Tamaliz Duo 0,5 mg/0,4 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tamaliz 0,5 mg/0,4 mg
Liječenje umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (engl.Benign Prostatic Hyperplasia, BPH).
Smanjenje rizika od akutne retencije urina (engl. Acute Urinary Retention, AUR) i kirurškog zahvata u bolesnika s umjerenim do teškim simptomima BPH-a.
Za informacije o učincima liječenja i populacijama bolesnika ispitivanima u kliničkim ispitivanjima vidjeti dio 5.1.
Odrasli (uključujući starije osobe)
Preporučena doza Tamaliza Duo je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg) jednom dnevno.
Kada je prikladno, Tamaliz Duo može se primjenjivati kao zamjena već postojeće dvojne terapije dutasteridom i tamsulozinkloridom istodobno, kako bi se pojednostavilo liječenje.
Ako je to klinički primjereno, može se razmotriti izravna zamjena monoterapije dutasteridom ili tamsulozinkloridom s lijekom Tamaliz Duo.
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku kombinacije dutasterid/tamsulozin nije ispitivan. Ne predviđa se da bi bilo potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku kombinacije dutasterid/tamsulozin nije ispitivan, pa je nužan oprez u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Primjena Tamaliza Duo je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Dutasterid/tamsulozin je kontraindiciran u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene lijeka
Za primjenu kroz usta.
Bolesnike je potrebno uputiti da kapsulu moraju progutaju cijelu, otprilike 30 minuta nakon istog obroka svaki dana. Kapsule se ne smiju žvakati niti otvarati. Dodir sa sadržajem kapsule dutasterida unutar ovojnice tvrde kapsule može dovesti do iritacije sluznice usne šupljine i ždrijela.
Tamaliz Duo je kontraindiciran u:
-
bolesnika s preosjetljivošću na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa-reduktaze, tamsulozin (uključujući angioedem uzrokovan tamsulozinom), soju, kikiriki ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6)
-
bolesnika s ortostatskom hipotenzijom u povijesti bolesti
-
bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Kombiniranu terapiju potrebno je propisati nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika zbog potencijalno povećanog rizika od nuspojava (uključujući zatajenje srca) te nakon razmatranja drugih opcija zamjenskog liječenja, uključujući i monoterapije.
Rak prostate i tumori visokog stupnja maligniteta
U četverogodišnjem, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom REDUCE ispitivanju, istraživao se učinak dutasterida od 0,5 mg dnevno u odnosu na placebo u bolesnika s visokim rizikom od razvoja raka prostate (uključujući muškarce u dobi od 50 do 75 godina s razinama antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate-specific antigen, PSA) od 2,5 do 10 ng/ml i negativnom biopsijom prostate 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje). Rezultati tog ispitivanja pokazali su veću incidenciju raka prostate Gleasonovog skora 8–10 u muškaraca liječenih dutasteridom (n = 29, 0,9 %) u usporedbi s placebom (n = 19, 0,6 %). Odnos između dutasterida i raka prostate Gleasonovog skora 8–10 nije jasan. Stoga je nužno redovito podvrgavati muškarce koji uzimaju Tamaliz Duo pregledima radi procjene rizika od razvoja raka prostate (vidjeti dio 5.1).
Prostata-specifični antigen (PSA)
Serumska koncentracija prostata-specifičnog antigena (PSA) važna je sastavnica u otkrivanju raka prostate. Tamaliz Duo uzrokuje smanjenje srednje vrijednosti razina PSA-e u serumu za približno 50 % nakon 6 mjeseci liječenja.
U bolesnika koji dobivaju Tamaliz Duo potrebno je utvrditi novu početnu vrijednost PSA nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Tamaliz Duo. Nakon toga, preporučuje se redovito pratiti vrijednosti PSA. Svaki potvrđeni porast PSA u odnosu na najniže zabilježene vrijednosti PSA dok bolesnik dobiva Tamaliz Duo može ukazivati na prisutnost raka prostate ili na nesuradljivost bolesnika tijekom terapije Tamalizom Duo te se mora napraviti pažljiva procjena, čak i ako su te vrijednosti i dalje unutar normalnog raspona za muškarce koji ne uzimaju inhibitor 5-alfa-reduktaze (vidjeti dio 5.1). Pri tumačenju vrijednosti PSA u bolesnika koji uzima dutasterid nužno je razmotriti prijašnje vrijednosti PSA-e za usporedbu.
Liječenje lijekom Tamaliz Duo ne utječe na korištenje PSA kao alata za pomoć u dijagnosticiranju raka prostate nakon što se utvrdi nova početna vrijednost.
Ukupne razine PSA u serumu vraćaju se na početnu vrijednost unutar 6 mjeseci od prekida liječenja. Omjer ukupnog i slobodnog PSA ostaje konstantan čak i pod utjecajem Tamaliza Duo. Ako se liječnici odluče koristiti postotak slobodnog PSA kao pomoći u otkrivanju raka prostate u muškaraca na terapiji lijekom Tamaliz Duo, čini se da nije potrebna prilagoditi njegovu vrijednost.
Prije početka liječenja Tamalizom Duo, te periodički nakon toga, potrebno je u bolesnika učiniti digitorektalni pregled kao i druge pretrage za otkrivanje raka prostate ili drugih stanja koja mogu uzrokovati iste simptome kao BPH.
Kardiovaskularni štetni događaji
U dvama četverogodišnjim kliničkim ispitivanjima incidencija zatajenja srca (kompozitni pojam za prijavljene događaje, prvenstveno zatajenje srca i kongestivno zatajenje srca) bila je granično veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i antagonista alfa1-adrenoceptora, prvenstveno tamsulozin, nego među ispitanicima koji nisu uzimali tu kombinaciju. Međutim, incidencija zatajenja srca u tim ispitivanjima bila je manja u svim aktivno liječenim skupinama u usporedbi sa skupinom koja je dobivala placebo, a ostali dostupni podaci za dutasterid ili antagoniste alfa1-adrenoceptora ne podupiru zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (vidjeti dio 5.1).
Neoplazija dojke
Postoje rijetki izvještaji o raku dojke u muškaraca koji su uzimali dutasterid u kliničkim ispitivanjima i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Međutim, epidemiološka ispitivanja nisu pokazala povećanje rizika od razvoja raka dojki u muškaraca pri primjeni inhibitora 5-alfa-reduktaze (vidjeti dio 5.1). Liječnici moraju uputiti bolesnike da odmah prijave bilo kakve promjene u tkivu dojki poput kvržice ili iscjetka iz bradavica.
Promjene raspoloženja i depresija
Kod bolesnika liječenih drugim oralnim inhibitorom 5-alfa reduktaze zabilježene su promjene raspoloženja, uključujući depresivno raspoloženje, depresiju i, rjeđe, suicidalne ideje. Potrebno je
savjetovati bolesnicima da potraže liječnički savjet ukoliko se pojavi bilo koji od ovih simptoma (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Nužan je oprez pri liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 10 ml/min) jer učinci u tih bolesnika nisu ispitani.
