Polivy 140 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Polivy 140 mg
Polivy je u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CHP) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL).
Polivy je u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim/refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (DLBCL) koji nisu kandidati za presađivanje hematopoetskih matičnih stanica.
Polivy se mora primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva s dijagnosticiranjem i liječenjem bolesnika oboljelih od raka.
Doziranje
Difuzni B-velikostanični limfom
Prethodno neliječeni bolesnici
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom svakih 21 dan u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CHP) tijekom 6 ciklusa. Polivy, rituksimab, ciklofosfamid i doksorubicin mogu se primijeniti bilo kojim redoslijedom 1. dana, ali nakon primjene prednizona. Prednizon se primjenjuje od 1. do 5. dana svakog ciklusa. U 7. i 8. ciklusu primjenjuje se rituksimab u monoterapiji.
Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapijske lijekove koji se daju u kombinaciji s lijekom Polivy u bolesnika s prethodno neliječenim DLBCL-om.
Bolesnici s relapsnom ili refraktornom bolešću
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom svakih 21 dan u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom tijekom 6 ciklusa. Polivy, bendamustin i rituksimab mogu se primijeniti bilo kojim redoslijedom 1. dana svakog ciklusa. Kod istodobne primjene s lijekom Polivy preporučena doza bendamustina je 90 mg/m2 na dan 1. dana i 2. dana svakog ciklusa, dok je preporučena doza rituksimaba 375 mg/m2 1. dana svakog ciklusa. Zbog ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika liječenih lijekom Polivy u dozi od 1,8 mg/kg koji su primili ukupnu dozu > 240 mg, preporučuje se ne prekoračiti dozu od 240 mg po ciklusu.
Prethodno neliječeni bolesnici i bolesnici s relapsnom ili refraktornom bolešću
Ako bolesnici već nisu primili premedikaciju, prije primjene lijeka Polivy treba im dati premedikaciju antihistaminikom i antipiretikom.
Odgođene ili propuštene doze
Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Polivy, treba je primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene prilagoditi kako bi se održao 21-dnevni interval između doza.
Prilagodbe doze
Ako se u bolesnika javi reakcija povezana s infuzijom, treba smanjiti brzinu infuzije lijeka Polivy ili privremeno prekinuti njezinu primjenu. Liječenje lijekom Polivy mora se odmah trajno obustaviti ako u bolesnika nastupi reakcija opasna po život.
Moguće su različite prilagodbe doze lijeka Polivy u bolesnika s prethodno neliječenim DLBCL-om i onih s relapsnom ili refraktornom bolešću.
Za prilagodbe doze radi zbrinjavanja periferne neuropatije (dio 4.4) vidjeti Tablicu 1 u nastavku.
Tablica 1 Prilagodbe doze lijeka Polivy kod periferne neuropatije
| Indikacija | Težina periferne neuropatije na 1. dan bilo kojeg ciklusa | Prilagodba doze |
| Prethodno neliječen DLBCL | 2. stupanja |
Senzorna neuropatija:
Motorna neuropatija:
U slučaju istodobne pojave senzorne i motorne neuropatije treba slijediti najstrožu navedenu preporuku. |
| 3. stupanja |
Senzorna neuropatija:
Motorna neuropatija:
U slučaju istodobne pojave senzorne i motorne neuropatije treba slijediti najstrožu navedenu preporuku. |
|
| 4. stupanj | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. | |
| Relapsni/ refraktorni DLBCL | 2. - 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Polivy dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja. Ako se nuspojava ublaži do ≤ 1. stupnja unutar 14 dana, Polivy treba ponovno uvesti u trajno smanjenoj dozi od 1,4 mg/kg. Ako je doza prethodno već smanjena na 1,4 mg/kg, liječenje lijekom Polivy treba obustaviti. Ako se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja unutar 14 dana, liječenje lijekom Polivy treba obustaviti. |
| 4. stupanj | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
aMože se nastaviti primjenjivati protokol R-CHP.
Za prilagodbe doze radi zbrinjavanja mijelosupresije (dio 4.4) vidjeti Tablicu 2 u nastavku.
Tablica 2 Prilagodbe doze lijeka Polivy, kemoterapije i rituksimaba radi zbrinjavanja mijelosupresije
| Indikacija | Težina mijelosupresije na 1. dan bilo kojeg ciklusa | Prilagodba doze |
| Prethodno neliječen DLBCL | Neutropenija 3. - 4. stupnja |
Odgoditi primjenu svih lijekova dok ABN* ne poraste na > 1000/μl. Ako ABN poraste na > 1000/μl nakon 7. dana:
|
| Trombocitopenija 3. - 4. stupnja |
Odgoditi primjenu svih lijekova dok broj trombocita ne poraste na > 75 000/μl.
|
|
| Relapsni/ refraktorni DLBCL | Neutropenija 3. - 4. stupnja1 |
Odgoditi primjenu svih lijekova dok ABN ne poraste na > 1000/μl. Ako ABN poraste na > 1000/μl nakon 7. dana:
|
| Trombocitopenija 3. - 4. stupnja1 |
Odgoditi primjenu svih lijekova dok broj trombocita ne poraste na > 75 000/μl.
|
1Ako je primarni uzrok limfom, možda neće biti potrebno smanjiti dozu bendamustina.
*ABN: apsolutan broj neutrofila.
Za prilagodbe doze radi zbrinjavanja reakcija povezanih s infuzijom (dio 4.4) vidjeti Tablicu 3 u nastavku.
Tablica 3 Prilagodbe doze lijeka Polivy kod reakcija povezanih s infuzijom
| Indikacija | Težina reakcije povezane s infuzijom na 1. dan bilo kojeg ciklusa | Prilagodba doze |
| Prethodno neliječen i relapsni/ refraktorni DLBCL | Reakcija povezana s infuzijom 1. - 3. stupnja |
Privremeno prekinuti infuziju lijeka Polivy i primijeniti potporno liječenje. Kod prvog nastupa piskanja pri disanju, bronhospazma ili generalizirane urtikarije 3. stupnja treba trajno obustaviti liječenje lijekom Polivy. Kod ponovljenog nastupa piskanja pri disanju ili urtikarije 2. stupnja odnosno ponovljenog nastupa bilo kojeg simptoma 3. stupnja treba trajno obustaviti liječenje lijekom Polivy. Kod ostalih se reakcija nakon potpunog povlačenja simptoma infuzija može nastaviti brzinom 50% manjom od one koja se postigla prije prekida. Ako nema simptoma povezanih s infuzijom, brzina infuzije može se povećavati u koracima od 50 mg/h svakih 30 minuta. U sljedećem ciklusu Polivy treba infundirati tijekom razdoblja od 90 minuta. Ako ne nastupi nijedna reakcija povezana s infuzijom, daljnje infuzije mogu se primjenjivati tijekom razdoblja od 30 minuta. U svim ciklusima treba primijeniti premedikaciju. |
| Reakcija povezana s infuzijom 4. stupnja | Odmah prekinuti infuziju lijeka Polivy. Primijeniti potporno liječenje. Trajno obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Polivy u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Polivy u bolesnika kojima je klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCL) ≥ 30 ml/min. Zbog ograničenih podataka nije utvrđena preporučena doza za bolesnike kojima je CrCL < 30 ml/min.
Oštećenje jetrene funkcije
Treba izbjegavati primjenu lijeka Polivy u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin > 1,5 × gornja granica normale [GGN]).
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kada se Polivy primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin > GGN i ≤ 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] > GGN).
