IXIARO suspenzija za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - IXIARO
IXIARO je indiciran za aktivnu imunizaciju protiv japanskog encefalitisa u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 2 mjeseca i starije.
Primjenu cjepiva IXIARO treba razmotriti u osoba izloženih riziku zbog putovanja ili obavljanja poslovnih aktivnosti.
Doziranje
Odrasli (18 do ≤ 65 godina)
Primarno cijepljenje se sastoji od dvije odvojene doze, svaka od 0,5 ml, koje se primaju prema sljedećem konvencionalnom rasporedu:
Prva doza na nulti (0.) dan.
Druga doza: 28 dana nakon prve doze.
Brzi raspored
Osobe u dobi od 18 do ≤ 65 godina mogu primiti cjepivo prema brzom rasporedu kako slijedi:
Prva doza na nulti (0.) dan.
Druga doza: 7 dana nakon prve doze.
Bez obzira na primijenjeni raspored, primarna imunizacija trebala bi se dovršiti najmanje jedan tjedan prije potencijalnog izlaganja virusu japanskog encefalitisa (JEV) (vidjeti dio 4.4).
Preporučuje se da osobe koje su primile prvu dozu cjepiva IXIARO i završe primarno cijepljenje s 2. dozom cjepiva IXIARO.
Ako se ne dovrši primarna imunizacija s dvije injekcije, možda se neće postići potpuna zaštita od bolesti. Postoje podaci da primanje druge injekcije u razdoblju do 11 mjeseci nakon prve doze rezultira visokim stopama serokonverzije (vidjeti dio 5.1).
Docjepljivanje (booster doza)
Docjepljivanje (treća doza) treba se obaviti tijekom druge godine (tj. u razdoblju od 12 do 24 mjeseci) od primarne imunizacije, a prije potencijalne ponovne izloženosti virusu japanskog encefalitisa (JEV).
Osobe koje su izložene stalnom riziku od japanskog encefalitisa (osoblje koje radi u laboratoriju ili osobe koje borave u endemskim područjima) trebaju se docijepiti 12 mjeseci nakon primarne imunizacije (vidjeti dio 5.1).
Prema dugoročnim podacima o seroprotekciji nakon prve booster doze primijenjene 12 do 24 mjeseca nakon primarne imunizacije, drugo docjepljivanje je potrebno obaviti 10 godina nakon prve booster doze, prije potencijalne izloženosti virusu japanskog encefalitisa (JEV).
Starije osobe (> 65 godina)
Primarna serija cijepljenja sastoji se od dvije zasebne doze, svaka od po 0,5 ml, u skladu sa sljedećim standardnim rasporedom:
Prva doza na 0. dan.
Druga doza: 28 dana nakon prve doze.
Primarna imunizacija trebala bi se dovršiti najmanje jedan tjedan prije potencijalnog izlaganja virusu japanskog encefalitisa (JEV) (vidjeti dio 4.4).
Preporučuje se da osobe koje su primile prvu dozu cjepiva IXIARO primarno cijepljenje završe tako da i 2. doza bude cjepivo IXIARO.
Ako se ne dovrši primarna imunizacija s dvije injekcije, možda se neće postići potpuna zaštita od bolesti. Postoje podaci da primanje druge injekcije u razdoblju do 11 mjeseci nakon prve doze rezultira visokim stopama serokonverzije (vidjeti dio 5.1).
Docjepljivanje
Kao i kod mnogih cjepiva, imunološki odgovor na cjepivo IXIARO u starijih osoba je slabiji nego u mlađih odraslih osoba. Trajanje zaštite u starijih osoba neizvjesno je, stoga se prije daljnjeg izlaganja virusu japanskog encefalitisa (JEV) treba razmotriti docjepljivanje (treća doza). Dugoročna seroprotekcija nakon docjepljivanja nije poznata.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti u dobi od 3 godine do < 18 godina
Primarno cijepljenje sastoji se od dvije zasebne doze od po 0,5 ml u skladu sa sljedećim rasporedom: Prva doza na 0. dan.
Druga doza: 28 dana nakon prve doze.
Djeca u dobi od 2 mjeseca do < 3 godine
Primarno cijepljenje sastoji se od dvije zasebne doze od po 0,25 ml u skladu sa sljedećim rasporedom: Prva doza na 0. dan.
Druga doza: 28 dana nakon prve doze.
Za upute o pripremanju doze od 0,25 ml za djecu u dobi od 2 mjeseca do < 3 godine vidjeti dio 6.6.
Preporučuje se da osobe koje su primile prvu dozu cjepiva IXIARO i završe primarno cijepljenje s 2. dozom cjepiva IXIARO.
Docjepljivanje (djeca i adolescenti)
Docjepljivanje (treća doza) treba se obaviti tijekom druge godine (tj. u razdoblju od 12 do 24 mjeseca) od primarne imunizacije, a prije potencijalne ponovne izloženosti virusu japanskog encefalitisa (JEV).
Djeca i adolescenti koji su izloženi stalnom riziku od japanskog encefalitisa (koji borave u endemskim područjima) trebaju se docijepiti 12 mjeseci nakon primarne imunizacije (vidjeti dio 5.1).
Djeca i adolescenti u dobi od 3 godine do < 18 godina trebaju obaviti docjepljivanje jednom dozom cjepiva od 0,5 ml.
Djeca u dobi od 14 mjeseci do < 3 godine trebaju obaviti docjepljivanje jednom dozom cjepiva od 0,25 ml. Za upute o pripremanju doze od 0,25 ml za djecu u dobi od 2 mjeseca do < 3 godine vidjeti dio 6.6.