Hipotenzija
Ortostatska hipotenzija: kao i kod drugih antagonista alfa1-adrenoceptora, pri liječenju tamsulozinom može doći do snižavanja krvnog tlaka, zbog čega rijetko može doći do sinkope. Bolesnike koji se počinju
liječiti lijekom Tamaliz Duo nužno je uputiti da sjednu ili legnu pri pojavi prvih znakova ortostatske hipotenzije (omaglica, slabost) dok simptomi ne prođu.
Da bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, nužno je da bolesnik bude hemodinamički stabilan na terapiji antagonistom alfa1-adrenoceptora prije započinjanja primjene inhibitora PDE5.
Simptomatska hipotenzija: savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeri antagonista alfa1-adrenoceptora, uključujući tamsulozin, i inhibitora PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). I antagonisti alfa1- adrenoceptora i inhibitori PDE5 vazodilatatori su koji mogu sniziti krvni tlak. Istodobna primjena tih dviju klasa lijekova može uzrokovati simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.5).
Intraoperacijski sindrom meke šarenice
Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), inačica sindroma sužene zjenice, zabilježen je tijekom operacije katarakte u nekih bolesnika koji su u to vrijeme ili ranije bili liječeni tamsulozinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Zato se ne preporučuje započinjanje liječenja Tamalizom Duo u bolesnika koji imaju planiranu operaciju katarakte.
Tijekom preoperacijske procjene, kirurzi koji izvode operaciju i oftalmološki tim moraju obratiti pažnju liječi li se bolesnik u kojeg je planirana operacija katarakte ili je bio liječen lijekom Tamaliz Duo, kako bi osigurali adekvatne mjere za zbrinjavanje IFIS-a tijekom operacije.
Prekid liječenja tamsulozinom 1-2 tjedna prije operacije katarakte se smatra se korisnim, no korist od takvog prekida liječenja i trajanje zaustavljanja terapije prije operacije katarakte još nisu utvrđeni
Oštećenje kapsule
Dutasterid se apsorbira kroz kožu, stoga, žene, djeca i adolescenti moraju izbjegavati kontakt s oštećenim kapsulama (vidjeti dio 4.6). Ako je došlo do kontakta s oštećenim kapsulama, područje kontakta mora se odmah isprati sapunom i vodom.
Inhibitori enzima CYP3A4 i CYP2D6
Istodobna primjena tamsulozinklorida i snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ketokonazola) ili, u manjoj mjeri, snažnih CYP2D6 inhibitora (npr. paroksetina) može povećati izloženost tamsulozinu (vidjeti dio 4.5). Stoga, ne preporučuje se primjena tamsulozinklorida u bolesnika koji uzimaju snažan CYP3A4 inhibitor te se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju umjereni CYP3A4 inhibitor, snažan ili umjereni CYP2D6 inhibitor, kombinaciju oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora ili u bolesnika za koje je poznato da su spori CYP2D6 metabolizatori.
Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid/tamsulozin nije ispitivan u bolesnika s bolešću jetre. Nužan je oprez pri primjeni Tamaliza Duo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Tamaliz Duo sadrži propilenglikol i natrij.
Ovaj lijek sadrži približno 103 mg propilenglikola u svakoj kapsuli.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima za dutasterid/tamsulozin. Navodi u nastavku temelje se na dostupnim informacijama za pojedinačne komponente.
Dutasterid
Za informacije o smanjenju serumskih razina PSA tijekom liječenja dutasteridom i smjernicama za
otkrivanje raka prostate vidjeti dio 4.4.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku dutasterida
Dutasterid se uglavnom eliminira metaboliziranjem. In vitro ispitivanja pokazuju da se taj metabolizam katalizira putem enzima CYP3A4 i CYP3A5. Nisu provedena nikakva službena ispitivanja interakcija sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, u populacijskom farmakokinetičkom ispitivanju serumske koncentracije dutasterida bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta veće u bolesnika koji su istodobno liječeni verapamilom i diltiazemom (umjerenim CYP3A4 inhibitorima i inhibitori P-glikoproteina) nego u ostalih bolesnika.
Dugoročna primjena kombinacije dutasterida s lijekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralno) može povisiti serumske koncentracije dutasterida. Daljnja inhibicija 5-alfa-reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu nije vjerojatna. No ako se primijete nuspojave, moguće je razmotriti smanjenje učestalosti doziranja dutasterida. Potrebno je napomenuti da se u slučaju inhibicije enzima dugo poluvrijeme može dodatno produljiti i može trebati više od 6 mjeseci istodobne terapije prije nego što se postigne novo stanje dinamičke ravnoteže.
Primjena 12 g kolestiramina sat vremena nakon jednokratne doze dutasterida od 5 mg nije utjecala na farmakokinetiku dutasterida.
Učinci dutasterida na farmakokinetiku drugih lijekova
U dvotjednom ispitivanju na malom broju zdravih muškaraca (n = 24), dutasterid (0,5 mg dnevno) nije imao učinka na farmakokinetiku tamsulozina niti terazosina. Također, nije bilo naznake farmakodinamičkih interakcija u tom ispitivanju.
Dutasterid nema učinak na farmakokinetiku varfarina niti digoksina. To pokazuje da dutasterid ne inhibira/inducira CYP2C9 niti transportni P-glikoprotein. In vitro ispitivanja interakcija pokazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.
Tamsulozin
Istodobna primjena tamsulozinklorida i lijekova koji mogu sniziti krvni tlak, uključujući anestetička sredstva, inhibitore PDE5 i druge antagoniste alfa1-adrenoceptora mogla bi dovesti do pojačanih hipotenzivnih učinaka. Dutasterid/tamsulozin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antagonistima alfa1-adrenoceptora.
Istodobna primjena tamsulozinklorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovela je do povećanja Cmax tamsulozinklorida za faktor 2,2 i AUC-a za faktor 2,8. Istodobna primjena tamsulozinklorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovela je do povećanja vrijednosti Cmax tamsulozinklorida za faktor 1,3 i AUC-a za faktor 1,6. Slično povećanje izloženosti očekuje se u CYP2D6 sporih metabolizatora u usporedbi s brzim metabolizatorima prilikom istodobne primjene sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Učinci istodobne primjene CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora i tamsulozinklorida nisu klinički procijenjeni, no postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulozinu (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena tamsulozinklorida (0,4 mg) i cimetidina (400 mg svakih šest sati tijekom šest dana) dovela je do smanjenja klirensa (26 %) i povećanja AUC-a (44 %) tamsulozinklorida. Nužan je oprez prilikom primjene dutasterida/tamsulozina u kombinaciji s cimetidinom.
Nije provedeno potpuno ispitivanje interakcije tamsulozinklorida i varfarina. Rezultati iz ograničenih in vitro i in vivo ispitivanja nisu uvjerljivi. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulozina. Nužan je oprez prilikom istodobne primjene varfarina i tamsulozinklorida.