U ispitivanoj populaciji s blagim oštećenjem jetrene funkcije (koje se definiralo kao AST ili ALT > 1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN) zabilježeno je povećanje izloženosti nekonjugiranom MMAE-u za najviše 40%, koje se nije smatralo klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Polivy je namijenjen za intravensku primjenu.
Početnu dozu lijeka Polivy treba primijeniti u obliku 90-minutne intravenske infuzije. Bolesnike treba nadzirati tijekom infuzije i još najmanje 90 minuta nakon završetka primjene početne doze zbog moguće pojave reakcija povezanih s infuzijom/reakcija preosjetljivosti.
Ako je bolesnik dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeća doza lijeka Polivy može se primijeniti u obliku 30-minutne infuzije, a bolesnika treba nadzirati tijekom infuzije i još najmanje 30 minuta nakon njezina završetka.
Polivy se mora rekonstituirati i razrijediti primjenom aseptične tehnike pod nadzorom zdravstvenog radnika. Treba ga primijeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju opremljenu sterilnim, nepirogenim, ugrađenim ili pričvrsnim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora: 0,2 ili 0,22 mikrometra) i kateterom. Polivy se ne smije primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Polivy sadrži citotoksičnu sastavnicu koja je kovalentno vezana za monoklonsko protutijelo. Treba se pridržavati primjenjivog postupka za pravilno rukovanje lijekom i njegovo zbrinjavanje (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 Aktivne teške infekcije (vidjeti dio 4.4)
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Mijelosupresija
U bolesnika liječenih lijekom Polivy već su u prvom ciklusu liječenja prijavljene ozbiljna i teška neutropenija i febrilna neutropenija. Tijekom kliničkog razvoja lijeka bila je potrebna profilaktička primjena faktora stimulacije rasta kolonija granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factors, G-CSF) pa je treba razmotriti. Kod primjene lijeka Polivy također se mogu javiti trombocitopenija ili anemija 3. ili 4. stupnja. Prije svake doze lijeka Polivy potrebno je provjeriti kompletnu krvnu sliku. U bolesnika s neutropenijom i/ili trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja treba razmotriti češće laboratorijsko praćenje i/ili odgodu odnosno prekid primjene lijeka Polivy (vidjeti dio 4.2).
Periferna neuropatija
U bolesnika liječenih lijekom Polivy već je u prvom ciklusu liječenja prijavljena periferna neuropatija, a rizik od nje povećava se sa svakom sljedećom dozom. U bolesnika s otprije postojećom perifernom neuropatijom može doći do pogoršanja toga stanja. Kod liječenja lijekom Polivy prvenstveno se prijavljuje senzorna periferna neuropatija. Međutim, prijavljene su i motorna te senzomotorna periferna neuropatija. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave simptoma periferne neuropatije,
kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, dizestezija, neuropatska bol, osjećaj žarenja, mišićna slabost ili poremećaj hoda. U bolesnika kod kojih se razvije ili pogorša periferna neuropatija možda će trebati odgoditi primjenu, smanjiti dozu ili prekinuti liječenje lijekom Polivy (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
U bolesnika liječenih lijekom Polivy prijavljene su ozbiljne, po život opasne ili smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije, kao što su pneumonija (uključujući pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii i druge gljivične pneumonije), bakterijemija, sepsa, herpesna infekcija i citomegalovirusna infekcija (vidjeti dio 4.8). Prijavljena je reaktivacija latentnih infekcija. Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja zbog moguće pojave znakova bakterijskih, gljivičnih ili virusnih infekcija i uputiti ih da zatraže medicinski savjet ako se pojave takvi znakovi i simptomi. Treba razmotriti antimikrobnu profilaksu tijekom cijelog liječenja lijekom Polivy. Polivy se ne smije primjenjivati u prisutnosti aktivne teške infekcije. U bolesnika kod kojih se razviju ozbiljne infekcije potrebno je prekinuti liječenje lijekom Polivy i bilo kojom istodobnom kemoterapijom.
Virus humane imunodeficijencije (HIV)
Polivy se nije ocjenjivao u bolesnika s HIV-om. Za informacije o istodobnoj primjeni inhibitora CYP3A vidjeti dio 4.5.
Cijepljenje
Živa ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se davati istodobno s liječenjem ovim lijekom. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su nedavno primili živa cjepiva.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod liječenja lijekom Polivy prijavljen je PML (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave ili pogoršanja neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih promjena koje ukazuju na PML. Posumnja li se na PML, primjenu lijeka Polivy i svake istodobne kemoterapije treba odgoditi te trajno prekinuti ako se dijagnoza potvrdi.
Sindrom tumorske lize
U bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem i brzo proliferirajućim tumorom može postojati povećan rizik od sindroma tumorske lize. Prije liječenja lijekom Polivy treba poduzeti odgovarajuće mjere/primijeniti profilaksu u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg nastupa sindroma tumorske lize tijekom liječenja lijekom Polivy.
Reakcije povezane s infuzijom
Polivy može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom, uključujući teške slučajeve. Zabilježene su odgođene reakcije povezane s infuzijom, koje su nastupile do čak 24 sata nakon primjene lijeka Polivy. Prije primjene lijeka Polivy bolesnicima treba dati antihistaminik i antipiretik te ih pažljivo nadzirati tijekom cijele infuzije. Ako nastupi reakcija povezana s infuzijom, potrebno je privremeno prekinuti njezinu primjenu i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost
S obzirom na mehanizam djelovanja i podatke iz nekliničkih ispitivanja, Polivy može naškoditi plodu
kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3). Trudnice treba upozoriti na rizik za plod.
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja
lijekom Polivy i još najmanje 9 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Bolesnicima čije su
partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja
lijekom Polivy i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Plodnost
U nekliničkim je ispitivanjima polatuzumab vedotin bio toksičan za testise pa može utjecati na reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje da prije liječenja sačuvaju i pohrane uzorke sperme (vidjeti dio 4.6).
Starije osobe
Od 435 prethodno neliječenih bolesnika s DLBCL-om koji su primali Polivy u kombinaciji s protokolom R-CHP u ispitivanju GO39942, njih 227 (52,2%) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Incidencija ozbiljnih nuspojava u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina iznosila je 39,2%, a u bolesnika mlađih od 65 godina 28,4%. Slična incidencija ozbiljnih nuspojava opažena je i u starijih bolesnika u skupini koja je primala R-CHOP.
Od 151 prethodno liječenog bolesnika s DLBCL-om koji je primao Polivy u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom (BR) u ispitivanju GO29365, njih 103 (68%) bilo je u dobi od
≥ 65 godina. Bolesnici u dobi od ≥ 65 godina imali su sličnu incidenciju ozbiljnih nuspojava (55%) kao bolesnici mlađi od 65 godina (56%). U klinička ispitivanja lijeka Polivy nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od ≥ 65 godina da bi se utvrdilo odgovaraju li ti bolesnici drugačije od mlađih bolesnika.