Nisu prikupljeni dugoročni podaci o seroprotekciji za razdoblje dulje od dvije godine nakon prvog docjepljivanja provedenog jednu godinu nakon primarne imunizacije u djece.
Djeca mlađa od 2 mjeseca
Sigurnost primjene i djelotvornost cjepiva IXIARO u djece mlađe od 2 mjeseca nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Cjepivo treba primijeniti intramuskularno, injekcijom u deltoidni mišić. U dojenčadi se za injiciranje može upotrijebiti anterolateralna strana bedra. IXIARO se nikada ne smije primijeniti intravaskularno.
Kada se cjepivo IXIARO primjenjuje istodobno s injekcijskim cjepivima, cjepiva treba primijeniti zasebnim štrcaljkama na suprotnim mjestima injiciranja.
IXIARO se iznimno može primijeniti supkutano bolesnicima s trombocitopenijom ili poremećajima krvarenja jer se krvarenje može pojaviti nakon intramuskularne primjene cjepiva. Supkutana primjena mogla bi dovesti do nedostatne reakcije na cjepivo (vidjeti dio 4.4). Međutim, treba napomenuti da ne postoje podaci o kliničkoj djelotvornosti koji bi podupirali supkutanu primjenu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na ostatke protaminsulfata, formaldehida, goveđeg serumskog albumina, DNK stanice domaćina, natrijeva metabisulfita (vidjeti dio 2.), proteine stanice domaćina.
Osobama koje pokažu znakove preosjetljivosti nakon primanja prve doze cjepiva ne smije se dati drugu dozu.
Cijepljenje se u osoba s teškim akutnim febrilnim stanjima mora odgoditi.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Kao kod svih injekcijskih cjepiva, odgovarajuće liječenje i medicinski nadzor trebaju uvijek biti na raspolaganju za rijetke slučajeve anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.
IXIARO se ni u kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno.
Kao i sva druga cjepiva, IXIARO ne mora dovesti do zaštite u svim slučajevima. IXIARO ne pruža zaštitu od encefalitisa uzrokovanog drugim mikroorganizmima.
Kao i druge intramuskularne injekcije, ovo se cjepivo ne bi trebalo davati intramuskularno osobama s trombocitopenijom, hemofilijom ili drugim poremećajima krvarenja (vidjeti dio 4.2).
U odraslih stopa serokonverzije od 29,4 % uočena je 10 dana nakon prvog i.m. cijepljenja, a stopa od 97,3 % tjedan dana nakon drugog i.m. cijepljenja u konvencionalnom rasporedu. Nakon imunizacije prema brzom rasporedu uočena je stopa serokonverzije od 99 % 7 dana nakon drugog i.m. cijepljenja. Dakle, primarnu imunizaciju trebalo bi završiti barem jedan tjedan prije potencijalne izloženosti virusu japanskog encefalitisa (JEV).
Zaštita protiv japanskog encefalitisa nije osigurana sve dok se ne primi druga doza.
Istodobna primjena cjepiva IXIARO s drugim cjepivima:
U kliničkim ispitivanjima procjenjivana je istodobna primjena cjepiva IXIARO s inaktiviranim cjepivom protiv hepatitisa A i s inaktiviranim cjepivom protiv bjesnoće prema dva različita rasporeda. Nije bilo interferencije s imunološkim odgovorom na cjepivo protiv virusa japanskog encefalitisa (JEV) niti na cjepivo protiv virusa hepatitisa A ili bjesnoće (vidjeti dio 5.1).
Sigurnosni profili cjepiva IXIARO i ostalih ispitivanih cjepiva nisu kompromitirani kod istodobne primjene.
U bolesnika koji primaju imunosupresivnu terapiju ili bolesnika s imunodeficijencijom možda se neće postići adekvatan imunološki odgovor.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja interakcija u djece i adolescenata.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o uporabi cjepiva IXIARO u trudnica.
U ispitivanjima na životinjama dobiveni su nalazi nejasnog kliničkog značaja (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru predostrožnosti, treba izbjegavati korištenje cjepiva IXIARO tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se IXIARO u majčino mlijeko.
Ne očekuju se učinci na novorođenčad/dojenčad jer je sistemska izloženost dojilja cjepivu IXIARO zanemariva. Međutim, u nedostatku podataka i kao mjera predostrožnosti primjenu cjepiva IXIARO treba izbjegavati tijekom dojenja.
Plodnost
Ispitivanje na štakorima nije pokazalo učinke vezane uz cjepivo na reproduktivnost ženki, težinu fetusa, preživljavanje i razvoj mladunčadi.
IXIARO ima zanemariv ili nikakav utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost cjepiva IXIARO procjenjivana je u kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima na 5021 zdravih odraslih osoba (iz ne-endemskih zemalja) i 1559 djece i adolescenata (većinom iz endemskih zemalja).
Sistemske nuspojave javile su se u oko 40 % cijepljenih ispitanika, a približno 54 % ispitanika je imalo reakcije na mjestu injiciranja. Obično se javljaju u prva tri dana nakon cijepljenja, blage su i prolaze u roku od nekoliko dana. U razdoblju između prve i druge doze ili nakon docjepljivanja nije zabilježeno povećanje broja nuspojava u odraslih.
Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih su glavobolja (20 % ispitanika), mijalgija (13 %), bol na mjestu injiciranja (33 %), osjetljivost na dodir na mjestu injiciranja (33 %) i umor (12,9 %).