Nisu primijećene interakcije kada se tamsulozinklorid primjenjivao istodobno s atenololom, enalaprilom, nifedipinom ili teofilinom. Istodobna primjena furosemida dovodi do pada plazmatske razine
tamsulozina, no doziranje ne treba prilagođavati jer razine ostaju unutar normalnog raspona.
In vitro niti diazepam niti propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ili simvastatin ne mijenjaju slobodnu frakciju tamsulozina u ljudskoj plazmi. Jednako tako, tamsulozin ne mijenja slobodne frakcije diazepama, propranolola, triklormetiazida i klormadinona.
Tamaliz Duo je kontraindiciran za primjenu u žena. Nisu provedena ispitivanja učinka dutasterida/tamsulozina na trudnoću, dojenje i plodnost. Navodi u nastavku odražavaju informacije dostupne iz ispitivanja pojedinačnih komponenti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Kao i ostali inhibitori 5-alfa-reduktaze, dutasterid inhibira pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron i može, ako se primijeni u trudnica koje nose muški fetus, inhibirati razvoj vanjskih genitalija fetusa (vidjeti dio 4.4). Male količine dutasterida pronađene su u sjemenoj tekućini ispitanika koji su dobivali dutasterid. Nije poznato hoće li biti negativnih posljedica za muški fetus ako je njegova majka bila izložena sjemenoj tekućini bolesnika koji se liječi dutasteridom (rizik je najveći tijekom prvih 16 tjedana trudnoće).
Kao i kod primjene svih inhibitora 5-alfa-reduktaze, kada je bolesnikova partnerica trudna ili bi mogla biti trudna, preporučuje se koristiti prezervativ kako bi se izbjeglo izlaganje partnerice sjemenoj tekućini.
Ne postoje dokazi oštećenja fetusa kod primjene tamsulozinklorida u gravidnih ženki štakora i kunića. Za informacije o nekliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se dutasterid ili tamsulozin u majčino mlijeko.
Plodnost
Zabilježeno je da dutasterid utječe na karakteristike sjemene tekućine (smanjenje volumena sjemene tekućine te broja i pokretljivost spermija) u zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1). Nije moguće isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.
Učinci tamsulozinklorida na broj ili funkciju spermija nisu procjenjivani.
Nisu provedena ispitivanja učinaka kombinacije dutasterid/tamsulozin na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No bolesnike treba upozoriti na moguću pojavu simptoma povezanih s ortostatskom hipotenzijom, kao što je omaglica, tijekom uzimanja lijeka Tamaliz Duo.
Ovdje prikazani podaci odnose se na istodobnu primjenu dutasterida i tamsulozina iz četverogodišnje analize ispitivanja CombAT (engl. Combination of Dutasteride and Tamsulosin), u kojoj su uspoređivani dutasterid od 0,5 mg i tamsulozin od 0,4 mg jednom dnevno tijekom četiri godine kao istodobne terapije ili kao monoterapije. Dokazana je bioekvivalencija kombinacije dutasterid/tamsulozin s istodobnom primjenom dutasterida i tamsulozina (vidjeti dio 5.2). Navedene su i informacije o profilu nuspojava pojedinačnih komponenti (dutasterida i tamsulozina). Imajte na umu da nisu sve nuspojave prijavljene za pojedinačne komponente prijavljene i za kombinaciju dutasterid/tamsulozin te su one navedene kao informacija za liječnika koji propisuje terapiju.
Podaci iz četverogodišnjeg ispitivanja CombAT pokazali su da je incidencija bilo kojeg štetnog događaja povezanog s lijekom prema procjeni ispitivača tijekom prve, druge, treće i četvrte godine liječenja bila redom 22 %, 6 %, 4 % i 2 % za istodobnu terapiju dutasteridom i tamsulozinom, 15 %, 6 %, 3 % i 2 % za monoterapiju dutasteridom i 13 %, 5 %, 2 % i 2 % za monoterapiju tamsulozinom. Veća incidencija štetnih događaja u skupini koja je bila liječena kombiniranom terapijom tijekom prve godine liječenja uzrokovana je većom incidencijom reproduktivnih poremećaja, točnije poremećaja ejakulacije, primijećenih u toj skupini.
Štetni događaji povezani s lijekom prema procjeni ispitivača prijavljeni u incidenciji većoj od ili jednakoj 1 % tijekom prve godine liječenja u ispitivanju CombAT, kliničkim ispitivanjima monoterapije za BPH i ispitivanju REDUCE navedeni su u tablici u nastavku.
Osim toga, nuspojave tamsulozina u nastavku temelje se na javno dostupnim informacijama. Učestalost nuspojava može se povećati kod primjene kombinirane terapije.
Učestalost nuspojava identificiranih u kliničkim ispitivanjima:
Često: ≥1/100 do <1/10, Manje često: ≥1/1000 do <1/100, Rijetko: ≥1/10 000 do <1/1000, Vrlo rijetko:
<1/10 000. U svakoj skupini klasifikacije organskih sustava nuspojave su prikazane u opadajućem redoslijedu prema stupnju ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Dutasterid + tamsulozina | Dutasterid | Tamsulozinc |
| Poremećaji živčanog sustava | Sinkopa | - | - | Rijetko |
| Omaglica | Često | - | Često | |
| Glavobolja | - | - | Manje često | |
| Srčani poremećaji | Zatajenje srca (kompozitni pojam1) | Manje često | Manje čestod | - |
| Palpitacije | - | - | Manje često | |
| Krvožilni poremećaji | Ortostatska hipotenzija | - | - | Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Rinitis | - | - | Manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | Konstipacija | - | - | Manje često |
| Dijareja | - | - | Manje često | |
| Mučnina | - | - | Manje često | |
| Povraćanje | - | - | Manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Angioedem | - | - | Rijetko |
| Stevens-Johnsonov sindrom | - | - | Vrlo rijetko | |
| Urtikarija | - | - | Manje često | |
| Osip | - | - | Manje često | |
| Pruritus | - | - | Manje često | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Prijapizam | - | - | Vrlo rijetko |
| Impotencija3 | Često | Čestob | - | |
| Promijenjen (smanjen) libido3 | Često | Čestob | - | |
| Poremećaji ejakulacije3^ | Često | Čestob | Često | |
| Poremećaji dojki2 | Često | Čestob | - | |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Astenija | - | - | Manje često |
aDutasterid + tamsulozin: iz ispitivanja CombAT – učestalost ovih štetnih događaja smanjuje se tijekom
bDutasterid: iz kliničkih ispitivanja monoterapije za BPH. cTamsulozin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulozin. dIspitivanje REDUCE (vidjeti dio 5.1).
1Kompozitni pojam za zatajenje srca koji uključuje kongestivno zatajenje srca, zatajenje srca, zatajenje lijeve klijetke, akutno zatajenje srca, kardiogeni šok, akutno zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke, akutno zatajenje desne klijetke, zatajenje klijetke, kardiopulmonalno zatajenje, kongestivnu kardiomiopatiju.
2Uključuje osjetljivost dojki na dodir i povećanje dojki.
