Liječenje produljenih, akutnih, konvulzivnih napadaja u djece u dobi od 3 mjeseca nadalje i odraslih osoba.

BUCCOLAM smiju davati samo roditelji/njegovatelji ako je bolesniku dijagnosticirana epilepsija.

Liječenje dojenčadi u dobi od 3 do 6 mjeseci treba provoditi u bolničkom okruženju gdje je moguće praćenje i gdje je na raspolaganju oprema za oživljavanje. Vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Standardne doze navedene su ispod:

Njegovatelji smiju primijeniti samo jednu dozu midazolama. Ne prestane li napadaj unutar 10 minuta nakon primjene midazolama, mora se pozvati hitna medicinska pomoć te pokazati zdravstvenim radnicima prazne štrcaljke radi informacije o dozama koje je primio bolesnik.

U slučaju ponovne pojave napadaja nakon prvotne reakcije, drugu ili ponovnu dozu ne davati bez prethodnog liječničkog savjeta (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s povećanim rizikom od respiratorne depresije uzrokovane benzodiazepinima, treba razmotriti primjenu BUCCOLAMA pod nadzorom zdravstvenog radnika prije početka liječenja lijekom BUCCOLAM. Ova primjena može se provesti u odsutnosti napadaja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu, ali BUCCOLAM treba oprezno primjenjivati u bolesnika s kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije jer eliminacija midazolama može biti usporena a učinci produljeni (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

Oštećenje jetrene funkcije smanjuje klirens midazolama s posljedičnim povećanjem poluvijeka. Klinički učinci mogu stoga biti jači i produljeni, pa se nakon primjene midazolama u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije preporučuje pomno praćenje kliničkih učinaka i vitalnih znakova (vidjeti dio 4.4).

BUCCOLAM je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost midazolama u djece u dobi od 0 do 3 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Starije osobe su osjetljivije na učinke benzodiazepina. U bolesnika starijih od 60 godina i u starijih bolesnika BUCCOLAM treba primjenjivati s oprezom.

Način primjene

BUCCOLAM se primjenjuje preko oralne sluznice. Punu količinu otopine treba polako uštrcati u prostor između desni i obraza. Treba izbjegavati uštrcavanje u laringotrahealni prostor kako bi se spriječila nehotična aspiracija otopine. Ako je potrebno (za veće volumene i/ili manje bolesnike),

približno polovicu doze treba polako uštrcati u jednu stranu usta, a zatim drugu polovicu polako u drugu stranu usta.

Za detaljne upute kako primijeniti ovaj lijek vidjeti dio 6.6.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Na štrcaljku za usta ne smije se pričvrstiti igla, intravenska cjevčica niti bilo koja druga naprava za parenteralnu primjenu.

BUCCOLAM nije za intravensku uporabu.

Zatvarač štrcaljke za usta treba prije uporabe ukloniti kako bi se izbjegla opasnost od gušenja.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Mijastenija gravis.

Teška respiratorna insuficijencija. Sindrom apneje u snu.

Teško oštećenje jetrene funkcije.

Potreban je poseban oprez pri primjeni midazolama u visokorizičnih bolesnika:

• odrasli stariji od 60 godina

• kronični bolesnici ili oslabljeni bolesnici, npr,

• bolesnici s kroničnom respiratornom insuficijencijom

• bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega, oštećenom funkcijom jetre ili s oštećenom funkcijom srca

• pedijatrijski bolesnici s kardiovaskularnom nestabilnošću Ovi visokorizični bolesnici mogu zahtijevati manje doze.

  Respiratorna insuficijencija

  Midazolam treba oprezno upotrebljavati u bolesnika s kroničnom respiratornom insuficijencijom jer

  može dodatno deprimirati disanje.

  Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 do 6 mjeseci

  S obzirom na viši omjer metabolita i osnovnog lijeka u mlađe djece, ne može se isključiti odgođena respiratorna depresija kao rezultat visokih koncentracija aktivnog metabolita u dobnoj skupini od 3 do 6 mjeseci. Stoga primjenu lijeka BUCCOLAM u dobnoj skupini 3-6 mjeseci treba ograničiti samo na uporabu pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka, tamo gdje je dostupna oprema za oživljavanje i gdje je moguće nadzirati respiratornu funkciju, a u slučaju potrebe, na raspolaganju je oprema za potporu disanja.