Najčešće prijavljene nuspojave u djece i adolescenata su pireksija, proljev, bolest nalik gripi, razdražljivost, bol na mjestu injiciranja, osjetljivost na dodir na mjestu injiciranja i crvenilo na mjestu injiciranja (vidjeti tablicu 1).
Nuspojave su navedene prema sljedećoj učestalosti: Vrlo često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do <1/10
Manje često: ≥ 1/1000 do <1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 do <1/1000
Odrasli i populacija starijih osoba (> 65 godina)
Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često: limfadenopatija Rijetko: trombocitopenija
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često: glavobolja
Manje često: migrena, omaglica
Rijetko: parestezija, neuritis, disgeuzija, sinkopa*
Poremećaji oka
Rijetko: edem očnog kapka
Poremećaji uha i labirinta
Manje često: vrtoglavica
Srčani poremećaji
Rijetko: palpitacije, tahikardija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Rijetko: dispneja
Poremećaji probavnog sustava
Često: mučnina
Manje često: povraćanje, proljev, bol u abdomenu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: osip, pruritus, hiperhidroza Rijetko: urtikarija, eritem
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često: mijalgija
Manje često: mišićno-koštana ukočenost, artralgija Rijetko: bol u ekstremitetima
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često: bol na mjestu injiciranja, osjetljivost na mjestu injiciranja, umor
Često: bolest slična gripi, pireksija, druge reakcije na mjestu injiciranja, npr. crvenilo, otvrdnuće, oteklina, svrbež
Manje često: zimica, malaksalost, astenija Rijetko: periferni edem
Pretrage
Manje često: porast jetrenih enzima
*prijavljeno i na temelju iskustava nakon stavljanja u promet Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 mjeseca do <18 godina)
Tablica 1: Učestalost nuspojava zapaženih u djece koja su primila dozu od 0,25 ml (u dobi od 2 mjeseca do
<3 godine) i u djece i adolescenata koji su primili dozu od 0,5 ml (u dobi od 3godina do <18 godina)
| Učestalost nuspojava (%) prema dozi/dobi | ||
| Klasifikacija organskih sustavaPreporučeni izraz | 0,25 ml N=7832 mjeseca do <3 godine | 0,5 ml N=6283 do <18 godina |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Limfadenopatija | 0,1 | 0,0 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Smanjen apetit | 8,2 | 1,9 |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Glavobolja | 2,9 | 6,1 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Kašalj | 0,5 | 0,3 |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Proljev | 11,9 | 1,4 |
| Povraćanje | 7,3 | 1,9 |
| Mučnina | 3,9 | 1,9 |
| Bol u abdomenu | 0,1 | 0,0 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Osip | 6,3 | 1,4 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| Mijalgija | 3,0 | 7,1 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| Pireksija | 28,5 | 10,4 |
| Bolest slična gripi | 10,9 | 2,9 |
| Razdražljivost | 10,9 | 1,9 |
| Umor | 3,5 | 3,5 |
| Crvenilo na mjestu injiciranja | 10,0 | 4,1 |
| Bol na mjestu injiciranja | 6,1 | 14,1 |
| Osjetljivost na dodir na mjestuinjiciranja | 4,2 | 14,7 |
| Oticanje na mjestu injiciranja | 3,6 | 2,2 |
| Otvrdnuće na mjestu injiciranja | 1,2 | 1,9 |
| Svrbež na mjestu injiciranja | 0,6 | 1,6 |
| Pretrage | ||
| Povišeni jetreni enzimi | 0,5 | 0,2 |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu prijavljeni simptomi koji se odnose na predoziranje.
Pedijatrijska populacija:
Nema zabilježenih slučajeva predoziranja u pedijatrijskoj populaciji. Nehotična primjena doze od 0,5 ml cjepiva IXIARO kod djece u dobi od 1 do <3 godine ne predstavlja zabrinutost po pitanju sigurnosti (dio 5.1.).
Farmakološka svojstva - IXIARO
Farmakoterapijska skupina: cjepiva, virusna cjepiva, cjepiva protiv encefalitisa. ATK oznaka: J07BA02 Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja cjepiva protiv japanskog encefalitisa (JE) nije u potpunosti jasan. Ispitivanja na
životinjama pokazala su da cjepivo potiče imunološki sustav na stvaranje protutijela protiv virusa japanskog encefalitisa koja su najčešće zaštitna. Ispitivanja provokacije (engl. challenge studies) provedena su na miševima koji su primali humani antiserum na cjepivo IXIARO. Ova su ispitivanja pokazala da su gotovo svi miševi u kojih je titar testa neutralizacije redukcije plaka iznosio najmanje 1:10 bili zaštićeni od smrtonosne provokacije virusom japanskog encefalitisa.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Nisu provedena prospektivna ispitivanja djelotvornosti. Imunogenost cjepiva IXIARO proučavana je u oko 3119 zdravih odraslih osoba uključenih u sedam randomiziranih, kontroliranih i pet nekontroliranih ispitivanja faze 3 te u približno 550 zdrave djece uključene u dva randomizirana, kontrolirana i dva nekontrolirana klinička ispitivanja faze 3.
Pivotalno ispitivanje imunogenosti (odrasli)
Imunogenost cjepiva procijenjena je u randomiziranom, aktivno kontroliranom, slijepom za promatrača, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3, koje je uključivalo 867 zdravih muških i ženskih ispitanika koji su primali IXIARO ili cjepivo JE VAX odobreno u SAD-u za JEV (primijenjeno na 0., 7. i 28. dan, supkutanom injekcijom). Ko-primarni ishod bila je stopa serokonverzije (titar anti-JEV protutijela ≥ 1:10) i geometrijska sredina titra (engl. geometric mean titer, GMT) 56. dana, procijenjeno testom neutralizacije redukcije plaka (PRNT) za cijelu ispitivanu populaciju.
