ADCETRIS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Ostala monoklonska protutijela i konjugati lijekova protutijela Monoklonalna antitijela i konjugati lijekova protutijela

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

P - Posebno skupi lijekovi

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

DS: Lijekovi koji se primjenjuju u drugim stacionarnim ustanovama.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

1. PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: Za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkinovog limfoma, nakon transplantacije autolognih matičnih stanica (ASCT). 2. PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: Za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkinovog limfoma nakon najmanje dvije prethodne linije liječenja, kad transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT) ili kombinirana kemoterapija nisu terapijska opcija. 3. PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: Za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sistemskog anaplastičnog velikostaničnog limfoma (sALCL). 4…

Više…

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

ADCETRIS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Nositelj odobrenja

Takeda Pharma A/S

Zadnje ažuriranje SmPC-a

20. 03. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - ADCETRIS 50 mg

Indikacije

Hodgkinov limfom

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ Hodgkinovim limfomom (HL) u 3 ili 4. stadiju, u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ HL-om u 2B stadiju s faktorima rizika, u 3. ili 4. stadiju u kombinaciji s etopozidom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, dakarbazinom, deksametazonom (BrECADD) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s CD30+ HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon transplantacije autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkinovog limfoma (HL):

nakon ASCT-a ili
nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja kad ASCT ili kombinirana kemoterapija nije terapijska opcija.

Sistemski anaplastični velikostanični limfom

ADCETRIS je u kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (CHP) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim sistemskim anaplastičnim velikostaničnim limfomom (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL-a. Kožni limfom T-stanica

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s CD30+ kožnim limfomom T-stanica (CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Doziranje i način primjene

ADCETRIS treba primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova. Doziranje

Prethodno neliječeni HL

ADCETRIS + AVD

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa, tijekom 6 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s faktorom rasta (G-CSF) preporučuje se, počevši od prve doze, za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim HL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapeutike koji se u bolesnika s prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

BrECADD

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (etopozid [E], ciklofosfamid [C], doksorubicin [A], dakarbazin [D], deksametazon [D] [BrECADD]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna do 6 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s faktorom rasta (G-CSF) mora se primijeniti počevši na 5. dan svakog ciklusa za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim HL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti

dio 4.4). Za bolesnike > 40 godina ili prema procjeni liječnika preporučuje se prethodno liječenje deksametazonom tijekom 4 dana prije prvog ciklusa kemoterapije.

Profilaksa antibioticima mora se primijeniti 3 puta tjedno tijekom cijelog trajanja kemoterapije.

Vidjeti tablicu 4 za preporuke o doziranju kemoterapeutika koji se u bolesnika s prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

HL s povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Terapiju lijekom ADCETRIS treba započeti nakon oporavka od ASCT-a temeljem kliničke procjene. Ti bolesnici trebaju primiti do 16 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Relaps ili refraktorni oblik HL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno primijenjenom podnošljivom dozom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebaju primiti najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (vidjeti dio 5.1).

Prethodno neliječeni sALCL

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (ciklofosfamid [C], doksorubicin [H] i prednizon [P]; [CHP]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna u 6 do 8 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s G-CSF-om, počevši od prve doze, preporučuje se za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim sALCL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapeutike koji se u bolesnika s prethodno neliječenim sALCL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

Relaps ili refraktorni oblik sALCL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od

30 minuta svaka 3 tjedna. Alternativno, liječenje se može započeti sa zadnjom primijenjenom, dobro podnesenom dozom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebaju primiti najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (vidjeti dio 5.1).

CTCL

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Bolesnici s CTCL-om trebaju primiti do 16 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Općenito

Ako bolesnik ima tjelesnu težinu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se težina od 100 kg (vidjeti dio 6.6).

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba nadzirati tijekom i nakon infuzije (vidjeti dio 4.4).

Prilagodbe doze

Neutropenija

Ako se neutropenija razvije tijekom liječenja, treba odgoditi primjenu sljedeće doze ili prilagoditi dozu u narednim ciklusima. Vidjeti tablicu 1, tablicu 2, tablicu 3 i tablicu 4 za preporuke za adekvatno doziranje za monoterapiju i kombiniranu terapiju (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije za monoterapiju

Stupanj težine neutropenije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAE^a])	Prilagodba rasporeda doziranja
Stupanj 1 (< DGN – 1500/mm³< DGN – 1,5 x 10⁹/l) ili Stupanj 2 (< 1500 – 1000/mm³< 1,5 – 1,0 x 10⁹/l)	Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu.
Stupanj 3 (< 1000 – 500/mm³< 1,0 – 0,5 x 10⁹/l) ili Stupanj 4 (< 500/mm³< 0,5 x 10⁹/l)	Odgoditi primjenu doze sve dok se vrijednosti neutrofila ne vrate na stupanj toksičnosti ≤ 2 ili na početnu vrijednost, a potom nastaviti liječenje istom dozom prema istom rasporedu^b. Kod bolesnika koji razviju neutropeniju 3. ili 4. stupnja razmotriti upotrebu G-CSF ili GM-CSF usljedećim ciklusima.

Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale
Bolesnici koji razviju stupanj 3 ili stupanj 4 limfopenije mogu nastaviti liječenje bez prekida.

Tablica 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije tijekom kombinirane terapije AVD/CHP

Stupanj težine neutropenije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAE^a])	Prilagodba rasporeda doziranja
Stupanj 1 (< DGN – 1500/mm³	Primarna profilaksa s G-CSF-om, počevši od prve
< DGN – 1,5 x 10⁹/l) ili	doze, preporučuje se za sve odrasle bolesnike koji
Stupanj 2 (< 1500 – 1000/mm³	primaju kombiniranu terapiju. Nastaviti s istom
< 1,5 – 1,0 x 10⁹/l) ili	dozom prema istom rasporedu.
Stupanj 3 (< 1000 – 500/mm³
< 1,0 – 0,5 x 10⁹/l) ili
Stupanj 4 (< 500/mm³
< 0,5 x 10⁹/l)

Stupnjevanje na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale.

Tablica 3: Preporuke za doziranje brentuksimab vedotina kod hematotoksičnosti tijekom kombinirane terapije BrECADD

Stupanj težine(znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAE^a])	Prilagodba rasporeda doziranja
Leukociti ≥ 2500/mm³≥ 2,5 x 10⁹/l ILI Neutrofili ≥ 1500/mm³≥ 1,5 x 10⁹/lITrombociti ≥ 80 000/mm³≥ 80x10⁹/l	Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu.
Leukociti < 2000 – 1000/mm³< 2,0 – 1,0 x 10⁹/l ILINeutrofili < 1000 – 500/mm³< 1,0 – 0,5 x 10⁹/lITrombociti < 50 000 – 25 000/mm³< 50,0 – 25,0 x 10⁹/l	Odgoditi liječenje sve dok se toksičnost ne vrati na početnu vrijednost; ako do toga ne dođe do 28. dana ciklusa, može se razmotriti smanjenje doze brentuksimab vedotina na 1,2 mg/kg do najviše120 mg svaka 3 tjedna.
Leukociti < 1000/mm³< 1,0 x 10⁹/l ILINeutrofili < 500/mm³< 0,5 x 10⁹/lITrombociti < 25 000/mm³< 25,0 x 10⁹/l)	Odgoditi liječenje sve dok se toksičnost ne vrati na početnu vrijednost, a zatim nastaviti s liječenjem brentuksimab vedotinom u smanjenjoj dozi od1,2 mg/kg do najviše 120 mg svaka 3 tjedna.

a. Stupnjevanje na temelju verzije 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale

Ako se u bolesnika koji primaju BrECADD režim javi jedan ili više događaja u određenom ciklusu, doza se smanjuje na nižu razinu i nastavlja se u sljedećim ciklusima.

Ako se događaji jave u dva uzastopna ciklusa, doza se smanjuje na početnu razinu (vidjeti tablicu 4). Događaji uključuju leukopeniju koja traje više od 4 dana, trombocitopeniju tijekom jednog ili više dana, infekciju 4. stupnja prema CTCAE kriterijima, ostale toksičnosti 4. stupnja prema CTCAE kriterijima i odgodu liječenja dulju od 2 tjedna zbog neadekvatnog oporavka vrijednosti krvnih nalaza

Tablica 4: Početna doza i razine smanjenja doze za režim liječenja BrECADD-om

Razina doze	ciklofosfamid (C)	doksorubicin (A)	etopozid (E)	dakarbazin (D)	deksametazon (D)
4(početna doza)	1250 mg/m²	40 mg/m²	150 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
3	1100 mg/m²	40 mg/m²	125 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
2	950 mg/m²	40 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
1	800 mg/m²	40 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg
Osnovna (najnižadoza)	650 mg/m²	35 mg/m²	100 mg/m²	250 mg/m²	40 mg

Periferna neuropatija

Ako tijekom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije, u tablici 5 i 6 navedene su preporuke za odgovarajuće doziranje za monoterapiju i kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Tablica 5: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije za monoterapiju

Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAE^a])	Prilagodba doze i rasporeda
Stupanj 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez gubitkafunkcije)	Nastaviti s istom dozom i prema istomrasporedu.
Stupanj 2 (smanjenje funkcionalnih sposobnosti, ali ne i aktivnosti u svakodnevnom životu)	Odgoditi primjenu doze sve dok se toksičnost ne vrati na stupanj ≤ 1 ili početnu vrijednost, a onda ponovno započetiliječenje smanjenom dozom od 1,2 mg/kg, do maksimalnih 120 mg svaka 3 tjedna.
Stupanj 3 (smanjenje aktivnosti u svakodnevnom životu)	Odgoditi primjenu doze sve dok se toksičnost ne vrati na stupanj ≤ 1 ili početnu vrijednost, a onda ponovno započeti liječenje smanjenom dozom od 1,2 mg/kg domaksimalno 120 mg svaka 3 tjedna.
Stupanj 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili motorička neuropatija koja je opasna po životili uzrokuje paralizu)	Prekinuti liječenje.

a. Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna i neuropatska bol.

Tablica 6: Preporuke za doziranje kod nove ili pogoršanja periferne senzorne ili motoričke neuropatije tijekom kombinirane terapije

	Kombinirana terapija s lijekom ADCETRIS + AVD-om	Kombinirana terapija s lijekom ADCETRIS + CHP-om	Kombinirana terapija s BrECADD
Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije (znakovi i simptomi[skraćeni opis CTCAE^a])	Prilagodba doze i rasporeda	Prilagodba doze i rasporeda	Prilagodba doze i rasporeda
Stupanj 1 (parestezija i/iligubitak refleksa, bez gubitka funkcije)	Nastaviti s istomdozom prema istom rasporedu.	Nastaviti s istomdozom prema istom rasporedu.	Nastaviti s istomdozom prema istom rasporedu.
Stupanj 2 (smanjenjefunkcionalnih sposobnosti, ali ne i aktivnosti u svakodnevnom životu)	Smanjiti dozu na 0,9 mg/kg do maksimalno90 mg svaka 2 tjedna.	Senzorna neuropatija: nastaviti liječenje s istom razinom doze.Motorička neuropatija: smanjiti dozu na 1,2 mg/kg do maksimalno120 mg svaka 3 tjedna.	Odgoditi liječenje sve dok se simptomi ne povuku do razine≤ 1. stupnja ili početnog stanja, a zatim ponovno započeti liječenje brentuksimab vedotinom u smanjenoj dozi od 1,2 mg/kg donajviše 120 mgsvaka 3 tjedna.
Stupanj 3 (smanjenjeaktivnosti u svakodnevnom životu)	Odgoditi liječenje lijekom ADCETRIS svedok toksičnost nije na stupnju ≤ 2, a onda ponovno započeti liječenje smanjenom dozom od 0,9 mg/kg do maksimalno90 mg svaka 2 tjedna.	Senzorna neuropatija: smanjiti dozu na 1,2 mg/kg do maksimalno 120 mg svaka 3 tjedna.Motorička neuropatija: prekinuti liječenje.
Stupanj 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili motorička neuropatija koja jeopasna po život ili uzrokuje paralizu)	Prekinuti liječenje.	Prekinuti liječenje.	Prekinuti liječenje.

a. Stupnjevanje na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna; i neuropatska bol.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenja funkcije bubrega i jetre Kombinirana terapija

Bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega mora se pažljivo nadzirati radi štetnih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, gdje je vrijednost serumskog kreatinina ≥ 2,0 mg/dl i/ili su

klirens kreatinina ili izračunati klirens kreatinina ≤ 40 ml/minuti. Upotrebu lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom treba izbjegavati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava. Preporučena početna doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre koji primaju ADCETRIS u kombinaciji s

AVD-om je 0,9 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 2 tjedna. Preporučena početna doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre koji primaju ADCETRIS u kombinaciji s CHP-om iznosi 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o upotrebi lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, gdje je vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) (osim ako se ne radi o Gilbertovom sindromu), ili su aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN-a,

ili > 5 puta veći od GGN ako se njihova povišena vrijednost može opravdano povezati s prisustvom HL-a u jetri. Upotrebu lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom treba izbjegavati u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Monoterapija

Preporučena početna doza u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Preporučena početna doza u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Preporuke za doziranje za bolesnike u dobi od 65 i više godina iste su kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci su opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCETRIS kao dijela režima BrECADD u bolesnika u dobi od 60 godina i starijih nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCETRIS u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Preporučena doza lijeka ADCETRIS daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta. Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

ADCETRIS se ne smije primijeniti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu.

ADCETRIS treba primijeniti kroz posebnu intravensku liniju i ne smije se miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinirana primjena bleomicina i lijeka ADCETRIS uzrokuje plućnu toksičnost (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS može doći do reaktivacije virusa John Cunningham (JCV) i posljedične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) s mogućim smrtnim ishodom. PML je zabilježen u bolesnika koji su liječeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više kemoterapijskih protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nastanka novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom ADCETRIS i započeti dijagnostičku obradu PML-a koja uključuje neurološki pregled, magnetsku rezonanciju mozga s gadolinijem, analizu cerebrospinalnog likvora na JCV DNA metodom lančane polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga s dokazom JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika. Liječenje lijekom ADCETRIS treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.

Liječnik treba obratiti posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na PML, a koje bolesnik možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis je uočen kod bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Bolesnike treba pozorno pratiti zbog moguće pojave ili pogoršanja bola u abdomenu, što može upućivati na akutni pankreatitis. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, snimanje abdomena ultrazvukom i drugim odgovarajućim dijagnostičkim mjerama. U slučaju pojave suspektnog akutnog pankreatitisa treba privremeno obustaviti primjenu lijeka ADCETRIS. Ako se dijagnoza akutnog pankreatitisa potvrdi, primjenu lijeka ADCETRIS treba prekinuti.

Plućna toksičnost

Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku plućnu bolest i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ADCETRIS. Iako nije utvrđena uzročna povezanost s lijekom ADCETRIS, rizik od plućne toksičnosti ne može se isključiti. U slučaju pojave ili pogoršanja plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), treba se provesti brza dijagnostička procjena i bolesnika treba liječiti na odgovarajući način. Razmotrite odgodu sljedeće primjene lijeka ADCETRIS tijekom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS zabilježene su ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode), herpes zoster i citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), te oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii i oralna kandidijaza. Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.