Hepatotoksičnost
U bolesnika liječenih lijekom Polivy zabilježeni su ozbiljni slučajevi hepatotoksičnosti koji su odgovarali hepatocelularnom oštećenju, uključujući povišene vrijednosti transaminaza i/ili bilirubina (vidjeti dio 4.8). Otprije postojeća jetrena bolest, povišene početne vrijednosti jetrenih enzima i istodobna primjena drugih lijekova mogu povećati taj rizik. Potrebno je pratiti vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje uslijed ekstravazacije na mjestu primjene infuzije
Nakon primjene polatuzumab vedotina opaženo je oštećenje kože i mekog tkiva unutar nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon pojave ekstravazacije (vidjeti dio 4.8). Prije početka primjene lijeka Polivy potrebno je osigurati dobar venski pristup te tijekom primjene nadzirati bolesnika zbog moguće ekstravazacije na mjestu primjene infuzije. U slučaju ekstravazacije potrebno je prekinuti infuziju te nadzirati bolesnika zbog mogućeg oštećenja tkiva, koje treba zbrinuti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama.
Na temelju kliničke prosudbe, preostala doza može se primijeniti u drugi ekstremitet.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20. Jedna bočica lijeka Polivy 30 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 1,8 mg polisorbata 20. Jedna bočica lijeka Polivy 140 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 8,4 mg polisorbata 20, što odgovara 1,2 mg/ml. Polisorbat 20 može uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena posebna klinička ispitivanja interakcija između polatuzumab vedotina i drugih lijekova u ljudi.
Interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima koji su inhibitori, supstrati ili induktori CYP3A4 i lijekovima koji su inhibitori P-gp-a
Prema simulacijama oslobađanja MMAE-a iz polatuzumab vedotina dobivenima fiziološkim farmakokinetičkim modelom, snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (npr. ketokonazol) mogli bi povećati područje ispod krivulje koncentracije nekonjugiranog MMAE-a kroz vrijeme (AUC) za 48%.
Preporučuje se oprez u slučaju istodobnog liječenja inhibitorom CYP3A4. Bolesnike koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) treba pažljivije nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti.
Ne očekuje se da će nekonjugirani MMAE izmijeniti AUC istodobno primijenjenih lijekova koji su
supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).
Snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, gospina trava [Hypericum perforatum]) mogli bi smanjiti izloženost nekonjugiranom MMAE-u.
Interakcije kod primjene rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina u kombinaciji s polatuzumab vedotinom
Istodobna primjena polatuzumab vedotina ne utječe na farmakokinetiku rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, istodobna primjena rituksimaba povezana je s povećanjem plazmatskog AUC-a MMAE-a konjugiranog s protutijelom (engl. antibody conjugated MMAE, acMMAE) za 24% i smanjenjem plazmatskog AUC-a nekonjugiranog MMAE-a za 37%. Plazmatski AUC acMMAE-a i nekonjugiranog MMAE-a kod primjene lijeka Polivy u kombinaciji s protokolom R-CHP u skladu je s vrijednostima opaženima u drugim ispitivanjima lijeka Polivy. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Bendamustin ne utječe na plazmatski AUC acMMAE-a ni nekonjugiranog MMAE-a.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja
polatuzumab vedotinom i još najmanje 9 mjeseci nakon posljednje doze.
Muškarci
Bolesnicima čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja polatuzumab vedotinom i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Polivy u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). S obzirom na mehanizam djelovanja i podatke iz nekliničkih ispitivanja, polatuzumab vedotin može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica. U žena reproduktivne dobi će se prije liječenja provjeriti jesu li trudne. Ne preporučuje se primjena lijeka Polivy tijekom trudnoće kao ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim u slučajevima kada moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se polatuzumab vedotin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Žene trebaju prestati dojiti tijekom liječenja lijekom Polivy i još najmanje 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze.
Plodnost
U nekliničkim je ispitivanjima polatuzumab vedotin bio toksičan za testise pa bi mogao narušiti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije liječenja sačuvaju i pohrane uzorke sperme. Muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje se da odustanu od začeća djeteta tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon posljednje doze.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Polivy ocjenjivala se u 435 bolesnika uključenih u ispitivanje GO39942 (POLARIX). Nuspojave opisane u dijelu 4.8 utvrđene su:
-
tijekom liječenja i praćenja prethodno neliječenih bolesnika s DLBCL-om iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO39942 (POLARIX) koji su primali Polivy plus R-CHP (n = 435) ili R-CHOP (n = 438). U skupini koja je primala Polivy plus R-CHP 91,7% bolesnika primilo je
6 ciklusa lijeka Polivy, dok je u skupini liječenoj protokolom R-CHOP 88,5% bolesnika primilo 6 ciklusa vinkristina.
U prethodno neliječenih bolesnika s DLBCL-om koji su primali Polivy plus R-CHP:
-
najčešće nuspojave (≥ 30%) prijavljene u bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP za prethodno neliječeni DLBCL bile su periferna neuropatija (52,9%), mučnina (41,6%), neutropenija (38,4%) i proljev (30,8%)
-
ozbiljne nuspojave prijavljene su u 24,1% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP
-
najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 5% bolesnika bile su febrilna neutropenija (10,6%) i pneumonija (5,3%)
-
nuspojava koja je dovela do prekida primjene terapijskog režima u > 1% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP bila je pneumonija (1,1%)
Sigurnost lijeka Polivy ocjenjivala se u 151 bolesnika uključenog u ispitivanje GO29365. Nuspojave opisane u dijelu 4.8 utvrđene su:
-
tijekom liječenja i praćenja prethodno liječenih bolesnika s DLBCL-om (n = 151) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29365. To uključuje bolesnike iz uvodnog razdoblja (n = 6), randomizirane bolesnike (n = 39) i kohortu bolesnika iz produžetka ispitivanja (n = 106) koji su primali Polivy plus BR u odnosu na randomizirane bolesnike (n = 39) koji su primali samo BR. Bolesnici u skupinama liječenima ispitivanom terapijom primili su medijan od 5 ciklusa liječenja, dok su oni randomizirani u usporednu skupinu primili medijan od 3 ciklusa liječenja.
U prethodno liječenih bolesnika s DLBCL-om koji su primali Polivy plus BR:
-
najčešće nuspojave (≥ 30%) (svi stupnjevi) prijavljene u bolesnika koji su primali Polivy plus BR za prethodno liječeni DLBCL bile su neutropenija (45,7%), proljev (35,8%), mučnina (33,1%), trombocitopenija (32,5%), anemija (31,8%) i periferna neuropatija (30,5%)
-
ozbiljne nuspojave prijavljene su u 41,7% bolesnika koji su primali Polivy plus BR
-
najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 5% bolesnika bile su: febrilna neutropenija (10,6%), sepsa (9,9%), pneumonija (8,6%) i pireksija (7,9%)
-
nuspojava koja je dovela do prekida primjene terapijskog režima u > 5% bolesnika koji su primali Polivy plus BR bila je trombocitopenija (7,9%).
Tablični prikaz nuspojava iz kliničkih ispitivanja
U Tablici 4 prikazane su nuspojave opažene u 586 bolesnika liječenih lijekom Polivy. Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti.
Pripadajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4 Tablični prikaz nuspojava opaženih u bolesnika koji su primali Polivy u kliničkim
ispitivanjima
Infekcije i infestacije vrlo često pneumonijaa, infekcija gornjih dišnih putova često sepsaa, infekcija virusom herpesaa, citomegalovirusna infekcija, infekcijamokraćnih putovac Poremećaji krvi i limfnog sustava vrlo često febrilna neutropenija, neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija često limfopenija, pancitopenija Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo često hipokalijemija, smanjen tek često hipokalcijemija, hipoalbuminemija Poremećaji živčanog sustava vrlo često periferna neuropatija često omaglica Poremećaji oka manje često zamagljen vidb Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja vrlo često kašalj često pneumonitis, dispnejac Poremećaji probavnog sustava vrlo često proljev, mučnina, konstipacija, povraćanje, mukozitisc, bol u abdomenu Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često alopecijac često pruritus, kožne infekcijec, osipc, suha kožac Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često artralgija, mialgijac Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često pireksija, umor, astenija često periferni edemc, zimica manje često ekstravazacija na mjestu primjene infuzije Pretrage vrlo često smanjenje tjelesne težine često povišene vrijednosti lipazeb, hipofosfatemija Poremećaji jetre i žuči često povišene vrijednosti transaminaza Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije vrlo često reakcija povezana s infuzijom a Nuspojave povezane sa smrtnim ishodom
b Nuspojave opažene samo u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om.
c Nuspojave opažene samo u bolesnika s prethodno neliječenim DLBCL-om.
