenom vandetaniba u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Uzimajući u obzir dostupne podatke za odrasle bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega:
-
za pedijatrijske bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije preporučena nikakva
promjena početne doze;
-
smanjena doza, kako je određeno u Tablici 1, treba se koristiti u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Od liječnika će se zahtijevati individualno liječenje bolesnika, posebno za pedijatrijske bolesnike s malom površinom tijela.
-
vandetanib se ne preporučuje za pedijatrijske bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena vandetaniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice referentnog raspona (GGRR), ovaj kriterij nije primjenjiv za bolesnike s Gilbertovom bolešću, te vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP) više od 2,5 puta veće od GGRR-a ili više od 5,0 puta veće od GGRR-a, ako liječnik prosudi da je to povezano s metastazama u jetri), jer su podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije ograničeni, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetički podaci prikupljeni u dobrovoljaca ukazuju na to da nije potrebno mijenjati početnu dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Caprelsa je namijenjen za peroralnu primjenu. Za bolesnike koji otežano gutaju, tablete vandetaniba mogu se otopiti u pola čaše negazirane vode za piće. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tabletu treba ubaciti u vodu bez prethodnog drobljenja, miješati dok se ne otopi (približno 10 minuta) te dobivenu otopinu odmah popiti. Ostatke u čaši treba pomiješati s pola čaše vode i popiti. Tekućina se može primijeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Urođeni sindrom dugog QTc-intervala.
-
Bolesnici s QTc-intervalom duljim od 480 ms.
-
Istodobna primjena vandetaniba sa sljedećim lijekovima za koje je poznato da također produljuju QTc-interval i/ili izazivaju torsades de pointes: arsen, cisaprid, eritromicin intravenski (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, antiaritmici skupine IA i III (vidjeti dio 4.5).
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
S obzirom na pridružene rizike, važno je ograničiti liječenje vandetanibom na bolesnike kojima je ono zaista potrebno, tj. na one koji imaju simptomatsko-agresivan tijek bolesti. Samo simptomatska bolest, ili samo progresivna bolest nisu dovoljan razlog za liječenje vandetanibom. Brzina promjene razina biokemijskih biljega poput kalcitonina (CTN) i/ili karcinoembrionskog antigena (CEA) kao i brzina promjene veličine tumora tijekom praćenja mogu pomoći da se odrede ne samo bolesnici kojima je potrebno liječenje, nego i najbolji trenutak za započinjanje liječenja vandetanibom.
Produljenje QTc-intervala i torsades de pointes
Primjena vandetaniba u dozi od 300 mg povezana je sa značajnim i o koncentraciji ovisnim produljenjem QTc-intervala (prosječno za 28 ms, medijan 35 ms). Prvo produljenje QTc-intervala najčešće je nastupilo u prva 3 mjeseca liječenja, ali je prva pojava zabilježena i nakon tog razdoblja. Poluvijek vandetaniba (19 dana) čini ovo produljenje QTc-intervala osobito problematičnim (vidjeti dio 4.8). Produljenje QTc-intervala na više od 500 ms opaženo je u 11% bolesnika u fazi III kliničkog ispitivanja pri primjeni doze od 300 mg na dan u liječenju medularnog karcinoma štitnjače. Čini se da je produljenje QTc-intervala ovisno o dozi. Torsades de pointes i ventrikularna tahikardija rjeđe se prijavljuju u bolesnika kod kojih je primijenjena dnevna doza od 300 mg vandetaniba. Rizik od nastupa torsades de pointes može biti povećan u bolesnika s neravnotežom elektrolita (vidjeti dio 4.8).
Liječenje vandetanibom ne smije se započeti u bolesnika koji imaju na EKG-u QTc-interval dulji od
480 ms. Vandetanib se ne smije davati bolesnicima koji u anamnezi imaju torsades de pointes. Vandetanib nije ispitivan u bolesnika s ventrikularnim aritmijama ili nedavnim infarktom miokarda.
Potrebno je snimiti EKG te odrediti serumske razine kalija, kalcija i magnezija, kao i vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) na početku liječenja, nakon 1, 3, 6 i 12 tjedana liječenja te zatim svaka 3 mjeseca tijekom najmanje godinu dana. Ovaj raspored treba primijeniti i u razdoblju nakon smanjenja doze zbog produljenja QTc-intervala, kao i nakon prekida primjene lijeka duljeg od dva tjedna. Isto tako, EKG i krvne pretrage u tom razdoblju i nakon njega treba obavljati i sukladno kliničkoj indikaciji. Treba nastaviti s čestim EKG kontrolama QTc-intervala.
Razine kalija, magnezija i kalcija u serumu treba održavati u granicama normalnih vrijednosti kako bi se smanjio rizik od produljenja QTc-intervala. Potrebno je dodatno nadzirati QTc-interval, elektrolite i bubrežnu funkciju, osobito u slučaju proljeva, pojačanog proljeva/dehidracije, neravnoteže elektrolita i/ili oštećenja bubrežne funkcije. Ako se QTc-interval vidno produlji, ali ostane ispod 500 ms, treba zatražiti savjet kardiologa.
Primjena vandetaniba s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc-interval je kontraindicirana ili se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Istodobna primjena vandetaniba i ondanzetrona se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici u kojih se utvrdi i samo jedan QTc-interval ≥ 500 ms moraju prestati uzimati vandetanib. Primjena lijeka može se nastaviti u nižoj dozi nakon potvrde da se QTc-interval vratio na vrijednosti prije liječenja i korekcije eventualne neravnoteže elektrolita.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES); [Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)]
PRES je sindrom supkortikalnog vazogenog edema koji se dijagnosticira magnetskom rezonancom mozga, povremeno je opažen tijekom liječenja vandetanibom u kombinaciji s kemoterapijom.