Do 56. dana udio ispitanika sa serokonverzijom bio je sličan za obje ispitivane skupine (96,4 % za IXIARO i 93,8 % za JE VAX). Do 56. dana GMT je porastao na 243,6 za IXIARO i 102,0 za JE VAX. Imunološki odgovor na IXIARO nije bio inferioran onom koji izaziva JE VAX (Tablica 2).
Tablica 2: Stope serokonverzije i geometrijske sredine titra za cjepiva IXIARO i JE VAX u populaciji po protokolu (per-protocol). Titar neutralizirajućih protutijela protiv JEV-a izmjeren je za soj JEV- a SA14 -14-2.
| Stopa serokonverzije | ||
| Vremenska točka | IXIARO N=365 | JE-VAX N=370 |
| % (n) | % (n) | |
| 0. posjet (probir) | 0 | 0 |
| 3. posjet (28. dan) | 54 (197) | 86,8 (321) |
| 4. posjet (56. dan) | 96,4 (352) | 93,8 (347) |
| Geometrijska sredina titra (prema testu neutralizacije redukcije plaka) | ||
| Vremenska točka | IXIARO N=365 GMT (n) | JE-VAX N=370 GMT (n) |
| 0. posjet (probir) | 5,0 (365) | 5,0 (370) |
| 3. posjet (28. dan) | 17,4 (363) | 76,9 (367) |
| 4. posjet (56. dan) | 243,6 (361) | 102,0 (364) |
Učinak životne dobi na imunološki odgovor na IXIARO i JE-VAX ocijenjen je kao sekundarni ishod u ovom aktivno kontroliranom ispitivanju, uspoređujući ispitanike u dobi ≥ 50 godina (N = 262, prosječna dob 59,8) s onima ispod 50 godina starosti (N = 605, prosječna dob 33,9).
Nije bilo značajne razlike između stopa serokonverzije za IXIARO i JE-VAX u ispitanika u dobi <50 godina u odnosu na one u dobi ≥ 50 godina, na 28. niti na 56. dan nakon cijepljenja. U skupini koja je primila JE VAX geometrijska sredina titra 28. dana bila je značajno viša u ispitanika u dobi <50 godina nego onih u dobi ≥ 50 godina (80,9 naspram 45,9, p=0,0236), ali 56.dana više nije bilo značajne razlike. U skupini koja je primala IXIARO nije bilo značajnog učinka dobi na geometrijsku sredinu titra. U ispitanika u dobi <50 godina u odnosu na one u dobi ≥ 50 godina 28. ili 56. dana nije bilo značajne razlike između stopa serokonverzije ni u jednoj skupini liječenja.
Trajnost protutijela (odrasli)
Trajnost protutijela procijenjena je u nekontroliranom kliničkom ispitivanju praćenja faze 3, u koje su bili uključeni ispitanici koji su završili dva pivotalna ispitivanja i koji su primili najmanje jednu dozu cjepiva IXIARO. Dugoročna imunogenost cjepiva IXIARO procijenjena je na podskupini od 181 ispitanika do 24. mjeseca nakon prvog cijepljenja lijekom IXIARO (populacija planirana za liječenje, engl. intention to treat (ITT) population) i na 152 ispitanika do 36. mjeseca nakon prvog cijepljenja lijekom IXIARO.
Stope PRNT50 ≥ 1:10 i GMT u 2., 6., 12., 24. i 36. mjesecu prikazane su u Tablici 3 za ITT populaciju.
Tablica 3 Stope PRNT50 ≥ 1:10 i geometrijska sredina titra (GMT) u 2., 6., 12., 24. i 36. mjesecu nakon cijepljenja cjepivom IXIARO (ITT populacija)
| Stopa PRNT50 ≥ 1:10 | GMT | |||
| Vremenska točka | % (n/N) | 95 % interval pouzdanosti | GMT (N) | 95% interval pouzdanosti |
| 2. mjesec | 98,9 (179/181) | [96.1, 99.7] | 310,8 (181) | [268,8, 359,4] |
| 6. mjesec | 95,0 (172/181) | [90,8, 97,4] | 83,5 (181) | [70,9, 98,4] |
| 12. mjesec | 83,4 (151/181) | [77,3, 88,1] | 41,2 (181) | [34,4, 49,3] |
| 24. mjesec | 81,8 (148/181) | [75,5, 86,7] | 44,3 (181) | [36,7, 53,4] |
| 36. mjesec | 84,9 (129/152) | [78,3, 89,7] | 43,8 (152) | [36,5, 52,6] |
Promatrani pad GMT-a u skladu je s očekivanim i može se usporediti s podacima za druga inaktivirana cjepiva protiv JE.
U drugom otvorenom ispitivanju praćenja faze 3, procijenjena je postojanost protutijela do 24 mjeseca nakon primarnog cijepljenja. U ovo ispitivanje praćenja uključeno je ukupno 116 ispitanika koji su primili cjepivo IXIARO prema preporučenom primarnom rasporedu. Stopa PRNT50 ≥ 1:10 je bila 82,8 % (95 % CI: 74,9, 88,6, N = 116) u 6. mjesecu, a 58,3 % u 12. mjesecu (95 % CI: 49,1, 66,9, N=115). U 24. mjesecu je stopa PRNT50 ≥ 1:10 bila 48,3 % (95 % CI: 39,4, 57,3, N = 116) u ispitanika koji su završili preporučenu primarnu imunizaciju. GMT je u tih ispitanika bio 16,2 (95 % CI: 13,8, 19,0) u 24. mjesecu.
