Liječenje hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija indicirana je u bolesnika kojima se krvni tlak ne može primjereno kontrolirati primjenom samo ramiprila ili hidroklorotiazida.

Doziranje

Preporučuje se RAMZID uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme dana, obično ujutro.

RAMZID se može uzeti prije, za vrijeme ili nakon obroka, budući da unos hrane ne utječe na njegovu biodostupnost (vidjeti dio 5.2.).

RAMZID treba progutati s tekućinom. Tablete se ne smiju žvakati ili drobiti.

Odrasli

Dozu treba odrediti individualno prema zdravstvenom stanju bolesnika (vidjeti dio 4.4.) i kontroli krvnog tlaka.

Primjena fiksne kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida obično se preporučuje nakon titriranja doze s jednom od individualnih komponenti.

Primjenu RAMZID tableta treba započeti s najmanjom mogućom dozom. Ako je neophodno, doza se može progresivno povećati do postizanja ciljanog krvnog tlaka. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 10 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Posebne skupine bolesnika

Bolesnici liječeni diureticima

U bolesnika koji se istovremeno liječe diureticima preporučuje se oprez, s obzirom da se nakon početka liječenja može javiti hipotenzija. Prije početka liječenja ovim lijekom treba razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid liječenja diureticima.

Ukoliko prekid liječenja nije moguć, preporučuje se da se liječenje započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

RAMZID je kontraindiciran u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega zbog hidroklorotiazida (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjiti dozu ovog lijeka. Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 60 ml/min smiju se liječiti samo s najmanjim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida nakon monoterapije ramiprilom. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, liječenje RAMZID tabletama može se započeti samo uz strogi medicinski nadzor, a najveće dopuštene dnevne doze iznose 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida.

RAMZID je kontraindiciran u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3.).

Starije osobe

Početna doza treba biti manja, a naknadna titracija doze treba biti postupnija zbog veće vjerojatnosti nuspojava, posebno u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena RAMZID tableta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, hidroklorotiazid, druge tiazidske diuretike, sulfonamide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II)

• izvantjelesni postupci koji dovode do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.)

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)

• dojenje (vidjeti dio 4.6.)

• teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min u bolesnika koji nisu na dijalizi

• klinički značajni poremećaji elektrolita, koji se mogu pogoršati nakon uzimanja RAMZID tableta (vidjeti dio 4.4.)

• teško oštećenje funkcije jetre

• hepatička encefalopatija

• istodobna primjena RAMZID tableta s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.)

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne bi trebalo započinjati terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril, niti antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA). Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim. Bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu anti-hipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni profil sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je prikladno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije

Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sustavom

U bolesnika sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sustavom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog tlaka i poremećaja bubrežne funkcije zbog ACE inhibicije, posebice pri prvoj primjeni ACE inhibitora ili istodobnoj primjeni diuretika ili pri prvom povećanju doze.

Značajnu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteron sustava, prilikom čega je potreban medicinski nadzor uključujući kontrolu krvnog tlaka, treba očekivati:

• u bolesnika s teškom hipertenzijom

• u bolesnika s dekompenziranim kongestivnim srčanim zatajenjem

• u bolesnika s hemodinamički značajnim poremećajima protoka krvi kroz lijevu klijetku prilikom ulaska i izlaska (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska)

• u bolesnika s unilateralnom stenozom bubrežne arterije u drugom funkcionalnom bubregu

• u bolesnika u kojih postoji ili se može pojaviti nedostatak tekućine ili manjak soli (uključujući bolesnike prethodno liječene diureticima)

• u bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

• u bolesnika koji su podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tijekom anestezije s lijekovima koji uzrokuju hipotenziju

Općenito se preporučuje popraviti dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli prije početka liječenja (u bolesnika sa srčanim zatajenjem, međutim, takve korektivne akcije moraju se pažljivo odvagnuti naspram opasnosti od volumnog preopterećenja).

Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida ne predstavlja terapiju izbora za primarni hiperaldosteronizam. Ako ramipril i hidroklorotiazid koriste bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom, potrebno je pozorno praćenje razine kalija u plazmi.

Starije osobe Vidjeti dio 4.2. Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje s ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ako je moguće jedan dan prije operacije.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Poremećaji elektrolita zbog diuretske terapije, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre.

Kontrola bubrežne funkcije

Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tijekom liječenja te treba prilagoditi dozu posebno u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo potrebno je pratiti bolesnike s poremećajem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca ili nakon transplantacije bubrega ili s renovaskularnom bolešću uključujući bolesnike s hemodinamički relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s bolešću bubrega, tiazidi mogu ubrzati razvoj uremije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega mogu se razviti kumulativni učinci djelatne tvari. Ako progresivno oštećenje bubrega postane očito, na što ukazuje povećanje razine neproteinskog dušika, potrebno je pažljivo ponovno procijeniti terapiju, uzimajući u obzir ukidanje terapije diureticima (vidjeti dio 4.3.).