PRES je opažen i u bolesnika koji su primali vandetanib kao monoterapiju. Na taj sindrom treba pomisliti u svakog bolesnika u kojega se pojave napadaji, glavobolja, smetnje vida, konfuzija ili promjene mentalnih funkcija. Svakom bolesniku u kojega se pojave napadaji, glavobolja, konfuzija ili promjene mentalnog statusa treba učiniti MR mozga.
Teške kožne nuspojave (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) i druge kožne reakcije Prijavljene su teške kožne nuspojave povezane s liječenjem vandetanibom, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Prilikom propisivanja lijeka bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome te pomno pratiti radi mogućih kožnih reakcija. Kod sumnje na SJS ili TEN, liječenje vandetanibom treba obustaviti, a bolesnika treba uputiti na specijalizirani odjel za procjenu i liječenje. Ako se potvrdi SJS ili TEN, vandetanib treba trajno prekinuti i primijeniti zamjensko liječenje (prema potrebi).
Reakcije fotoosjetljivosti primijećene su u bolesnika koji su primali vandetanib. Zbog mogućeg rizika od reakcija fototoksičnosti povezanih s liječenjem vandetanibom potreban je oprez kod izlaganja suncu uz nošenje zaštitne odjeće i/ili nanošenje sredstva za sunčanje.
Blage do umjerene kožne reakcije mogu se kontrolirati simptomatskim liječenjem, smanjenjem doze
ili prekidom liječenja.
Proljev
Proljev je simptom povezan s bolešću kao i poznata nuspojava vandetaniba. Za liječenje proljeva preporučuje se primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva. Potrebno je češće kontrolirati
QTc-interval i razinu elektrolita u serumu. Ako se razvije teški proljev (CTCAE stupnja 3 ‒ 4), treba prekinuti primjenu vandetaniba dok se proljev ne ublaži. Nakon poboljšanja stanja, liječenje treba nastaviti sniženom dozom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Krvarenje
Potreban je oprez kada se vandetanib primjenjuje bolesnicima s metastazama u mozgu, jer je zabilježeno intrakranijalno krvarenje.
Zatajenje srca
U bolesnika liječenih vandetanibom zabilježeno je zatajenje srca. U bolesnika sa zatajenjem srca možda će biti potrebno privremeno prekinuti ili trajno obustaviti liječenje. Zatajenje srca možda se neće povući s prestankom primjene vandetaniba. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.
Hipertenzija
U bolesnika liječenih vandetanibom zabilježena je hipertenzija, uključujući i hipertenzivnu krizu. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće hipertenzije, koju treba primjereno kontrolirati. Ako se visoki krvni tlak ne može kontrolirati medicinskim postupcima, liječenje vandetanibom se ne smije ponovno započinjati sve dok se ne uspostavi medicinska kontrola krvnog tlaka. Možda će biti potrebno sniziti dozu lijeka (vidjeti dio 4.8).
Komplikacije sa zacjeljivanjem rana
Nisu provedena službena ispitivanja utjecaja vandetaniba na zacjeljivanje rana. Otežano zacjeljivanje rana može se javiti u bolesnika koji primaju lijekove koji inhibiraju signalni put VEGF-a, a prijavljeno je i u bolesnika koji primaju vandetanib. Iako su dokazi vezani uz optimalno trajanje prekida liječenja prije predviđenog kirurškog zahvata jako ograničeni, potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene vandetaniba najmanje 4 tjedna prije elektivnog kirurškog zahvata na temelju pojedinačnog omjera koristi i rizika. Odluka o nastavku primjene vandetaniba nakon većeg kirurškog zahvata treba se temeljiti na kliničkoj prosudbi adekvatnosti zacjeljivanja rana.
Osteonekroza
Slučajevi osteonekroze, uključujući slučajeve osteonekroze čeljusti, prijavljeni su u bolesnika liječenih vandetanibom. Neki slučajevi prijavljeni su u bolesnika koji su prethodno ili istodobno primali antiresorptivnu terapiju za kosti. Prije početka liječenja vandetanibom i periodično tijekom terapije vandetanibom treba provesti oralni pregled. Bolesnike treba savjetovati o načinu održavanju oralne higijene. Ako je moguće, liječenje vandetanibom treba provesti najmanje 4 tjedna prije planiranog stomatološkog kirurškog zahvata ili invazivnih stomatoloških zahvata, posebno u bolesnika koji primaju lijekove povezane s osteonekrozom, kao što su bisfosfonati. Potrebno je razmotriti prekid uzimanja vandetaniba u bolesnika kod kojih se razvije osteonekroza (vidjeti dio 4.8).
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene vandetaniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Zatajenje bubrega
Zatajenje bubrega zabilježeno je u bolesnika liječenih vandetanibom (vidjeti dio 4.8). Možda će biti potrebno preskočiti dozu, prilagoditi doziranje ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Izloženost vandetanibu povećana je u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Početnu dozu vandetaniba potrebno je smanjiti na 200 mg u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥30 do <50 ml/min) te treba pažljivo pratiti QT interval.
Ne preporučuje se primjena vandetaniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena vandetaniba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale), jer su podaci o primjeni u takvih bolesnika ograničeni, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene. Farmakokinetički podaci prikupljeni u dobrovoljaca ukazuju na to da nije potrebno mijenjati početnu dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Povišene razine alanin aminotransferaze
U bolesnika liječenih vandetanibom često dolazi do povišenja razina alanin aminotransferaze. Povišenja se u većini slučajeva vraćaju u granice normale s nastavkom liječenja. U ostalim slučajevima obično će se vratiti u normalu nakon prekida liječenja u trajanju od 1-2 tjedna.