Docjepljivanje (odrasli)
U nekontroliranom, otvorenom ispitivanju faze 3 obavljeno je docjepljivanje jednom dozom cjepiva IXIARO od 6 μg (0,5 ml), 15 mjeseci nakon primarne imunizacije. Svih 198 ispitanika bilo je uključeno u ITT populaciju i populaciju koja je primila barem jedno cijepljenje (engl. safety population).
Stope PRNT50 ≥ 1:10 i GMT tijekom vremena prikazani su u Tablici 4:
Tablica 4 Stope PRNT50 ≥ 1:10 i GMT prije i u 1., 6. i 12. mjesecu nakon docjepljivanja jednom dozom od 6 μg (0,5 ml) 15 mjeseci nakon preporučene primarne imunizacije cjepivom IXIARO (ITT populacija)
| Stopa PRNT50 ≥ 1 | :10 | GMT | |||
| 95 % CI | 95 % CI | ||||
| Prije docjepljivanja, 0. dan (n = 198) | 69,2 % | [62,4 %, 75,2 %] | 22,5 | [19,0, 26,7] | |
| 28. dan (n = 198) | 100,0 % | [98,1 %, 100,0 %] | 900,1 | [742,4, 1.091,3] | |
| 6. mjesec (n = 197) | 98,5 % | [95,6 %, 99,5 %] | 487,4 | [390,7, 608,1] | |
| 12. mjesec (n = 194) | 98,5 % | [95,6 %, 99,5 %] | 361,4 | [294,5, 443,5] | |
Perzistiranje protutijela nakon docjepljivanja (odrasli)
U prethodno opisanom nekontroliranom, otvorenom nastavku ispitivanja docjepljivanja, 67 ispitanika praćeno je radi određivanja titra JEV neutralizirajućih protutijela otprilike 6 godina nakon booster doze.
96 % ispitanika (64/67) još je imalo zaštitne razine protutijela (PRNT50 ≥ 1:10), uz GMT 148 (95 % CI: 107; 207). Primijenjen je matematički model za projiciranje prosječnog trajanja zaštite. Na temelju ovog modela, procjenjuje se da će prosječno trajanje zaštite iznositi 14 godina te da će 75 % cijepljenih osoba zadržati zaštitne razine protutijela (PRNT50 ≥ 1:10) tijekom10 godina. Stoga se drugo docjepljivanje treba obaviti 10 godina nakon prve booster doze primljene jednu godinu nakon primarne imunizacije, prije potencijalne izloženosti virusu japanskog encefalitisa (JEV).
Brzi raspored imunizacije (odrasli)
Imunogenost cjepiva IXIARO primijenjenog prema brzom rasporedu cijepljenja procijenjena je u randomiziranom ispitivanju faze 3, slijepom za promatrača. Ukupno je 217 ispitanika u dobi od 18 do ≤ 65 godina primilo cjepivo IXIARO s inaktiviranim cjepivom protiv bjesnoće (Rabipur) prema brzom rasporedu imunizacije na 0. dan i 7. dan, a 56 ispitanika primilo je samo cjepivo IXIARO prema konvencionalnom rasporedu imunizacije na 0. i 28. dan. Udio ispitanika sa serokonverzijom do 7. i do 28. dana nakon posljednje imunizacije bio je sličan za oba rasporeda. Stope serokonverzije i titri protutijela također su ostali usporedivo visoki do 12 mjeseci nakon prve imunizacije u oba rasporeda (Tablica 5).
Brzi raspored ispitan je na istodobnoj primjeni cjepiva IXIARO i Rabipur, ali može se koristiti i za zasebnu primjenu cjepiva IXIARO, jer nije uočena imunološka interferencija ta dva cjepiva (vidjeti dio 4.5).
Tablica 5: Stope serokonverzije i geometrijske sredine titra (GMT) neutralizirajućih anti-JEV protutijela na 0., 14., 21., 35., 56. i 365. dan nakon imunizacije cjepivom IXIARO i inaktiviranim cjepivom protiv bjesnoće prema brzom rasporedu te samim cjepivom IXIARO prema konvencionalnom rasporedu (populacija po protokolu)
| Stopa serokonverzije (Stopa ispitanika s PRNT50≥1:10) | GMT(test neutralizacije redukcije plaka) | |||
| Brzi raspored% (n/N) | Konvencionalni raspored% (n/N) | Brzi raspored (N) | Konvencionalni raspored(N) | |
| Plan cijepljenja | IXIARO 0.,7. danRabipur 0.,3.,7., dan | IXIARO 0.,28. dan- | IXIARO 0.,7. danRabipur 0.,3.,7. dan | IXIARO 0., 28.dan- |
| 0. dan | 6 (13/215) | 9 (5/55) | 5,63 (215) | 5,73 (55) |
| 14. dan | 99 (206/209) | NP | 715 (209) | NP |
| 21. dan | 100 (207/208) | NP | 1255 (208) | NP |
| 35. dan | 99 (203/206) | 100 (47/47) | 690 (206) | 376 (47) |
| 56. dan | 98 (200/204) | 100 (49/49) | 372 (204) | 337 (49) |
| 365. dan | 94 (188/199) | 88 (42/48) | 117 (199) | 39 (48) |
NP= nije primjenjivo
Nepotpuna primarna imunizacija (odrasli)
Imunogenost docjepljivanja također je procijenjena u ispitivanju u kojem je analizirana postojanost imunosti nakon različitih režima primarnog cijepljenja (2x6 μg: N=116, 1x12μg: N=116 ili 1x6 μg: N=117). Docjepljivanje u jednoj dozi od 6 μg (0,5 ml) primijenjeno je u 11. ili 23. mjesecu nakon prve doze ispitanicima za koje je utvrđeno da su seronegativni (PRNT50 titar <1:10) u 6. mjesecu i/ili 12. mjesecu nakon primarne imunizacije. Rezultati pokazuju da se druga injekcija primarne imunizacije može dati do 11 mjeseci nakon prve doze. Imunološki odgovor na daljnje doze u različitim vremenima nakon potpune ili nepotpune primarne imunizacije prikazan je u Tablici 6.