Navedene nuspojave opažene su i u bolesnika s prethodno neliječenim DLBCL-om i u onih s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om, osim na mjestima gdje je to označeno fusnotama.
Rijetke i vrlo rijetke nuspojave lijeka: nema.
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX) zbog neutropenije je liječenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,5% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP. U skupini koja je primala R-CHOP nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje ispitivanom terapijom zbog neutropenije.
Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida liječenja ispitivanom terapijom u 0,2% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP, dok u skupini koja je primala R-CHOP nije zabilježen nijedan takav
slučaj. Ni u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP ni u onoj koja je primala R-CHOP nijedan
bolesnik nije prekinuo liječenje zbog anemije.
U otvorenom ispitivanju GO29365 zbog neutropenije je liječenje lijekom Polivy prekinulo 4% bolesnika koji su primali Polivy plus BR u odnosu na 2,6% onih koji su primali samo BR.
Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida liječenja u 7,9% bolesnika koji su primali Polivy plus BR i 5,1% onih koji su primali samo BR. Ni u skupinama koje su primale Polivy plus BR ni u onoj koja je primala samo BR nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog anemije. U skupinama koje su primale Polivy plus BR prijavljen je 3. ili viši stupanj neutropenije, trombocitopenije i anemije u 40,4%, 25,8% odnosno 12,6% bolesnika.
Periferna neuropatija
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX) periferna neuropatija 1. stupnja prijavljena je u 39,1%, periferna neuropatija 2. stupnja u 12,2%, a periferna neuropatija 3. stupnja u 1,6% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP. U skupini koja je primala R-CHOP slučajevi periferne neuropatije 1., 2. i 3. stupnja prijavljeni su u 37,2%, 15,5% odnosno 1,1% bolesnika. Ni u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP ni u onoj koja je primala R-CHOP nije prijavljen nijedan slučaj periferne neuropatije 4. - 5. stupnja. Zbog periferne je neuropatije liječenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,7% bolesnika u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na
2,3% bolesnika u skupini koja je primala R-CHOP. Zbog periferne je neuropatije doza ispitivane terapije smanjena u 4,6% bolesnika u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na 8,2% onih koji su primali R-CHOP. Medijan vremena do prvog nastupa periferne neuropatije u
skupini koja je primala Polivy plus R-CHP iznosio je 2,27 mjeseci u odnosu na 1,87 mjeseci u skupini koja je primala R-CHOP. Do završnog datuma prikupljanja kliničkih podataka periferna neuropatija povukla se u 57,8% bolesnika u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na 66,9% onih koji su primali R-CHOP. Medijan vremena do povlačenja periferne neuropatije iznosio je
4,04 mjeseca u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP, u odnosu na 4,6 mjeseci u onoj koja je primala R-CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365 slučajevi periferne neutropenije 1. stupnja prijavljeni su u 15,9%, a slučajevi 2. stupnja u 12,6% bolesnika u skupini koja je primala Polivy plus BR. U skupini koja je primala samo BR slučajevi periferne neutropenije 1. stupnja prijavljeni su u 2,6%, a slučajevi
-
stupnja u 5,1% bolesnika. U skupinama koje su primale Polivy plus BR prijavljen je jedan slučaj periferne neuropatije 3. stupnja, dok u onoj koja je primala samo BR nije prijavljen nijedan slučaj periferne neuropatije. Ni u skupinama koje su primale Polivy plus BR ni u onoj koja je primala samo BR nije prijavljen nijedan slučaj periferne neuropatije 4. - 5. stupnja. Zbog periferne je neuropatije 2,6% bolesnika prekinulo liječenje lijekom Polivy, dok je u njih 2,0% smanjena doza lijeka Polivy. Ni u jednog bolesnika iz skupine koja je primala samo BR nije prekinuto liječenje niti je smanjena doza zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do prvog nastupa periferne neuropatije u skupinama koje su primale Polivy plus BR iznosio je 1,6 mjeseci, a 39,1% bolesnika s perifernom neuropatijom prijavilo je da se nuspojava povukla.
Infekcije
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX), infekcije, uključujući pneumoniju i
druge vrste infekcija, prijavljene su u 49,7% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP i
42,7% onih koji su primali R-CHOP. Infekcije 3. - 4. stupnja javile su se u 14,0% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP i 11,2% onih koji su primali R-CHOP. U skupini koja je primala Polivy plus R-CHP ozbiljne su infekcije prijavljene u 14,0% bolesnika, a infekcije sa smrtnim ishodom u 1,1% bolesnika. U skupini koja je primala R-CHOP ozbiljne su infekcije prijavljene u
10,3% bolesnika, a infekcije sa smrtnim ishodom u 1,4% bolesnika. Liječenje je zbog infekcije prekinulo 7 bolesnika (1,6%) u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP, u usporedbi s 10 bolesnika (2,3%) u skupini koja je primala R-CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365 prijavljene su infekcije, uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija, u 48,3% bolesnika koji su primali Polivy plus BR i 51,3% onih koji su primali samo BR. U skupinama koje su primale Polivy plus BR ozbiljne su infekcije prijavljene u 27,2% bolesnika, a
infekcije sa smrtnim ishodom u 6,6% bolesnika. U skupini koja je primala samo BR ozbiljne su infekcije prijavljene u 30,8% bolesnika, a infekcije sa smrtnim ishodom u 10,3% bolesnika. Liječenje su zbog infekcije prekinula četiri bolesnika (2,6%) u skupinama koje su primale Polivy plus BR, u usporedbi s 2 bolesnika (5,1%) u skupini koja je primala samo BR.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX) nije prijavljen nijedan slučaj PML-a.
U otvorenom ispitivanju GO29365 prijavljen je jedan slučaj PML-a, koji je imao smrtni ishod, u jednog bolesnika koji je primao Polivy u kombinaciji s bendamustinom i obinutuzumabom. Taj je bolesnik prethodno primio tri linije liječenja, koje su uključivale protutijela na CD20.
Hepatotoksičnost
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX) hepatotoksičnost je prijavljena u 10,6% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP i 7,3% onih koji su primali R-CHOP. Većina događaja u skupini koja je primala Polivy plus R-CHP bila je 1. - 2. stupnja (8,7%); događaji
-
stupnja prijavljeni su u 1,8% bolesnika. Nije zabilježen nijedan događaj 4. ili 5. stupnja. U jednog su bolesnika (0,2%) prijavljeni slučajevi ozbiljne hepatotoksičnosti, koji su bili reverzibilni.
U drugom su ispitivanju prijavljena dva slučaja ozbiljne hepatotoksičnosti (hepatocelularno oštećenje i
steatoza jetre), koja su bila reverzibilna.