Reakcije povezane s infuzijom

Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane s infuzijom, kao i anafilaktičke reakcije.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, primjenu lijeka ADCETRIS treba odmah i trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.

U slučaju pojave reakcija povezanih s infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentno liječenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma. Bolesnicima koji su prethodno imali reakciju povezanu s infuzijom prije sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminike i kortikosteroide.

Reakcije povezane s infuzijom su češće i teže u bolesnika s protutijelima na brentuksimab vedotin (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je uz lijek ADCETRIS. Rizik od sindroma lize tumora prisutan je u bolesnika s brzorastućim tumorima i s velikom tumorskom masom. Ove bolesnike treba pažljivo nadzirati i liječiti sukladno dobroj kliničkoj praksi. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati adekvatnu hidraciju, praćenje bubrežne funkcije, korekciju poremećaja elektrolita, terapiju hiperuricemije i druge suportivne mjere liječenja.

Periferna neuropatija

ADCETRIS može uzrokovati perifernu neuropatiju, i senzornu i motoričku. Periferna neuropatija uzrokovana lijekom ADCETRIS obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini je slučajeva reverzibilna. U kliničkim ispitivanjima, simptomi su se u većine bolesnika povukli ili poboljšali (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagoda, osjećaj žarenja, neuropatska bol ili slabost. U bolesnika s novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odgoditi primjenu ili sniziti dozu lijeka ADCETRIS ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Hematološke toksičnosti

Uz ADCETRIS mogu nastati anemija 3. stupnja ili 4. stupnja, trombocitopenija i dugotrajna

(≥ 1 tjedna) neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja. Prije primjene svake doze potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja, vidjeti dio 4.2.

Febrilna neutropenija

Uz liječenje lijekom ADCETRIS zabilježena je febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog porijekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x 10⁹/l, vrućicom ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3). Prije primjene svake doze lijeka potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Bolesnike treba pažljivo nadzirati i paziti na pojavu vrućice, te ih liječiti sukladno najboljoj kliničkoj praksi i postojećim smjernicama za liječenje febrilne neutropenije ako se ona razvije.

U kombiniranom liječenju s AVD-om, CHP-om ili kao BrECADD režim, starija dob je predstavljala faktor rizika za febrilnu neutropeniju.

Kada se ADCETRIS koristi u kombinaciji s AVD-om ili CHP-om preporučuje se, počevši od prve doze, primjena primarne profilakse sa G-CSF kod svih odraslih bolesnika, bez obzira na dob.

Kada se ADCETRIS primjenjuje u kombinaciji kao dio BrECADD režima, primarna profilaksa s

G-CSF-om mora se primijeniti počevši na 5. dan svakog ciklusa za sve odrasle bolesnike bez obzira na dob.

Teške kožne nuspojave (SCARs)

Kod primjene lijeka ADCETRIS zabilježeni su slučajevi SCARs-a (engl. severe cutaneous adverse reactions), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Za SJS i TEN prijavljeni su smrtni ishodi. Ako se pojavi SJS, TEN ili DRESS, liječenje lijekom ADCETRIS treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Gastrointestinalne komplikacije

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS zabilježene su gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju, ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus, perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave novih ili pogoršanja gastrointestinalnih simptoma potrebne su žurna dijagnostička procjena i odgovarajuće liječenje.

Hepatotoksičnost

Uz lijek ADCETRIS prijavljena je hepatotoksičnost u obliku povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i istodobno primijenjeni lijekovi također mogu povećati rizik. Prije početka liječenja potrebno je ispitati funkciju jetre i redovito je pratiti u bolesnika koji primaju ADCETRIS. U bolesnika u kojih se pojave slučajevi hepatotoksičnosti može biti potrebno odgoditi primjenu doze, promijeniti dozu ili prekinuti primjenu lijeka ADCETRIS.

Hiperglikemija

Hiperglikemija je zabilježena tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s povećanim indeksom tjelesne mase (BMI) s dijabetesom melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog bolesnika koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti glukozu u serumu. Ako je klinički indicirano, treba započeti liječenje dijabetesa melitusa.

Ekstravazacija na mjestu primjene infuzije

Tijekom intravenske infuzije uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto primjene infuzije zbog moguće infilitracije tijekom primjene lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja funkcije jetre i niskih koncentracija albumina u serumu (vidjeti dio 5.2).

CD30+ CTCL

Veličina učinka liječenja drugih podtipova CD30+ CTCL osim fungoidne mikoze (MF) i primarnog kožnog anaplastičnog velikostaničnog limfoma (pcALCL) nije jasna zbog nedostatka dokaza visoke razine. U dva ispitivanja lijeka ADCETRIS faze 2 s jednom skupinom, aktivnost bolesti pokazana je u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne papuloze (LyP) i CTCL-a miješane histologije.

Ovi podaci upućuju da se djelotvornost i sigurnost mogu ekstrapolirati na druge podtipove CD30+

CTCL-a. Ipak, ADCETRIS se mora koristiti s oprezom u ostalih bolesnika sa CD30+ CTCL-om nakon pažljive ocjene potencijalne koristi/rizika na individualnoj razini (vidjeti dio 5.1).

Sadržaj natrija u pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrija po bočici, što odgovara 0,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sadržaj polisorbata u pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom lijeku MMAE za približno 73 % i nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Stoga, istodobna primjena brentuksimab vedotina s jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidenciju neutropenije. Ako se razvije neutropenija, vidjeti tablice 1 i 2 za preporuke za doziranje kod neutropenije (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da istodobna primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE u plazmi koji se mogu testirati.

Istodobna primjena midazolama, supstrata CYP3A4, s brentuksimab vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, stoga se ne očekuje da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost lijekovima koje metaboliziraju enzimi CYP3A4.

Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)

Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody drug conjugate, ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji s AVD-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Istodobna primjena brentuksimab vedotina nije imala utjecaja na plazmatsku izloženost AVD-u. Ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)

Farmakokinetika ADC-a i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji s CHP-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Ne očekuje se da će istodobna primjena brentuksimab vedotina imati utjecaja na izloženost CHP-a. Bleomicin

Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B) nisu provedena. U ispitivanju faze 1 za određivanje doze i sigurnosti primjene (SGN35-009), u 11 od 25 bolesnika (44 %) koji su primali brentuksimab vedotin istodobno s ABVD-om primijećena je neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri kombiniranom liječenju brentuksimab vedotinom i AVD-om. Stoga je istodobna primjena lijeka ADCETRIS s bleomicinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Etopozid, ciklofosfamid, doksorubicin, dakarbazin, deksametazon (BrECADD režim)

Farmakokinetika ADC-a i MMAE-a nije opisana kod BrECADD režima. Ne očekuje se da će BrECADD režim utjecati na izloženosti brentuksimab vedotinu i istodobnoj kemoterapiji.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti dvije učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom ADCETRIS i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka ADCETRIS u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

ADCETRIS se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu potrebno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.

Vidjeti niže dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete ženama čiji se partneri liječe lijekom ADCETRIS.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti.

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima liječenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti i može promijeniti mušku plodnost. Pokazalo se da MMAE ima aneugenična svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije liječenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon zadnje doze.

Upravljanje vozila

ADCETRIS može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (npr. omaglica),vidjeti dio 4.8.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lijeka ADCETRIS temelji se na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih bolesnika (engl. Named Patient Program - NPP) i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava koje su opisane niže i u tablici 7 određena je na temelju podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima.

Monoterapija

U objedinjenim podacima o primjeni lijeka ADCETRIS kao monoterapije u ispitivanjima HL-a, sALCL-a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 i

C25007, vidjeti dio 5.1), najčešće nuspojave (≥ 10 %) bile su infekcije, periferna senzorna neuropatija, mučnina, umor, proljev, vrućica, neutropenija, infekcija gornjih dišnih puteva, artralgija, osip, kašalj, povraćanje, pruritus, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane s infuzijom, konstipacija, dispneja, mialgija, gubitak težine i bol u abdomenu.

Ozbiljne nuspojave lijeka javile su se u 12 % bolesnika. Učestalost jedinstvenih ozbiljnih nuspojava lijeka bila je ≤ 1 %.

Nuspojave su dovele do prekida liječenja u 24 % bolesnika koji su primali ADCETRIS. Sigurnosni podaci u bolesnika ponovo liječenih lijekom ADCETRIS (SGN35-006, vidjeti dio 5.1)

odgovarali su onima opaženim u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak periferne

motorne neuropatije, koja je imala višu incidenciju (28 % naspram 9 % u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila 2. stupnja. Također, bolesnici su imali višu incidenciju artralgije, anemije 3. stupnja te bolova u leđima u usporedbi s bolesnicima u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2.

Sigurnosni podaci u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL koji nisu podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih stanica i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svaka tri tjedna u ispitivanju faze 4 s jednom skupinom (n = 60), ispitivanju faze 1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n = 15 bolesnika) i u NPP (n = 26 bolesnika) (vidjeti dio 5.1) bili su sukladni sigurnosnom profilu u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Kombinirana terapija (AVD/CHP)

Podatke o sigurnosti kemoterapeutika (doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS potražite u njihovim sažecima opisa svojstava lijeka.

Tijekom ispitivanja lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji u 662 bolesnika s neliječenim, uznapredovalim HL-om, (C25003) i 223 bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ perifernim limfomom T-stanica (PTCL)-om (SGN35-014), najčešće nuspojave (≥ 10 %) bile su: infekcija, neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija, povraćanje, proljev, umor, pireksija, alopecija, anemija, smanjenje težine, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu, smanjen apetit, nesanica, kostobolja, osip, kašalj, dispneja, artralgija, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorička neuropatija, infekcija gornjih dišnih puteva i omaglica.

U bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju s lijekom ADCETRIS, ozbiljne nuspojave su se javile kod 34 % bolesnika. Ozbiljne nuspojave zabilježene u ≥ 3 % bolesnika uključuju febrilnu neutropeniju (15 %), pireksiju (5 %) i neutropeniju (3 %).

Štetni događaji su uzrokovale prekid liječenja u 10% bolesnika. Štetni događaji koji su bili razlog prekida liječenja u ≥ 2 % bolesnika uključuju perifernu senzornu neuropatiju i perifernu neuropatiju.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave lijeka ADCETRIS navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima (vidjeti tablicu 7). Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su navedene prema kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućem stupnju ozbiljnosti.

Tablica 7: Nuspojave lijeka ADCETRIS

Klasifikacije organskih sustava	Nuspojave (monoterapija)	Nuspojave (kombinirana terapija)
Infekcije i infestacije
Vrlo često:	Infekcija^a, infekcija gornjih dišnih puteva	Infekcija^a, infekcija gornjih dišnih puteva
Često:	Herpes zoster, pneumonija, herpes simplex, oralna kandidijaza	Pneumonija, oralnakandidijaza, sepsa/septički šok, herpes zoster
Manje često:	Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci, stafilokokna bakterijemija, infekcija citomegalovirusom ilireaktivacija, sepsa/septički šok	Herpes simplex, pneumonija uzrokovana s Pneumocistis jiroveci
Nepoznato:	Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često:	Neutropenija	Neutropenija^a, anemija, febrilna neutropenija
Često:	Anemija, trombocitopenija	Trombocitopenija
Manje često:	Febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često:	Anafilaktička reakcija	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često:		Smanjen apetit
Često:	Hiperglikemija	Hiperglikemija
Manje često:	Sindrom lize tumora	Sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često:		Nesanica
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često:	Periferna senzorna neuropatija, periferna motorička neuropatija	Periferna senzorna neuropatija^a, periferna motorička neuropatija^a,omaglica
Često:	Omaglica
Manje često:	Demijelinizirajuća polineuropatija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često:	Kašalj, dispneja	Kašalj, dispneja
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često:	Mučnina, proljev, povraćanje, zatvor, bol u abdomenu	Mučnina, zatvor, povraćanje, proljev, bol u abdomenu,stomatitis
Manje često:	Akutni pankreatitis	Akutni pankreatitis
Poremećaji jetre i žuči
Često:	Povišena vrijednost alaninaminotransferaze/aspartat aminotransferaze (ALT/AST)	Povišena vrijednost alaninaminotransferaze/aspartat aminotransferaze (ALT/AST)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često:	Osip^a, pruritus	Alopecija, osip^a,
Često	Alopecija	Pruritus
Manje često:	Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza	Stevens-Johnsonov sindrom^b
Nepoznato:	Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

Klasifikacije organskih sustava	Nuspojave (monoterapija)	Nuspojave (kombinirana terapija)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često:	Artralgija, mialgija	Kostobolja, artralgija, mialgija, bolovi u leđima
Često:	Bol u leđima
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često:	Umor, pireksija, reakcije povezane s infuzijom^a	Umor, pireksija
Često:	Zimica	reakcije vezane uz infuziju^a,zimica
Nepoznato:	Ekstravazacija na mjestu infuzije^c
Pretrage
Vrlo često:	Gubitak težine	Gubitak težine

Predstavlja preporučeni skupni pojam
Toksična epidermalna nekroliza nije zabilježena tijekom primjene kombinirane terapije.
Ekstrazavacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, oticanje, pojavu mjehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mjestu ili oko mjesta primjene infuzije.

Kombinirana terapija (BrECADD režim)

Podatke o sigurnosti kemoterapeutika, koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS (etopozid, ciklofosfamid, doksorubicin, dakarbazin, deksametazon [BrECADD]), vidjeti u sažetku opisa svojstava lijeka za te lijekove.

U ispitivanju HD21, 747 bolesnika je primilo BrECADD, a 741 bolesnik primio je eBEACOPP (eskalirani bleomicin [B], etopozid [E], doksorubicin [A], ciklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] i prednizon [P]). Sigurnosni profil lijeka ADCETRIS u bolesnika koji su primali BrECADD ostao je sukladan s drugom kombiniranom terapijom (AVD/CHP).

Ozbiljne nuspojave javile su se u 39,4 % bolesnika koji su primali BrECADD te u 36,4 % bolesnika koji su primali eBEACOPP. Najčešće ozbiljne nuspojave u bolesnika koji su primali BrECADD

(> 3 %) bile su febrilna neutropenija (19,3 %), pireksija (3,9 %) i neutropenija (3,2 %).

Ozbiljne srčane nuspojave javile su se u 2,7 % bolesnika koji su primali BrECADD i u 1,1 % bolesnika koji su primali eBEACOPP. Najčešća ozbiljna srčana nuspojava u bolesnika koji su primali BrECADD (> 0,5 %) bila je tahikardija (0,9 %).

Ozbiljni štetni događaji doveli su do prekida liječenja u 2 % bolesnika u obje skupine BrECADD i eBEACOPP. Najčešći ozbiljni štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja u skupini koja je primala BrECADD bili su febrilna neutropenija (0,3 %) i zatajenje srca (0,3 %).

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija i febrilna neutropenija Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima neutropenija je dovela do odgađanja primjene doze u 13 % bolesnika. Neutropenija 3. stupnja prijavljena je u 13 %, a neutropenija 4. stupnja prijavljena je u 5 % bolesnika. U jednog bolesnika bilo je potrebno smanjenje doze, a 1 bolesnik je prekinuo liječenje zbog neutropenije.