Tablica 6 Stopa serokonverzije (SCR) i geometrijska sredina titra (GMT) u četvrtom tjednu nakon docjepljivanja s jednom dozom od 6 μg u ispitanika s PRNT50 <1:10 (PRNT50 <1:10 znači da ispitanik više nije serološki zaštićen) u 11. mjesecu ili 23. mjesecu nakon preporučene primarne imunizacije (2x 6 μg) ili nepotpune (1x6 μg) primarne imunizacije cjepivom IXIARO (ITT populacija)
| (n / N) | SCR | GMT | [95% CI] | |
| Docjepljivnje nakon preporučene primarne imunizacije (2x6 μg) | ||||
| Docjepljivnje u 11. mjesecu | (17 / 17) | 100 % | 673,6 | [378,7, 1198,2] |
| Docjepljivnje u 23. mjesecu | (27 / 27) | 100 % | 2536,7 | [1467,7,4384,4] |
| Druga doza nakon nepotpune primarne imunizacije (1x6 μg) | ||||
| Druga doza u 11. mjesecu | (99 / 100) | 99 % | 504,3 | [367,3, 692,3] |
| Druga doza u 23. mjesecu | (5 / 5) | 100 % | 571,4 | [88,2, 3702,9] |
Istodobna primjena (odrasli)
Istodobna primjena cjepiva IXIARO s inaktiviranim cjepivom protiv virusa hepatitisa A (HAV) (HAVRIX 1440)
Istodobna primjena cjepiva IXIARO s inaktiviranim cjepivom protiv virusa hepatitisa A (HAVRIX 1440), istražena je u jednom kliničkom ispitivanju. Nije bilo interferencije s imunološkim odgovorom na virus japanskog encefalitisa (JEV) i virus hepatitisa A (HAV). Istodobna primjena cjepiva IXIARO i inaktiviranog cjepiva protiv hepatitisa A pokazala se neinferiornom u odnosu na zasebnu primjenu tih cjepiva, obzirom na geometrijsku sredinu titra (GMT) neutralizirajućih anti-JEV protutitijela i HAV protutijela i obzirom na stope serokonverzije oba tipa protutijela (Tablica 7).
Tablica 7 Stope serokonverzije i geometrijska sredina titra neutralizirajućih anti-JEV protutijela 56.-og dana i stope serokonverzije i geometrijska sredina titra protutijela na HAV 28.-og dana u per- protokol populaciji
| Stope serokonverzije (SCR) i geometrijska sredina titra (GMT) neutralizirajućih anti-JEV protutijela 56.-og dana | |||
| % s SCR | GMT | 95 % CI | |
| Skupina C: IXIARO + HAVRIX1440 | 100,0 | 202,7 | [153,7, 261,2] |
| Skupina A: IXIARO + placebo | 98,2 | 192,2 | [147,9, 249,8] |
| Stope serokonverzije (SCR) i geometrijska sredina titra (GMT) protutijela za HAV 28.-og dana | |||
| % s SCR | GMT | 95 % CI | |
| Skupina C: IXIARO + HAVRIX 1440 | 100,0 | 150,0 | [111,7, 202,3] |
| Skupina B: HAVRIX + placebo | 96,2 | 124,0 | [91,4, 168,2] |
Istodobna primjena cjepiva IXIARO s inaktiviranim cjepivom protiv bjesnoće (Rabipur):
U ispitivanju faze 3 slijepom za promatrača, istodobna primjena cjepiva IXIARO i Rabipur ispitivana je kod odraslih osoba od 18 do ≤ 65 godina starosti u usporedbi sa zasebnim cijepljenjem jednim od tih cjepiva prema konvencionalnom rasporedu. Nije uočena interferencija s obzirom na geometrijsku sredinu titra (GMT) i stope serokonverzije neutralizirajućih anti-JEV protutijela (Tablica 8). Nije bilo ni interferencija s imunološkim odgovorom na Rabipur.
Tablica 8: Stope serokonverzije (stopa ispitanika s PRNT50≥1:10) i geometrijske sredine titra (GMT) (test neutralizacije redukcije plaka) za neutralizirajuća anti-JEV protutijela nakon primjene cjepiva IXIARO i Rabipur prema konvencionalnom rasporedu, populacija po protokolu
| Stope serokonverzije i geometrijska sredina titra JEV neutralizirajućih protutijela na 56. dan | ||
| SCR [%] (n/N) | GMT [95% CI] (N) | |
| IXIARO + Rabipur | 100 (157/157) | 299 [254-352](157) |
| IXIARO | 100 (49/49) | 337 [252-451](49) |
Rasporedi cijepljenja: IXIARO: 0./28. dan, Rabipur: 0./7./28. dan.
