Terapija kod refraktorne ili kod relapsa akutne mijeloične leukemije (AML-a) kod odraslih bolesnika, u kombinaciji s drugim lijekovima za kemoterapiju.

Doziranje

Terapiju treba nadgledati liječnik s iskustvom u vođenju pacijenata s AML-om. Prije početka terapije potrebno je provjeriti i korigirati razinu kalija u serumu. Preporučuje se razina kalija u serumu >4 mmol/L prije davanja terapije. Amsakrin se daje u kombinaciji s drugim citostaticima.

Postoje brojne razine i rasporedi doziranja koji ovise o istodobnoj terapiji, karakteristikama bolesnika i bolesti, rezervi koštane srži te hematoksičnosti i reakciji na terapiju. Proučite protokol liječenja bolesnika i primjenjive smjernice. Rasporedi doziranja prijavljeni za uvodno liječenje kombiniranom kemoterapijom obično uključuju doze od 90 do 150 mg/m² na dan, tri do pet dana uzastopno. Za terapiju konsolidacije mogu se razmotriti niže doze.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Kod propisivanja amsakrina bolesnicima s oštećenjem bubrežne funkcije potreban je oprez, vidjeti dio

5.2. Kod bolesnika s blagom disfunkcijom bubrega (GFR 60–89 ml/min/1,73 m²), nije potrebno početno prilagođavanje doze. Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR

<59 ml/min/1,73 m²), trebalo bi razmotriti smanjenje početne doze za oko 20-30 %. Naknadna podešavanja doziranja mogu biti potrebna ovisno o kliničkoj toksičnosti.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije:

Kod propisivanja amsakrina bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije potreban je oprez, vidjeti dio

5.2. Kod bolesnika s blagom disfunkcijom jetre podešavanje doziranja nije potrebno. Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije, trebalo bi razmotriti smanjenje početne doze za oko 20-30 %. Naknadna podešavanja doziranja mogu biti potrebna ovisno o kliničkoj toksičnosti.

Starija populacija

1

Nema dostupnih relevantnih podataka o utjecaju dobi na farmakokinetiku ili podnošljivost na amsakrine.

Pedijatrijska populacija

Amsakrin nije odobren za primjenu na pedijatrijskoj populaciji. Nema dostupnih relevantnih podataka o utjecaju dobi na farmakokinetiku ili podnošljivost na amsakrine.

Kontrola terapije

U fazi uvođenja bolesnici trebaju biti pod strogim nadzorom, uz laboratorijske kontrole u bolnici. Transfuzija eritrocita i trombocita mora biti dostupna. Redovito je potrebno kontrolirati razinu kalija u serumu, EKG te jetrenu i bubrežnu funkciju.

Način primjene

Lijek se primjenjuje isključivo intravenskom infuzijom u trajanju od najmanje 60 minuta, kako bi se spriječio lokalni nadražaj (rizik od flebitisa).

Kod svakodnevne ili kontinuirane infuzije u trajanju više od 24 sata, kako bi se spriječio rizik od upale vene savjetuje se postavljanje središnjeg katetera.

U slučaju primjene u ekstravazalnom prostoru, preporučuje se isprati malom količinom glukozne otopine 50 mg/mL, nakon čega se taj dio tijela treba odmah ohladiti. Infuziju treba odmah prekinuti i započeti u drugoj krvnoj žili.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na amsakrin ili derivate akridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• Očita supresija koštane srži koja je posljedica terapije citostaticima ili radioterapije;

• Dojenje.

Supresija koštane srži

Amsakrin može izazvati tešku depresiju koštane srži, stoga je potrebno često obavljati krvne pretrage. Infekcije i krvarenja mogu imati smrtne posljedice. Kod već postojeće depresije koštane srži uzrokovane lijekovima, amsakrin treba primjenjivati oprezno i uz posebne kontrole. Također, ako se pojavi naglo smanjenje leukocita ili trombocita, možda će trebati prekinuti terapiju amsakrinom ili smanjiti dozu. Eritrociti i trombociti trebali bi uvijek biti dostupni za transfuziju, jednako kao i ostala oprema za liječenje depresije koštane srži.

Hiperuricemija

Amsakrin može uzrokovati hiperuricemiju kao sekundarnu pojavu uz brzu lizu neoplastičnih stanica. Preporučuje se pažljivo praćenje razina mokraćne kiseline u krvi, naročito u pogledu mogućih posljedica za funkciju bubrega. Trebalo bi razmotriti o profilaksi za smanjenje mokraćne kiseline, prije ili istodobno s terapijom amsakrinom.

Bolesnici s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije

Toksičnost pri preporučenim dozama pojačana je u slučaju oštećenja jetrene ili bubrežne funkcije. Laboratorijska ocjena jetrene i bubrežne funkcije potrebna je prije i tijekom primjene. Praćenje jetrene funkcije trebalo bi uključivati vrijednost bilirubina u serumu, transaminaze (GOT i GPT) i alkalnu fosfatazu. Laboratorijske pretrage jetrene funkcije preporučuju se prije (poželjno 24 sata) i redovito tijekom primjene amsakrina. Osim toga, vrijednost kalija u serumu trebala bi prije primjene iznositi >4 mEq/L.

Nuspojave

Liječnik bi trebao biti upoznat s alergijskim reakcijama (anafilaksom, edemom i kožnim reakcijama), gastrointestinalnim problemima i epileptičkim napadajima (napadaji povezani s uporabom amsakrina mogu se tretirati u skladu sa standardnim režimom liječenja). Kod primjene amsakrina u ekstravazalnom prostoru može doći do nekroze (vidjeti dio 4.8). Iritacija na mjestu primjene injekcije može se spriječiti razrjeđivanjem amsakrina u većem volumenu 5 % glukoze i davanjem infuzije kroz dulje vrijeme (minimalno 1 sat).