3Ovi štetni događaji povezani su s liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s tamsulozinom). Ti štetni događaji mogu potrajati nakon prekida liječenja. Uloga dutasterida u tom zadržanom trajanju nije poznata.
^ Uključuje smanjenje volumena sjemene tekućine.
OSTALI PODACI
Ispitivanje REDUCE ukazalo je na veću incidenciju raka prostate Gleasonovog skora 8 – 10 u muškaraca koji su liječeni dutasteridom u usporedbi s muškarcima koji su dobivali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Nije ustanovljeno je li utjecao na rezultate tog ispitivanja učinak dutasterida da smanji volumen prostate ili čimbenici povezani sa samim ispitivanjem.
U kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je rak dojke u muškaraca (vidjeti dio 4.4).
Podaci nakon stavljanja lijeka u promet
Nuspojave na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet diljem svijeta utvrđuju se putem spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, pa njihova stvarna učestalost nije poznata.
Dutasterid
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato: alergijske reakcije, uključujući osip, pruritus, urtikariju, lokalizirani edem i angioedem.
Psihijatrijski poremećaji
Nepoznato: depresija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često: alopecija (prvenstveno gubitak dlaka na tijelu), hipertrihoza.
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Nepoznato: bol u testisima i oticanje testisa.
Tamsulozin
Prijave intraoperacijskog sindroma meke šarenice (IFIS), inačice sindroma sužene zjenice, nastalog tijekom operacije katarakte, povezane su s antagonistima alfa1-adrenoceptora, uključujući tamsulozin, tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Osim toga, u vezi s primjenom tamsulozina prijavljeni su: fibrilacija atrija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, poremećaj ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suhoća u ustima. Učestalost događaja i uloga tamsulozina kao njihovog uzroka ne može se pouzdano utvrditi.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu dostupni podaci o predoziranju dutasteridom/tamsulozinom. Navodi u nastavku temelje se na dostupnim informacijama za pojedinačne komponente.
Dutasterid
U ispitivanjima na dobrovoljcima primjenjivane su pojedinačne doze dnevne doze dutasterida do 40 mg/dan (doza 80 puta veća od terapijske doze) tijekom 7 dana i nisu primijećeni značajni problemi vezano uz sigurnost primjene lijeka. U kliničkim ispitivanjima doze od 5 mg dnevno primjenjivane su u ispitanika tijekom 6 mjeseci bez dodatnih nuspojava uz one koje su primijećene pri terapijskim dozama od 0,5 mg. Ne postoji specifičan antidot za dutasterid, pa je kod sumnje na predoziranje potrebno provesti odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.
Tamsulozin
Zabilježeno je akutno predoziranje dozom od 5 mg tamsulozinklorida. Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolički krvni tlak od 70 mmHg), povraćanje i dijareja, koji su liječeni nadoknadom tekućine i bolesnik je mogao biti otpušten iz bolnice isti dan. U slučaju akutne hipotenzije nakon predoziranja nužno je pružiti kardiovaskularnu potporu. Krvni tlak i srčana frekvencija mogu se vratiti unutar normalnih vrijednosti ako se bolesnika polegne. Ako to ne pomogne, mogu se primijeniti tekućine za povećanje volumena i, prema potrebi, vazopresori. Nužno je pratiti funkciju bubrega i primijeniti opće suportivne mjere. Izgledno je da dijaliza neće biti od pomoći jer tamsulozin ima vrlo visoku sposobnost vezanja na proteine plazme.
Može se izazvati povraćanje da bi se smanjila apsorpcija. Kada se radi o velikim količinama, može se provesti ispiranje želuca i primijeniti aktivni ugljen i osmotski laksativ kao što je natrijev sulfat.
Farmakološka svojstva - Tamaliz 0,5 mg/0,4 mg
Farmakoterapijska skupina: urološki lijekovi, antagonisti alfa-adrenoreceptora; ATK oznaka: G04CA52.
Dutasterid/tamsulozin je kombinacija dvaju lijekova: dutasterida, dvojnog inhibitora 5-α-reduktaze (5 ARI) i tamsulozinklorida, antagonista α1a i α1d-adrenoreceptora. Ti lijekovi imaju komplementarne mehanizme djelovanja koji brzo poboljšavaju simptome, protok urina i smanjuju rizik od akutne retencije urina (AUR) i potrebu za kirurškim zahvatom povezanim s BPH-om.
Dutasterid inhibira oba izoenzima 5-alfa reduktaze (tip 1 i tip 2) koji su odgovorni za pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za rast prostate i razvoj
BPH-a. Tamsulozin inhibira α1a i α1d adrenergičke receptore u fibromuskularnoj stromi prostate i vratu mokraćnog mjehura. Otprilike 75 % α1-receptora u prostati su podtipa α1a.
Istodobna primjena dutasterida i tamsulozina
Sljedeći navodi odražavaju dostupne informacije o istodobnoj terapiji dutasteridom i tamsulozinom.
Liječenje dutasteridom od 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozinom 0,4 mg/dan (n = 1611) ili istodobnom primjenom dutasterida od 0,5 mg i tamsulozina od 0,4 mg (n = 1610) procjenjivano je u muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BPH-a koji su imali volumen prostate ≥ 30 ml i PSA vrijednosti u
rasponu od 1,5 – 10 ng/ml u četverogodišnjem multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u paralelnim skupinama. Otprilike 53 % ispitanika bilo je prethodno liječeno inhibitorom 5-alfa-reduktaze ili antagonistom alfa1-adrenoceptora. Primarna mjera ishoda djelotvornosti tijekom prve 2 godine liječenja bila je promjena u Internacionalnom zbroju simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), upitniku od 8 pitanja baziranih na indeksu AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvaliteti života. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti nakon 2 godine uključivale su maksimalnu brzinu protoka urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinacija je postigla značajan rezultat IPSS-a od 3. mjeseca u usporedbi s dutasteridom i od 9. mjeseca u usporedbi s tamsulozinom. Za Qmax kombinacija je postigla značajan rezultat od 6. mjeseca u usporedbi s dutasteridom i s tamsulozinom.
Kombinacija dutasterida i tamsulozina pruža značajno poboljšanje simptoma u odnosu na svaku od pojedinih komponenti primijenjenih samostalno. Nakon 2 godine liječenja kombinirano liječenje je pokazalo statistički značajno poboljšanje prilagođene srednje vrijednosti u zbroju simptoma u odnosu na početnu vrijednost od -6,2 jedinice.
Poboljšanje prilagođene srednje vrijednosti brzine protoka urina u odnosu na početnu vrijednost bilo je 2,4 ml/s za istodobnu terapiju, 1,9 ml/s za dutasterid i 0,9 ml/s za tamsulozin. Poboljšanje prilagođene srednje vrijednosti BII indeksa (engl. BPH Impact Index, BII) u odnosu na početnu vrijednost bilo je - 2,1 jedinica za istodobnu terapiju , -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulozin.
Ta poboljšanja brzine protoka i indeksa BII bila su statistički značajna za istodobnu terapiju u usporedbi s obje monoterapije.