Preporučuje se periodički kontrolirati vrijednosti alanin aminotransferaze.
Intersticijska bolest pluća
U bolesnika koji primaju vandetanib zabilježena je intersticijska bolest pluća, koja je u nekim slučajevima završila smrću. Ako se u bolesnika pojave respiratorni simptomi poput dispneje, kašlja i vrućice, liječenje vandetanibom mora se prekinuti i odmah započeti s pretragama. Potvrdi li se intersticijska bolest pluća, treba trajno obustaviti liječenje vandetanibom i bolesnika primjereno liječiti.
Induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istodobnu primjenu vandetaniba i snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, gospina trava, karbamazepin, fenobarbital) (vidjeti dio 4.5).
Vrijednosti kalcitonina (CTN) niže od 500 pg/ml
Nije utvrđena korist liječenja vandetanibom u bolesnika u kojih je razina kalcitonina niža od
500 pg/ml; stoga se primjena u bolesnika koji imaju CTN < 500 pg/ml mora pažljivo razmotriti s obzirom na rizike povezane s liječenjem vandetanibom.
Pedijatrijska populacija
Na temelju mjerenja visine na svim posjetama, sva su djeca i adolescenti u pedijatrijskom ispitivanju pokazala linearan rast dok su primala vandetanib. Međutim, podaci o dugoročnoj sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika nisu dostupni.
Kartica s upozorenjima za bolesnika
Svi liječnici koji propisuju lijek Caprelsa moraju biti upoznati s informacijama za liječnike i smjernicama za liječenje. Propisivač mora s bolesnikom raspraviti o rizicima liječenja lijekom Caprelsa. Bolesnik će dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika uz svaki liječnički recept.
Farmakokinetičke interakcije
Učinak vandetaniba na druge lijekove
Kod zdravih ispitanika, nije bilo utjecaja na izloženost midazolamu (supstrat CYP3A4) kada je bio primijenjen zajedno s jednokratnom dozom vandetaniba od 800 mg.
Vandetanib je inhibitor prijenosnika organskih kationa 2 (OCT2). Kod zdravih ispitanika sa divljim tipom OCT2, AUC(0-t) i Cmax metformina (supstrat OCT2) su bili povišeni za 74% odnosno 50%, a CLR metformina je bio smanjen za 52% kada je bio primijenjen zajedno s vandetanibom. Preporučuje se prikladno kliničko i/ili laboratorijsko praćenje za bolesnike koji primaju istodobno vandetanib i metformin, i takvim bolesnicima će možda biti potrebna niža doza metformina.
Kod zdravih ispitanika, AUC(0-t) i Cmax digoksina (supstrat P-gp-a) su bili povišeni za 23% odnosno 29% kada je bio primijenjen istodobno, zbog inhibicije P-gp-a vandetanibom. Dodatno, bradikardijski učinak digoksina može povećati rizik od produljenja QTc intervala i Torsade de Pointes uzrokovanih vandetanibom. Stoga se preporučuje prikladno kliničko (npr. EKG) i/ili laboratorijsko praćenje za bolesnike koji istodobno primaju digoksin i vandetanib, te će takvim bolesnicima možda biti potrebno smanjiti dozu digoksina. (Za praćenje vandetaniba, vidjeti dio 4.2 i dio 4.4)
U pogledu ostalih P-gp supstrata poput dabigatrana, preporučuje se kliničko praćenje u slučaju kombinacije s vandetanibom.
Učinak drugih lijekova na vandetanib
Kod zdravih ispitanika, nije se pokazala klinički značajna interakcija između vandetaniba (jednokratna doza od 300 mg) i potentnog inhibitora CYP3A4, itrakonazola (ponovljene doze od 200 mg jednom dnevno). Kod zdravih muških ispitanika, izloženost vandetanibu je bila smanjena za 40% kada se davao zajedno sa potentnim CYP3A4 induktorom, rifampicinom. Primjenu vandetaniba s potentnim CYP3A4 induktorima treba izbjegavati.
Kod zdravih ispitanika, Cmax vandetaniba je smanjena za 15% dok nije bilo učinka na AUC(0-t) vandetaniba kada je bio primijenjen zajedno s omeprazolom. Nije bilo učinka ni na Cmax niti na AUC(0-t) vandetaniba kada se davao zajedno s ranitidinom. Stoga nije potrebna promjena doze vandetaniba kada se daje bilo s omeprazolom ili ranitidinom.
Farmakodinamičke interakcije
Jedan od putova eliminacije vandetaniba je izlučivanje nepromijenjenog vandetaniba putem žuči. Vandetanib nije supstrat proteina MRP2 (engl. multidrug resistance protein 2), P-glikoproteina (P-gp) niti proteina rezistencije raka dojke (BCRP, engl. breast cancer resistance protein).
Lijekovi za koje se zna da produljuju QTc-interval
Pokazalo se da vandetanib produljuje QTc-interval, a manje često su prijavljeni slučajevi torsades de pointes. Stoga je istodobna primjena vandetaniba s lijekovima za koje se zna da produljuju
QTc-interval i/ili izazivaju torsades de pointes ili kontraindicirana ili se ne preporučuje, ovisno o postojećim terapijskim alternativama.