Poremećaj elektrolita

Kao kod svih bolesnika koji se liječe diureticima, potrebna je periodička provjera serumskih elektrolita u odgovarajućim intervalima. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati poremećaj tekućine ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipokloremijska alkaloza). Iako se hipokalijemija može razviti tijekom primjene tiazidskih diuretika, istodobna terapija s ramiprilom može smanjiti diureticima uzrokovanu hipokalijemiju. Rizik od hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s ubrzanom diurezom, u bolesnika koji ne primaju odgovarajuće količine elektrolita te u bolesnika koji istodobno primaju terapiju kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5.). Prvo mjerenje razine kalija u plazmi treba provesti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se otkrije niska razina kalija, potrebno je izvršiti korekciju. Može se javiti dilucijska hiponatrijemija. Smanjenje razine natrija može u početku biti asimptomatsko te je, stoga, neophodna redovita provjera. Provjeru treba češće provoditi u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom jetre. Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezija, što može rezultirati hipomagnezijemijom.

Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Hepatička encefalopatija

Poremećaji elektrolita uzrokovani diuretskom terapijom, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre. U slučaju hepatičke encefalopatije treba odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcijemija

Hidroklorotiazid stimulira reapsorpciju kalcija u bubrezima te može uzrokovati hiperkalcijemiju. To može interferirati s pretragama za funkciju paratiroidne žlijezde.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.). Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti terapija RAMZID tabletama.

Hitno liječenje potrebno je započeti što prije. Bolesnika treba nadzirati barem 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma. Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući RAMZID (vidjeti dio 4.8.). Ti bolesnici imali su bolove u trbuhu (sa ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anfilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora. Treba razmotriti privremeni prekid terapije RAMZID tabletama prije desenzibilizacije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a također je zabilježena i depresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja bijelih krvnih stanica kako bi se na vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća se kontrola preporučuje na početku liječenja te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, u bolesnika koji istodobno imaju kolagenu bolest (npr. lupus erythematosus ili sklerodermiju) i u svih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu utjecati na promjenu krvne slike (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup gubitka oštrine vida ili bol oka i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. Potrebno je razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje u slučaju da intraokularni tlak ostaje nekontroliran. Rizični čimbenici za razvoj glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u povijesti bolesti.

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju pojavu angioedema u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa. Kao i kod ostalih ACE inhibitora, moguće je da će ramipril biti manje učinkovit u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa, što je možda uzrokovano većom učestalošću hipertenzije s niskom razinom renina u populaciji crnaca s hipertenzijom.

Sportaši

Hidroklorotiazid može uzrokovati pozitivan rezultat na anti-doping testiranju.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze. U bolesnika sa šećernom bolesti može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova. Latentni oblik šećerne bolesti može se pojaviti tijekom terapije tiazidima.

Diuretska terapija tiazidima povezana je s povećanjem razine kolesterola i triglicerida. U nekih bolesnika koji primaju terapiju tiazidima može se pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Tijekom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i prestaje nakon prekida terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Ostalo

Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti u bolesnika s ili bez alergije ili bronhijalne astme u povijesti bolesti.

Zabilježena je mogućnost pogoršanja ili aktivacije sustavnog eritematoznog lupusa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8.).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka RAMZID i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Kontraindicirane kombinacije

Zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija, kontraindicirani su izvantjelesni postupci liječenja, tijekom kojih krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija s određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran-sulfatom (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, treba razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Mjere opreza pri uporabi

Kalijeve soli, heparin, kalij štedeći diuretici i ostale djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, takrolimus, ciklosporin): može se javiti hiperkalijemija te je, stoga, potrebno pažljivo praćenje razine serumskog kalija.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol): Povećana incidencija hiperkalijemije opažena je u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim te u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje snižavaju krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): može se očekivati pojačani rizik od hipotenzije (za diuretike vidjeti dio 4.2.).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila: preporučuje se kontrola krvnog tlaka. Nadalje, učinak vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidroklorotiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerojatnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Litijeve soli

ACE inhibitori mogu uzrokovati smanjeno izlučivanje litija te može doći do povećanja toksičnog učinka litija. Razina litija mora se pratiti. Istodobna primjena tiazidskih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litija te dodatno povisiti već povećani rizik od toksičnosti litija uzrokovane primjenom ACE inhibitora. Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida s litijem se, stoga, ne preporučuje.

Antidijabetici uključujući inzulin

Moguća je pojava hipoglikemijskih reakcija. Hidroklorotiazid može smanjiti učinak antidijabetika. Stoga se preporučuje česta kontrola glukoze u krvi u početnoj fazi istodobne primjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Nadalje, istodobno liječenje ACE inhibitorima i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od narušavanja funkcije bubrega te do porasta kalijemije.