Smanjenje ukupnog volumena prostate i volumena tranzicijske zone nakon 2 godine liječenja bilo je statistički značajno za istodobnu terapiju u usporedbi s monoterapijom tamsulozinom.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti nakon 4 godine liječenja bila je vrijeme do prvog od sljedećih događaja: AUR-a ili kirurškog zahvata povezanog s BPH-om. Nakon 4 godine liječenja, kombinirana terapija statistički je značajno smanjila rizik od AUR-a ili kirurškog zahvata povezanog s BPH-om
(65,8 %-tno smanjenje rizika p<0,001 [95 % CI od 54,7 % do 74,1 %]) u usporedbi s monoterapijom tamsulozinom. Incidencija AUR-a ili kirurškog zahvata povezanog s BPH-om do 4. godine bila je 4,2 % za kombiniranu terapiju i 11,9 % za tamsulozin (p < 0,001). U usporedbi s monoterapijom dutasteridom kombinirana terapija smanjila je rizik od AUR-a ili kirurškog zahvata povezanog s BPH-om za 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI od -10,9 % do 41,7 %]). Incidencija AUR-a ili kirurškog zahvata povezanog s BPH-om do 4. godine bila je 5,2 % za dutasterid.
ParametarAUR ili kirurški zahvat povezan s BPH-om (%)
Klinička progresija*(%)
Vremenska točkaIncidencija u 48. mjesecu
Kombinacija Dutasterid4,2
5,2
48. mjesec
12,6
17,8b
Tamsulozin11,9a
21,5a
48. mjesec (promjena u odnosu na
početnu vrijednost) [Početna vrijednost]
48. mjesec (% promjene
10
2,4
2,0
0,7a
Volumen prostate (ml)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6
H A L M E D
13 - 10 - 2025
O D O B R E N OSekundarne mjere ishoda djelotvornosti nakon 4 godine liječenja uključivale su vrijeme do kliničke progresije (definirano kao kombinacija: pogoršanja IPSS-a za ≥4 boda, događaja AUR-a povezanih s BPH- om, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i bubrežne insuficijencije), promjenu u IPSS-u, maksimalnoj brzini protoka urina (Qmax) i volumenu prostate. IPSS je upitnik od 8 pitanja baziranih na indeksu AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvaliteti života. U nastavku su navedeni rezultati nakon 4 godine liječenja:
| IPSS (jedinice) | [Početna vrijednost] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| 48. mjesec (promjena u odnosu napočetnu vrijednost) | -6,3 | -5,3 | -3,8 | |
| Qmax (ml/s) | [Početna vrijednost] | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| u odnosu na početnu vrijednost) | ||||
| Volumen tranzicijske zone prostate | [Početna vrijednost] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| (ml) | 48. mjesec (% promjene | -17,9 | -26,5 | 18,2 |
| u odnosu na početnuvrijednost) | ||||
| Indeks utjecaja BPH-a (BPH Impact Index; BII) (jedinice) | [Početna vrijednost] | [5,3]-2,2 | [5,3]-1,8 | [5,3]-1,2 |
| 48. mjesec (promjena u odnosu na | ||||
| početnu vrijednost) | ||||
| 8. pitanje u IPSS-u (zdravstveni status povezan s BPH-om) | [Početna vrijednost] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| (jedinice) | 48. mjesec (promjena u odnosu na | -1,5 | -1,3 | -1,1 |
| početnu vrijednost) |
Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na početnu vrijednost su prilagođene srednje vrijednosti promjena.
* Klinička progresija definirano je kao kombinacija: pogoršanja IPSS-a za ≥4 boda, događaja AUR-a
povezanih s BPH-om, inkontinencije, UTI-ja i bubrežne insuficijencije.
#Izmjereno u odabranim centrima (13 % randomiziranih ispitanika)
aKombinacija je postigla značajan rezultat (p < 0,001) naspram tamsulozina u 48. mjesecu
bKombinacija je postigla značajan rezultat (p < 0,001) naspram dutasterida u 48. mjesecu
Dutasterid
Dutasterid od 0,5 mg/dan bio je uspoređivan s placebom u 4325 muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BPH-a koji su imali volumen prostate ≥ 30 ml i PSA vrijednost u rasponu od 1,5 do 10 ng/ml u trima dvogodišnjim multicentričnim, multinacionalnim, placebom kontroliranim, dvostruko slijepim ispitivanjima primarne djelotvornosti. Ispitivanja su produžena do 4 godine, kao nastavak ispitivanja otvorenog tipa, pri čemu su svi ispitanici koji su ostali u ispitivanju dobivali dutasterid u istoj dozi od 0,5 mg. 37 % Ispitanika početno randomizirani za dobivanje placeba i 40 % ispitanika koji su randomizirani za dobivanje dutasterida ostalo je u ispitivanju 4 godine. Većina (71 %) od 2340 ispitanika u nastavku otvorenog ispitivanja završila je 2 dodatne godine tzv. ''otvorenog'' liječenja.
Najvažniji pokazatelji kliničke djelotvornosti bili su Indeks simptoma Američkog urološkog društva (engl. American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), maksimalni protok urina (Qmax) i incidencija akutne retencije urina i kirurškog zahvata povezanog s BPH-om.
AUA-SI je upitnik sa sedam pitanja o simptomima povezanima s BPH-om, a maksimalni zbroj bodova iznosi 35. Na početku prosječni zbroj bodova iznosio je otprilike 17. Nakon šest mjeseci, jedne i dvije godine liječenja skupina koja je dobivala placebo imala je poboljšanje u prosjeku za 2,5, 2,5 odnosno 2,3 boda, dok je skupina koja je dobivala dutasterid imala poboljšanje za 3,2, 3,8 odnosno 4,5 bodova. Razlike između skupina bile su statistički značajne. Poboljšanje indeksa AUA-SI vidljivo tijekom prve 2 godine dvostruko-slijepe terapije održano je i tijekom dodatne 2 godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Qmax(maksimalni protok urina)
Srednja početna vrijednost Qmax za ispitivanja bila je otprilike 10 ml/s (normalni Qmax ≥ 15 ml/s). Nakon jedne i dvije godine liječenja protok u skupini koja je dobivala placebo poboljšao se redom za 0,8 i 0,9 ml/s te redom za 1,7 i 2,0 ml/s u skupini koja je dobivala dutasterid. Razlika između skupina bila je statistički značajna između 1. i 24. mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina tijekom prve 2 godine dvostruko-slijepe terapije očuvano je i tijekom dodatne 2 godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Akutna retencija urina i kirurška intervencija
Nakon dvije godine liječenja incidencija AUR-a bila je 4,2 % u skupini koja je dobivala placebo naspram 1,8 % u skupini koja je dobivala dutasterid (57 %-tno smanjenje rizika). Razlika je statistički značajna i ukazuje da treba liječiti 42 bolesnika (95 % CI 30 – 73) dvije godine da bi se izbjegao jedan slučaj AUR- a.