Gastrointestinalna toksičnost
U placebom kontroliranom ispitivanju GO39942 (POLARIX) slučajevi gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su u 76,1% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP, u usporedbi sa 71,9% onih koji su primali R-CHOP. Većina događaja bila je 1. - 2. stupnja, a događaji ≥ 3. stupnja prijavljeni su u
9,7% bolesnika koji su primali Polivy plus R-CHP u usporedbi s 8,2% onih koji su primali R-CHOP.
Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su mučnina i proljev.
U otvorenom ispitivanju GO29365 slučajevi gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su u
72,8% bolesnika u skupinama koje su primale Polivy plus BR, u usporedbi sa 66,7% bolesnika koji su primali samo BR. Većina događaja bila je 1. - 2. stupnja, dok su događaji 3. - 4. stupnja prijavljeni u 16,5% bolesnika koji su primali Polivy plus BR te 12,9% onih koji su primali samo BR. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su proljev i mučnina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
-
Nema iskustva s predoziranjem iz kliničkih ispitivanja provedenih u ljudi. Najveća dosad ispitana doza je 2,4 mg/kg, primijenjena u obliku intravenske infuzije, koja je bila povezana s većom učestalošću i težinom događaja periferne neuropatije. Bolesnicima u kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti primjenu infuzije i pažljivo ih nadzirati.
Farmakološka svojstva - Polivy 140 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FX14
Mehanizam djelovanja
Polatuzumab vedotin je konjugat protutijela i lijeka koji ciljano djeluje na CD79b i preferencijalno dostavlja snažan antimitotik (monometilauristatin E, odnosno MMAE) u B-stanice, čime omogućuje uništavanje zloćudnih B-stanica. Molekula polatuzumab vedotina sastoji se od MMAE-a koji je raskidivom poveznicom kovalentno vezan s humaniziranim imunoglobulinskim (G1) monoklonskim protutijelom. Monoklonsko se protutijelo s visokim afinitetom i selektivnošću vezuje za CD79b, komponentu B-staničnog receptora koja se nalazi na staničnoj površini. Ekspresija CD79b ograničena je na normalne stanice unutar obitelji B-stanica (uz izuzetak plazma stanica) i zloćudne B-stanice; eksprimira se kod > 95% difuznih B-velikostaničnih limfoma. Nakon vezivanja za CD79b, polatuzumab vedotin brzo ulazi u stanicu, gdje lizosomske proteaze raskidaju kovalentnu vezu i tako omogućuju unutarstaničnu isporuku MMAE-a. MMAE se vezuje za mikrotubule i uništava stanice koje se dijele tako što inhibira staničnu diobu i inducira apoptozu.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Prema podacima prikupljenima EKG-om u dvama otvorenim ispitivanjima provedenima u bolesnika s prethodno liječenim zloćudnim B-staničnim bolestima, polatuzumab vedotin primijenjen u preporučenoj dozi nije produljio srednju vrijednost QTc intervala u klinički značajnoj mjeri.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prethodno neliječen DLBCL
Djelotvornost lijeka Polivy ocjenjivala se u međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (POLARIX, GO39942) provedenom u 879 bolesnika s prethodno neliječenim DLBCL-om.
U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici u dobi od 18 do 80 godina koji su imali rezultat 2 – 5 prema Međunarodnom prognostičkom indeksu (engl. International Prognostic Index, IPI) i funkcionalni status 0 – 2 prema kriterijima Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Histološki podtipovi uključivali su DLBCL (nespecificirani DLBCL, DLBCL aktiviranih B-stanica [engl. activated B-cell, ABC], DLBCL B-stanica germinalnog centra [engl. germinal center B-cell, GCB]), HGBL (nespecificirani HGBL, HGBL s dvostrukom translokacijom [engl. double-hit], HGBL s trostrukom translokacijom [engl. triple-hit]) i druge podtipove B-velikostaničnog limfoma (pozitivan na EBV, bogat T-stanicama/bogat histiocitima).
Bolesnici nisu imali potvrđen limfom u SŽS-u ni perifernu neuropatiju > 1. stupnja.
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka Polivy u kombinaciji s protokolom
R-CHP ili protokola R-CHOP tijekom šest 21-dnevnih ciklusa, nakon kojih su se u objema skupinama primjenjivala dva dodatna ciklusa samo rituksimaba. Bolesnici su bili stratificirani prema IPI rezultatu (2 naspram 3 – 5), prisutnosti ili odsutnosti velikog opterećenja tumorskom masom (lezija veličine
≥ 7,5 cm) i geografskoj regiji.
Polivy se primjenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 1. dana 1. – 6. ciklusa. R-CHP ili R-CHOP primjenjivali su se 1. dana 1. – 6. ciklusa, nakon čega se primjenjivao samo rituksimab 1. dana
-
- 8. ciklusa. Doze su se u svakoj liječenoj skupini primjenjivale prema sljedećem rasporedu:
-
Skupina koja je primala Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1. – 5. dana svakog ciklusa, peroralno
-
Skupina koja je primala R-CHOP: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1. – 5. dana svakog ciklusa, peroralno.
-
Obje su liječene skupine u načelu bile ujednačene s obzirom na početne demografske značajke i značajke bolesti. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 19 – 80 godina), 53,6% bolesnika bili su bijelci, a 53,8% muškarci, njih 43,8% imalo je veliko opterećenje tumorskom masom,
38,0% bolesnika imalo je IPI rezultat 2, njih 62,0% imalo je IPI rezultat 3 – 5, a 88,7% bolesnika imalo je bolest stadija 3 ili 4. Većina bolesnika (84,2%) imala je DLBCL (uključujući nespecificirani DLBCL, ABC i GCB).
Za 211 bolesnika nije prijavljeno stanično porijeklo tumora. Među bolesnicima pogodnima za ocjenu staničnog porijekla tumora (n = 668), njih 33,1% imalo je DLBCL podtipa ABC, a 52,7% bolesnika imalo je DLBCL podtipa GCB utvrđen na temelju profiliranja genske ekspresije.
Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bilo je preživljenje bez progresije bolesti
(engl. progression-free surival, PFS) prema ocjeni ispitivača. Medijan trajanja praćenja iznosio je
28,2 mjeseca. Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 5 i na Slici 1.
Tablica 5 Sažetak podataka o djelotvornosti u bolesnika s prethodno neliječenim
DLBCL-om iz ispitivanja GO39942 (POLARIX)
| Polivy + R-CHP N = 440 | R-CHOP N = 439 | |
| Primarna mjera ishoda | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti1,* | ||
| Broj (%) bolesnika s događajem | 107 (24,3%) | 134 (30,5%) |
| HR (95% CI) | 0,73 [0,57; 0,95] | |
| p-vrijednost3,** | 0,0177 | |
| Procijenjeni 2-godišnji PFS (%) | 76,7 | 70,2 |
| [95% CI] | [72,65; 80,76] | [65,80; 74,61] |
| Ključne sekundarne mjere ishoda | ||
| Preživljenje bez događaja (EFSeff)1 | ||
| Broj (%) bolesnika s događajem | 112 (25,5%) | 138 (31,4%) |
| HR [95% CI] | 0,75 [0,58; 0,96] | |
| p-vrijednost3,** | 0,0244 | |
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) na kraju liječenja2 | ||
| Bolesnici s odgovorom (%) (potpun odgovor,djelomičan odgovor) | 376 (85,5%) | 368 (83,8%) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 1,63 [-3,32; 6,57] | |
| Stopa potpunog odgovora (%)2,* | ||
| Bolesnici s odgovorom (%) | 343 (78,0%) | 325 (74,0%) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 3,92 [-1,89; 9,70] | |
| Djelomičan odgovor (%) | 33 (7,5%) | 43 (9,8%) |
| 95% CI prema Clopper-Pearsonu | [5,22; 10,37] | [7,18; 12,97] |
BICR (engl. blinded independent central review): zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio): omjer hazarda; PFS: preživljenje bez progresije bolesti; EFSeff (engl. event free survival efficacy): preživljenje bez događaja povezano s djelotvornošću: označava događaje EFS-a koji su odraz djelotvornosti, a definira se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: progresije/relapsa bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka, nekog drugog primarnog događaja povezanog s djelotvornošću osim progresije/relapsa bolesti koji je utvrdio ispitivač i koji je doveo do uvođenja bilo koje terapije za limfom koja nije bila specificirana u planu ispitivanja, ili ako je nakon završetka liječenja prikupljen biopsijski uzorak koji je bio pozitivan na rezidualnu
bolest neovisno o tome je li ili nije bila uvedena terapija za limfom koja nije bila specificirana u planu ispitivanja; CMH: Cochran-Mantel-Haenszelov.