Srčana funkcija

Za detekciju kardiotoksičnosti preporučuje se pažljivo praćenje srčanog ritma. Kod bolesnika s hipokalemijom postoji veći rizik od ventrikularne fibrilacije. Rizik od razvoja aritmije može se smanjiti tako da se odmah osigura normalna razina kalija u krvi, prije i tijekom primjene amsakrina.

Hipokalemiju treba korigirati prije primjene amsakrina.

Tranzitorna hipomagnezijemija može pridonijeti riziku od srčane aritmije. Preporučuje se razine magnezija u krvi korigirati prije primjene amsakrina.

Porfirija

U bazi podataka lijekova koji mogu izazvati akutnu porfiriju, amsakrin se smatra moguće porfirinogenim.

Laboratorijske pretrage

Redovito je potrebno obavljati pretragu kompletne krvne slike, jetrene i bubrežne funkcije i elektrolita. Elektrolite je potrebno provjeravati svaki dan prije početka terapije.

Kod bolesnika kod kojih postoji rizik od sindroma lize tumora (TLS) (npr. povišena vrijednost mokraćne kiseline prije terapije, kompromitirana funkcija bubrega ili uzimanje nefrotoksičnih lijekova), preporučuje se prije početka primjene obaviti procjenu. Laboratorijske pretrage bubrežne funkcije preporučuju se prije (poželjno 24 sata) i tijekom primjene amsakrina.

Farmakodinamičke interakcije:

Cjepiva

Istodobno cijepljenje protiv gripe ili pneumokoka te imunosupresivna terapija povezuju se s oslabljenim imunološkim odgovorom na cjepivo. Tijekom terapije amsakrinom općenito bi trebalo izbjegavati sve vrste živih cjepiva.

Ostale citotoksične tvari:

Nuspojave mogu biti izraženije prilikom uporabe s ostalim citotoksičnim tvarima.

Farmakokinetičke interakcije

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku amsakrina

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku amsakrina nije proučavan. Amsakrin se ekstenzivno metabolizira, ali identitet katalizirajućih enzima i transportera nije poznat. Ako je moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora ili induktora enzima.

Učinci amsakrina na farmakokinetiku drugih lijekova

Nije provedeno ispitivanje može li amsakrin djelovati kao inhibitor ili induktor enzima. Stoga se drugi lijekovi moraju koristiti s oprezom uz amsakrin.

Ispitivanja na životinjama upućuju da amsakrin može inhibirati metabolizam metotreksata što za posljedicu ima veću izloženost metotreksatu, ali klinička relevantnost ove napomene nije poznata.

Trudnoća

Podaci o primjeni amsakrina u trudnica nisu dostupni pa se ne može utvrditi moguća štetnost. Međutim, mogući su štetni farmakološki učinci tijekom trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost i drugi oblik reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Na temelju ispitivanja provedenih na životinjama i mehanizmu djelovanja tvari, primjena tijekom trudnoće se ne preporučuje, naročito ne tijekom prva tri mjeseca.

Za svaki pojedini slučaj potrebno je odvagnuti prednosti terapije u odnosu na rizike koji postoje za fetus.

Pacijentica mora biti upoznata s potencijalnim opasnostima koje postoje za fetus.

Kontracepcija muškaraca i žena

Zbog mehanizma djelovanja amsakrina i mogućih nuspojava na fetus, žene u dobi za rađanje trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom te 3 mjeseca nakon terapije, a muškarci tijekom te 6 mjeseci nakon terapije.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se amsakrin u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom terapije amsakrinom.

Plodnost

Opisana je reverzibilna azoospermija kod ljudi. Iako ne postoje konkretni podaci, u nekim se izvješćima navodi da amsakrin može utjecati na plodnost žena.

Nema podataka o ovom utjecaju. Na temelju prijavljenih nuspojava bolesnicima se savjetuje da nakon primjene amsakrina tijekom upravljanja vozilom ili rukovanja strojevima budu oprezni.

Najčešće nuspojave su mučnina i/ili povraćanje, anemija, vrućica i infekcija Zabilježen je bol ili flebitis na mjestu infuzije.

Kod svih bolesnika liječenih terapeutskim dozama amsakrina dolazi do depresije koštane srži. Glavne komplikacije su infekcije i krvarenja. Minimalna razina leukocita javlja se 5-12 dan terapije, nakon čega obično slijedi potpuni oporavak na dan 25. Način inhibicije trombocita sličan je inhibiciji leukocita.

U donjoj tabeli sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima (MedDRA) i učestalosti, vrlo često (≥1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1 ponekad zajedno s hipokalemijom

2 naročito kod pedijatrijskih bolesnika ranije liječenih antraciklinima

3 uzrokuje smrt ili ugrožava život, obično kod bolesnika s hipokalemijom

4 često je zahvaćena usna sluznica i probavni trakt, a ozbiljnost se kreće od blagog do opasnog za život. Može biti zahvaćena cijela usna sluznica, a oporavak traje nekoliko tjedana.

5 ovisno o koncentraciji amsakrina primijenjenog infuzijom (vidjeti dio 4.4)

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja. Liječenje treba obuhvatiti simptome i biti suportivno.

Krvarenje i infekcija kao rezultata hipoplazije ili aplazije koštane srži mogu zahtijevati intenzivnu suportivnu terapiju transfuzijama eritrocita, granulocita ili trombocita te odgovarajuće antibiotike.

Rigorozno liječenje simptoma može biti potrebno u slučaju jake upale usne šupljine, povraćanja ili proljeva.