Uz ovo liječenje može nastati teška i dugotrajna (≥ 1 tjedna) neutropenija koja u bolesnika može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Febrilna neutropenija prijavljena je u < 1 % bolesnika (vidjeti dio 4.2).

U populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijan trajanja neutropenije

3. stupnja ili 4. stupnja bio je ograničen (1 tjedan); 2 % bolesnika imalo je neutropeniju 4. stupnja koja je trajala ≥ 7 dana. Manje od polovice bolesnika iz populacije u pivotalnim ispitivanjima faze 2 s neutropenijom 3. stupnja ili 4. stupnja imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stupnja ili 2. stupnja.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS C25003 (ADCETRIS + AVD) i SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) lijeka u kombiniranoj terapiji, primjena sljedeće doze je zbog neutropenije odgođena u 19 % bolesnika. Neutropenija 3. stupnja je prijavljena u 17 % bolesnika, a neutropenija 4. stupnja je prijavljena u 41 % bolesnika. U dva posto bolesnika dozu se moralo smanjiti, a u < 1 % bolesnika terapija s jednim ili više ispitivanih lijekova je zbog neutropenije prekinuta.

Febrilna neutropenija je prijavljena u 20 % bolesnika koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF (vidjeti dio 4.2). Učestalost febrilne neutropenije u bolesnika koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF bila je 13 %.

U kliničkom ispitivanju HD21 (BrECADD) lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji, neutropenija je dovela do odgode liječenja u 0,5 % bolesnika. U 0,5 % bolesnika prijavljena je neutropenija 3. stupnja, a neutropenija 4. stupnja prijavljena je u 9 % bolesnika. Smanjenje doze bilo je potrebno u 1,1 % bolesnika i nije bilo prekida liječenja zbog ozbiljne neutropenije. Svi su bolesnici primili primarnu profilaksu G-CSF-om (vidjeti dio 4.2). Učestalost febrilne neutropenije bila je 26,5 % u bolesnika koji su primali BrECADD.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima javile su se ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije u 10 % bolesnika, a sepsa ili septički šok javili su se u < 1 % bolesnika. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije bile su herpes zoster i herpes simplex.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS (C25003 [ADCETRIS + AVD] i SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) u kombiniranoj terapiji javile su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15 % bolesnika; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija pojavili su se kod 4 % bolesnika. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije bile su infekcije herpes virusom.

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS (HD21 [BrECADD]) u kombiniranoj terapiji, ozbiljne infekcije i infestacije javile su se u 14,3 % bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji bili su infekcija (2 %), upala pluća (1,7 %) i neutropenijska infekcija (1,2 %).

Periferna neuropatija Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima neuropatija se tijekom liječenja pojavila u 57 % populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila u 13 % bolesnika. Periferna neuropatija dovela je do prekida liječenja u 15 %, smanjenja doze u 15 % i odgode primjene doze u 16 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se javila periferna neuropatija medijan vremena do pojave periferne neuropatije bio je 12 tjedana.

Medijan trajanja liječenja bolesnika koji su liječenje prekinuli zbog periferne neuropatije bio je 11 ciklusa.

Među bolesnicima koji su razvili perifernu neuropatiju u pivotalnim ispitivanjima faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004) i u randomiziranim ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala monoterapija, medijan praćenja od kraja liječenja do zadnje procjene kretao se od 48,9 do 98 tjedana. U vrijeme zadnje procjene, u većine bolesnika (82 – 85 %) koji su razvili perifernuu, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijan razdoblja od početka do povlačenja ili poboljšanja za sve događaje bio je u rasponu od 16 do 23,4 tjedana.

U skupini bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a koji su ponovno primali ADCETRIS (SGN35-006), simptomi periferne neuropatije su se u vrijeme zadnje procjene također poboljšali ili povukli u većine bolesnika (80 %).

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS s AVD-om u kombiniranoj terapiji, neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se kod 67 % bolesnika; periferna motorička neuropatija pojavila se kod 11 % bolesnika. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 7 % bolesnika, smanjenje doze kod 21 bolesnika, a odgodu primjene doze lijeka kod 1 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena do pojave periferne neuropatije iznosio je 8 tjedana

od početka liječenja. Bolesnici kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombiniranu terapiju ADCETRIS + AVD s medijanom broja primijenjenih doza koji je iznosio 8.

Među bolesnicima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena praćenja od kraja liječenja do posljednje posjete iznosio je oko 286 tjedana. Pri posljednjem posjetu, većina bolesnika (86 %) kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijan vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosio 17 tjedana (u rasponu od 0 do 283 tjedna).

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji s CHP-om, neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se kod 52 % bolesnika; periferna motorička neuropatija pojavila se kod 9 % bolesnika. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 1 % bolesnika, smanjenje doze kod 7 % bolesnika, a odgodu primjene doze lijeka kod < 1 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena do pojave periferne neuropatije iznosio je 9,1 tjedan od početka liječenja. Bolesnici kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombiniranu terapiju ADCETRIS+CHP (A+CHP) s medijanom broja primijenjenih doza koji je iznosio 5.

Među bolesnicima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosio je oko 177 tjedana. Pri posljednjem posjetu 64 % bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijan vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije iznosio je 19,0 tjedana (u rasponu od 0 do 205 tjedana).

U kliničkom ispitivanju (HD21 [BrECADD]) lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji, periferna senzorna neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se u 38,8 % populacije; periferna motorička neuropatija pojavila se u 3,6 % bolesnika. Periferna senzorna neuropatija kao ozbiljan štetni događaj nije dovela do prekida liječenja ni u jednog bolesnika, ali je dovela do smanjenja doze u 4,7 % bolesnika i odgode liječenja u 1,5 % bolesnika. Periferna motorička neuropatija kao ozbiljan štetni događaj nije dovela do prekida liječenja ni u jednog bolesnika, ali je dovela do smanjenja doze u 0,7 % bolesnika i odgode liječenja u 0,1 % bolesnika.

Reakcije povezane s infuzijom Monoterapija

Reakcije povezane s infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, zimica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj, prijavljene su u 12 % bolesnika. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima (C25003 [ADCETRIS + AVD] i SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), reakcije povezane s infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, zimica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol na mjestu primjene infuzije i pireksija, prijavljene su u 8 % bolesnika.

Zabilježene su anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima bolesnici su periodički ispitivani na protutijela na brentuksimab vedotin osjetljivim elektrokemiluminiscentnim imunotestom. Viša incidencija reakcija povezanih s infuzijom opažena je u bolesnika sa stalno pozitivnim protutijelima na brentuksimab vedotin u odnosu na bolesnike u kojih su protutijela na brentuksimab vedotin bila prolazno pozitivna ili negativna.

Prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin nije korelirala s klinički značajnim sniženjem razina brentuksimab vedotina u serumu i nije rezultirala smanjenjem djelotvornosti brentuksimab vedotina. Iako prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin ne pretkazuje nužno nastanak reakcija povezanih s infuzijom, viša incidencija reakcija povezanih s infuzijom opažena je u bolesnika sa trajno pozitivnim protutijelima na lijek u odnosu na bolesnike u kojih su protutijela na lijek bila prolazno pozitivna i one u kojih protutijela na lijek nikad nisu bila pozitivna.

Ispitivanje monoterapije C25002

U pedijatrijskih bolesnika koji su potvrđeno bili pozitivni na protutijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab vedotina. Niti jedan bolesnik u dobi < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na protutijela na lijek, dok su trajno pozitivna na protutijela na lijek postala 2 bolesnika u dobi ≥ 12 godina (2 od 23).

Ispitivanje kombinirane uporabe C25004

Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je niska u ispitivanju C25004; 4 bolesnika (u dobi ≥ 12 godina) od 59 bolesnika postala su prolazno pozitivna na ADA, a niti jedan bolesnik nije postao trajno pozitivan na ADA. Zbog malog broja bolesnika prolazno pozitivnih na ADA, utjecaj ADA na djelotvornost je neuvjerljiv.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje monoterapije C25002

Sigurnost je procijenjena u ispitivanju faze 1/2 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7-17 godina (n = 36) s relapsom ili refraktornim (r/r) oblikom HL-a i sALCL-a (vidjeti dio 5.1). U ovom ispitivanju provedenom na 36 bolesnika nisu zabilježena novi sigurnosni problemi.

Ispitivanje kombinirane uporabe C25004

Sigurnost je procijenjena u otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod 59 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-17 godina s prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadiju u kombinaciji s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1). U ovom ispitivanju nisu prijavljeni novi sigurnosni problemi. Najčešća ozbiljna nuspojava prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna neutropenija (17 %). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema liječničkom nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardiziranom MedDRA upitu) prijavljeni su u 24 % pedijatrijskih bolesnika u ovom ispitivanju.

Starije osobe

Monoterapija

Sigurnosni profil lijeka u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u odraslih bolesnika. Međutim, stariji bolesnici mogu biti podložniji događajima kao što su upala pluća, neutropenija i febrilna neutropenija.

Kombinirana terapija

Incidencija štetnih događaja u starijih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima C25003 (ADCETRIS + AVD) i SGN35-014 (ADCETRIS + CHP), (≥ 60 godina; n = 186 [21 %]) bila je slična

u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji štetni događaji i prilagodbe doziranja (uključujući odgodu doze, smanjenje doze i prekid liječenja) bile su češće prijavljene u starijih osoba u usporedbi s ukupnom ispitivanom populacijom. Starija dob bila je čimbenik rizika za razvoj febrilne neutropenije u bolesnika u oba režima liječenja. Kod starijih bolesnika koji su primili primarnu profilaksu sa

G-CSF incidencija neutropenije i febrilne neutropenije bila je niža u usporedbi s bolesnicima koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom ADCETRIS. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno pažljivo nadzirati zbog nuspojava, osobito neutropenije, i potrebno je primijeniti potporno liječenje (vidjeti dio 4.4).

Farmakološka svojstva - ADCETRIS 50 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi; monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX05.

Mehanizam djelovanja

Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastički lijek selektivno dostavlja u tumorske stanice s izraženim CD30 biljegom i dovodi do apoptoze tih stanica. Neklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezanjem ADC za CD30 na površini stanice započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se zatim prenosi u lizosomski odjeljak. Unutar stanice proteolitičkim cijepanjem se iz kompleksa oslobađa jedina definirana djelatna tvar,

MMAE. Vezanje MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar stanice, izaziva zastoj staničnog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih stanica koje izražavaju CD30.

Zloćudne stanice klasičnog HL-a, sALCL-a i podtipova CTCL-a (uključujući MF i pcALCL) izražavaju CD30 kao antigen na svojoj površini neovisno o stadiju bolesti, liniji liječenja ili provedenoj transplantaciji. Zbog toga je biljeg CD30 pogodna meta za terapijske intervencije. Zbog svog mehanizma djelovanja usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin može nadjačati kemorezistenciju jer je CD30 dosljedno izražen u bolesnika koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih lijekova, bez obzira na prethodni transplantacijski status. Mehanizam djelovanja brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno izražavanje CD30 tijekom cijelog trajanja klasičnog HL-a, sALCL-a i CD30+ CTCL bolesti te terapijski rasponi i klinički dokazi zloćudnih bolesti s pozitivnim CD30 nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu brentuksimab vedotina u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog HL-a, sALCL-a sa ili bez prethodnog ASCT-a i s CD30+ CTCL-om nakon najmanje 1 prethodnog sistemskog liječenja.

Nije isključeno da i druge funkcije protutijela pridonose ovom mehanizmu djelovanja. Farmakodinamički učinci

Srčana elektrofiziologija

Procjena srčane sigurnosti je provedena u 46 od ukupno 52 bolesnika s hematološkom zloćudnom bolesti i izraženim CD30 koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna u sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze 1 s jednom skupinom. Primarni cilj bio je procijeniti učinak brentuksimab vedotina na repolarizaciju srčanih klijetki, a unaprijed je definirano da će se analizirati promjena QTc od početne do više vremenskih točki u ciklusu 1.

Gornji 90 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) srednje vrijednosti učinka na QTc interval iznosio je < 10 ms u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3 nakon početne vremenske točke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički važnog produljenja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom primijenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Hodgkinov limfom Ispitivanje C25003

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS ocijenjeni su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s dvije skupine na 1334 bolesnika s prethodno neliječenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji s kemoterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Bolesnici s nodularnim predominantno limfocitnim HL (NLPHL) bili su isključeni iz ispitivanja. Svi bolesnici imali su histološki potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto bolesnika imalo je ekstranodalnu bolest. Od 1334 bolesnika, 664 je randomizirano u skupinu koja je primala ADCETRIS + AVD (A+AVD), a 670 je randomizirano na ABVD (doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i stratificirano po broju rizičnih čimbenika prema Međunarodnom projektu za procjenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor Project, IPFP) i regijama. Bolesnici su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa primali 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u obliku 30-minutne infuzije + doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² i dakarbazin 375 mg/m². Medijan primljenih ciklusa bio je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tablici 8 sažete su početne karakteristike bolesnika i bolesti. Nije bilo značajnih razlika u karakteristikama bolesnika i bolesti između dva kraka ispitivanja.

Tablica 8: Sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 u prethodno neliječenih bolesnika

Karakteristike bolesnika	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670
Medijan dobi (raspon)	35 godina (18-82)	37 godina (18-83)
Bolesnici u dobi ≥ 65 godina, n (%)	60 (9)	62 (9)
Spol, n (%)	378M (57)286Ž (43)	398M (59)272Ž (41)
ECOG status, n (%)
0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Nedostaju podaci	0	2
Karakteristike bolesti
Medijan vremena od dijagnoze HL-a do prve doze (raspon)	0,92 mj. (0,1-21,4)	0,89 mj. (0,0-81,4)
Stadija bolesti pri dijagnozi HL-a, n (%)
III	237 (36)	246 (37)
IV	425 (64)	421 (63)
Nije primjenljivo	1 (< 1)	1 (< 1)
Nedostaju podaci	0	2 (< 1)
Ekstranodalna bolest pri dijagnozi, n (%)	411 (62)	416 (62)
IPFPb čimbenici rizika, n (%)
0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)
Zahvaćenost koštane srži u vrijeme dijagnoze ili uključivanja u ispitivanje, n (%)	147(22)	151 (23)
B simptomia, n (%)	400 (60)	381 (57)

a. Određivanje stadija prema Ann Arbor.

b. IPFP = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora.

Primarna mjera ishoda ispitivanja C25003 je bilo modificirano preživljenje bez progresije bolesti (engl. modified progression free survival, mPFS), prema skupini za neovisnu procjenu (engl. independent review facility, IRF), definirano vremenom proteklim od randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom odgovoru na terapiju (engl. non-complete response, non-CR) prema IRF nakon završetka primjene prve linije terapije, praćeno sljedećom antitumorskom terapijom. Trenutak modificiranog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora (engl. complete response, CR), definirano Deauvilleovim skorom ≥ 3. Medijan modificiranog PFS-a prema IRF procjeni nije postignut u oba terapijska režima. Rezultati u skupini bolesnika s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT) pokazali su statističko poboljšanje u modificiranom PFS-u za terapijski režim ADCETRIS + AVD, uz stratificirani omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) od 0,770 (95 % CI, 0,603; 0,983, P = 0,035), što ukazuje na 23 % manji rizik modificiranih PFS događaja pri primjeni režima ADCETRIS + AVD naspram terapije sa ABVD.