-
Prema ocjeni ispitivača
-
Prema ocjeni BICR-a
-
Log-rang test, stratificiran
*Prema Lugano kriterijima za odgovore iz 2014.
**Stratifikacija prema IPI rezultatu (2 naspram 3 – 5), prisutnosti ili odsutnosti velikog opterećenja tumorskom
masom, geografskoj regiji
U trenutku provođenja interim analize podaci za OS kao ključnu sekundarnu mjeru ishoda bili su nezreli i nisu se statistički razlikovali [stratificirani omjer hazarda od 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524].
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni
ispitivača u ispitivanju GO39942 (POLARIX)
Relapsni ili refraktorni DLBCL
Djelotvornost lijeka Polivy ocjenjivala se u međunarodnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju (GO29365), koje je uključivalo randomiziranu kohortu od 80 prethodno liječenih bolesnika s
DLBCL-om. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka Polivy plus BR-a ili samo BR-a tijekom šest 21-dnevnih ciklusa. Bolesnici su bili stratificirani prema trajanju odgovora na posljednje primijenjeno liječenje (≤ 12 mjeseci ili > 12 mjeseci).
U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici koji nisu bili kandidati za autologno presađivanje hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) i koji su imali relapsnu ili refraktornu bolest nakon primanja najmanje jednog prethodnog sistemskog kemoterapijskog protokola. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su prethodno bili podvrgnuti alogenom HSCT-u, kao ni oni koji su imali limfom u središnjem živčanom sustavu, transformirani indolentni limfom, folikularni limfom (FL) stadija 3b, značajnu kardiovaskularnu ili plućnu bolest, aktivne infekcije, AST ili alanin transaminazu (ALT) > 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin
≥ 1,5 × GGN te kreatinin > 1,5 × GGN (ili CrCL < 40 ml/min), osim ako je uzrok odstupanja bio
podležeći limfom.
Polivy se primjenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 2. dana 1. ciklusa i 1. dana 2. – 6. ciklusa. Bendamustin se primjenjivao intravenski u dnevnoj dozi od 90 mg/m2 2. i 3. dana 1. ciklusa te
1. i 2. dana 2. – 6. ciklusa. Rituksimab se primjenjivao u dozi od 375 mg/m2 1. dana 1. – 6. ciklusa.
Od 80 bolesnika randomiziranih za primanje lijeka Polivy plus BR-a (n = 40) ili samo BR-a (n = 40),
većina su bili bijelci (71%) i muškarci (66%). Medijan dobi iznosio je 69 godina
(raspon: 30 - 86 godina). Šezdeset i četiri (64) od 80 bolesnika (80%) imala su funkcionalni ECOG status 0 – 1, dok je 14 od 80 bolesnika (18%) imalo funkcionalni ECOG status 2. Većina je bolesnika (98%) imala DLBCL koji nije drugačije specificiran. Sveukupno je 48% bolesnika imalo DLBCL aktiviranih B-stanica (ABC), a njih 40% DLBCL B-stanica germinalnog centra (GCB).
Primarni razlozi zbog kojih bolesnici nisu bili kandidati za HSCT uključivali su dob (40%), nedostatan odgovor na spasonosnu terapiju (26%) i prethodno neuspješno presađivanje (20%). Medijan broja prethodnih terapija bio je 2 (raspon: 1 – 7), pri čemu je 29% bolesnika (n = 23) prethodno primilo jednu terapiju, 25% (n = 20) dvije terapije, a njih 46% (n = 37) tri ili više terapija. Od svih bolesnika u randomiziranom ispitivanju faze II bendamustinom je prethodno bio liječen samo jedan ispitanik u skupini koja je primala polatuzumab plus BR. Osamdeset posto (80%) bolesnika imalo je refraktornu bolest. U bolesnika koji su primali polatuzumab vedotin plus BR i kod kojih je ispitan broj CD3+ limfocita, apsolutni broj CD3+ limfocita bio je > 200 stanica/μl kod 95% analiziranih bolesnika prije početka liječenja (n = 134), kod 79% analiziranih bolesnika na kraju liječenja (n = 72) te kod 83% analiziranih bolesnika 6 mjeseci nakon završetka liječenja (n = 18).
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa potpunog odgovora na kraju liječenja (6 – 8 tjedana nakon 1. dana 6. ciklusa ili posljednje doze ispitivane terapije) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC) na temelju nalaza PET-CT oslikavanja.
Tablica 6 Sažetak podataka o djelotvornosti u bolesnika s prethodno liječenim DLBCL-om iz ispitivanja GO29365
| Polivy + bendamustin + rituksimabN = 40 | Bendamustin + rituksimabN = 40 | |
| Medijan vremena promatranja: 22 mjeseca | ||
| Primarna mjera ishoda | ||
| Stopa potpunog odgovora* (prema ocjeni IRC-a)na kraju liječenja** | ||
| Bolesnici s odgovorom (%) | 16 (40,0) | 7 (17,5) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 22,5 [2,6; 40,2] | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat test***) | 0,0261 | |
| Ključne sekundarne i eksploracijske mjereishoda | ||
| Trajanje odgovora (prema ocjeni ispitivača) | ||
| Broj bolesnika uključenih u analizuBroj (%) bolesnika s događajem | 2817 (60,7) | 1311 (84,6) |
| Medijan trajanja odgovora (95% CI), mjeseciHR [95% CI] | 10,3 (5,6; NP) | 4,1 (2,6; 12,7) |
| 0,44 [0,20; 0,95] | ||
| p-vrijednost (log-rang test, stratificiran***) | 0,0321 | |
| Stopa ukupnog odgovora* (prema ocjeni ispitivača)na kraju liječenja** | ||
| Bolesnici s odgovorom (%) (potpun odgovor,djelomičan odgovor) | 19 (47,5) | 7 (17,5) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 30,0 [9,5; 47,4] | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat test***) | 0,0036 | |
| Potpun odgovor (%) | 17 (42,5) | 6 (15,0) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 27,5 [7,7; 44,7] | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat test***) | 0,0061 | |
| Djelomičan odgovor (%)95% CI prema Clopper-Pearsonu | 2 (5,0)[0,6; 16,9] | 1 (2,5)[0,06; 13,2] |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (prema ocjeniispitivača) | ||
| Bolesnici s odgovorom (%) (potpun odgovor,djelomičan odgovor) | 28 (70,0) | 13 (32,5) |
| Razlika u stopi odgovora (%) [95% CI] | 37,5 [15,6; 54,7] | |
| Potpun odgovor (%) | 23 (57,5) | 8 (20,0) |
| 95% CI prema Clopper-Pearsonu | [40,9; 73,0] | [9,1; 35,7] |
| Djelomičan odgovor (%)95% CI prema Clopper-Pearsonu | 5 (12,5)[4,2; 26,8] | 5 (12,5)[4,2; 26,8] |
CI: interval pouzdanosti; CMH: Cochran-Mantel-Haenszelov; HR: omjer hazarda; IRC: neovisno ocjenjivačko povjerenstvo;
NP: ne može se procijeniti
*Prema modificiranim Lugano kriterijima iz 2014. godine: Potpun odgovor prema nalazima PET-CT oslikavanja trebalo je potvrditi testiranjem koštane srži. Djelomičan odgovor prema nalazima PET-CT oslikavanja morao je ispunjavati i kriterije za PET-CT oslikavanje i kriterije za CT oslikavanje.