Imunogenost kod starijih osoba (>65 godina)
Imunogenost cjepiva IXIARO procijenjena je u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u 200 zdravih starijih odraslih osoba u dobi od > 65 do 83 godine, uključujući ispitanike sa stabilnim osnovnim stanjima
poput hiperkolesterolemije, hipertenzije, kardiovaskularne bolesti ili dijabetesa mellitusa neovisnog o inzulinu. JEV neutralizirajuća protutijela utvrđena su 42 dana nakon druge doze prve serije (70. dan). Starije odrasle osobe pokazuju slabiji imunološki odgovor na cijepljenje u usporedbi s mlađim odraslim osobama ili djecom kada je riječ o stopama serokonverzije (postotak ispitanika s titrom PRNT50 ≥1:10) i geometrijskoj sredini titra (Tablica 9).
Tablica 9: Stope serokonverzije i geometrijska sredina titra JEV neutralizirajućih protutijela na 70. dan u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat), za cjelokupnu populaciju u ispitivanju i stratificirano po dobnim skupinama
| Stope serokonverzije i geometrijska sredina titra JEV neutralizirajućih protutijela na 70. dan | ||||
| n / N | SCR | GMT | 95% CI | |
| Cjelokupna populacija u ispitivanju | 128/197 | 65% | 37 | 29,2, 47,8 |
| Dobna skupina od >65 do <75godina | 113/173 | 65,3% | 37,2 | 28,6, 48,3 |
| Dobna skupina ≥75 godina | 15/23 | 65,2% | 42,2 | 19,2, 92,7 |
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju faze 2 u zdrave indijske djece u dobi od ≥1 godine do <3 godine, 24 djece je cijepljeno s 0,25 ml cjepiva IXIARO (odobrena doza za tu dobnu skupinu), a 24 djece je primilo dozu za odrasle od 0,5 ml. Podaci su ograničeni, ali nije bilo razlike u sigurnosnom profilu između doze od 0,25 ml i doze od 0,5 ml u toj dobnoj skupini.
Imunogenost i sigurnost primjene cjepiva IXIARO u djece i adolescenata u JEV-endemskim zemljama Sigurnost primjene i imunogenost cjepiva IXIARO procijenjene su u randomiziranom, kontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom na Filipinima gdje je JEV endemičan. Sigurnosni profil cjepiva IXIARO uspoređen je s kontrolnim cjepivima Havrix (cjepivo protiv hepatitisa A, pedijatrijska formulacija 720 EL.U./0,5 ml) i Prevenar (pneumokokno 7-valentno konjugirano cjepivo [Diphtheria CRM197 protein]). Procjena imunogenosti provedena je na podskupini populacije u ispitivanju i uključivala je određivanje stope serokonverzije (SCR), definirane kao titar neutralizirajućih protutijela na virus JE ≥1:10, udio ispitanika koji su postigli najmanje četverostruki porast titra protutijela i geometrijsku sredinu titra (GMT) na 56. dan i 7. mjesec, po dozi i po dobnoj skupini. Imunološki odgovori na IXIARO prikazani su u tablici 10.
Tablica 10 Stope serokonverzije, udio ispitanika s najmanje četverostrukim porastom titra neutralizirajućih protutijela na virus JE i geometrijska sredina titra, na početku, 56. dan i 7. mjesec, stratificirano po dobnim skupinama, u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat)
| Doza cjepiva | 0,25 ml | 0,5 ml | |||
| Dobna skupina | 2 mjeseca –<6 mjeseci | 6 mjeseci –<12 mjeseci | 1 godina –< 3 godine | 3 godine -< 12 godina | 12 godina -< 18 godina |
| Stopa serokonverzije % (n/N) | |||||
| Prije cijepljenja | 30% (3/10) | 0% (0/20) | 3,2% (4/125) | 16,8% (17/101) | 45,7% (64/140) |
| 56. dan | 100% (9/9) | 100% (19/19) | 99,2% (119/120) | 100,0% (100/100) | 100% (137/137) |
| 7. mjesec | 100% (10/10) | 100% (18/18) | 85,5% (106/124) | 91,0% (91/100) | 97,1% (133/137) |
| Udio ispitanika koji su postigli ≥4-struko povećanje titra JEV protutijela % (n/N) | |||||
| 56. dan | 100 (9/9) | 94,7 (18/19) | 96,7 (116/120) | 94,0 (94/100) | 77,4 (106/137) |
| 7. mjesec | 90,0 (9/10) | 83,3 (15/18) | 75,8 (94/124) | 71,0 (71/100) | 65,0 (89/137) |
| Geometrijska sredina titra (N) | |||||
| Prije cijepljenja | 8,42 (10 ) | 5◊ (20) | 5,52 (124) | 6,54 (101) | 13,08 (140) |
| 56. dan | 687,35 (9) | 377,79 (19) | 258,90 (121) | 213,67 (100) | 175,63 (137) |
| 7. mjesec | 159,27 (10) | 64,00 (18) | 38,91 (125) | 43,60 (100) | 86,61 (137) |
◊Negativni titri prije cijepljenja imputirani su na 5.
Sigurnost primjene i podnošljivost ocjenjivani su na cijeloj populaciji u ispitivanju. Roditelji ili ispitanici zapisivali su štetne događaje u karticu dnevnika prvih sedam dana nakon svakog cijepljenja. Roditelje ili ispitanike pitalo se o svakom neželjenom štetnom događaju na dan drugog cijepljenja i pri osobnoj posjeti uključujući i pregled liječnika 28 dana (56. dan) i 6 mjeseci (7. mjesec) nakon druge doze. Sigurnosni profil cjepiva IXIARO mogao se usporediti s cjepivima Havrix ili Prevenar.