Oralni antikoagulansi

Antikoagulantni učinak može biti smanjen prilikom istodobne upotrebe hidroklorotiazida.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine likviricije, laksativi (u slučaju dugotrajne uporabe) i druge kaliuretske tvari ili tvari koje smanjuju razinu kalija u plazmi

Povećani rizik od nastanka hipokalijemije.

Preparati digitalisa, djelatne tvari za koje se zna da produljuju QT interval te antiaritmici

Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjeni antiaritmijski učinak u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija).

Metildopa

Moguća je hemoliza.

Kolestiramin ili drugi enteralno primijenjeni ionski izmjenjivači

Može doći do smanjene apsorpcija hidroklorotiazida. Sulfonamidski diuretici trebaju se uzimati najmanje jedan sat prije ili 4-6 sati nakon tih lijekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare

Mogući je pojačani i produljeni učinak mišićnih relaksansa.

Soli kalcija i lijekovi koji povećavaju razinu kalcija u plazmi

Može se očekivati porast koncentracije serumskog kalcija u slučaju istodobne primjene s hidroklorotiazidom te je, stoga, potrebno pažljivo praćenje serumskog kalcija.

Karbamazepin

Javlja se rizik od hiponatrijemije zbog aditivnog učinka s hidroklorotiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadržavaju jod

U slučaju dehidracije izazvane diureticima, uključujući hidroklorotiazid, postoji povećani rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno prilikom primjene većih doza kontrastnog sredstva koje sadrži jod.

Penicilin

Hidroklorotiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Kinin

Hidroklorotiazid smanjuje izlučivanje kinina.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol)

Povećana incidencija hiperkalijemije opažena je u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim te u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Trudnoća

RAMZID se ne preporučuje primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.) te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu dostatni za donošenje zaključka. Međutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Osim

ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s potvrđenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te treba, ako je uputno, započeti s alternativnom terapijom. Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (A2RA) tijekom drugog i trećeg tromjesečja uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) u ljudi (vidjeti dio 5.3.).

Ako dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Hidroklorotiazid može, u slučaju dugotrajnog izlaganja tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, prouzročiti feto-placentalnu ishemiju te postoji rizik od zaostatka u rastu. Osim toga, u slučaju izlaganja lijeku blizu termina poroda, zabilježeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u novorođenčadi.

Hidroklorotiazid može uzrokovati smanjenje volumena plazme, kao i uteroplacentalnog protoka krvi.

Dojenje

RAMZID je kontraindiciran tijekom dojenja.

Ramipril i hidroklorotiazid se izlučuju u majčino mlijeko, u količinama koje će vjerojatno imati učinka na dojenče, ako su dojiljama propisane terapijske doze ramiprila i hidroklorotiazida. Podaci o upotrebi ramiprila tijekom dojenja su nedostatni te se preporuča koristiti alternativnu terapiju s bolje utvrđenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebno ako se doji novorođenče ili nedonošče.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Primjena tiazida tijekom dojenja povezana je sa smanjenom laktacijom ili čak supresijom laktacije u majki dojilja.

Može se pojaviti preosjetljivost na djelatne tvari koje su derivati sulfonamida, hipokalijemija te bilirubinska encefalopatija. Zbog mogućnosti ozbiljnih reakcija dojenčadi na obje djelatne tvari, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili terapije, uzimajući u obzir važnost terapije za majku.

Neke nuspojave (npr. neki simptomi snižavanja krvnog tlaka poput svjetlucanja pred očima, vrtoglavica) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reakcije, što je opasno u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima i strojevima).

To se najčešće može dogoditi na početku liječenja ili prilikom prelaska s drugih lijekova. Nakon uzimanja prve doze te kod svakog naknadnog povećanja doze ne preporučuje se voziti ili upravljati strojevima tijekom par sati.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila i hidroklorotiazida uključuje nuspojave koje nastaju kao posljedica snižavanja krvnog tlaka i/ili gubitka tekućine zbog pojačane diureze. Djelatna tvar ramipril može uzrokovati dugotrajni suhi kašalj, dok hidroklorotiazid može uzrokovati pogoršanje metabolizma glukoze, lipida i urične kiseline. Dvije djelatne tvari imaju inverzni učinak na razinu kalija u plazmi. Ozbiljne nuspojave uključuju angioedem ili anafilaktičke reakcije, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agaranulocitozu.

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu u odnosu na težinu nuspojave.

H A L M E D

22 - 05 - 2023

11

Opis odabranih nuspojava

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaj ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, srčanu aritmiju, gubitak svijesti uključujući komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

U predisponiranih bolesnika (npr. s hiperplazijom prostate) predoziranje hidroklorotiazidom može inducirati akutnu retenciju urina.

Liječenje

Bolesnike treba pomno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i potporno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za vraćanje hemodinamičke stabilnosti, uključujući primjenu alfa-1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.