Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet stadij B ili C) u bolesnika u kojih nije prikladna kombinirana kemoterapija s fludarabinom.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma (NHL) u bolesnika s progresijom bolesti tijekom liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili režimom koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II s progresijom ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uvjete za

transplantaciju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, SCT) i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju kliničku neuropatiju koja onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija kronične limfocitne leukemije

Bendamustinklorid u količini od 100 mg/m² površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 4 tjedna do 6 puta.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma refraktornog na rituksimab

Bendamustinklorid u količini od 120 mg/m² površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 3 tjedna barem 6 puta.

Multipli mijelom

Bendamustinklorid u količini od 120 - 150 mg/m² površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa;

prednizon intravenski u količini od 60 mg/m² površine tijela ili oralno od 1. do 4. dana ciklusa, svaka 4 tjedna barem 3 puta.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu 1,2-3,0 mg/dl) preporučuje se smanjenje doze za 30 %.

Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustinklorida u djece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema dokaza da je potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju tijekom 30 - 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Smanjena funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnošću izazvanom primjenom kemoterapije. Liječenje se ne smije započeti ako su vrijednosti leukocita pale na < 3000/µl i/ili ako su vrijednosti trombocita pale na < 75 000/µl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako vrijednosti leukocita padnu na < 3000/μl i/ili vrijednosti trombocita padnu na < 75 000/ μl. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita narastu na

> 4000/ μl i vrijednosti trombocita na > 100 000/ μl.

Broj leukocita i trombocita doseže najnižu razinu nakon 14-20 dana, uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Preporučuje se pomno nadziranje krvne slike tijekom intervala bez terapije (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se odrediti prema najtežem CTC stupnju toksičnosti prethodnog ciklusa. U slučaju toksičnosti CTC stupnja 3 preporučuje se smanjenje doze za 50%. Prekid liječenja preporučuje se kod toksičnosti CTC stupnja 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, individualno izračunata smanjena doza mora se primijeniti na 1. i 2. dan odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Dojenje

• Teško oštećenje jetrene funkcije (bilirubin u serumu > 3,0 mg/dl)

• Žutica

• Teška supresija koštane srži i velike promjene u broju krvnih stanica (vrijednosti leukocita < 3000/µl i/ili trombocita < 75 000/µl)

• Veliki operativni zahvati unutar manje od 30 dana prije početka liječenja

• Infekcije, osobito ako uključuju leukocitopeniju

• Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

U bolesnika koji se liječe bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem, potrebno je barem jednom tjedno nadzirati vrijednosti leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila. Prije započinjanja sljedećeg ciklusa, preporučuju se sljedeći parametri: vrijednost leukocita > 4000/µl i/ili trombocita > 100 000/µl.

Infekcije

Kod primjene bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonija) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom.

Liječenje s bendamustinkloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (<600/µl) i nizak broj CD4-pozitivnih T-stanica (T-pomoćne stanice) (<200/µl) barem 7-9 mjeseci nakon završetka liječenja. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T-stanica su izraženije kada se bendamustin kombinira s rituksimabom. Pacijenti koji nakon liječenja s bendamustinkloridom imaju limfopeniju i nizak broj CD4-pozitivnih T-stanica su osjetljiviji na (oportunističke) infekcije. U slučaju sniženih vrijednosti CD4-pozitivnih T-stanica (< 200/μl), treba uzeti u obzir profilaksu za pneumocističnu upalu pluća uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jiroveci (PJP).

Sve bolesnike je potrebno tijekom liječenja nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome. Potrebno je razmotriti prekid terapije bendamustinkloridom ako postoje znakovi (oportunističkih) infekcija.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Pojavila se reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvođenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvođenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ovi događaji uključivali su osip, teške kutane reakcije i bulozni

egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) te reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju lijek trebaju bolesnike upozoriti na znakove i simptome tih reakcija i reći im da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju te simptome. Neki su se slučajevi javili kod primjene bendamustinklorida u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima pa se povezanost ne može točno utvrditi. Kad se jave kožne reakcije, one mogu biti progresivne i pojačavati se s daljnjim liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primjenu bendamustinklorida. Kod teških kožnih reakcija za koje se sumnja na povezanost s bendamustinkloridom, liječenje se mora prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom mora se pomno nadzirati koncentracija kalija u krvi bolesnika sa srčanim poremećajima te je u slučaju vrijednosti K⁺ < 3,5 mEq/l potrebno dati nadomjestke kalija i napraviti EKG.