Perzistiranje protutijela i docjepljivanje u djece i adolescenata u JEV-endemskim zemljama
Perzistiranje JEV neutralizirajućih protutijela nakon primarne imunizacije te sigurnost i imunogenost booster doze cjepiva IXIARO 12 mjeseci nakon primarne imunizacije procijenjene su u randomiziranom, kontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom na Filipinima, gdje je JEV endemski (300 djece, prosječna dob 5,3 godine, raspon 1,2 – 17,3 godine). Praćeno je 150 djece u razdoblju od tri godine bez docjepljivanja, dodatnih 150 djece docijepljeno je nakon 1 godine (0,25 ml za dob < 3 godine u vrijeme docjepljivanja; 0,5 ml za dob 3 ili više godina) te je praćeno sljedeće dvije godine. Stopa seroprotekcije (engl. seroprotection rate, SRP) definirana kao titar neutralizirajućih protutijela ≥1:10 i geometrijska sredina titra (GMT) predstavljena je u Tablici 11. Docjepljivanje je dovelo do izraženog povećanja geometrijske sredine titra, a stopa seroprotekcije ostala je na 100 % dvije godine nakon docjepljivanja.
Tablica 11: Stope seroprotekcije i geometrijske sredine titra sa i bez docjepljivanja cjepivom IXIARO u 12., 13., 24. i 36. mjesecu u populaciji predviđenoj za liječenje
| Bez docjepljivanja N = 150 | Docjepljivanje 12 mjeseci nakon primarne imunizacije N = 149 | ||
| Vremenska točka nakon primarne imunizacije | Booster doza od 0,25 ml N=81 | Booster doza od 0,5 ml N=67 | |
| Stopa seroprotekcije % (n/N) | |||
| 12. mjesec | 89,9 (134/149) | 97,5 (79/81) | 89,6 (60/67) |
| 13. mjesec | n.d. | 100 (81/81) | 100,0 (67/67) |
| 24. mjesec | 89,0 (130/146) | 100 (80/80) | 100,0 (67/67) |
| 36. mjesec | 90,1 (128/142) | 100,0 (76/76) | 100,0 (67/67) |
| Geometrijska sredina titra | |||
| 12. mjesec | 46 | 67 | 40 |
| 13. mjesec | n.d. | 2911 | 1366 |
| 24. mjesec | 50 | 572 | 302 |
| 36. mjesec | 59 | 427 | 280 |
n.d. = nije dostupno
Imunogenost i sigurnost primjene u djece i adolescenata u ne-endemskim zemljama
Sigurnost primjene i imunogenost cjepiva IXIARO procijenjene su u nekontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom u Sjedinjenim Državama, Europi i Australiji na zdravim muškim i ženskim ispitanicima koji su planirali putovanje u JEV endemska područja. Djeca i adolescenti u dobi od ≥ 3 do < 18 godina primili su dvije doze cjepiva od 0,5 ml, a djeca u dobi od ≥ 2 mjeseca do < 3 godine primila su dvije doze cjepiva od 0,25 ml na 0. i 28. dan, intramuskularnom injekcijom. Podaci o imunogenost procijenjeni su za 64 ispitanika. SCR (skraćeno od engl. seroconversion rate) i GMT vrijednosti prikazane su u tablici 12.
Tablica 12: Stope serokonverzije (SCR) i geometrijske sredine titra (GMT) JEV neutralizirajućih protutijela po dozi cjepiva i dobnoj skupini. Populacija predviđena za liječenje
| IXIAROdoza | Vremenska točka | SCRn / N | GMT | 95 % CI | |
| Dobna skupina od ≥2 mjeseca do<3 godine | 0,25 ml | 56. dan | 100 %5/5 | 216,2 | 106,0; 441,0 |
| 7. mjesec | 100 %2/2 | 48,0 | 0,0;3214485,7 | ||
| Dobna skupina od ≥3 do <18 godina | 0,5 ml | 56. dan | 100 %57/57 | 340,7 | 269,8; 430,3 |
| 7. mjesec | 90,6 %29/32 | 57,1 | 38,4; 84,9 |
Perzistiranje protutijela u djece i adolescenata u ne-endemskim zemljama
Perzistiranje protutijela procijenjeno je za razdoblju od tri godine nakon primarnog cijepljenja cjepivom IXIARO u nekontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju praćenja provedenom u Sjedinjenim Američkim Državama, Europi i Australiji. Dugoročni podaci o imunogenosti procijenjeni su za 23 djece (prosječna dob 14,3 godine, raspon 3 – 18 godina). Stope seroprotekcije (SPR) i geometrijske sredine titra (GMT) prikazane su u Tablici 13.
Tablica 13: Stope seroprotekcije i geometrijske sredine titra JEV neutralizirajućih protutijela po dozi cjepiva i dobnoj skupini. Populacija predviđena za liječenje
| Stopa seroprotekcije (Stopa ispitanika s PRNT50 ≥ 1:10)% (n/N) | Geometrijska sredina titra (neutralizacijski test redukcije plakova) GMT [95 % CI] | |||
| Nakon doze primarne imunizacije od0,25 ml | Nakon doze primarne imunizacije od 0,5 ml | Nakon doze primarne imunizacije od 0,25 ml | Nakon doze primarne imunizacije od0,5 ml | |
| 12. mjesec | 0 % (0/0) | 89,5 % (17/19) | - | 48 [28; 80] |
| 24. mjesec | 100 % (1/1) | 90,9 % (20/22) | 193 [n.d.] | 75 [46; 124] |
| 36. mjesec | 100 % (1/1) | 88,9 % (16/18) | 136 [n.d.] | 61 [35; 106] |
n.d. nije bilo moguće uspostaviti interval pouzdanosti od 95 % (podaci o jednom ispitaniku)