U tablici 9 prikazani su rezultati djelotvornosti prema modificiranom PFS-u i ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) u ITT populaciji.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u prethodno neliječenih bolesnika s HL-om liječenih sa 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD 1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa (ITT)

	Skupina bolesnika s namjerom liječenja (ITT)
	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670	Stratificirani omjer hazarda i p-vrijednost
Broj događaja (%)	117 (18)	146 (22)	0.77(95 % CI [0,60; 0,98])p-vrijednost = 0,035
Procijenjena mPFSa prema IRF nakon 2 godine (%)	82,1(95 % CI [78,8; 85,0])	77.2(95 % CI[73,7; 80,4])	0.77(95 % CI [0,60; 0,98])p-vrijednost = 0,035
Ukupno preživljenjeb Broj smrtnih ishoda (%)	28 (4)	39 (6)	0,73(95 % CI [0,45; 1,18])p-vrijednost = 0,199

a. U vrijeme analize, medijan mPFS razdoblja praćenja za oba terapijska režima je bio 24,6 mjeseci.

b. Podaci iz interim OS analize.

Slika 1: Modificirano preživljenje bez progresije bolesti prema IRF u ITT populaciji (ADCETRIS + AVD u usporedbi s ABVD)

Ostale sekundarne mjere ishoda vezane uz djelotvornost, uključujući stopu CR-a i stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) na kraju primanja randomizirane terapije, stopu CR-a na kraju prve linije terapije, te stopu negativnih PET nalaza na kraju 2. ciklusa, trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpune remisije (engl. duration of complete remission, DOCR), preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS), svi su pokazivali trend prednosti u korist liječenja s režimom

ADCETRIS + AVD u ITT skupini.

Unaprijed specificirane analize podskupina modificiranog PFS-a po IRF-u nisu pokazale klinički značajnu razliku između dva kraka liječenja u starijoj populaciji (bolesnici ≥ 60 godina [n = 186] [HR = 1,00, 95 % CI (0,58; 1,72)] i ≥ 65 godina [n = 122] [HR = 1,01, 95 % CI (0,53; 1,94)]) i u

bolesnika bez ekstranodalne proširenosti (n = 445) (HR = 1,04, 95 % CI [0,67; 1,62]).

Konačna analiza OS-a provedena je korištenjem podataka s medijanom praćenja od preko 7 godina za OS. U ITT populaciji manji udio bolesnika randomiziranih na ADCETRIS + AVD je umrlo

(46 smrtnih slučajeva, 7 %) u usporedbi s bolesnicima randomiziranim na ABVD (69 smrtnih slučajeva, 10 %; HR = 0,62, 95 % CI [0,423; 0,899]), vidjeti sliku 2. Slični udjeli bolesnika u 3. stadiju randomiziranih na ADCETRIS + AVD (20 smrtnih slučajeva, 8 %) i ABVD (20 smrtnih slučajeva, 8 %) je umrlo (HR = 1,01, 95 % CI [0,542; 1,874]). U bolesnika u 4. stadiju, umro je manji udio randomiziranih na A + AVD (26 smrtnih slučajeva, 6 %) u usporedbi s bolesnicima randomiziranim na ABVD (48 smrtnih slučajeva, 11 %; HR = 0,49, 95 % CI [0,303; 0,790]). Analiza OS-a za podskupine nije pokazala klinički značajnu razliku između dvije skupine liječenja za bolesnike bez ekstranodalne proširenosti (n = 445) (HR = 1,28, 95 % CI [0,710; 2,303]).

1,0

0,8

0,6

0,4

Omjer hazarda (95 % CI): 0,617 ( 0,423; 0,899)

0,2 Broj događaja A+AVD: 46 ABVD: 69

A+AVD cenzurirano

0,0 ABVD cenzurirano

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Vrijeme (u mjesecima) od randomizacije Broj bolesnika pod riziom Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 2: Završna analiza ukupnog preživljenja (ADCETRIS + AVD u usporedbi s ABVD) (ITT, 7 i više godina praćenja)

A+AVD – 664	638	626	612	598	584	572	557	538	517	494	472	443	416	378	310	200	117
ABVD – 670	634	614	604	587	567	545	527	505	479	455	426	398	372	340	268	178	97

U primarnoj analizi, naknadnu kemoterapiju spasa (n = 66) i kemoterapiju s visokim dozama i transplantaciju (n = 36) je u ITT skupini primilo 33 % manje bolesnika koji su koristili

ADCETRIS + AVD u usporedbi sa skupinom koja je liječena ABVD-om (n = 99 i n = 54). U skupini bolesnika s bolesti u 4. stadiju, naknadnu kemoterapiju spasa primilo je 35 % manje bolesnika (n = 45) koji su koristili ADCETRIS + AVD u usporedbi s bolesnicima koji su koristili ABVD (n = 69), a kemoterapiju s visokim dozama i transplantaciju primilo je 22 % manje bolesnika (n = 29) koji su koristili ADCETRIS + AVD u usporedbi s bolesnicima koji su koristili ABVD (n = 37).

Ispitivanje HD21

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCETRIS (brentuksimab vedotin [Br]) ocijenjene su u otvorenom, prospektivnom, multicentričnom ispitivanju faze 3 na 1500 bolesnika s prethodno neliječenim HL-om u 2B stadiju s velikom medijastinalnom masom i/ili ekstranodalnim lezijama, u 3. ili 4. stadiju u kombinaciji s kemoterapijom (etopozid [E], ciklofosfamid [C], doksorubicin [A], dakarbazin [D], deksametazon [D] [BrECADD]). Od 1500 bolesnika, 751 bolesnik randomiziran je u skupinu koja je primala BrECADD, a 749 bolesnika randomizirano je u skupinu s eBEACOPP (eskalirani bleomicin [B], etopozid [E], doksorubicin [A], ciklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] i prednizon [P]) skupinu i stratificirano po regiji uključivanja, dobi, spolu i međunarodnoj prognostičkoj vrijednosti (engl. International Prognostic Score, IPS). Bolesnici u skupini koja je primala BrECADD liječeni su

1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS primijenjenog kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta. Bolesnici su također primali kemoterapiju uključujući ciklofosfamid 1250 mg/m², doksorubicin 40 mg/m², etopozid ili etopozid fosfat 150 mg/m², dakarbazin 250 mg/m² i deksametazon 40 mg (vidjeti dio 4.2).

Svi liječeni bolesnici primili su primarnu profilaksu G-CSF-om (vidjeti dio 4.2). Nakon 2 ciklusa liječenja, provedeno je ponovno određivanje stupnja bolesti pomoću PET-a, pri čemu su PET – bolesnici primili ukupno 4 ciklusa, a PET + bolesnici ukupno 6 ciklusa terapije. Medijan broja ciklusa primljenih u obje skupine bio je 4 (raspon od 1 do 6 ciklusa).

Tablica 10 pruža sažetak početnih karakteristika bolesnika i bolesti. Nije bilo značajnih razlika u karakteristikama bolesnika i bolesti između dvije skupine.

Tablica 10: Sažetak početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 prethodno neliječenog HL-a

Karakteristike bolesnika	BrECADD n = 751	eBEACOPP n = 749
Medijan dobi (raspon)	31 godina (18 – 60)	31 godina(18 – 60)
Bolesnici < 45 godina, n (%)	590 (79)	584 (78)
Bolesnici u dobi od 45 do 60 godina, n (%)	161 (21)	165 (22)
Spol, n (%)	419M (56)332Ž (44)	419M (56)330Ž (44)
ECOG status, n (%)
0	514 (68)	521 (70)
1	223 (30)	205 (27)
2	11 (1)	18 (2)
Nedostaju podaci	3 (< 1)	5 (< 1)
Karakteristike bolesti
Medijan vremena od dijagnoze HL-a do randomizacije (raspon)	0,6 mj. (0,12)	0,6 mj. (0,10)
Stadij bolesti^a kod početne dijagnoze HL-a, n (%)
II	118 (16)	117 (16)
III	298 (40)	293 (39)
IV	332 (44)	334 (45)
Nedostaju podaci	3 (< 1)	5 (< 1)
IPS^b skupine, n (%)
0 – 2	394 (52)	403 (54)
3 – 7	357 (48)	346 (46)
B simptomi^a, n (%)	517 (69)	501 (67)

a. Određivanje stadija prema Ann Arbor.

b. IPS = Međunarodna prognostička vrijednost

Ispitivanje HD21 dizajnirano je s 2 ko-primarne mjere ishoda (morbiditet povezan s liječenjem [engl. Treatment Related Morbidity, TRMB] i PFS [prema ispitivaču sa centralnom potvrdom]). Prvi ko-primarni cilj ispitivanja bio je pokazati smanjenu toksičnost BrECADD-a u usporedbi s eBEACOPP-om, mjereno TRMB-om. Ako je testom superiornosti prikazana smanjena toksičnost, drugi ko-primarni cilj bio je dodatno dokazati neinferiornu djelotvornost BrECADD-a u usporedbi s eBEACOPP-om u smislu PFS-a.

TRMB je definiran kao bilo koja toksičnost organa 3. ili 4. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (CTCAE) ili hematološka toksičnost 4. stupnja tijekom primarne kemoterapije, uključujući razdoblje do 30 dana nakon posljednje doze kemoterapije.

U vrijeme primarne analize, superiornost je postignuta za TRMB s BrECADD-om s apsolutnim smanjenjem rizika od -16,7 postotnih bodova i sa statistički značajnim smanjenjem relativnog rizika. Ko-primarna mjera ishoda PFS-a bez obzira na propuštene posjete i bez obzira na uvođenje nove terapije protiv raka nije bila inferiornija sa statistički značajnim smanjenjem rizika u skupini koja je primala BrECADD u usporedbi s eBEACOPP (nestratificirani HR = 0,62 [95 % CI prilagođen za multiciplitet, 0,369; 1,040]) (datum prestanka prikupljanja podataka – 31. prosinca 2022.).

Pokazalo se da je incidencija TRMB-a bila smanjena u BrECADD skupini (42 %) u usporedbi s eBEACOPP (58,7 %). To je uglavnom bilo zbog smanjenja hematološke toksičnosti 4. stupnja (31,2 % u BrECADD i 52,1 % u eBEACOPP).

TRMB prema terapijskim skupinama prikazan je u tablici 11. Rezultati djelotvornosti prema ažuriranoj analizi PFS-a i OS-a prikazani su u tablici 12 (datum prestanka prikupljanja podataka – 31. listopad 2023.).

Tablica 11: Morbiditet povezan s liječenjem (TRMB) prema terapijskoj skupini (populacija za procjenu sigurnosti)

	BrECADD n = 747	eBEACOPP n = 741
Broj bolesnika s TRMB-om	314 (42)	435 (59)
Akutna hematološka toksičnost;4. stupanj	233 (31)	386 (52)
Anemija	3 (< 1)	3 (< 1)
Trombocitopenija	227 (30)	383 (52)
Infekcija	13 (2)	10 (1)
Akutna toksičnost organa; 3. ili4. stupanj	139 (19)	129 (17)
Srčani poremećaji	18 (2)	10 (1)
Poremećaji probavnog sustava (isključujući povraćanje, mučninu,mukozitis)	58 (8)	32 (4)
Poremećaji jetre i žuči	37 (5)	22 (3)
Poremećaji živčanog sustava	20 (3)	40 (5)
Periferna senzorna neuropatija	9 (1)	17 (2)
Periferna motorna neuropatija	2 (< 1)	1 (< 1)
Poremećaji živčanog sustava osim neuropatije	11 (2)	24 (3)
Poremećaji bubrega ili mokraćnog sustava	7 (< 1)	10 (1)
Respiratorni, torakalni ili medijastinalni poremećaji	25 (3)	35 (5)
% razlike (BrECADD-eBEACOPP)	-16,7
Točan 95 % CI	-21,7, -11,5

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti za prethodno neliječene bolesnike s HL-om liječene s

1,8 mg/kg BrECADD-a u 21-dnevnom ciklusu (ažurirana analiza PFS^a podataka sa datumom prestanka prikupljanja podataka – 31. listopada 2023.)

	Skupina bolesnika s namjerom liječenja (ITT)
	BrECADD n = 751	eBEACOPP n = 749
Broj PFS događaja (%)	44 (5,9)	65 (8,7)
PFS omjer hazarda (95 % CI)	0,664 (0,453; 0,973)
ProcijenjeniPFSb,c (95 % CI)
U 3 godine	95,2(93,4; 96,6)	92,4(90,2; 94,1)
U 5 godina	92,8(90,0; 94,9)	90,2(87,5; 92,3)
Ukupno preživljenjed Broj smrtnihslučajeva (%)	12 (1,6)	13 (1,7)
Omjer hazardaza ukupno preživljenje (95 % CI)	0,919(0,419; 2,015)
Procijenjena stopa ukupnogpreživljenja (95 % CI)
U 3 godine	98,9(97,8; 99,4)	98,9(97,8; 99,4)
U 5 godina	98,1(96,5; 98,9)	97,9(96,4; 98,8)

PFS analiza nije uzela u obzir interkurentne događaje, tj. propuštene posjete i uvođenje nove terapije protiv raka.
Kaplan-Meierova metoda koristi se za procjenu stopa PFS-a prema ispitivaču sa centralnom potvrdom.
U vrijeme analize, medijan vremena praćenja PFS-a za ITT bio je 50,8 mjeseci.
Podaci iz deskriptivne analize.

Trajanje CR-a pokazalo je klinički značajnu korist u skupini BrECADD u usporedbi sa skupinom eBEACOPP u ITT populaciji, dok su druge sekundarne mjere ishoda djelotvornosti, uključujući ORR i stopu CR-a na kraju kemoterapije, pokazale usporedivu korist u obje skupine.

Ispitivanje SGN35-005

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS ocijenjeni su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju s 2 skupine u 329 bolesnika s HL-om s rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a. Bolesnici s poznatom cerebralnom/meningealnom bolesti,

uključujući anamnezu PML-a, bili su isključeni iz ispitivanja. Vidjeti tablicu 13 za karakteristike bolesnika. Od 329 bolesnika, njih 165 randomizirano je u skupinu liječenja, a 164 u skupinu primanja placeba. U ispitivanju su bolesnici trebali primiti svoju prvu dozu nakon oporavka od ASCT-a (između 30-45 dana od ASCT-a). Bolesnici su liječeni s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS ili odgovarajućeg placeba intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna u do 16 ciklusa.