Zabilježeni su fatalni slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca prilikom liječenja s bendamustinkloridom. Pacijente s postojećom bolesti srca ili s bolesti srca u anamnezi potrebno je pomno nadzirati.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima zabilježen je sindrom lize tumora povezan s primjenom bendamustina. Najčešće nastupa unutar 48 sati nakon prve doze bendamustina, a bez intervencije može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno nadziranje biokemijskih parametara krvi, osobito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjenu lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). Zabilježeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize prilikom istodobne primjene bendamustina i alopurinola.

Anafilaksija

Infuzijske reakcije na bendamustinklorid često su se javljale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima zabilježene su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Bolesnike se nakon prvog ciklusa terapije mora ispitati o simptomima koji ukazuju na infuzijsku reakciju. Kod bolesnika u kojih se prethodno javila infuzijska reakcija u sljedećim ciklusima potrebno je razmotriti mjere za sprječavanje teških reakcija, koje uključuju antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Bolesnicima u kojih se javila alergijska reakcija trećeg ili težeg stupnja u pravilu se nije ponavljala terapija.

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Žene ne smiju zanijeti tijekom liječenja. Zbog mogućnosti genotoksičnosti, savjetuje se primjena visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon zadnje doze bendamustina u žena reproduktivne dobi.

Zbog mogućnosti genotoksičnosti, savjetuje se primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon zadnje doze bendamustina u muškaraca sa ženskim partnericama reproduktivne dobi. Zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prije liječenja bendamustinkloridom trebali bi zatražiti savjet o pohranjivanju sperme.

Ekstravazacija

Ekstravazalna injekcija mora se odmah prekinuti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno tkivo. Ruku je potrebno podignuti. Ne postoji jasna korist od primjene

dodatnih mjera poput primjene kortikosteroida.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Kada se bendamustin kombinira s mijelosupresivnim lijekovima, može se pojačati učinak bendamustina i/ili istodobno primijenjenih lijekova na koštanu srž. Svako liječenje koje pogoršava opće stanje bolesnika ili oštećuje funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prekomjernom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije koja može dovesti do smrtnog ishoda. Rizik je veći u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog osnovne bolesti.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 sustava citokroma P450 (CYP) (vidjeti dio 5.2). Stoga, postoji mogućnost interakcija s CYP1A2 inhibitorima, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Plodnost

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon zadnje doze bendamustina.

Muškarce koji se liječe lijekom Bendamustin Kabi treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prekida istoga. Potrebno je zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane terapijom lijekom Bendamustin Kabi.

Trudnoća

Nedostatni su podaci o primjeni bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima bendamustinklorid je bio embrioletalan/fetoletalan, teratogen i genotoksičan (vidjeti dio 5.3). Bendamustin Kabi ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to stvarno neophodno. Majku se mora upozoriti o mogućim rizicima za plod. Ako je liječenje s bendamustinkloridom apsolutno neophodno tijekom trudnoće ili je trudnoća nastupila tijekom liječenja, bolesnicu je potrebno informirati o rizicima za nerođeno dijete i pažljivo je nadzirati. Potrebno je razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bendamustin u majčino mlijeko te je stoga Bendamustin Kabi kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom Benadamustin Kabi.

Bendamustinklorid ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ataksija, periferna neuropatija i somnolencija su prijavljene tijekom liječenja bendamustinkloridom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne radnje, kao što su

upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

Najčešće nuspojave bendamustinklorida su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opći simptomi (vrućica), gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

U donjoj su tablici navedeni podaci dobiveni s bendamustinkloridom.

NDS= nije drugačije specificirano (* u kombinaciji s rituksimabom)

Opis izdvojenih nuspojava

Zabilježeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene te sindroma lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest se može razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon primjene infuzije bendamustina u trajanju od 30 minuta jednom svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 280 mg/m². Pojavili su se kardijalni događaji CTC stupnja 2 kompatibilni s ishemijskim promjenama u EKG-u koji su se smatrali ograničavajućim za dozu.

U drugom ispitivanju infuzije bendamustina u trajanju od 30 minuta na 1. i 2. dan svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 180 mg/m². Trombocitopenija stupnja 4 je predstavljala toksičnost koja ograničava dozu. Kardiotoksičnost nije ograničavala dozu u ovom režimu doziranja.

Mjere liječenja

Nema specifičnog antidota. Transplantacija koštane srži i transfuzija (trombocita, koncentriranih eritrocita) ili primjena hematoloških faktora rasta mogu se koristiti kao djelotvorne mjere kojima se kontroliraju hematološke nuspojave.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti dijaliziraju se u vrlo maloj količini.