**6 - 8 tjedana nakon 1. dana 6. ciklusa ili posljednje doze ispitivane terapije
***Stratifikacija prema trajanju odgovora na prethodnu terapiju (≤ 12 mjeseci naspram > 12 mjeseci)
Ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) bilo je eksploracijska mjera ishoda koja nije bila kontrolirana za pogrešku tipa 1. Medijan OS-a u skupini koja je primala Polivy plus BR iznosio je 12,4 mjeseca (95% CI: 9,0; NP) naspram 4,7 mjeseci (95% CI: 3,7; 8,3) u kontrolnoj skupini.
Neprilagođen procijenjeni HR za OS iznosio je 0,42. Kada se uzme u obzir utjecaj početnih kovarijabli, prilagođeni HR za OS bio je 0,59. Kovarijable su uključivale primarni refraktorni status, broj prethodnih terapijskih linija, IPI rezultat i prethodno presađivanje matičnih stanica.
Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača bilo je eksploracijska mjera ishoda koja nije bila kontrolirana za pogrešku tipa 1. Medijan PFS-a u skupini koja je primala Polivy plus BR iznosio je 7,6 mjeseci (95% CI: 6,0; 17,0) naspram 2,0 mjeseci (95% CI: 1,5; 3,7) u kontrolnoj skupini.
Neprilagođen procijenjeni HR za PFS iznosio je 0,34. Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, u bolesnika liječenih polatuzumab vedotinom može doći do imunosnog odgovora. U ispitivanjima GO39442 (POLARIX) i GO29365, 1,4% (6/427) odnosno 5,2% (12/233) bolesnika bilo je pozitivno na protutijela na polatuzumab vedotin, no nijedan od tih bolesnika nije bio pozitivan na neutralizirajuća protutijela. Zbog ograničenog broja bolesnika pozitivnih na protutijela na polatuzumab vedotin ne mogu se donijeti zaključci o mogućem učinku imunogenosti na djelotvornost ili sigurnost.
Rezultati testova imunogenosti uvelike ovise o nekoliko faktora, uključujući osjetljivost i specifičnost testa, metodologiju testiranja, rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja uzoraka, istodobnu primjenu drugih lijekova i podležeću bolest. Zbog toga usporedba incidencije protutijela na polatuzumab vedotin s incidencijom protutijela na druge lijekove može navesti na krivi trag.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Polivy u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Izloženost MMAE-u konjugiranom s protutijelom (acMMAE) u plazmi povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije (Cmax) acMMAE-a nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg iznosila je
803 (± 233) ng/ml, a područje ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme od nulte vremenske točke do beskonačnosti (AUCinf) iznosilo je 1860 (± 966) dan•ng/ml. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC acMMAE-a u 3. ciklusu povećao se približno 30% u odnosu na AUC u 1. ciklusu te je dosegao više od 90% AUC-a zabilježenog u 6. ciklusu. Terminalni poluvijek acMMAE-a u 6. ciklusu iznosio je približno 12 dana (95% CI: 8,1 – 19,5 dana). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, predviđena koncentracija acMMAE-a na kraju 6. ciklusa iznosi približno 80% teoretske vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže. Izloženost nekonjugiranom MMAE-u, citotoksičnoj sastavnici polatuzumab vedotina, povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Plazmatske koncentracije MMAE-a slijedile su kinetiku ograničenu brzinom nastanka. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, Cmax je iznosio 6,82 (± 4,73) ng/ml, vrijeme do maksimalne plazmatske koncentracije približno 2,5 dana, a terminalni poluvijek približno
4 dana. Plazmatska izloženost nekonjugiranom MMAE-u iznosi < 3% izloženosti acMMAE-u. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nakon ponovljene primjene svaka tri tjedna dolazi do smanjenja plazmatske izloženosti nekonjugiranom MMAE-u (AUC).
Na temelju simulacija populacijske farmakokinetike, post-hoc analizom predviđeno je povećanje
izloženosti nekonjugiranom MMAE-u za najviše 55% u bolesnika tjelesne težine veće od 100 kg. Apsorpcija
Polivy se primjenjuje intravenskom infuzijom. Nisu provedena ispitivanja s drugim putovima primjene.
Distribucija
Procijenjeni centralni volumen distribucije acMMAE-a na temelju populacijske farmakokinetike iznosio je 3,15 l, što je približno odgovaralo plazmatskom volumenu. MMAE se in vitro umjereno vezuje (71 – 77%) za proteine u ljudskoj plazmi. MMAE se ne nakuplja u značajnoj mjeri u ljudskim eritrocitima in vitro; omjer količine u krvi i plazmi iznosi 0,79 – 0,98.
Podaci in vitro ukazuju na to da je MMAE supstrat P-gp-a, ali ne inhibira P-gp u klinički relevantnim
koncentracijama. Biotransformacija
U bolesnika se očekuje katabolizam polatuzumab vedotina, kojim dolazi do nastanka malih peptida, aminokiselina, nekonjugiranog MMAE-a i katabolita povezanih s nekonjugiranim MMAE-om. Nisu se određivale razine metabolita MMAE-a u ljudskoj plazmi.
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je MMAE supstrat CYP3A4/5, ali ne inducira glavne
CYP enzime. MMAE je slab inhibitor CYP3A4/5 ovisan o vremenu, ali ne dovodi do kompetitivne
inhibicije CYP3A4/5 pri klinički relevantnim koncentracijama.
MMAE ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.
Eliminacija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, konjugat (acMMAE) se prvenstveno eliminira nespecifičnim linearnim klirensom, uz vrijednost od 0,9 l na dan. Ispitivanja in vivo na štakorima koji su primali polatuzumab vedotin (s radiooznačenim MMAE-om) pokazala su da se većina radioaktivnosti izlučuje kroz feces, a manji dio kroz mokraću.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika polatuzumab vedotina u pedijatrijskoj populaciji (dob < 18 godina).
Starije osobe
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama podataka prikupljenih u bolesnika u dobi od 19 do 89 godina, dob nije utjecala na farmakokinetiku acMMAE-a ni nekonjugiranog MMAE-a. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, nije primijećena značajna razlika u farmakokinetici acMMAE-a i nekonjugiranog MMAE-a između bolesnika u dobi od < 65 godina (n = 394) i onih u dobi od ≥ 65 godina (n = 495).