-
Kombinacije koje su kontraindicirane (vidjeti dio 4.3): cisaprid, eritromicin intravenski (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, arsen, antiaritmici skupine IA i III
-
Kombinacije koje se ne preporučuju: metadon, haloperidol, amisulprid, klorpromazin, sulpirid, zuklopentiksol, halofantrin, pentamidin i lumefantrin.
Ako nema odgovarajuće terapijske alternative, mogu se primijeniti lijekovi čija se kombinacija s vandetanibom inače ne preporučuje, uz dodatno EKG praćenje QTc-intervala, određivanje elektrolita i daljnje kontrole u slučaju nastupa ili pogoršanja proljeva.
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija pokazali su da je istodobna primjena s ondanzetronom u zdravih ispitanika tek slabo utjecala na farmakokinetiku vandetaniba, ali je imala malen aditivan učinak na produljenje QTc-intervala od približno 10 ms. Stoga se istodobna primjena ondanzetrona i vandetaniba ne preporučuje. Ako se ondanzetron primjenjuje zajedno s vandetanibom, nalaže se stroži nadzor vrijednosti elektrolita u serumu i EKG-a te odlučno liječenje svakog odstupanja.
Antagonisti vitamina K
Zbog povećanog rizika od tromboze u bolesnika koji boluju od raka, česta je primjena antikoagulacijske terapije. S obzirom na velike intraindividualne razlike u odgovoru na antikoagulanse i moguće interakcije između antagonista vitamina K i kemoterapije, ako se bolesnika odluči liječiti antagonistima vitamina K, preporučuje se češća kontrola međunarodnog normaliziranog omjera
(engl. International Normalised Ratio, INR).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi i plodni muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje četiri mjeseca nakon posljednje doze lijeka.
Trudnoća
Podaci o primjeni vandetaniba tijekom trudnoće su ograničeni. Vandetanib je pokazao značajne učinke na sve stupnjeve reprodukcije kod ženki štakora, što je očekivano s obzirom na njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dio 5.3).
Ako se vandetanib koristi u trudnoći ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja vandetanibom, treba je upozoriti na mogućnost malformacija ploda ili gubitka trudnoće. U trudnica se liječenje smije nastaviti jedino ako moguća dobrobit za majku nadilazi rizik za plod.
Dojenje
Nema podataka o primjeni vandetaniba u dojilja. Vandetanib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica i nađeni su u plazmi mladunčadi nakon primjene štakoricama u laktaciji (vidjeti dio 5.3).
Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja vandetanibom.
Plodnost
Nema podataka o učinku vandetaniba na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju
na to da vandetanib može narušiti plodnost u mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
Učinci na reprodukciju u pedijatrijskih bolesnika liječenih vandetanibom nisu poznati.
Nisu provedena ispitivanja kako bi se utvrdili učinci vandetaniba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljeni su umor i zamagljen vid te bolesnici koji osjete te simptome trebaju biti oprezni prilikom vožnje ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su proljev, osip, mučnina, hipertenzija i glavobolja.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće su nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali vandetanib za liječenje medularnog karcinoma štitnjače i nakon stavljanja lijeka na tržište. Njihova je učestalost prikazana u Tablici 2, koristeći popis radne skupine CIOMS III, a klasificirane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i razini preporučeng pojma, a zatim prema učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Tablica 2: Nuspojave i klasifikacija organskih sustava | ||||
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis, bronhitis, infekcije gornjih dišnih putova, infekcije mokraćnih puteva | pneumonija, sepsa, gripa, cistitis, sinusitis, laringitis, folikulitis, furunkule, gljivična infekcija,pijelonefritis | apendicitis, stafilokokna infekcija, divertikulitis, celulitis, apsces trbušne stijenke | |
| Endokriniporemećaji | hipotiroidizam | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen tek, hipokalcijemija | hipokalijemija, hiperkalcijemija, hiperglikemija, dehidracija,hiponatrijemija | malnutricija | |
| Psihijatrijskiporemećaji | nesanica,depresija | anksioznost | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja, parestezija, dizestezija, omaglica | tremor, letargija, gubitak svijesti, poremećaji ravnoteže,disgeuzija | konvulzije, klonus, edemmozga | |
| Poremećajioka | zamagljen vid, strukturna promjena rožnice (uključujući depozite rožnice i zamućenjerožnice) | poremećaj vida, aureole oko izvora svjetlosti, fotopsija, glaukom, konjunktivitis, suhoća oka, keratopatija | katarakta, poremećajiakomodacije | |
| Srčani poremećaji | produljenje QTc intervala na EKG-u (*) (**) | zatajenje srca, akutno zatajenje srca, poremećaji ritma i brzine otkucaja, poremećaji srčane provodljivosti, ventrikularna aritmija izastoj srca | ||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | hipertenzivna kriza, ishemijske cerebrovaskularnebolesti | aneurizme i disekcije arterije | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | epistaksa, hemoptiza, pneumonitis | zatajenje disanja, aspiracijska pneumonija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje, dispepsija | kolitis, suha usta, stomatitis, disfagija, konstipacija, gastritis, gastrointestinalnokrvarenje | pankreatitis, peritonitis, ileus, perforacija crijeva, inkontinencija stolice | |
| Poremećajijetre i žuči | kolelitijaza | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | reakcija fotoosjetljivosti, osip i druge kožne reakcije (uključujući akne, suhu kožu, dermatitis, svrbež), poremećajinoktiju | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, alopecija | bulozni dermatitis | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (***), multiformni eritem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | osteonekroza, osteonekroza čeljusti |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija, nefrolitijaza | dizurija, hematurija, zatajenje bubrega, polakizurija, hitni nagon zamokrenjem | kromaturija, anurija | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | astenija, umor, bol, edem | pireksija | otežano zacjeljivanje | |
| Pretrage | produljenje QTc intervala na EKG-u | povišene vrijednosti ALT-a i AST-a u serumu, smanjenje tjelesne težine, povišene vrijednostikreatinina u krvi | povišene vrijednosti hemoglobina, povišene vrijednosti amilaza u serumu |
* 13,4% bolesnika koji su primali vandetanib imalo je QTc (Bazettova formula) ≥ 500 ms, u usporedbi s 1,0% bolesnika koji su primali placebo. Produljenje QTcF intervala bilo je > 20 ms u više od 91% bolesnika, > 60 ms u njih 35%, a > 100 ms u njih 1,7%. U 8% bolesnika je zbog produljenja QTc-intervala smanjena doza lijeka.