Kriterij za uključenje bolesnika bio je postojanje najmanje jednog od sljedećih rizičnih čimbenika:

HL koji je refraktoran na prvu liniju liječenja
Relapsni ili progresivni HL koji se dogodio < 12 mjeseci od završetka prve linije liječenja

Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme relapsa prije ASCT-a, uključujući ekstranodularno širenje nodularnih tvorbi u susjedne vitalne organe

Tablica 13: Sažetak početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a

Karakteristike bolesnika	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164
Medijan dobi, godine (raspon)	33 godine (18-71)	32 godine (18-76)
Spol	76M (46 %)/89Ž	97M (59 %)/67Ž
	(54 %)	(41 %)
ECOG status
0	87 (53 %)	97 (59 %)
1	77 (47 %)	67 (41 %)
2	1 (1 %)	0
Karakteristike bolesti
Medijan broja prethodnih kemoterapijskih	2 (2-8)	2 (2-7)
režima (raspon)
Medijan vremena od dijagnoze HL-a do	18,7 mj. (6,1-204,0)	18,8 mj. (7,4-180,8)
prve doze (raspon)
Stadij bolesti kod početne dijagnoze HL-a
Stadij I	1 (1 %)	5 (3 %)
Stadij II	73 (44 %)	61 (37 %)
Stadij III	48 (29 %)	45 (27 %)
Stadij IV	43 (26 %)	51 (31 %)
Nepoznato	0	2 (1 %)
Status PET snimanja prije ASCT-a
NAKUPLJANJE FDG-a	64 (39 %)	51 (31 %)
NEGATIVAN FDG	56 (34 %)	57 (35 %)
NIJE UČINJENO	45 (27 %)	56 (34 %)
Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme	54 (33 %)	53 (32 %)
relapsa prije ASCT-a
B simptomi^a	47 (28 %)	40 (24 %)
Najbolji odgovor na terapiju spasa prije
ASCT-a^b
Potpun odgovor	61 (37 %)	62 (38 %)
Djelomičan odgovor	57 (35 %)	56 (34 %)
Stabilna bolest	47 (28 %)	46 (28 %)
HL status po završetku standardne
kemoterapije prve linije liječenja^b
Refraktorni	99 (60 %)	97 (59 %)
Pojava relapsa < 12 mjeseci	53 (32 %)	54 (33 %)
Pojava relapsa ≥ 12 mjeseci	13 (8 %)	13 (8 %)

Za refraktornu bolest ili nakon progresije ili relapsa nakon prve linije liječenja.
Čimbenici stratifikacije prilikom randomizacije.

Rezultati djelotvornosti u trenutku primarne analize primarne mjere ishoda prikazani su u tablici 14. Primarna mjera ishoda, PFS po IRF-u, je dosegnuta, i pokazala se razlika medijana PFS-a od

18,8 mjeseci u korist skupine s liječenjem.

Tablica 14: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, liječenih s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS svaka 3 tjedna (ITT, primarna analiza)

	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164	Stratificirani omjer hazarda
	Medijan po IRF-u
			0,57
Preživljenje bez progresije bolestia	42,9 mjeseci(95 % CI [30,4; 42,9])	24,1 mjeseci(95 % CI [11,5; -])	(95 % CI [0,40; 0,81])Stratificirani log-rang test p = 0,001
	Medijan po ispitivaču
	Nije postignut	15,8 mjeseci	0,5
	(95 % CI [26,4; -])	(95 % CI [8,5; -])	(95 % CI [0,36; 0,70])^b
Ukupno preživljenje	Broj smrtnih slučajeva (%)
Ukupno preživljenje	28 (17)	25 (15)	1,15(95 % CI [0,67; 1,97])

U vrijeme primarne analize medijan vremena praćenja za obje skupine bio je 30 mjeseci (raspon, 0 do 50).
Stratificirani log-rang test nije učinjen za PFS po ispitivaču.

Provedene su unaprijed određene analize podskupina za PFS po IRF-u po najboljim odgovorima bolesnika na terapiju spasa prije ASCT-a, statusu HL-a nakon prve linije liječenja, dobi, spolu, početnoj težini, početnom ECOG funkcionalnom statusu, broju liječenja prije ASCT-a, zemljopisnom području, statusu PET snimanja prije ASCT-a, statusu B simptoma nakon neuspjeha liječenja prve linije i statusu ekstranodularne bolesti prije ASCT-a. Analize su pokazale dosljedan trend prema koristi za bolesnike koji su primali ADCETRIS u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, s izuzetkom bolesnika starosti ≥ 65 godina (n = 8).

Nisu zapažene razlike u kvaliteti života između skupine koja je primala liječenje i skupine koja je primala placebom. Analiza korištenja medicinskih resursa (engl. Medical resource utilization, MRU) pokazala je da je broj hospitalizacija i ambulantnih posjeta, kao i radnih dana/ostalih aktivnosti propuštenih od strane bolesnika i njegovatelja bio niži kod lijeka ADCETRIS u usporedbi s placebom u bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa.

Ažurirana analiza provedena nakon 3 godine praćenja pokazala je održano poboljšanje PFS-a po IRF-u (HR = 0,58 [95 % CI (0,41; 0,81)]).

Po završetku ispitivanja, oko 10 godina nakon uključivanja prvog bolesnika u ispitivanje, PFS po ispitivaču i dalje je pokazivao korist (HR = 0,51 [95 % CI (0,37; 0,71)]). Rezultati ukupnog preživljenja konzistentni su s onima prijavljenima u vrijeme primarne analize (HR = 1,11 [95 % CI (0,72; 1,70)]). Slika 3 prikazuje PFS po ispitivaču u populaciji ITT u vrijeme završetka ispitivanja.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po ispitivaču (ITT, završetak ispitivanja)

Post-hoc analiza čimbenika rizika

Provedene su post-hoc analize za primarne analize primarne mjere ishoda kako bi se ocijenio utjecaj povećanog rizika (broja rizičnih čimbenika) na kliničku korist (tablica 15). Reprezentativni čimbenici rizika za te analize bili su:

HL koji se pojavio nakon < 12 mjeseci ili HL koji je bio refraktoran na prvu liniju terapije
Najbolji odgovor na posljednju terapiju spasa u obliku djelomične remisije ili stabilne bolesti prema nalazima CT i/ili PET snimanja
Ekstranodularna bolest u vrijeme relapsa prije ASCT-a
B simptomi u vrijeme relapsa prije ASCT-a
Dvije ili više prethodnih terapija spasa.

Rezultati ovih post-hoc analiza sugeriraju povećanu kliničku korist u bolesnika s dva ili više rizičnih čimbenika, ali ne i razliku temeljenu na bilo kojem od pojedinačnih rizičnih čimbenika. U bolesnika s jednim rizičnim čimbenikom za relaps ili progresiju bolesti nije zapažena korist u smislu PFS-a ili OS-a.

Tablica 15: Sažetak PFS-a po IRF-u i OS-a po broju čimbenika rizika u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a (primarna analiza)

Preživljenje bez progresije bolesti po IRF-u
	Broj čimbenika rizika = 1		Broj čimbenika rizika ≥ 2		Broj čimbenika rizika ≥ 3
	ADCETRISn = 21	Placebon = 28	ADCETRISn = 144	Placebon = 136	ADCETRISn = 82	Placebon = 84
Broj bolesnika s progresijom bolesti ilismrću^a (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Stratificiraniomjer hazarda	1,65(95 % CI [0,60; 4,55])^b		0,49(95 % CI [0,34; 0,71])		0,43(95 % CI [0,27; 0,68])
Ukupno preživljenje
	Broj čimbenika rizika = 1		Broj čimbenika rizika ≥ 2		Broj čimbenika rizika ≥ 3
	ADCETRISn = 21	Placebon = 28	ADCETRISn = 144	Placebon = 136	ADCETRISn = 82	Placebon = 84
Broj smrtnih slučajeva^c(%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Stratificiraniomjer hazarda	7,94(95 % CI [0,93; 68,06])^b		0,94(95 % CI [0,53; 1,67])		0,92(95 % CI [0,45; 1,88])

Smrt bez prethodne progresije ili više od jednog propuštenog posjeta procjene.
Označava rezultate nestratificirane analize.
Slučajevi se odnose na smrt bilo kojeg uzroka.

U vrijeme ažurirane analize (nakon 3 godine praćenja) za bolesnike s 2 ili više rizičnih čimbenika omjer hazarda za PFS po IRF-u bio je 0,49 (95 % CI [0,34; 0,71]), a omjer hazarda za PFS po ispitivaču bio je 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]) (vidjeti slike 4 i 5).

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po IRF-u u bolesnika s brojem čimbenika rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po ispitivaču u bolesnika s brojem čimbenika rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)

Po završetku ispitivanja, otprilike 10 godina nakon uključivanja prvog bolesnika u ispitivanje, omjer hazarda za PFS po ispitivaču za bolesnike s 2 ili više čimbenika rizika iznosio je 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]). Omjer hazarda za PFS po ispitivaču za bolesnike s 3 ili više čimbenika rizika iznosio je 0,38 (95 % CI [0,25; 0,59]). Rezultati ukupnog preživljenja ostali su sukladni onima zabilježenima u primarnoj analizi.

Ispitivanje SG035-0003

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS primijenjenog kao monoterapija procijenjene su u pivotalnom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom u 102 bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL. Vidjeti tablicu 16 za sažeti prikaz karakteristika bolesnika i značajki bolesti na početku ispitivanja.

Tablica 16: Sažeti prikaz karakteristika bolesnika i bolesti na početku ispitivanja faze 2 relapsa ili refraktornog oblika HL

Osobine bolesnika	n = 102
Medijan dobi, godine (raspon)	31 godina (15-77)
Spol	48M (47 %)/54F (53 %)
ECOG status
0	42 (41 %)
1	60 (59 %)
Prethodni ASCT	102 (100 %)
Prethodni kemoterapijski režimi	3,5 (1-13)
Vrijeme od ASCT do prvog relapsa nakon transplantacije	6,7 mjeseci (0-131)
Histološki potvrđena bolest s izraženim CD30	102 (100 %)
Značajke bolesti
Primarno refraktorna na prvu liniju terapije^a	72 (71 %)
Refraktorna na zadnju terapiju	43 (42 %)
Početni B simptomi	35 (33 %)
Stadij III kod početne dijagnoze	27 (26 %)
Stadij IV kod početne dijagnoze	20 (20 %)

a. Primarni refraktorni HL definira se kao neuspjeh postizanja potpune remisije ili progresija unutar od 3 mjeseca nakon završene prve linije terapije.

Osamnaest (18) bolesnika (18 %) primilo je 16 ciklusa lijeka ADCETRIS, a medijan primljenih ciklusa bio je 9 (u rasponu od 1 do 16).

Odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS procijenila je Skupina za neovisnu procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterija odgovora na terapiju (Cheson, 2007). Terapijski odgovor procijenjen je prema spiralnom CT-u prsnog koša, vrata, abdomena i zdjelice, PET snimanju i kliničkim podacima.

Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu te PET u 4. i 7. ciklusu.

Stopa objektivnog odgovora (ORR) po procjeni IRF-a bila je 75 % (76 od 102 bolesnika u grupi bolesnika predviđenih za liječenje, [ITT, intent-to-treat]), a smanjenje tumora bilo je postignuto u 94 % bolesnika. Potpuna remisija (CR) postignuta je u 33 % (34 od 102 bolesnika u grupi ITT).

Medijan ukupnog preživljenja (OS) iznosio je 40,5 mjeseci (medijan trajanja motrenja (vrijeme proteklo do smrti ili zadnjeg kontakta) od prve doze bio je 35,1 mjesec (raspon 1,8 do 72,9+ mjeseci). Procijenjena stopa petogodišnjeg ukupnog preživljenja bila je 41 % (95 % CI [31 %, 51 %]). Procjene ispitivača bile su općenito sukladne neovisnoj procjeni snimki. Od liječenih bolesnika, 8 bolesnika s odgovorom nastavilo je liječenje do transplantacije alogenih matičnih stanica. Za dodatne rezultate o djelotvornosti, vidjeti tablicu 17.

Tablica 17: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom Hodgkinovog limfoma liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS svaka 3 tjedna

Najbolji klinički odgovor (n = 102 )	IRF n (%)	95 % CI
Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)	76 (75)	64,9; 82,6
Potpuna remisija (CR)	34 (33)	24,3; 43,4
Djelomična remisija (PR)	42 (41)	Nije primjenjivo
Stopa kontrole bolesti (CR + PR + SD)	98 (96)	90,3; 98,9
Trajanje odgovora	Medijan po IRF	95 % CI
Stopa objektivnog odgovora (CR + PR) ^a	6,7 mjeseci	3,6; 14,8
Potpuna remisija (CR)	27,9 mjeseci	10,8; NP^b
Ukupno preživljenje		95 % CI
Medijan	40,5 mjeseci	28,7; 61,9
Procijenjena stopa 5-godišnjeg OS	41 %	31 %; 51 %

Raspon DOR iznosio je 1,2+ mjeseca do 43+ mjeseca, a medijan trajanja praćenja od prve doze za bolesnike koji su postigli objektivni odgovor (OR) prema IRF-u iznosio je 9,0 mjeseci.
Ne može se procijeniti.

Eksplorativna analiza u pojedinog bolesnika pokazala je da je približno 64 % bolesnika s HL liječenih lijekom ADCETRIS u sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0003 imalo kliničku korist, koja se mjerila duljim preživljenjem bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi sa zadnjom linijom terapije koju su prethodno primili.

Od 35 bolesnika (33 %) koji su imali B simptome na početku, u 27 bolesnika (77 %) simptomi su se potpuno povukli nakon početka liječenja lijekom ADCETRIS, a medijan od početka liječenja iznosio je 0,7 mjeseci.

Podaci za bolesnike s HL-om koji nisu kandidati za transplantiranje matičnih stanica (SCT)

Ispitivanje-C25007

Ispitivanje faze 4 s jednom skupinom provedeno je u bolesnika s relapsom ili refraktornim HL

(n = 60) koji su primili barem jednu prethodnu kemoterapiju, a u vrijeme početka liječenja lijekom ADCETRIS nisu smatrani kandidatima za transplanaciju matičnih stanica ili kemoterapiju s kombinacijom citostatika. Bolesnici koji ispunjavaju kriterije nisu trebali prethodno dobiti SCT. Medijan broja ciklusa bio je 7 (u rasponu od 1 do 16 ciklusa). Bolesnici su liječeni s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS svaka 3 tjedna.

U vrijeme primarne analize primarnne mjere ishoda, objektivna stopa odgovora po IRF-u u populaciji ITT bila je 50 % (95 % CI, 37 %; 63 %). Najbolji ukupni odgovor CR prijavljen je u 7 bolesnika

(12 %); PR je prijavljen u 23 bolesnika (38 %). Među tih 30 bolesnika, medijan vremena do odgovora, definiran kao vrijeme od prve doze do PR-a ili CR-a, ovisno koji je nastupio prije, bio je 6 tjedana (u rasponu od 5 do 39 tjedana). Medijan vremena do najboljeg ukupnog odgovora, definiran kao vrijeme od prve doze do kliničkog najboljeg odgovora CR-a ili PR-a, bio je 11 tjedana (u rasponu od 5 do

60 tjedana). Dvadeset osam bolesnika (47 %) podvrgnuto je transplantaciji matičnih stanica nakon medijana od 7 ciklusa liječenja lijekom ADCETRIS (u rasponu od 4 do 16 ciklusa). Trideset dva bolesnika (53 %) kojima nisu kasnije transplantirane matične stanice također je primilo medijan od 7 ciklusa lijeka ADCETRIS (u rasponu od 1 do 16 ciklusa).