Incidencija kirurškog zahvata povezanog s BPH-om nakon dvije godine bila je 4,1 % u skupini koja je dobivala placebo i 2,2 % u skupini koja je dobivala dutasterid (48 %-tno smanjenje rizika). Razlika je statistički značajna i ukazuje da treba liječiti 51 ispitanika (95 % CI 33 – 109) dvije godine da bi se izbjegla jedna kirurška intervencija.
Dlakavost
Učinak dutasterida na dlakavost nije formalno ispitan tijekom ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5- alfa-reduktaze mogli bi smanjiti gubitak kose i potaknuti rast kose u ispitanika s muškom androgenom alopecijom.
Funkcija štitnjače
Funkcija štitnjače procijenjena je u jednogodišnjem ispitivanju u zdravih muškaraca. Razine slobodnog tiroksina ostale su stabilne tijekom liječenja dutasteridom, no razine TSH-a bile su blago povišene (za 0,4 MCIU/ml) u usporedbi s placebom na kraju jednogodišnjeg liječenja. Međutim, budući da su razine TSH-a bile varijabilne, da je medijan raspona TSH-a (1,4 – 1,9 MCIU/ml) ostao u normalnim granicama (0,5 – 5/6 MCIU/ml), da su razine slobodnog tiroksina bile stabilne unutar normalnog raspona i slične za placebo i dutasterid, promjene TSH-a nisu se smatrale klinički značajnima. Nijedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utječe na funkciju štitnjače.
Neoplazija dojke
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojemu je izloženost dutasteridu iznosila 3374 bolesnik-godina, i koje je u vrijeme registracije produženo za 2 godine nastavkom otvorenog ispitivanja, zabilježena su dva slučaja raka dojke u muškaraca liječenih dutasteridom, a jedan slučaj zabilježen je u skupini ispitanika koji su dobivali placebo. U četverogodišnjim kliničkim ispitivanjima CombAT i REDUCE, u kojima je izloženost dutasteridu iznosila 17 489 bolesnik-godina, a izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulozina 5027 bolesnik-godina, nisu zabilježeni slučajevi raka dojke niti u jednoj od ispitivanih skupina.
Dva epidemiološka ispitivanja s kontrolnim skupinama, jedno provedeno na temelju podataka iz američke (n = 339 slučajeva raka dojke i n = 6780 u kontrolnoj skupini), a drugo na temelju podataka iz britanske (n = 398 slučajeva raka dojke i n = 3930 u kontrolnoj skupini) baze zdravstvenih podataka, nisu pokazala povećanje rizika od razvoja raka dojke u muškaraca uz primjenu inhibitora 5-alfa-reduktaze (vidjeti dio 4.4). Rezultati iz prvog ispitivanja nisu ukazali na pozitivnu povezanost raka dojke u muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primjene prije dijagnoze raka dojke u usporedbi s < 1 godine primjene: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). U drugom ispitivanju procijenjeni omjer izgleda za rak dojke povezan s primjenom inhibitora 5-alfa-reduktaze u usporedbi s time kada se oni ne primjenjuju bio je 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).
Nije utvrđeno postoji li uzročno-posljedična veza između raka dojke u muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Učinci na plodnost u muškaraca
Učinci dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemene tekućine ispitivani su u zdravih dobrovoljaca u dobi od 18 do 52 godine (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo) tijekom 52 tjedna liječenja i 24 tjedna praćenja nakon liječenja. Nakon 52 tjedna srednji postotci smanjenja ukupnog broja spermija, volumena sjemene tekućine i pokretljivosti spermija u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23 %, 26 % odnosno 18 % u skupini liječenoj dutasteridom nakon prilagodbe prema promjenama u odnosu na početnih vrijednosti u skupini koja je dobivala placebo. Koncentracija i morfologija spermija nisu se mijenjale. Nakon 24 tjedna praćenja nakon liječenja srednji postotak promjene ukupnog broja spermija u skupini koja je dobivala dutasterid ostao je 23 % niži nego na početku. Iako su srednje vrijednosti za sve parametre u svim vremenskim točkama ostale unutar granica normalnih raspona i nisu ispunile unaprijed
postavljene kriterije za klinički značajnu promjenu (30 %), u dva ispitanika u skupini koja je dobivala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja spermija za više od 90 % od početnih vrijednosti nakon 52 tjedna, uz djelomični oporavak tijekom dodatna 24 tjedna praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.
Kardiovaskularni štetni događaji
U četverogodišnjem kliničkom ispitivanju BPH-a u kojem je ispitivan dutasterid u kombinaciji s tamsulozinom u 4844 muškarca (ispitivanje CombAT) incidencija zatajenja srca (kao kompozitnog pojma) u skupini koja je uzimala kombinaciju lijekova (14/1610, 0,9 %) bila je viša nego u ijednoj skupini koja je dobivala monoterapiju dutasteridom (4/1623, 0,2 %) i tamsulozinom (10/1611, 0,6 %).
U zasebnom četverogodišnjem ispitivanju u koje je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina, s prethodnom negativnom biopsijom na rak prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml u muškaraca u dobi od 50 do 60 godina ili 3 ng/ml i 10,0 ng/ml u muškaraca starijih od 60 godina) (ispitivanje REDUCE), incidencija zatajenja srca (kao kompozitnog pojma) bila je veća u ispitanika koji su dobivali dutasterid od 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7 %) nego u ispitanika koji su dobivali placebo (16/4.126, 0,4 %). Naknadna analiza tog ispitivanja ukazala je na veću incidenciju zatajenja srca (kao kompozitnog pojma) u ispitanika koji su istodobno dobivali dutasterid i antagonist alfa1-adrenoceptora (12/1152, 1,0 %) u usporedbi s ispitanicima koji su dobivali dutasterid bez antagonista alfa1-adrenoceptora (18/2953, 0,6 %), placebo i antagonist alfa1-adrenoceptora (1/1399,
<0,1 %) ili placebo bez antagonista alfa1-adrenoceptora (15/2727, 0,6 %).
Meta-analiza 12 randomiziranih, placebom ili komparatorom kontroliranih kliničkih ispitivanja
(n = 18 802) u kojima su procjenjivani rizici od razvoja kardiovaskularnih štetnih događaja zbog primjene dutasterida (usporedbom s kontrolama) nije pokazala konzistentno, statistički značajno povećanje rizika od zatajenja srca (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30)
ili moždanog udara (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).
Rak prostate i tumori visokog stupnja maligniteta
U četverogodišnjoj usporedbi placeba i dutasterida u kojoj je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina, s prethodnom negativnom biopsijom na rak prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml u muškaraca u dobi od 50 do 60 godina ili 3 ng/ml i 10,0 ng/ml u muškaraca starijih od 60 godina) (ispitivanje REDUCE), 6706 ispitanika imalo je dostupne podatke o biopsiji prostate iglom (zadanom prvenstveno protokolom ispitivanja), koji su korišteni za analizu radi određivanja vrijednosti Gleasonovog skora. Rak prostate dijagnosticiran je u 1517 ispitanika u ispitivanju. Za većinu slučajeva raka prostate koji su se otkrili biopsijom dijagnosticiran je nizak stupanj maligniteta (Gleasonov skor 5 – 6, 70%).