** uključujući dva smrtna slučaja u bolesnika s QTc-intervalom > 550 ms (jedan zbog sepse, a drugi zbog zatajenja srca)
*** vidjeti dio 4.4
Opis odabranih nuspojava
U bolesnika kod kojih je primjenjena monoterapija vandetanibom nastupili su događaji kao što su torsades de pointes, intersticijska bolest pluća (ponekad sa smrtnim ishodom) te PRES (RPLS). Očekuje se da bi to mogle biti manje česte nuspojave u bolesnika koji primaju vandetanib za liječenje medularnog karcinoma štitnjače.
Nuspojave oka poput zamagljenog vida javljaju se često u bolesnika liječenih vandetanibom zbog medularnog karcinoma štitnjače. Predviđenim pregledima slit-lampom u liječenih su bolesnika otkrivena zamućenja rožnice (vortikozne keratopatije), no rutinski pregledi slit-lampom bolesnika koji primaju vandetanib nisu potrebni.
Pri različitom trajanju izloženosti, medijan razine hemoglobina u bolesnika liječenih vandetanibom porastao je za 0,5 ‒ 1,5 g/dl u odnosu na početne vrijednosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Pedijatrijska populacija
Podaci iz pedijatrijskih kliničkih ispitivanja vandetaniba za medularni karcinom štitnjače (vidjeti dio 5.1), dobiveni tijekom razvoja lijeka, ograničeni su na 16 bolesnika u dobi od 9 do 17 godina s nasljednim medularnim karcinomom štitnjače (ispitivanje IRUSZACT0098). Iako je veličina uzorka u ispitivanju malena zbog rijetke pojave medularnog karcinoma štitnjače u djece, smatra se reprezentativnim za ciljanu populaciju. Otkrića o sigurnosti u ovom ispitivanju dosljedna su sa sigurnosnim profilom vandetaniba u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače. Nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika.
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja vandetanibom i nisu utvrđeni mogući simptomi predoziranja. Opažena je povećana učestalost i težina nekih nuspojava poput osipa, proljeva i hipertenzije kod primjene višestrukih doza od 300 mg i viših u ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima i u bolesnika. Dodatno, treba uzeti u obzir i mogućnost produljenja QTc-intervala i nastupa torsades de pointes. Doze vandetaniba više od 150 mg/m2 nisu bile korištene u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim bolesnicima.
Nuspojave povezane s predoziranjem moraju se liječiti simptomatski; osobito se na odgovarajući način mora liječiti teški proljev. U slučaju predoziranja, daljnja se primjena lijeka mora privremeno prekinuti te se moraju poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se ustanovilo da nije nastupila kakva nuspojava, tj. snimiti EKG u roku od 24 sata da se utvrdi produljenje QTc-intervala. Nuspojave povezane s predoziranjem mogu trajati dulje zbog dugog poluvijeka vandetaniba (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Caprelsa 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX04 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Vandetanib je snažan inhibitor receptora 2 vaskularnog endotelnog faktora rasta [(engl. vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2), poznatog i kao receptora s domenom za umetanje kinaze (engl. kinase insert domain containing receptor, KDR)], receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) i RET tirozin kinaza. Vandetanib je i submikromolarni inhibitor tirozin kinaze vaskularnog endotelnog receptora-3.
Vandetanib u in vitro modelima angiogeneze inhibira VEGF-om stimuliranu migraciju, proliferaciju i opstanak endotelnih stanica te stvaranje novih krvnih žila. Dodatno, vandetanib inhibira epidermalnim faktorom rasta stimulirani EGF receptor tirozin kinaze u tumorskim stanicama i endotelnim stanicama. Vandetanib in vitro inhibira o EGFR-u ovisnu proliferaciju i preživljavanje stanica. Vandetanib također inhibira kako divlji tip tako i većinu mutiranih, aktiviranih oblika protoonkogena RET te značajno inhibira proliferaciju staničnih linija medularnog karcinoma štitnjače in vitro.
In vivo je primjena vandetaniba smanjila angiogenezu izazvanu tumorskim stanicama, propusnost tumorskog krvožilja i gustoću tumorskog mikrožilja te inhibirala rast tumora u nizu modela ljudskih tumorskih ksenotransplantata u atimičnih miševa. Vandetanib je inhibirao i rast ksenotransplantata medularnog karcinoma štitnjače in vivo.
Točan mehanizam djelovanja vandetaniba u lokalno uznapredovalom ili metastatskom medularnom karcinomu štitnjače nije poznat.