Od 60 bolesnika u ispitivanju, 49 bolesnika (82 %) primilo je > 1 prethodno liječenje zbog raka, a

11 bolesnika (18 %) primilo je 1 prethodno liječenje zbog raka. Po IRF-u, objektivna stopa odgovora bila je 51 % (95 % CI [36 %; 66 %]) za bolesnike koji su primili > 1 prethodno liječenje zbog raka, a 45 % (95 % CI [17 %; 77 %]) za bolesnike koji su primili 1 prethodno liječenje zbog raka. U bolesnika koji su primili > 1 prethodno liječenje zbog raka najbolji ukupni odgovor CR prijavljen je za 6 bolesnika (12 %); PR je prijavljen u 19 bolesnika (39 %). Za bolesnike koji su primili 1 prethodno liječenje zbog raka CR je prijavljen u 1 bolesnika (9 %), a PR je prijavljen u 4 bolesnika (36 %). Od

49 bolesnika koji su primili > 1 linije prethodnog liječenja, u 22 bolesnika (45 %) su kasnije transplantirane matične stanice; od 11 bolesnika koji su primili 1 prethodno liječenje, u 6 bolesnika (55 %) su kasnije transplantirane matične stanice.

Podaci su također bili prikupljeni od bolesnika (n = 15) u fazi 1 ispitivanja povećanja doze i kliničke farmakologije te od bolesnika u NPP (n = 26) s relapsom ili refraktornim HL koji nisu podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih stanica (ASCT), a koji su bili liječeni dozom od 1,8 mg/kg lijekom ADCETRIS svaka 3 tjedna.

Početne osobine bolesnika pokazale su da je više prethodnih kemoterapijskih režima (medijan od 3 s rasponom od 1 do 7) bilo neuspješno prije prve primjene lijeka ADCETRIS. Pedeset devet posto (59 %) bolesnika imalo je bolest u uznapredovalom stadiju (Stadij III ili IV) u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Rezultati ovih ispitivanja faze 1 i iskustva iz NPP pokazali su da se u bolesnika s relapsom ili refraktornim HL bez prethodne ASCT mogu postići klinički značajni odgovori, kako je dokazano objektivnom stopom odgovora prema procjeni ispitivača od 54 % i stopom potpune remisije od 22 % nakon medijana od 5 primljenih ciklusa lijeka ADCETRIS.

Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)

Djelotvornost ponovnog liječenja u bolesnika koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na liječenje lijekom ADCETRIS ocijenjena je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Dvadeset bolesnika s relapsom ili refraktornim HL-om primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan bolesnik primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS primijenjenog intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Medijan broja ciklusa iznosio je 7 (raspon od 2 do 37 ciklusa). Od 20 bolesnika s

HL-om koji su se mogli ocijeniti, njih 6 (30 %) postiglo je potpunu remisiju (CR), a 6 (30 %) postiglo je djelomičnu remisiju (PR) s lijekom ADCETRIS, što čini stopu objektivnog odgovora od 60 %.

Medijan trajanja odgovora iznosio je 9,2 mjeseci u bolesnika kod kojih je postignut objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 9,4 mjeseci u bolesnika kod kojih je postignuta potpuna remisija (CR).

Sistemski anaplastični velikostanični limfom Ispitivanje SGN35-014

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS ocijenjeni su u randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju s dvostrukim placebom u 452 bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ PTCL-om u kombinaciji s ciklofosfamidom (C), doksorubicinom (H) i prednizonom (P) (CHP). Za uključivanje u ispitivanje bila je nužna ekspresija CD30 ≥ 10 % po imunohistokemijskoj analizi. Uključeni su samo bolesnici s CD30 + PTCL-om koji su bili prihvatljivi za režim temeljen na ciklofosfamidu (C), doksorubicinu (H), vinkristinu (O) i prednizonu (P) (CHOP). Kombinacija ADCETRIS + CHP nije ispitana za sve podtipove PTCL-a. Vidjeti tablicu 18 u kojoj su navedeni uključeni podtipovi PTCL-a. Od 452 bolesnika, 226 je nasumično odabrano za liječenje lijekom ADCETRIS + CHP, a 226 bolesnika nasumično je odabrano za liječenje CHOP-om.

Randomizacija je stratificirana ALK-pozitivnim sALCL-om u odnosu na sve ostale podtipove i rezultatom Međunarodnog prognostičkog indeksa (engl. International Prognostic Index, IPI). Bolesnici su liječeni s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS koji se daje kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa + CHP (ciklofosfamid 750 mg/m² svaka 3 tjedna i.v.

infuzijom; doksorubicin 50 mg/m² svaka 3 tjedna i.v. infuzijom; i prednizon 100 mg od 1. do 5. dana svakog 3-tjednog ciklusa, peroralno) u trajanju od 6 do 8 ciklusa. Medijan broja primljenih ciklusa bio je 6 (raspon, 1 do 8 ciklusa); 70 % bolesnika dobilo je 6 ciklusa liječenja, a 18 % bolesnika 8 ciklusa liječenja. U tablici 18 navodi se sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika i bolesti.

Tablica 18: Sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 u bolesnika s prethodno neliječenim PTCL-om (ITT i sALCL)

ITT populacija			sALCL populacija
Karakteristike bolesnika	ADCETRIS+ CHP n = 226	CHOP n = 226	ADCETRIS+ CHP n = 162	CHOP n = 154
Medijan dobi (raspon)	58,0 (18-85)	58,0	55,0 (18-85)	54,0
		(18-83)		(18-83)
Bolesnici u dobi ≥ 65 godina (%)	69 (31)	70 (31)	38 (23)	36 (23)
Muški spol n (%)	133 (59)	151 (67)	95 (59)	110 (71)
ECOG status, n (%)
0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)
Karakteristike bolesti
Dijagnoza prema lokalnoj procjeni, n (%)^asALCLALK-pozitivno ALK-negativnoPeriferni limfom T-stanica (PTCL-NOS)Angioimunoblastični limfom T-stanica (AITL)Leukemija / limfom T-stanica odraslih (ATLL)Enteropatski limfom T-stanica (EATL)Medijan vremena od dijagnoze do prve doze, u mjesecima (raspon) Stadij bolesti pri početnoj dijagnozi PTCL-a, n (%)Stadij I Stadij II Stadij III Stadij IVRezultat IPI-ja 012345Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme dijagnoze, n (%)≤ 1 mjesto> 1 mjestoPočetna biopsija koštane srži – zahvaćenost limfoma, n (%)Da Ne	162 (72)	154 (68)	162 (100) 154 (100)
	49 (22)	49 (22)	49 (30) 49 (32)
	113 (50)	105 (46)	113 (70) 105 (68)
	29 (13)	43 (19)	Nije Nije
			primjenjivo primjenjivo
	30 (13)	24 (11)	Nije Nije
			primjenjivo primjenjivo
	4 (2)	3 (1)	Nije Nije
			primjenjivo primjenjivo
	1 (0)	2 (1)	Nije Nije
			primjenjivo primjenjivo
	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)	0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10)
	12 (5)	9 (4)	12 (7) 7 (5)
	30 (13)	37 (16)	22 (14) 27 (18)
	57 (25)	67 (30)	29 (18) 46 (30)
	127 (56)	113 (50)	99 (61) 74 (48)
	8 (4)	16 (7)	7 (4) 14 (9)
	45 (20)	32 (14)	34 (21) 18 (12)
	74 (33)	78 (35)	58 (36) 60 (39)
	66 (29)	66 (29)	37 (23) 40 (26)
	29 (13)	25 (11)	22 (14) 16 (10)
	4 (2)	9 (4)	4 (2) 6 (4)
	142 (63)	146 (65)	94 (58) 95 (62)
	84 (37)	80 (35)	68 (42) 59 (38)
	30 (13)	34 (15)	15 (9) 13 (8)
	196 (87)	192 (85)	147 (91) 141 (92)

a. Prema klasifikaciji WHO-a iz 2008. g.

b. Za bolesnike s lokalno dijagnosticiranim sALCL-om. NOS (engl. not otherwise specified) = nespecificirani

Primarna mjera ishoda u ispitivanju SGN35-014 bio je PFS prema IRF-u, definirana kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve evidencije progresivne bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka ili primanja naknadne antitumorske terapije za liječenje rezidualne ili progresivne bolesti, ovisno o tome što se prvo pojavi. Primanje konsolidacijske radioterapije nakon liječenja, kemoterapije nakon liječenja u svrhu mobilizacije perifernih matičnih stanica ili konsolidacijska autologna ili alogenska transplantacija matičnih stanica nisu se smatrali progresijom bolesti ili započinjanjem nove antitumorske terapije.

Ključne sekundarne mjere ishoda uključuju PFS prema IRF-u za bolesnike s centralno potvrđenim sALCL-om, stopom CR-a prema IRF-u nakon završetka liječenja u sklopu ispitivanja, OS-om i

ORR-om prema IRF-u nakon završetka liječenja u sklopu ispitivanja koji su testirani prema postupku ispitivanja s fiksnim redoslijedom nakon statističkog značaja PFS-a prema IRF-u.

Ispunjene su primarna mjera ishoda i zaštićene od grešaka tipa alfa, ključne sekundarne mjere ishoda, koje su hijerarhijski ocijenjene. Medijan PFS-a prema IRF-u za ITT populaciju iznosio je 48,2 mjeseca u skupini ADCETRIS + CHP u odnosu na 20,8 mjeseci u skupini CHOP. Stratificirani omjer hazarda bio je 0,71 (95 % CI: 0,54; 0,93; p = 0,011), što ukazuje na 29 % smanjenje rizika od PFS događaja za ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om. Za ukupno preživljenje stratificirani omjer hazarda bio je 0,66 (95 % CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), a smanjenje rizika od OS događaja za ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om iznosilo je 34 %.

PFS prema IRF-u za bolesnike s centralno potvrđenim sALCL-om bila je unaprijed određena ključna sekundarna mjera ishoda. Medijan PFS-a prema IRF-u iznosio je 55,7 mjeseci u skupini

ADCETRIS + CHP u odnosu na 54,2 mjeseci u skupini CHOP. Stratificirani omjer hazarda bio je 0,59 (95 % CI: 0,42; 0,84), što je kompatibilno sa statistički značajnim smanjenjem rizika od pojave PFS događaja za 41 % za ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om (p-vrijednost = 0,003), vidjeti

sliku 6 i tablicu 19.

Za bolesnike s lokalno dijagnosticiranim sALCL-om izvršene su analize podskupina. Za ukupno preživljenje stratificirani omjer hazarda bio je 0,54 (95 % CI: 0,34; 0,87), a smanjenje rizika od OS događaja za ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om iznosilo je 46 %, vidjeti sliku 7. Na kraju liječenja stopa CR-a prema procjeni IRF-a bila je 71,0 % za bolesnike u skupini ADCETRIS+CHP u usporedbi s 53,2 % za bolesnike u skupini CHOP s razlikom od 17,7 % (95 % CI: 7,2 %; 28,3 %). Na kraju liječenja stopa ORR-a prema procjeni IRF-a bila je 87,7 % za bolesnike u skupini ADCETRIS+CHP u usporedbi s 70,8 % za bolesnike u skupini CHOP s razlikom od 16,9 % (95 % CI: 8,1 %; 25,7 %). U podskupini bolesnika s ALK+ sALCL i ALK- sALCL stratificirani omjer hazarda za PFS prema IRF-u bio je 0,29 (95 % CI: 0,11; 0,79) odnosno 0,65 (95 % CI: 0,44; 0,95).

Tablica 19: Rezultat djelotvornosti u bolesnika s prethodno neliječenim sALCL-om koji dobivaju 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS 1. dana u 3-tjednom ciklusu (primarna analiza)

	ADCETRIS + CHPa	CHOPn = 154a
PFS prema IRF-u
Broj bolesnika s PFS događajem, n (%)	56 (34)	73 (48)
Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI)	55,66 (48,20, NP)	54,18 (13,44, NP)
Omjer hazarda (95 % CI)^b	0,59 (0,42, 0,84)
p-vrijednost^c	0,0031
Procijenjeni PFS (95 % CI)d za:
6 mjeseci	88,0 %	68,4 %
	(81,8 %, 92,2 %)	(60,3 %, 75.2 %)
12 mjeseci	78,7 %	60,3 %
	(71,4 %, 84,4 %)	(51,9 %, 67,6 %)
24 mjeseca	68,4 %	53,9 %
	(60,4 %, 75,2 %)	(45,5 %, 61,5 %)
36 mjeseci	65,5 %	50,2 %
	(57,1 %, 72,7 %)	(41,6 %, 58,1 %)
OSe
Broj smrti (%)	29 (18)	44 (29)
Medijan OS-a, mjeseci (95 % CI)	NP (NP, NP)	NP (NP, NP)
Omjer hazarda (95 % CI)^a	0,54 (0,34, 0,87)
p-vrijednost^c,f	0,0096
Stopa CR-ag
% (95 % CI)	71 % (63,3 %, 77,8 %)	53 % (45,0 %, 61,3 %)
p-vrijednost^f,h	0,0004
ORRg
% (95 % CI)	88 % (81,6 %, 92,3 %)	71 % (62,9 %, 77,8 %)
p-vrijednost^f,h	< 0,0001

CR = potpuna remisija; IRF = Skupina za neovisnu procjenu; NP: ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.

PFS prema IRF-u izračunava se na temelju bolesnika s centralno potvrđenim sALCL-om, pri čemu je n = 163 bolesnika u skupini A+CHP arm i n = 151 u skupini CHOP. OS, CR i ORR izračunavaju se na temelju bolesnika s lokalno dijagnosticiranim sALCL-om.
Omjer hazarda (A+CHP/CHOP) i 95 %-tni intervali pouzdanosti temelje se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu proporcionalnog hazarda s faktorima stratifikacije (ALK-pozitivni sALCL u odnosu na sve ostale i u odnosu na početne vrijednosti Međunarodnog prognostičkog indeksa [IPI]). Omjer hazarda < 1 govori u prilog skupini A+CHP.
p-vrijednost izračunava se pomoću stratificiranog log rang testa.
Stopa PFS-a procjenjuje se Kaplan Meierovom metodom, a 95 %-tni interval pouzdanosti izračunava se pomoću komplementarne metode log-log transformacije.
Medijan naknadnog praćenja OS-a u skupini A+CHP bio je 38,5 mjeseci; u skupini CHOP bio je 41,0 mjeseci.
p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
Odgovor prema kriterijima međunarodne radne skupine za 2007. godinu na kraju liječenja.
p-vrijednost izračunava se s pomoću stratificiranog testa Cochran-Mantel-Haenszel.

Slika 6: Preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF-u u populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om) (primarna analiza)

Slika 7: Ukupno preživljenje bolesnika u populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om) (primarna analiza)

*p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.

Po završetku ispitivanja, više od 7 godina nakon uključivanja prvog bolesnika, rezultati PFS-a po ispitivaču u ITT populaciji pokazivali su 30 % smanjenje rizika od PFS događaja u skupini koja je primala ADCETRIS + CHP u usporedbi s bolesnicima liječenim CHOP-om (HR = 0,70 [95 % CI (0,53; 0,91)]). Rezultati PFS-a po ispitivaču u populaciji sALCL pokazuju 45 % smanjenje rizika od PFS događaja u skupini koja je primala ADCETRIS + CHP u usporedbi s bolesnicima liječenim CHOP-om (HR = 0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]).