  Promijenjena eliminacija midazolama

  Midazolam treba oprezno upotrebljavati u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, oštećenom funkcijom jetre ili srca. Midazolam se može akumulirati u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega ili oštećenom jetrenom funkcijom, dok u bolesnika s oštećenom funkcijom srca može prouzročiti smanjeni klirens midazolama.

  Istodobna primjena s drugim benzodiazepinima

  Nemoćni bolesnici podložniji su učincima benzodiazepina na središnji živčani sustav (SŽS) te stoga u

  njih mogu biti potrebne manje doze.

  Zlouporaba alkohola ili droge u anamnezi

  Midazolam treba izbjegavati u bolesnika s anamnezom zlouporabe alkohola ili droga. Amnezija

  Midazolam može uzrokovati anterogradnu amneziju.

  Pomoćne tvari

  Natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po štrcaljki za usta, tj. zanemarive količine natrija.

Midazolam se metabolizira enzimom CYP3A4. Inhibitori i induktori CYP3A4 mogu povisiti i sniziti plazmatske koncentracije lijeka i posljedično učinke samog midazolama, što zahtijeva prilagodbu doze. Farmakokinetičke interakcije s inhibitorima CYP3A4 ili njihovim induktorima izraženije su za oralne oblike nego za parenteralni midazolam ili onaj koji se primjenjuje preko sluznice usta, jer su enzimi CYP3A4 prisutni i u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Nakon primjene preko sluznice usta, bit će pogođen samo sistemski klirens. Primjenom pojedinačne doze midazolama preko oralne sluznice, posljedica maksimalnog kliničkog učinka bit će neznatna zbog inhibicije CYP3A4, dok sam učinak može biti produljen. Stoga se preporučuje pomno praćenje kliničkih učinaka i vitalnih znakova za vrijeme primjene midazolama s inhibitorom CYP3A4 čak i nakon samo jedne doze.

Anestetici i opioidni analgetici

Fentanil može smanjiti klirens midazolama. Antiepileptici

Istodobna primjena s midazolamom može uzrokovati povećanu sedaciju ili respiratornu ili kardiovaskularnu depresiju. Midazolam može uzajamno djelovati s drugim lijekovima koji se metaboliziraju u jetri, kao što je fenitoin i pojačati njihovo djelovanje.

Blokatori kalcijevih kanala

Dokazano je da diltiazem i verapamil smanjuju klirens midazolama i drugih benzodiazepina te mogu

pojačati njihova djelovanja. Lijekovi za liječenje ulkusa želuca

Dokazano je da cimetidin, ranitidin i omeprazol smanjuju klirens midazolama i drugih benzodiazepina

te mogu pojačati njihova djelovanja.

Ksantini

Metabolizam midazolama i drugih benzodiazepina ubrzan je ksantinima.

Dopaminergički lijekovi

Midazolam može uzrokovati inhibiciju levodope.

Miorelaksansi

Primjer je baklofen. Midazolam može pojačati djelovanja miorelaksansa s povećanim učincima

depresije SŽS-a.

Nabilon

Istodobna primjena s midazolamom može uzrokovati povećanu sedaciju ili respiratornu i

kardiovaskularnu depresiju. Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

Interakcije lijekova nakon primjene midazolama preko usne sluznice, bit će vjerojatno slične onima

opaženim nakon intravenske, a ne peroralne primjene midazolama.

Hrana

Sok od grejpfruta smanjuje klirens midazolama i potencira njegovo djelovanje.

Azolni antifungalni lijekovi

Ketokonazol je povećao plazmatske koncentracije intravenskog midazolama 5 puta, dok je terminalni poluvijek povećan oko 3 puta.

Vorikonazol je povećao izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, a poluvijek eliminacije povećan

je otprilike 3 puta.