Klinička djelotvornost u odraslih
Klinički podaci za medularni karcinom štitnjače
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (Ispitivanje 58) provedeno je s ciljem da se pokažu sigurnost primjene i djelotvornost vandetaniba u dozi od 300 mg u odnosu na placebo. U ovo je ispitivanje bio uključen 331 bolesnik s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače. Uključeni su samo bolesnici koji su imali
CTN ≥ 500 pg/ml (uobičajena jedinica), odnosno ≥ 146,3 pmol/l (međunarodna standardna jedinica). Od bolesnika uključenih u ispitivanje, deset bolesnika liječenih vandetanibom i četiri bolesnika koja su primala placebo (4% svih bolesnika) imali su ocjenu funkcionalnog statusa prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (engl. World Health Organization performance status, WHO PS) ≥ 2, a
28 (12,1%) bolesnika liječenih vandetanibom i 10 (10,1%) bolesnika koji su primali placebo imali su
srčani poremećaj. Srčani poremećaj definiran je kao stanje bolesnika koji su prethodno imali neki kardiovaskularni poremećaj.
Primarni cilj ovog ispitivanja bio je pokazati poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) s vandetanibom u odnosu na placebo. Sekundarni ishodi bili su procijeniti: ukupna stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR) definirane kao djelomičan odgovor (engl. partial response, PR), potpun odgovor (engl. complete response, CR) ili stabilna bolest (engl. stable disease, SD) u trajanju od najmanje 24 tjedna, trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vrijeme do pogoršanja boli mjereno ljestvicom najjače boli u Kratkom upitniku o boli (engl. Brief Pain Inventory, BPI) te ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). PFS kao primarni ishod te sekundarni ishodi ORR i DCR ocijenjeni su na temelju centraliziranog, neovisno, zaslijepljenog pregleda slikovnih podataka. Kao sekundarni ishod ocijenjeni su i biokemijski odgovori na vandetanib odnosno placebo, mjereni vrijednostima CTN i CEA.
Bolesnici su liječeni vandetanibom ili placebom dok nije došlo do objektivne progresije bolesti. Nakon objektivne progresije bolesti bazirano na procjeni ispitivača, bolesnici su prestali primati placebo u ispitivanju te im je ponuđena daljnja terapija vandetanibom. Dvadeset i osam od 231 bolesnika (12,1%) liječenih vandetanibom i 3 od 99 (3,0%) bolesnika koji su primali placebo prekinulo je liječenje zbog štetnog događaja. Četrnaest od 28 bolesnika (50%) koji su prestali uzimati vandetanib zbog štetnog događaja prekinulo je liječenje bez smanjenja doze. U 5 od 6 bolesnika (83%) s umjerenim zatajenjem bubrega koji su liječeni vandetanibom, doza je zbog nuspojave smanjena na 200 mg; jednom je bolesniku bilo potrebno dodatno smanjenje na 100 mg.
Rezultat primarne analize PFS-a pokazao je statistički značajno poboljšanje PFS-a za bolesnike randomizirane na terapiju vandetanibom u usporedbi s onima koji su primali placebo (omjer hazarda (HR) = 0,46; 95%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) = 0,31 ‒ 0,69, p = 0,0001).
Medijan PFS-a za bolesnike na terapiji vandetanibom nije postignut; međutim, na temelju statističkog modeliranja podataka opaženih do 43. percentile, predviđa se da je medijan PFS-a 30,5 mjeseci, uz 95%-tni interval pouzdanosti od 25,5 do 36,5 mjeseci. Medijan PFS-a za bolesnike randomizirane na placebo iznosio je 19,3 mjeseca. Nakon 12 mjeseci je udio bolesnika koji su bili živi i bez progresije bolesti bio 192 (83%) među bolesnicima randomiziranim na vandetanib i 63 (63%) među bolesnicima randomiziranim na placebo. U skupini koja je primala vandetanib, ukupno je u 73 bolesnika (32%) došlo do progresije: U 64 bolesnika (28%) progresija je utvrđena prema kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), a 9 bolesnika (4%) je umrlo, a da nije došlo do progresije. Podaci za preostalih 158 bolesnika (68%) su u analizi PFS-a bili cenzurirani. U skupini na placebu, ukupno je u 51 bolesnika (51%) došlo do progresije: U 46 bolesnika (46%) progresija je utvrđena prema RECIST-u, a 5 bolesnika (5%) je umrlo, a da nije došlo do progresije. Podaci za preostalih 49 bolesnika (49%) su u analizi PFS-a bili cenzurirani.
Slika 1. Kaplan Meierov prikaz PFS-a
| mjeseci | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| n-vandetanib | 231 | 196 | 169 | 140 | 40 | 1 | 0 |
| n-placebo | 100 | 71 | 57 | 45 | 13 | 0 | 0 |
vandetanib 300 mg, placebo, os y = PFS, os x = vrijeme u mjesecima, n-vandetanib = broj bolesnika
| PFS | N | Medijan PFS-a | HR | 95% CI | p-vrijednost |
| Vandetanib 300 mg | 73/231 | Nije postignut | |||
| (32%) | (predviđeno | ||||
| 30,5 mjeseci) | 0,46 | 0,31; 0,69 | 0,0001 | ||
| Placebo | 51/100 | 19,3 mjeseca | |||
| (51%) |
pod rizikom-vandetanib, n-placebo = broj bolesnika pod rizikom-placebo HR = 0,46; 95% CI (0,31 - 0,69), p = 0,0001
Status preživljenja i medijan konačnog ukupnog preživljenja (81,6 mjeseci u skupini koja je primala vandetanib i 80,4 mjeseci u skupini koja je primala placebo) bili su slični u obje liječene skupine. Nije bilo statistički značajne razlike u konačnom ukupnom preživljenju (HR 0,99; 95,002% CI 0,72; 1,38; p = 0,9750). Rezultati se trebaju interpretirati s oprezom zbog visokog udjela bolesnika koji su iz skupine koja je primala placebo prešli u otvoreno ispitivanje s vandetanibom (79,0% [79/100] bolesnika).