Po završetku ispitivanja, rezultati ukupnog preživljenja nastavili su pokazivati korist i bili su konzistentni s onima prijavljenim u vrijeme primarne analize. Rezultati ukupnog preživljenja u ITT populaciji ukazivali su na 28 % smanjenje rizika od smrti u skupini koja je primala

ADCETRIS + CHP u usporedbi s bolesnicima liječenim CHOP-om (HR = 0,72 [95 % CI (0,53 do 0,99)]). Rezultati ukupnog preživljenja u populaciji sALCL pokazali 34 % smanjenje rizika od smrti u skupini koja je primala ADCETRIS + CHP u usporedbi s bolesnicima liječenim CHOP-om

(HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]), vidjeti sliku 8.

Slika 8: Ukupno preživljenje bolesnika u populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP u usporedbi s CHOP-om) (završetak ispitivanja)

Ispitivanje SG035-0004

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS koji se primjenjivao kao monoterapija procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom od 58 bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL. Vidjeti tablicu 20 u nastavku za sažeti opis početnih karakteristika bolesnika i bolesti.

Tablica 20: Sažeti opis početnih karakteristika bolesnika i bolesti u fazi 2 ispitivanja relapsa ili refraktornog oblika sALCL

Karakteristike bolesnika	n = 58
Medijan dobi, godine (raspon)	52 godine (14-76)
Spol	33M (57 %)/25F (43 %)
ECOG status^a
0	19 (33 %)
1	38 (66 %)
Prethodni ASCT	15 (26 %)
Prethodni kemoterapijski režimi (raspon)	2 (1-6)
Histološki potvrđena bolest s izražavanjem CD30	57 (98 %)
Bolest s negativnom kinazom anaplastičnog limfoma (ALK)	42 (72 %)
Karakteristike bolesti
Primarna refraktorna na prvu liniju liječenja^b	36 (62 %)
Refraktorna na zadnju terapiju	29 (50 %)
Relaps nakon zadnje terapije	29 (50 %)
Početni B simptomi	17 (29 %)
Stadij III kod početne dijagnoze	8 (14 %)
Stadij IV kod početne dijagnoze	21 (36 %)

Jedan je bolesnik imao početni ECOG status od 2, koji je bio zabranjen protokolom pa je prikazan kao Nije zadovoljio kriterije uključenja.
Primarni refraktorni sALCL definira se kao neuspješno postizanje kompletne remisije ili kao progresija unutar od 3 mjeseca nakon završavanja prve linije terapije.

Medijan vremena od početne dijagnoze sALCL do prve doze lijeka ADCETRIS iznosio je 16,8 mjeseci.

Deset (10) bolesnika (17 %) primilo je 16 ciklusa lijeka ADCETRIS. Medijan broja primljenih ciklusa bio je 7 (raspon od 1 do 16).

Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu te PET u 4. i 7. ciklusu.

Stopa objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni IRF-a bila je 86 % (50 od 58 bolesnika u skupini bolesnika predviđenih za liječenje [ITT]). Potpuna remisija postignuta je u 59 % (34 od 58 bolesnika u ITT skupini), a smanjenje tumora (bilo kojeg stupnja) u 97 % bolesnika. Procijenjeno ukupno preživljenje po isteku 5 godina iznosilo je 60 % (95 % CI [47 %,73 %]). Medijan trajanja motrenja (vrijeme proteklo do smrti ili zadnjeg kontakta) od prve doze bio je 71,4 mjeseci. Procjene ispitivača bile su općenito sukladne neovisnoj procjeni snimki. Od liječenih bolesnika, 9 bolesnika s odgovorom nastavilo je s liječenjem do transplantacije alogenih matičnih stanica, a 9 bolesnika s odgovorom nastavilo je s liječenjem do transplantacije autolognih matičnih stanica. Za daljnje rezultate djelotvornosti, vidjeti tablicu 21 i sliku 9.

Tablica 21: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS svaka 3 tjedna

Najbolji klinički odgovor (n = 58 )	IRF n (%)	95 % CI
Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)	50 (86)	74,6; 93,9
Potpuna remisija (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
Djelomična remisija (PR)	16 (28)	Nije primjenjivo
Stopa kontrole bolesti (CR + PR + SD)	52 (90)	78,8; 96,1
Trajanje odgovora	Medijan prema IRF	95 % CI
Objektivni odgovor (CR + PR)^a	13,2	5,7; 26,3
Potpuna remisija (CR)	26,3	13,2; NP^b
Preživljenje bez progresije bolesti	Medijan prema IRF	95 % CI
Medijan	14,6	6,9; 20,6
Ukupno preživljenje	Medijan	95 % CI
Medijan	Nije dosegnuto	21,3; NP^b

Raspon DOR iznosio je 0,1 mjesec do 39,1+ mjesec, a medijan trajanja praćenja od prve doze kod bolesnika koji su, prema IRF-u, postigli objektivni odgovor (OR) bio je 15,5 mjeseci.
Ne može se procijeniti.

Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja OS-a

Eksplorativna analiza podataka kod pojedinog bolesnika pokazala je da je približno 69 % bolesnika s sALCL liječenih lijekom ADCETRIS u sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0004 imalo kliničku korist prema izmjerenom duljem preživljenju bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi s njihovom zadnjom linijom terapije.

Od 17 bolesnika (29 %) koji su imali B simptome na početku, svi B simptomi potpuno su se povukli u 14 bolesnika (82 %), a medijan od početka liječenja lijekom ADCETRIS iznosio je 0,7 mjeseci.

Ispitivanje C25006

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS u monoterapiji također su ocijenjene u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 4 s jednom skupinom od 50 bolesnika s relapsom ili refraktornim sALCL-om. ORR prema IRF procjeni bio je 64 % (32 od 50 bolesnika u ITT skupini). Medijan DOR-a prema IRF-u nije postignut (95 % CI 19,71 mjeseci, NP). Stopa CR-a bila je 30 % (15 od

50 bolesnika u ITT skupini), a smanjenje tumora (bilo kojeg stupnja) postignuto je u 93 % bolesnika koji su se mogli procijeniti. Medijan DOCR-a prema IRF-u nije postignut (95 % CI 10,61 mjeseci, NP). Ocjene odgovora općenito su bile dosljedne između IRF-a i ispitivača. Od liječenih bolesnika, 13 bolesnika dobilo je transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

Podaci prikupljeni u ispitivanjima C25006 i SG035-0004 (n = 108) pokazuju ORR prema IRF-u od 76

% (82 od 108 bolesnika u ITT skupini). Medijan DOR-a prema IRF-u bio je 17,0 mjeseci (95 % CI 12,62; 32,46). CR je bio 45 % (49 od 108 bolesnika u ITT skupini), a smanjenje tumora (bilo kojeg stupnja) postignuto je u 96 % bolesnika koji su se mogli procijeniti. Medijan DOCR-a prema IRF-u bio je 26,3 mjeseci (95 % CI 16,16; NP). Ocjene odgovora prema IRF-u i ispitivaču općenito su bile dosljedne.

Ispitivanje SGN35-006 (Ispitivanje ponovnog liječenja)

Djelotvornost ponovnog liječenja u bolesnika koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na liječenje lijekom ADCETRIS procijenjeno je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Sedam bolesnika s relapsom sALCL-a primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan bolesnik primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS primijenjenog intravenski tijekom 30 minuta svaka

3 tjedna. Medijan broja ciklusa iznosio je 8,5 (raspon od 2 do 30 ciklusa), Od 8 bolesnika sa sACLC-om, kod 3 je liječenje ponavljano dva puta, što daje 11 ishoda ponovnog liječenja. Ponovno liječenje lijekom ADCETRIS rezultiralo je u 6 potpunih remisija (55 %) i 4 djelomične remisije (36

%), što čini stopu objektivnog odgovora od 91 %. Medijan trajanja odgovora bio je 8,8 mjeseci u bolesnika koji su postigli objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 12,3 mjeseci u bolesnika koji su postigli potpunu remisiju (CR).

Kožni limfom T-stanica Ispitivanje C25001

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS koji se primjenjivao kao monoterapija procijenjene su u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom pivotalnom ispitivanju faze 3 u 128 bolesnika s histološki potvrđenim CD30+ CTCL-om. CD30-pozitivnost definirana je kao ≥ 10 % ciljnih limfoidnih stanica koje pokazuju membranski, citoplazmatski i/ili Golgijev uzorak bojenja na temelju imunohistokemijske analize (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Bolesnici s dijagnozom fungoidne mikoze (MF) ili primarnim kožnim anaplastičnim velikostaničnim limfomom (pcALCL) procijenjeni su kao prikladni za ispitivanje. Bolesnici su stratificirani na temelju ovih tipova bolesti i randomizirani 1:1 za primanje lijeka ADCETRIS ili, po izboru liječnika, metotreksata ili beksarotena. Bolesnici s

pcALCL-om su prethodno ili liječeni zračenjem ili su primili najmanje 1 prethodno sistemsko liječenje, a bolesnici s MF-om primili su najmanje 1 prethodno sistemsko liječenje. Bolesnici s istovremenom dijagnozom sistemskog ALCL-a, Sézary sindroma i drugog ne-Hodgkinovog limfoma (osim limfomatoidne papuloze [LyP]) bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Bolesnici su liječeni s

1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS, intravenski tijekom 30 minuta, svaka 3 tjedna do 16 ciklusa ili lijekom po liječnikovom izboru, do 48 tjedana. Medijan primljenih ciklusa bio je oko 12 ciklusa u skupini liječenoj lijekom ADCETRIS. U skupini koja je liječena po liječnikovom izboru, medijan trajanja liječenja (broj ciklusa) za bolesnike koji su primali beksaroten bio je oko 16 tjedana (5,5 ciklusa), odnosno 11 tjedana (3 ciklusa) za bolesnike koji su primali metotreksat. Tablica 22 pruža sažeti prikaz osobina bolesnika i značajki bolesti na početku ispitivanja.

Tablica 22: Sažeti prikaz osobina bolesnika i značajki bolesti u ispitivanju CTCL-a faze 3 (populacija ITT)

Osobine bolesnika	ADCETRIS n = 64	Izbor liječnika (metotreksat ili beksaroten)n = 64
Medijan dobi (raspon)	62 godine (22-83)	58,5 godina (22-83)
Bolesnici ≥ 65 godina n (%)	28 (44 %)	24 (38 %)
Spol n (%)	33M (52 %)/31Ž (48 %)	37M (58 %)/27Ž (42 %)
ECOG status n (%)
0	43 (67)	46 (72)
1	18 (28)	16 (25)
2	3 (5)	2 (3)
Značajke bolesti
Medijan broja prethodnih liječenja	4 (0-13)	3,5 (1-15)
(raspon)
Medijan broja ciljanog liječenja	1 (0-6)	1 (0-9)
kože (raspon)
Medijan broja sistemskih liječenja	2 (0-11)	2 (1-8)
(raspon)
MF, n (%)	48 (75)	49 (77)
Početni (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
Uznapredovali (IIB-IVB^a)	32 (67)	30 (61)
pcALCL, n (%)	16 (25)	15 (23)
Samo koža	9 (56)	11 (73)
Ekstrakutana bolest	7 (44)	4 (27)

a Po jedan bolesnik u svakoj skupini nije imao kompletne podatke o stadiju, stoga nisu uključeni u tablicu

Najčešća prethodna ciljana liječenja kože u populaciji ITT bila su zračenje (64 %), fototerapija (48 %) i topikalni steroidi (17 %). Najčešća prethodna sistemska liječenja u populaciji ITT bila su kemoterapija (71 %), imunoterapija (43 %) i beksaroten (38 %).

Primarna mjera ishoda bila je objektivna stopa odgovora koja traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) (vrijeme od prvog do zadnjeg odgovora ≥ 4 mjeseca), prema nalazima neovisne procjene Rezultata općih odgovora (engl. Global Response Score, GRS), koji se sastoje od procjene kože (modificirani alat za ponderiranu procjenu težine bolesti [mSWAT], prema procjeni ispitivača), radiografske procjene nodalne mase i visceralnog stanja, te otkrivanja cirkulirajućih Sézary stanica (Olsen 2011). Tablica 23 uključuje rezultate objektivne stope odgovora koja traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) i druge ključne sekundarne mjere ishoda.

Tablica 23: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s CTCL-om liječenih s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS svaka 3 tjedna (ITT populacija)

	ADCETRIS (n = 64)		Izbor liječnika (metotreksat ili beksaroten)n = 64
Objektivna stopa odgovora koja traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF-u
n (%)	36 (56,3)		8 (12,5)
Postotak razlike (95 % CI)		43,8 (29,1; 58,4)
p-vrijednost		< 0,001
Potpuni odgovor (CR) po IRF-u
n (%)	10 (15,6)		1 (1,6)
Postotak razlike (95 % CI)		14,1 (-4,0; 31,5)
Prilagođena p-vrijednost^a		0,0046
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) po IRF-u
Medijan (mjeseci)	16,7		3,5
Omjer hazarda		0,270
95 % CI		(0,17; 0,43)
Prilagođena p-vrijednost^a		< 0,001

a Izračunato ponderiranim Holmovim postupkom.

Unaprijed definirane analize podskupina za objektivnu stopu odgovora koja traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF-u provedene su po bolesnikovoj podvrsti CTCL-a, liječnikovom izboru liječenja, početnom ECOG statusu, dobi, spolu i geografskom području. Analize su pokazale konzistentan trend koristi za bolesnike koji su primali ADCETRIS u usporedbi s bolesnicima koji su primali lijek po izboru liječnika. ORR4 bio je 50 % i 75 % u skupini koja je primala ADCETRIS naspram 10,2 % odnosno 20 % u bolesnika u skupini koja je primala lijek po izboru liječnika za MF i pcALCL.

Između dvije liječene skupine nisu primijećene značajne razlike u kvaliteti života (po procjeni EuroQol-ovog upitnika s pet dimenzija [EQ-5D] i Funkcionalne procjene liječenja raka – Opće [FACT-G]).

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS procijenjene su u dva dodatna otvorena ispitivanja u

108 bolesnika s relapsom CD30+ CTCL-a (uključujući MF i pcALCL kao i SS, LyP i CTCL miješane histologije), bez obzira na razinu ekspresije CD30. Bolesnici su liječeni sa 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna, do 16 ciklusa. Rezultati sigurnosti i djelotvornosti u ovim ispitivanjima bili su sukladni rezultatima ispitivanja C25001. Ukupna stopa odgovora za MF bila je 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 % i CTCL miješane histologije, 82-85 %.

Pedijatrijska populacija

Kombinirana terapija C25004

Sigurnost i antitumorsko djelovanje lijeka ADCETRIS procijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju na 59 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-17 godina s prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadiju u kombinaciji s kemoterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Svi bolesnici imali su bolest s histološki potvrđenom ekspresijom CD30. Ukupno 59 % bolesnika (n = 35) imalo je ekstranodalnu zahvaćenost bolesti. Svih 59 pedijatrijskih bolesnika liječeno je 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa s 48 mg/m² lijeka ADCETRIS primijenjenog putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta + doksorubicin 25 mg/m², vinblastin

6 mg/m² i dakarbazin 375 mg/m². Doza lijeka ADCETRIS na temelju BSA odabrana je kako bi odgovarala opaženoj PK izloženosti u odraslih u ispitivanju C25003. Maksimalna podnošljiva doza (MTD) za pedijatrijsku populaciju nije dosegnuta. Većina bolesnika (88 %) postigla je objektivan

odgovor IRF procjenom na EOT-u, a 76 % je postiglo CR. Niti jedan bolesnik nije umro. Ukupno 13 bolesnika (22 %) u populaciji za procjenu sigurnosti primilo je zračenje nakon 6. ciklusa.