Oštećenje bubrežne funkcije
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, izloženost acMMAE-u i nekonjugiranom MMAE-u u bolesnika s blagim (CrCL: 60 – 89 ml/min, n = 361) ili umjerenim (CrCL:
30 – 59 ml/min; n = 163) oštećenjem bubrežne funkcije slična je onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356). Nema dovoljno podataka da bi se ocijenio utjecaj teškog oštećenja bubrežne funkcije (CrCL: 15 – 29 ml/min; n = 4) na farmakokinetiku. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti i/ili na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, izloženost acMMAE-u u bolesnika s blagim
oštećenjem jetrene funkcije (AST ili ALT > 1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin
> 1,0 do 1,5 × GGN; n = 133) slična je kao u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n = 737), dok je AUC nekonjugiranog MMAE-a najviše 40% veći.
Nema dovoljno podataka da bi se ocijenio utjecaj umjerenog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 - 3 × GGN; n = 11) na farmakokinetiku. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije ili presađenom jetrom.
Farmaceutski podaci - Polivy 140 mg
sukcinatna kiselina
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) saharoza
polisorbat 20 (E 432)
Lijek ne smije miješati niti razrjeđivati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorena bočica
30 mjeseci Rekonstituirana otopina
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Rekonstituirani lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C), osim u slučajevima kada je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine tijekom najviše 72 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C) te tijekom najviše 24 sata na sobnoj temperaturi (9 °C – 25 °C).
Razrijeđena otopina
S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Razrijeđeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C), osim u slučajevima kada je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine za infuziju dokazana je tijekom razdoblja navedenih u Tablici 7.
Razrijeđena otopina lijeka Polivy mora se baciti ako vrijeme čuvanja premaši razdoblja navedena u
Tablici 7.
Tablica 7 Razdoblja tijekom kojih je dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine za infuziju
| Sredstvo za razrjeđivanjeupotrijebljeno za pripremu otopine za infuziju | Uvjeti čuvanja otopine za infuziju1 |
| Otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml(0,9%) | Do 72 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ilido 4 sata na sobnoj temperaturi (9 °C – 25 °C) |
| Otopina natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%) | Do 72 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ilido 8 sati na sobnoj temperaturi (9 °C – 25 °C) |
| Otopina glukoze (5%) | Do 72 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ilido 8 sati na sobnoj temperaturi (9 °C – 25 °C) |
1 Da bi se osigurala stabilnost lijeka, navedena vremena čuvanja ne smiju se prekoračiti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Polivy 30 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju:
Bočica volumena 6 ml (bezbojno staklo tipa 1), zatvorena čepom (laminiranim fluorosmolom) i aluminijskim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina. Veličina pakiranja: 1 bočica.
Polivy 140 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju:
Bočica volumena 20 ml (bezbojno staklo tipa 1), zatvorena čepom (laminiranim fluorosmolom) i
aluminijskim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 140 mg polatuzumab vedotina.
Veličina pakiranja: 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Polivy sadrži citotoksičnu sastavnicu. Mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika koji ima iskustva s primjenom citotoksičnih lijekova. Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih i citotoksičnih lijekova.
Rekonstituirani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je za primjenu samo jedne doze. Tijekom
rukovanja ovim lijekom treba se cijelo vrijeme pridržavati odgovarajuće aseptične tehnike.
Polivy se prije primjene mora rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije i razrijediti dodavanjem u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida, 4,5 mg/ml (0,45%) otopinu natrijeva klorida ili 5%-tnu otopinu glukoze.
Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju ne smiju se zamrzavati niti izlagati izravnoj sunčevoj
svjetlosti.
Upute za rekonstituciju
-
Polivy 30 mg: Sterilnom štrcaljkom polako injicirajte 1,8 ml sterilne vode za injekcije u bočicu s 30 mg lijeka Polivy kako biste dobili jednodoznu otopinu koja sadrži polatuzumab vedotin u koncentraciji od 20 mg/ml. Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u liofilizirani kolačić.
-
Polivy 140 mg: Sterilnom štrcaljkom polako injicirajte 7,2 ml sterilne vode za injekcije u bočicu sa 140 mg lijeka Polivy kako biste dobili jednodoznu otopinu koja sadrži polatuzumab vedotin u koncentraciji od 20 mg/ml. Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u liofilizirani kolačić.
-
Nježno okrećite bočicu dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte je tresti.
-
Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako biste utvrdili je li promijenila boju i sadrži li čestice. Rekonstituirana otopina treba biti bezbojna do svjetlosmeđa, bistra do blago opalescentna te ne smije sadržavati vidljive čestice. Nemojte upotrijebiti rekonstituiranu otopinu ako je promijenila boju, ako je mutna ili ako sadrži vidljive čestice.
Upute za razrjeđivanje
-
Polivy se mora razrijediti do konačne koncentracije od 0,72 – 2,7 mg/ml u vrećici za intravensku infuziju volumena najmanje 50 ml, koja sadrži 9 mg/ml otopinu natrijeva klorida, 4,5 mg/ml otopinu natrijeva klorida ili 5%-tnu otopinu glukoze.
-
Odredite potreban volumen rekonstituirane otopine koncentracije 20 mg/ml na temelju željene doze (vidjeti u nastavku):
Ukupna doza lijeka Polivy (ml) koju treba dodatno razrijediti = doza lijeka Polivy (mg/kg) X tjelesna težina bolesnika (kg) koncentracija rekonstituirane otopine u bočici (20 mg/ml) -
Sterilnom štrcaljkom izvucite potreban volumen rekonstituirane otopine iz bočice lijeka Polivy i dodajte ga u vrećicu za intravensku infuziju. Bacite svu neupotrijebljenu otopinu koja je preostala u bočici.
-
Nježno promiješajte sadržaj vrećice za intravensku infuziju polako je okrećući. Nemojte je tresti.
-
Provjerite ima li u vrećici za intravensku infuziju čestica i bacite je ako ih ima.
Izbjegavajte prevoženje pripremljene otopine za infuziju jer tresenje tijekom prijevoza može dovesti do stvaranja agregata. Ako će se pripremljena infuzija prevoziti, uklonite zrak iz infuzijske vrećice i ograničite prijevoz na 30 minuta na sobnoj temperaturi (9 °C – 25 °C) odnosno 24 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ako se iz vrećice ukloni zrak, za točno doziranje tijekom infuzije bit će potreban infuzijski set opremljen šiljkom s odzračnikom. Ukupno vrijeme čuvanja plus prijevoza razrijeđenog lijeka ne smije premašiti vrijeme čuvanja navedeno u Tablici 7 (vidjeti dio 6.3).
Polivy se mora primijeniti kroz posebnu infuzijsku liniju opremljenu sterilnim, nepirogenim,
ugrađenim ili pričvrsnim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora:
0,2 ili 0,22 mikrometra) i kateterom.
Polivy je kompatibilan s vrećicama za intravensku infuziju kod kojih su dijelovi koji dolaze u doticaj s
lijekom izrađeni od poli(vinilklorida) (PVC) ili poliolefina, kao što su polietilen (PE) i polipropilen. Uz to, nisu opažene ni inkompatibilnosti između lijeka Polivy i infuzijskih kompleta ili infuzijskih pomagala kod kojih su dijelovi koji dolaze u doticaj s lijekom izrađeni od PVC-a, PE-a, poliuretana, polibutadiena, akrilonitril-butadien-stirena, polikarbonata, polieteruretana, fluoriranog etilen propilena ili politetrafluoretilena, kao ni između lijeka Polivy i filtarskih membrana načinjenih od polietersulfona ili polisulfona.
Zbrinjavanje
Polivy je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.