Većina (95%) bolesnika imala je metastatsku bolest. Četrnaest bolesnika liječenih vandetanibom i 3 bolesnika koja su primala placebo imala su samo neoperabilnu lokalno uznapredovalu bolest. Kliničko iskustvo primjene vandetaniba u bolesnika s neoperabilnom lokalno uznapredovalom bolešću bez metastaza je ograničeno.
Opažene su statistički značajne prednosti vandetaniba u sljedećim sekundarnim ishodima: stopi odgovora na liječenje, stopi kontrole bolesti i biokemijskom odgovoru.
Tablica 3: Sažetak ostalih nalaza djelotvornosti u ispitivanju 58
| ORRa | N | Stopa odgovora | ORb | 95% CI | p-vrijednost | |
| Vandetanib 300 mg | 104/231 | 45% | 5,48 | 2,99; 10,79 | < 0,0001 |
| Placebo | 13/100 | 13% | |
| DCRa | N | Stopa | |
| odgovora | |||
| Vandetanib 300 mg | 200/231 | 87% | |
| Placebo | 71/100 | 71% | |
| Odgovor CTN-a N Stopa | |||
| odgovora | |||
| Vandetanib 300 mg | 160/231 | 69% | |
| Placebo | 3/100 | 3% | |
| ORb | 95% CI | p-vrijednost |
| 2,64 | 1,48; 4,69 | 0,001 |
| ORb | 95% CI | p-vrijednost |
| 72,9 | 26,2; 303,2 | < 0,0001 |
| ORb | 95% CI | p-vrijednost |
| 52,0 | 16,0; 320,3 | < 0,0001 |
Odgovor CEA N Stopa odgovora
Vandetanib 300 mg 119/231 52%
Placebo 2/100 2%
| UKUPNO PREŽIVLJENJE | N | Medijan p- |
| ukupnog HRc 95% CI vrijednost preživljenja | ||
| Vandetanib 300 mg | 116/231 | 81,6 mjeseci |
| Placebo | 52/100 | 80,4 mjeseci |
0,99 0,72; 1,38 0,9750
-
Stopa ukupnog odgovora = potpuni + djelomični odgovori. Stopa kontrole bolesti = stopa odgovora + stabilna bolest nakon 24 tjedna. Analiza populacije s namjerom liječenja (engl. intent to treat, ITT) obuhvaća bolesnike koji su otvoreno primali vandetanib prije progresije bolesti sukladno središnjem očitanju.
-
OR = omjer izgleda (engl. Odds Ratio). Vrijednost > 1 ide u korist vandetaniba. Analiza je provedena korištenjem modela logističke regresije u kojemu je liječenje bilo jedini faktor.
-
HR = omjer hazarda. (engl. Hazard Ratio). Vrijednost < 1 ide u korist vandetaniba. Analiza je provedena korištenjem log-rang testa u kojemu je liječenje bilo jedini faktor.
N = broj događaja / broj randomiziranih bolesnika;
Opažena je statistički značajna prednost vandetaniba u sekundarnom ishodu: vrijeme do pogoršanja boli (izvedeno kao kompozitni ishod korištenjem rezultata najjače boli u BPI-u i uporabe opijatnih analgetika koju su prijavili bolesnici) (vandetanib 49%, placebo 57%, HR 0,61; 97,5% CI: 0,43 - 0,87, p < 0,006: 8 naspram 3 mjeseca). Nisu opažene statistički značajne razlike za eksploratorni ishod: proljev (prijavljen kao učestalost stolica).
Status mutacije protoonkogena RET
Ponovna analiza statusa mutacije protoonkogena RET u Ispitivanju 58
U Ispitivanju 58, u svih bolesnika sa sporadičnim medularnim karcinomom štitnjače u kojih je bila dostupna DNA (297/298) inicijalno je istražena mutacija protoonkogena RET, i to testom Amplification Refractory Mutation System (ARMS) koji se temelji na lančanoj reakciji polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) za mutaciju M918T, te izravnim sekvenciranjem DNA za mutacije na eksonima 10, 11, 13, 14, 15 i 16 (mjesto mutacije M918T). Za ponovnu analizu uzoraka bez mutacije M918T, RET sekvence su obogaćene korištenjem prilagođenog Agilent SureSelect reagensa i sekvencirane na Illumina sekvenceru. Obrada podataka i automatizirano pozivanje RET varijanti provedeno je korištenjem testa Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) uz ručnu obradu svih teških slučajeva korištenjem testa Broad Integrative Genomics Viewer (IGV).
Inicijalno, 79 bolesnika nije imalo utvrđenu mutaciju M918T. Od ovih 79 bolesnika, njih 69 imalo je
dovoljno uzorka tkiva da omogući post-hoc ponovnu analizu statusa RET mutacije na temelju novih
dostupnih testova. Većina bolesnika ponovno je klasificirana kao bolesnici s RET mutacijom (52/69), a u 17/69 bolesnika nije bilo RET mutacije (M918T ili druga) (11 liječenih vandetanibom i 6 liječenih placebom). Bolesnici koji su ponovno klasificirani kao bolesnici s RET mutacijom (N = 52) udruženi su s onih 187 bolesnika koji su inicijalno identificirani kao bolesnici s RET mutacijom, što je dovelo do ukupnog broja od 239 bolesnika s RET mutacijom (172 liječena vandetanibom i 67 liječenih placebom). Rezultati su se temeljili na zaslijepljenom središnjem pregledu slika.