Incidencija raka prostate Gleasonovog skora 8 – 10 bila je veća u skupini koja je dobivala dutasterid (n = 29, 0,9 %) nego u skupini koja je dobivala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). U prvoj i drugoj godini broj ispitanika s rakom prostate Gleasonovog skora 8 – 10 bio je sličan u skupini koja je dobivala dutasterid (n = 17, 0,5 %) i onoj koja je dobivala placebo (n = 18, 0,5 %). U trećoj i četvrtoj godini više slučajeva raka prostate Gleasonovog skora 8 – 10 dijagnosticirano je u skupini koja je dobivala dutasterid (n = 12, 0,5 %) nego u skupini koja je dobivala placebo (n = 1, <0,1 %) (p = 0,0035). Nisu dostupni podaci o učinku dutasterida nakon četiri godine u muškaraca s rizikom od razvoja raka prostate. Postotak ispitanika s dijagnosticiranim rakom prostate Gleasonovog skora 8 – 10 bio je konzistentan tijekom ispitivanja (u 1. i 2. godini i u 3. i 4. godini) u skupini koja je uzimala dutasterid (0,5 % u svakom vremenskom razdoblju), dok je u skupini koja je uzimala placebo postotak ispitanika s dijagnosticiranim rakom prostate Gleasonovog skora 8 – 10 bio niži u 3. i 4. godini nego u 1. i 2. godini (< 0,1 % naspram 0,5 %) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo razlika u incidenciji raka prostate Gleasonovog skora 7 – 10 (p = 0,81). U dodatnom dvogodišnjem ispitivanju u razdoblju praćenja ispitivanja REDUCE nije identificiran niti jedan novi slučaj raka prostate Gleasonovog skora 8 – 10 .
U četverogodišnjem ispitivanju BPH-a (ispitivanje CombAT), u kojem protokolom ispitivanja nije predviđena biopsija i u kojem su sve dijagnoze raka prostate temeljene na indiciranoj biopsiji, stope raka
prostate Gleasonovog skora 8 – 10 bile su (n = 8, 0,5 %) za dutasterid, (n = 11, 0,7 %) za tamsulozin i (n = 5, 0,3 %) za kombiniranu terapiju.
Četiri različita epidemiološka ispitivanja populacije (od kojih su se dva temeljila na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od 13 892 i jedno na populaciji od 38 058 ispitanika) pokazala su da primjena inhibitora 5-alfa-reduktaze nije povezana s pojavom raka prostate visokog stupnja maligniteta, raka prostate niti s ukupnom smrtnošću.
Odnos između dutasterida i raka prostate visokog stupnja maligniteta nije jasan.
Učinci na spolnu funkciju
Učinci kombinacije dutasterida i tamsulozina na spolnu funkciju procjenjivali su se u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u spolno aktivnih muškaraca s BPH-om (n = 243 za kombinaciju dutasterida i tamsulozina, n = 246 za placebo). Nakon 12 mjeseci zabilježeno je statistički značajno (p < 0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata prema Upitniku o muškom spolnom zdravlju (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) u skupini koja je dobivala kombinaciju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano s pogoršanjem u domenama ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne u domenama erekcije. Ti učinci nisu utjecali na percepciju ispitanika o kombinaciji dutasterida i tamsulozina, koju su ocjenjivali statistički značajno većim stupnjem zadovoljstva tijekom 12 mjeseci ispitivanja u usporedbi s placebom (p < 0,05). U tom su se ispitivanju štetni učinci na spolnu funkciju javljali tijekom 12 mjeseci liječenja, a približno polovica ih se povukla unutar 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulozina kao i monoterapija dutasteridom uzrokuju nuspojave u pogledu spolne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja CombAT i REDUCE, incidencija štetnih događaja povezanih sa spolnom funkcijom smanjuje se tijekom vremena s nastavkom liječenja.
Tamsulozin
Tamsulozin povećava brzinu maksimalnog protoka urina. Smanjuje opstrukciju relaksirajući glatko mišićje u prostati i uretri, umanjujući time smetnje mokrenja. Također smanjuje nadražujuće simptome u kojima nestabilnost mokraćnog mjehura igra važnu ulogu. Ti učinci na nadražujuće i opstruktivne simptome održavaju se tijekom dugotrajne terapije. Potreba za kirurškim zahvatom ili kateterizacijom značajno se odgađaju.
Antagonisti α1-adrenoreceptora mogu sniziti krvni tlak smanjivanjem perifernog otpora. Tijekom ispitivanja tamsulozina nisu zabilježena klinički značajna sniženja krvnog tlaka.
Dokazana je bioekvivalencija između kombinacije dutasterid/tamsulozin i istodobne primjene pojedinačnih, zasebnih kapsula dutasterida i tamsulozina.
Ispitivanje bioekvivalencije s jednom dozom provedeno je u stanju natašte i nakon obroka. Primijećeno je 30 %-tno smanjenje vrijednosti Cmax za komponentu tamsulozina u kombinaciji dutasterid/tamsulozin nakon obroka u usporedbi sa stanjem natašte. Hrana nije imala učinka na AUC tamsulozina.
Apsorpcija
Dutasterid
Vršna koncentracija dutasterida u serumu nakon oralne primjene pojedinačne doze od 0,5 mg postiže se
nakon 1 – 3 sata. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60 %. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost dutasterida.
Tamsulozin
Tamsulozin se apsorbira iz crijeva i gotovo je u potpunosti bioraspoloživ. I brzina i stupanj apsorpcije tamsulozina smanjuju se ako se lijek uzme unutar 30 minuta od obroka. Ujednačenost apsorpcije može se postići uzimanjem kombinacije dutasterid/tamsulozin uvijek nakon istog obroka. Tamsulozin pokazuje izloženost u plazmi proporcionalnu primijenjenoj dozi.
Nakon primjene pojedinačne doze tamsulozina nakon obroka, vršne koncentracije tamsulozina u plazmi postižu se nakon otprilike 6 sati i u stanju dinamičke ravnoteže, koja se postiže do 5. dana višekratnog doziranja, srednja vrijednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika viša je za oko dvije trećine nego ona postignuta nakon primjene pojedinačne doze. Iako je ovo primijećeno u starijih bolesnika, očekuje se da isto vrijedi i za mlađe bolesnike.
Distribucija
Dutasterid
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (od 300 do 500 l) i visoku sposobnost vezanja na proteine plazme (> 99,5 %). Nakon dnevnog doziranja koncentracije dutasterida u serumu postižu 65 % koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana liječenja, a otprilike 90 % nakon 3 mjeseca. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od otprilike 40 ng/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene doze od 0,5 mg jednom na dan. Prosječno 11,5 % dutasterida iz seruma prelazi u sjemenu tekućinu.