Monoterapija C25002

Sigurnost, farmakokinetika i antitumorska aktivnost lijeka ADCETRIS procijenjene su u

36 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 7 do 17 godina) s r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca u dobi od

7 do 11 godina, n = 12 i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina, n = 24) u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 u kojem se ispitivala monoterapija uz postupno povećanje doze (C25002). U fazi 1 ispitivanja ocijenjen je sigurnosni profil (vidjeti dio 4.8), utvrđena najveća podnošljiva doza

(engl. maximum tolerated dose, MTD) za pedijatrijsku populaciju i/ili preporučena doza za

fazu 2 (engl. recommended phase 2 dose, RP2D), te procijenjena farmakokinetika lijeka ADCETRIS (vidjeti dio 5.2). Faza 1 uključila je 3 r/r bolesnika s HL-om liječena s 1,4 mg/kg i 9 bolesnika

(7 s r/r HL-om i 2 sa sALCL-om) liječena s 1,8 mg/kg. MTD nije dosegnut. Utvrđen je RP2D od

1,8 mg/kg. U ispitivanju, ukupno 16 bolesnika s r/r HL-om i 17 bolesnika s r/r sALCL-om, od kojih je 10 bilo u prvom relapsu, liječeno je s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS. Stopa ukupnog odgovora prema skupini za neovisnu procjenu (IRF) analizirana je u obje faze ispitivanja pri primjeni preporučene doze za fazu 2. Od 33 bolesnika koji su primili RP2D, odgovor je bilo moguće procijeniti kod 32. U bolesnika s r/r HL-om kod kojih je bilo moguće procijeniti odgovor stopa ukupnog odgovora bila je 47 %, u bolesnika s r/r sALCL-om iznosila je 53 % te 60 % u bolesnika sa sALCL-om u prvom relapsu. Osam bolesnika s HL-om i 9 bolesnika sa sALCL-om podvrgnuto je transplantaciji matičnih stanica nakon liječenja lijekom ADCETRIS.

Farmakokinetika

Monoterapija

Farmakokinetika brentuksimab vedotina bila je procijenjena u ispitivanjima faze 1 i u analizi populacijske farmakokinetike na 314 bolesnika. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin bio je primijenjen kao intravenska infuzija.

Maksimalne koncentracije (Cmax) brentuksimab vedotin ADC obično su bile opažene na kraju infuzije ili u vremenskoj točki uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC u serumu bio je opažen uz terminalni poluvijek od približno 4 do 6 dana.

Izloženost je bila približno proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC bilo je opaženo nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svaka 3 tjedna, što je sukladno procjeni terminalnog poluvijeka. Cmax ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju faze 1 obično je iznosio približno 31,98 μg/ml, a AUC 79,41 μg/ml po danu.

MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijan Cmax MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u fazi 1 ispitivanja bio je približno 4,97 ng/ml, AUC-a 37,03 ng/ml po danu, a

Tmax 2,09 dana. Nakon višestrukih doza brentuksimab vedotina izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na približno 50 % do 80 % opažene izloženosti kod prve doze. MMAE se dalje metabolizira pretežno u jednako potentan metabolit; međutim, izloženost njemu je za red veličine niža nego ona za MMAE. Stoga je malo vjerojatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim učincima MMAE.

U prvom ciklusu, veća izloženost MMAE bila je povezana s apsolutnim sniženjem broja neutrofila. Kombinirana terapija

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji sa AVD procijenjena je u jednom ispitivanju faze 3 u 661 bolesnika. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da je farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji s AVD odgovara onoj u monoterapiji.

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svaka dva tjedna, maksimalna serumska koncentracija ADC-a je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala multieksponencijalni pad sa t1/2z od približno 4 do 5 dana. Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primijećena 2 dana nakon infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t1/2z od približno 3 do 4 dana.

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svaka dva tjedna, stanje dinamičke ravnoteže ADC i MMAE je postignuto do 3. ciklusa. U stanju dinamičke ravnoteže čini se da se farmakokinetika ADC-a nije mijenjala s vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi AUC14D između 1. i 3. Ciklusa) bila je 1,27 puta veća. Izloženost MMAE (prema analizi AUC14D između 1. i 3. ciklusa) se s vremenom smanjivala za oko 50 %.

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji s CHP-om procijenjena je u jednom ispitivanju faze 3 na 223 bolesnika (SGN35 014). Nakon višekratne doze infuzije lijeka ADCETRIS od 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna, farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS nije ispitana u BrECADD režimu. Distribucija

In vitro, vezanje MMAE za proteine plazme u ljudskom serumu kretalo se u rasponu od 68 % do 82

%. MMAE najvjerojatnije neće istisnuti lijekove ili biti istisnut lijekovima koji se u visokom postotku vežu za proteine. In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim koncentracijama.

Kod ljudi srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6-10 l za ADC. Na temelju procjene populacijske farmakokinetike, tipični prividni centralni volumen distribucije za MMAE bio je 35,5 l.

Metabolizam

Očekuje se da će ADC biti kataboliziran kao protein uz recikliranje ili eliminaciju sastavnih aminokiselina.

In vivo podaci u životinja i ljudi pokazuju da se metabolizira samo mali dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Razine metabolita MMAE nisu izmjerene u ljudskoj plazmi. Pokazalo se da je najmanje jedan metabolit MMAE djelatan in vitro.

MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrosoma ljudske jetre pokazuju da MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama puno višima od onih postignutih tijekom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izoforme.

MMAE nije inducirao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama ljudskih hepatocita. Eliminacija

ADC se eliminira putem katabolizma uz uobičajeni procijenjeni CL od 1,5 l/dan i poluvijek od 4-6 dana.

Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC, uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvijek MMAE 3-4 dana.

Ispitivanje izlučivanja provedeno je u bolesnika koji su primali dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24 % ukupnog MMAE primijenjenog u sklopu ADC tijekom infuzije brentuksimab vedotina prisutno je u mokraći i stolici tijekom razdoblja od jednog tjedna. Od

izmjerenog MMAE, približno 72 % izlučeno je u stolici, a manja količina (28 %) bila je izlučena mokraćom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je početna koncentracija albumina u serumu značajna kovarijanca klirensa MMAE. Klirens MMAE bio dvostruko niži u bolesnika s niskim koncentracijama albumina u serumu od < 3,0 g/dl u usporedbi s bolesnicima čije su koncentracije albumina u serumu bile unutar normalnog raspona.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene

1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 1), umjerenim (Child-Pugh B; n = 5) i teškim (Child-Pugh C; n = 1) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se približno 2,3 puta (90 % CI 1,27-4,12 puta) u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (n = 4), umjerenim (n = 3) i teškim (n = 3)

oštećenjem funkcije bubrega. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, izloženost MMAE povećala se približno 1,9 puta (90 % CI 0,85-4,21 puta) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Učinak nije uočen kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetika brentuksimab vedotina istražena je u nekoliko ispitivanja, uključujući podatke od 380 bolesnika u dobi do 87 godina (34 bolesnika ≥ 65-< 75 i 17 bolesnika ≥ 75 godina). Dodatno, ispitana je populacijska farmakokinetika brentuksimab vedotina u kombinaciji s AVD, uključujući podatke o 661 bolesniku u dobi do 82 godine (42 bolesnika ≥ 65-< 75 i 17 bolesnika ≥ 75 godina). Utjecaj dobi na farmakokinetiku ispitan je u svakoj analizi i ne predstavlja značajnu kovarijancu.

Pedijatrijska populacija Monoterapija

C25002

Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata protutijela i lijeka (engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije brentuksimab vedotina primijenjenog u dozi od 1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svaka 3 tjedna, procijenjena je u kliničkom ispitivanju faze 1/2 u 36 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 7 do 17 godina) s r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca u dobi od 7 do 11 godina, n = 12 i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina, n = 24) ^{(vidjeti dio 5.1). C}max ^{za ADC obično je zabilježen na kraju infuzije ili u vremenskoj točki uzimanja} uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je opažen uz terminalni poluvijek od približno 4 do 5 dana. Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi uz opažen trend niže izloženosti ADC-u u mlađoj životnoj dobi / nižoj tjelesnoj

težini u ispitivanoj populaciji. Medijan AUC-a za ADC u djece i adolescenata iz ovog ispitivanja bio je približno 14 % odnosno 3 % niži nego u odraslih bolesnika, dok su izloženosti MMAE bile 53 % niže odnosno 13 % više nego u odraslih bolesnika. Medijan Cmax i AUC za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 29,8 µg/ml odnosno 67,9 µg*dan/ml u bolesnika u dobi < 12 godina i 34,4 µg/ml odnosno 77,8 µg*dan/ml u bolesnika u dobi ≥ 12 godina. Medijan Cmax, AUC i Tmax za MMAE nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 3,73 ng/ml, 17,3 ng*dan/ml i 1,92 dana u bolesnika u dobi

< 12 godina i 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dan/ml i 1,82 dana u bolesnika u dobi ≥ 12 godina. U pedijatrijskih

bolesnika koji su potvrđeno bili pozitivni na protutijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab vedotina. Niti jedan bolesnik u dobi < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na protutijela na lijek, dok su trajno pozitivna na protutijela na lijek postala 2 bolesnika u dobi

≥ 12 godina (2 od 23).

Kombinirana terapija C25004

Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije BV primijenjene u dozi od 48 mg/m² svaka 2 tjedna u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) procijenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 16 -17) s novodijagnosticiranim CD30+ klasičnim Hodgkinovim limfomom u uznapredovalom stadiju (djeca u dobi od 6 do 11 godina, n = 11 i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina, n = 48). Cmax za ADC pojavio se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjio se multieksponencijalno s terminalnim poluživotom od približno 4 dana. Cmax za MMAE pojavio se u plazmi otprilike 2 dana nakon primjene BV s poluživotom od približno 2 dana. Geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC za ADC nakon pojedinačne doze od 48 mg/m² bila je 22,5 µg/ml odnosno 46,7 µg*dan/ml. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUC za MMAE nakon pojedinačne doze od 48 mg/m² bile su 4,9 ng/ml odnosno 27,2 ng*dan/ml. Slična izloženost ADC-u postignuta je nakon doziranja BV-a na temelju tjelesne površine od 48 mg/m² u kombinaciji s AVD-om među pedijatrijskim dobnim skupinama

(< 12 godina, 12–16 godina i > 16 godina).

Farmaceutski podaci - ADCETRIS 50 mg

Popis pomoćnih tvari

citratna kiselina hidrat (za podešavanje pH vrijednosti) (E330) natrijev citrat dihidrat (za podešavanje pH vrijednosti) (E331) α,α-trehaloza dihidrat

polisorbat 80 (E433)

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Rok valjanosti

4 godine.

Nakon rekonstitucije/razrjeđivanja, s mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Međutim, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume i aluminijskim/plastičnim flip-off zatvaračem, koja sadrži 50 mg praška.

Pakiranje od 1 bočice.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Opće mjere opreza

Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim lijekovima i njihovo odlaganje. Potrebno je pridržavati se ispravne aseptičke tehnike cijelo vrijeme tijekom rukovanja ovim lijekom. Upute za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu mora se rekonstituirati s 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10 % suviška što daje 55 mg lijeka ADCETRIS po bočici i ukupni rekonstituirani volumen od 11 ml.

Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u kolačić ili prašak.
Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše otopi. NEMOJTE TRESTI.
Rekonstituirana otopina u bočici bistra je do blago opalescentna, bezbojna otopina s konačnim pH od 6,6.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati zbog prisutnosti stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da opazite bilo što od navedenog, bacite lijek.

Priprema otopine za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituiranog lijeka ADCETRIS i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 0,9 %-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka ADCETRIS. Volumen preporučene otopine za razrjeđivanje je 150 ml. Već rekonstituirani ADCETRIS također se može razrijediti 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Nježno okrećite vrećicu kako biste promiješali otopinu koja sadrži ADCETRIS. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče volumen koji će se razrijediti, mora se zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Nemojte dodavati druge lijekove pripremljenoj otopini za infuziju lijeka ADCETRIS ili u komplet za intravensku infuziju. Infuzijsku liniju nakon primjene treba isprati 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju, 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Nakon razrjeđenja, infuziju otopine lijeka ADCETRIS primijenite odmah uz preporučenu brzinu infuzije.

Ukupno vrijeme čuvanja otopine od rekonstitucije do infuzije ne smije biti dulje od 24 sata. Određivanje količine doze:

Izračun za određivanje ukupne doze lijeka ADCETRIS (ml) koji treba dodatno razrijediti (vidjeti dio 4.2)

Doza lijeka ADCETRIS (mg/kg) x tjelesna težina

bolesnika (kg) =

Ukupna doza lijeka ADCETRIS (ml)

Koncentracija u rekonstituiranoj bočici (5 mg/ml) koju treba dodatno razrijediti

Napomena: Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Izračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka ADCETRIS:

Ukupna doza lijeka ADCETRIS (ml) za primjenu ^{= Potreban broj bočica lijeka ADCETRIS} Ukupni volumen po bočici (10 ml/bočica)

Tablica 24: Primjeri izračuna za bolesnike koji primaju preporučenu dozu od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg lijeka ADCETRIS za tjelesne težine u rasponu od 60 kg do 120 kg^a,^b

Preporučena doza	Tjelesna težina bolesnika (kg)	Ukupna doza = težina bolesnika pomnožena s preporučenom dozom	Ukupni volumen koji trebarazrijeditic = ukupna doza podijeljena s koncentracijom rekonstituirane bočice (5 mg/ml)	Broj potrebnih bočica =ukupni volumen koji treba razrijediti podijeljen ukupnim volumenom po bočici(10 ml/bočici)
1,8 mg/kg (do maksimalno 180 mg)	60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 bočica
	80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 bočica
	100 kg	180 mg	36 ml	3,6 bočica
	120 kg^d	180 mg	36 ml	3,6 bočica
1,2 mg/kg (do maksimalno 120 mg)	60 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 bočica
	80 kg	96 mg	19,2 ml	1,92 bočica
	100 kg	120 mg	24 ml	2,4 bočica
	120 kg^d	120 mg	24 ml	2,4 bočica
0,9 mg/kg (do maksimalno 90 mg)	60 kg	54 mg	10,8 ml	1,08 bočica
	80 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 bočica
	100 kg	90 mg	18 ml	1,8 bočica
	120 kg^d	90 mg	18 ml	1,8 bočica

U ovoj tablici naveden je primjer izračuna za odrasle bolesnike.
Za pedijatrijske bolesnike uključene u klinička ispitivanja (u dobi od 6-17 godina), doziranje na temelju tjelesne površine izračunato je kao 48 mg/m² svaka dva tjedna u kombinaciji s AVD u 28-dnevnom ciklusu ili 72 mg/m² svaka tri tjedna kao monoterapija. (Vidjeti dijelove 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima provedenim u pedijatrijskih bolesnika.)
Razrijediti u 150 ml otopine za razrjeđivanje i primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.
Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg.

Odlaganje

ADCETRIS je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.