Tablica 4: Mjere ishoda za djelotvornost kod bolesnika s RET mutacijom
Mjere ishoda za djelotvornost (vandetanib naspram placebo)
Stopa objektivnog
odgovora
Mjera ishoda za djelotvornost
PFS HR (95% interval pouzdanosti)
Bolesnici s RET
mutacijom (n = 239)
51,7% naspram 14,9%
0,46 (0,29; 0,74)
2-godišnja stopa PFS-a 55,7% naspram 40,1%
Klinička djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika:
Jednocentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II, s jednom skupinom (Ispitivanje IRUSZACT0098), procijenilo je aktivnost vandetaniba u 16 bolesnika s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim nasljednim medularnim karcinomom štitnjače. Obilježja bolesnika na početku ispitivanja bila su sljedeća: srednja vrijednost starosti 14,2 godina (raspon 9 ‒ 17 godina), 50% ženskog spola, 50% muškog spola, 93,8% bijelci, 26,7% hispanici i 6,3% crnci. Većina je bolesnika (81,3%) prije ispitivanja bila podvrgnuta djelomičnoj ili potpunoj tireoidektomiji. Početna doza vandetaniba bila je 100 mg/m2/dan za sve bolesnike, osim za jednog koji je počeo s dozom od 150 mg/m2/dan. Nakon što su dobro podnijeli prvih 1 ili 2 ciklusa terapije (1 ciklus = 28 dana), preostali su bolesnici nastavili s liječenjem pri dozi od 100 mg/m2. Primarni je ishod djelotvornosti bila stopa objektivnog odgovora (ORR) prema RECIST kriterijima v 1.0. Opažena stopa objektivnog odgovora bila je 43,8%, od kojih su svi bili djelomični odgovori. 31,3% bolesnika imalo je stabilnu bolest barem 8 tjedana. Stopa kontrole bolesti, uključujući najbolji odgovor ili stabilnu bolest >24 tjedana, bila je 75,0%. U ovom ispitivanju nema iskustva s lijekom Caprelsa u bolesnika u dobi od 5 do 8 godina.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene vandetaniba apsorpcija je spora, a vršne koncentracije u plazmi obično se postižu u medijanu od 6 sati nakon doziranja, s rasponom od 4 - 10 sati. Vandetanib se nakon višekratnog doziranja kumulira približno osmerostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon otprilike dva mjeseca.
Distribucija
Vandetanib se veže za humani serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein, a vezanje na proteine
in vitro iznosi oko 90%. U ex vivo ispitivanju uzoraka plazme bolesnika s kolorektalnim karcinomom, pri izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 300 mg jedanput na dan, prosječno vezanje za proteine iznosilo je 93,7% (u rasponu od 92,2 do 95,7%). Farmakokinetiku vandetaniba pri dozi od 300 mg u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače obilježava volumen distribucije od približno 7450 l.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene 14C-vandetaniba, nepromijenjeni vandetanib i metaboliti
vandetanib-N-oksid i N-dezmetil-vandetanib nađeni su u plazmi, mokraći i fecesu. Glukuronidni konjugat, kao manje važan metabolit, opažen je samo u izlučevinama. N-dezmetil-vandetanib proizvodi prvenstveno CYP3A4, a vandetanib-N-oksid enzimi monooksigenaze koji sadrže flavin (FM01 i FMO3). Koncentracija N-dezmetil-vandetaniba u cirkulaciji iznosi približno 11%, a koncentracija vandetanib-N-oksida približno 1,4% koncentracije vandetaniba.
Eliminacija
Farmakokinetiku vandetaniba pri dozi od 300 mg u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače obilježava klirens od oko 13,2 l/h i vrijeme polueliminacije u plazmi od približno 19 dana. U
21-dnevnom razdoblju prikupljanja nakon jedne doze 14C-vandetaniba pronađeno je približno 69% lijeka, i to 44% u fecesu, a 25% u mokraći. Izlučivanje doze odvijalo se sporo, a s obzirom na poluvijek u plazmi može se očekivati nastavak izlučivanja i nakon 21 dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje jedne doze u dobrovoljaca pokazalo je da se izloženost vandetanibu povećava (do 1,5, 1,6 odnosno 2 puta) u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetičko ispitivanje jednokratne doze u dobrovoljaca pokazalo je da oštećenje funkcije jetre ne utječe na izloženost vandetanibu. Podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale) su ograničeni (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Djelovanje hrane
Hrana ne mijenja izloženost vandetanibu.
Farmakokinetika u pedijatrijskoj populaciji
Farmakokinetički parametri vandetaniba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 9 do 17 godina s medularnim karcinomom štitnjače bili su slični onima u odraslih. Izloženost vandetanibu u djece između 5 i 8 godina s indikacijama povezanim s gliomom bila je usporediva s bolesnicima od 9 do 18 godina s medularnim karcinomom štitnjače. Primjena 100 mg/m2/dan po indiciranom doziranju (funkcija površine tijela) u pedijatriji donosi sličnu izloženost onoj postignutoj u odraslih s 300 mg dnevno.
Farmaceutski podaci - Caprelsa 100 mg
Jezgra tablete
kalcijev hidrogenfosfat dihidrat celuloza, mikrokristalična krospovidon (tip A)
povidon (K 29-32) magnezijev stearat
Film ovojnica hipromeloza makrogol (300)
titanijev dioksid (E171)
PVC/PVDC/Al blisteri, zatvoreni aluminijskom folijom, od kojih svaki sadrži 30 filmom obloženih tableta.