Tamsulozin
Sposobnost vezanja tamsulozina na proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 99 %. Volumen distribucije je malen (oko 0,2 l/kg).
Biotransformacija
Dutasterid
Dutasterid se ekstenzivno metabolizira in vivo. In vitro dutasterid se metabolizira pomoću citokroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilirana metabolita i jedan dihidroksilirani metabolit.
Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan do stanja dinamičke ravnoteže, od 1,0 % do 15,4 % (srednja vrijednost od 5,4 %) primijenjene doze izlučuje se nepromijenjeno fecesom. Ostatak se izlučuje fecesom u obliku 4 glavna metabolita koji obuhvaćaju 39 %, 21 %, 7 % i 7 % lijeka te 6 manjih metabolita (svaki manje od 5 %). Nepromijenjeni dutasterid nalazi se u ljudskom urinu samo u tragovima (manje od 0,1 % doze).
Tamsulozin
U ljudi ne postoji enantiomerička biokonverzija iz tamsulozinklorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulozinklorid ekstenzivno se metabolizira enzimima citokroma P450 u jetri i manje od 10 % doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Međutim, farmakokinetički profil metabolita u ljudi nije ustanovljen. In vitro rezultati ukazuju da su u metabolizam tamsulozina uključeni CYP3A4 i CYP2D6, uz manje sudjelovanje drugih CYP izoenzima. Inhibicija enzima u jetri koji metaboliziraju lijekove može dovesti do povećanja izloženosti tamsulozinu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulozinklorida podliježu opsežnoj konjugaciji u glukuronid ili sulfat prije bubrežnog izlučivanja.
Eliminacija
Dutasterid
Eliminacija dutasterida ovisna je o dozi i može se opisati pomoću dva paralelna eliminacijska puta, jednog
kod kojeg dolazi do saturacije u klinički značajnim koncentracijama i drugog kod kojeg ne dolazi do saturacije.
Kod niskih koncentracija u serumu (manje od 3 ng/ml) dutasterid se izlučuje brzo pomoću oba eliminacijska puta: jednog ovisnog o koncentraciji i drugog neovisnog o koncentraciji. Pojedinačna doza od 5 mg ili manja ima brzi klirens i kratko poluvrijeme eliminacije od 3 do 9 dana.
Pri terapijskim koncentracijama, nakon ponavljane doze od 0,5 mg/dan, dominira sporiji linearni eliminacijski put, a poluvrijeme eliminacije iznosi otprilike 3 – 5 tjedana.
Tamsulozin
Tamsulozin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju u urin, pri čemu se oko 9 % doze izluči kao nepromijenjena djelatna tvar.
Nakon intravenske ili oralne primjene formulacije s trenutnim oslobađanjem poluvrijeme eliminacije tamsulozina u plazmi iznosi od 5 do 7 sati. Zbog farmakokinetike kontrolirane stopom apsorpcije kapsula tamsulozina s prilagođenim oslobađanjem prividno poluvrijeme eliminacije tamsulozina nakon obroka iznosi otprilike 10 sati, a u stanju dinamičke ravnoteže oko 13 sati.
Starije osobe
Dutasterid
Farmakokinetika dutasterida ispitana je u 36 zdravih muških ispitanika u dobi od 24 do 87 godina nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije bilo značajnog utjecaja dobi na izloženost dutasteridu, no poluvrijeme je bilo kraće u muškaraca mlađih od 50 godina. Poluvrijeme nije bilo statistički različito u usporedbi skupine ispitanika od 50 – 69 godina sa skupinom ispitanika starijih od 70 godina.
Tamsulozin
Usporedba ukupne izloženosti (AUC) tamsulozinkloridu i poluvremena u ukriženim ispitivanjima (engl. cross-study) ukazuje na to da farmakokinetička raspoloživost tamsulozinklorida može biti blago produžena u starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave ispitanike. Unutarnji klirens neovisan je o vezanju tamsulozinklorida na AAG, ali se smanjuje s dobi, što rezultira 40 %-tnim povećanjem ukupne izloženosti (AUC) u ispitanika u dobi od 55 do 75 godina u odnosu na ispitanike u dobi od 20 do 32 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Dutasterid
Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida nije ispitan. Međutim, manje od 0,1 % koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 0,5 mg dutasterida pronađeno je u ljudskom urinu, stoga se ne predviđa klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Tamsulozin
Farmakokinetika tamsulozinklorida uspoređivana je u 6 ispitanika s blagim do umjerenim (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) ili umjerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega i u
6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Dok je promjena u ukupnoj koncentraciji tamsulozinklorida u plazmi zamijećena kao posljedica promijenjenog vezanja na AAG, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulozinklorida, kao i unutarnji klirens, ostali su relativno konstantni.
Prema tome, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ne zahtijevaju prilagodbu doze kapsula tamsulozinklorida. Međutim, treba napomenuti da bolesnici s terminalnim stadijem bolesti bubrega (CLcr
< 10 ml/min/1,73 m2) nisu ispitivani. Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid
Učinak oštećene jetrene funkcije na farmakokinetiku dutasterida još nije ispitan (vidjeti dio 4.3). Budući da se dutasterid uglavnom eliminira metabolizmom, očekuje se da će razine dutasterida u plazmi u tih bolesnika biti povišene i da će poluvrijeme dutasterida biti produljeno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Tamsulozin
Farmakokinetika tamsulozinklorida uspoređivana je u 8 ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasifikacija: A i B) te u 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena u ukupnoj koncentraciji tamsulozinklorida u plazmi zabilježena kao posljedica promijenjenog vezanja na AAG, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulozinklorida nije se značajnije promijenila, a zabilježena je samo umjerena promjena unutarnjeg klirensa (32 %) nevezanog tamsulozinklorida. Prema tome, bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne zahtijevaju prilagodbu doze tamsulozinklorida.
Tamsulozinklorid nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Tamaliz 0,5 mg/0,4 mg
Ovojnica tvrde kapsule:
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) želatina
Sadržaj meke kapsule dutasterida:
Pomoćne tvari za sastav otopine za punjenje: propilenglikolmonokaprilat, vrsta II butilhidroksitoluen (E321)
Ovojnica meke kapsule:
želatina glicerol
titanijev dioksid (E171) trigliceridi, srednje duljine lanca sojin lecitin (E322)
Pelete tamsulozina:
metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30-postotna disperzija (sadrži natrijev laurilsulfat i polisorbat 80)
celuloza, mikrokristalična dibutilsebakat
polisorbat 80
silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani kalcijev stearat
Crne tinte:
šelak (E904)
željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520) amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C. Upotrijebiti unutar 90 dana od otvaranja.
HDPE bočica sa silikagelom kao sredstvom za sušenje sadržanim u zatvaraču. 30 kapsula u bočici od 100 ml.
i druga rukovanja lijekom
Dutasterid se apsorbira kroz kožu, pa je nužno izbjegavati kontakt s oštećenim kapsulama. Ako je došlo do kontakta s oštećenim kapsulama, područje kontakta mora se odmah isprati sapunom i vodom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.