Flukonazol i itrakonazol povećavaju plazmatske koncentracije intravenskog midazolama 2 do 3 puta uz povećanje terminalnog poluvijeka 2,4 puta za itrakonazol i 1,5 puta za flukonazol.

Pozakonazol je povećao plazmatske koncentracije intravenskog midazolama otprilike 2 puta.

Makrolidni antibiotici

Eritromicin je uzrokovao povećanje plazmatskih koncentracija intravenskog midazolama otprilike 1,6

do 2 puta, što se povezuje s povećanjem terminalnog poluvijeka midazolama 1,5 do 1,8 puta.

Klaritromicin je povećao plazmatske koncentracije intravenskog midazolama do 2,5 puta, što se

povezuje s povećanjem terminalnog poluvijeka 1,5 do 2 puta.

Inhibitori HIV proteaze

Istodobna primjena s inhibitorima proteaze (npr. sakvinavirom i drugim inhibitorima HIV proteaze) može uzrokovati veliko povećanje koncentracije midazolama. Nakon istodobne primjene s ritonavirom potpomognutim lopinavirom, plazmatske koncentracije intravenskog midazolama povećale su se 5,4 puta, što je povezano sa sličnim povećanjem terminalnog poluvijeka.

Blokatori kalcijevih kanala

Jedna doza diltiazema povećala je plazmatske koncentracije intravenskog midazolama za otprilike 25%, a terminalni poluvijek je produljen za 43%.

Različiti lijekovi

Atorvastatin je pokazao povećanje plazmatskih koncentracija intravenskog midazolama od 1,4 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Lijekovi koji induciraju CYP3A4

Rifampicin

Primjenjivan 7 dana po 600 mg jedanput na dan, smanjio je plazmatsku koncentraciju intravenskog midazolama za otprilike 60%. Terminalni poluvijek se smanjio za otprilike 50-60%.

Biljni pripravci

Gospina trava smanjila je plazmatsku koncentraciju midazolama za otprilike 20-40% uz smanjenje terminalnog poluvijeka za otprilike 15-17%. Učinci induciranja CYP3A4 mogu varirati ovisno o specifičnom ekstraktu gospine trave.

Farmakodinamičke lijek-lijek interakcije

Istodobna primjena midazolama s drugim sedativima/hipnoticima i depresorima SŽS-a uključujući

alkohol, vjerojatno će uzrokovati povećanu sedaciju i respiratornu depresiju.

Primjeri uključuju opioidne derivate (koji se koriste kao analgetici, antitusici ili supstitucijska terapija), antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedacijske antidepresive, starije H1-antihistaminike i antihipertenzive sa središnjim djelovanjem.

Alkohol (uključujući lijekove koji sadrže alkohol) može znatno povećati sedacijski učinak

midazolama. Kod primjene midazolama treba izbjegavati unos alkohola (vidjeti dio 4.4). Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAC) inhalacijskih anestetika.

Učinak inhibitora CYP3A4 može u dojenčadi biti veći, jer se dio doze primijenjene preko oralne sluznice vjerojatno proguta i apsorbira u gastrointestinalnom traktu.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni midazolama u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogeni učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost, ali je u ljudi primijećena fetotoksičnost kao i kod drugih benzodiazepina. Nema podataka o izloženosti u trudnoći tijekom prva dva tromjesečja trudnoće.

Zabilježeno je da primjena visoke doze midazolama u zadnjem tromjesečju trudnoće ili tijekom trudova uzrokuje nuspojave u majke ili ploda (rizik od aspiracije tekućina i sadržaja želuca za vrijeme trudova, nepravilnosti u srčanim otkucajima ploda, hipotonija, slabi refleks sisanja, hipotermija i respiratorna depresija u novorođenčeta).

Midazolam se može upotrebljavati tijekom trudnoće ako je to prijeko potrebno. Rizik za novorođenčad treba uzeti u obzir u slučaju primjene midazolama u trećem tromjesečju trudnoće.

Dojenje

Midazolam se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u malim količinama (0,6%). Posljedično tome, možda nije potrebno prestati dojiti nakon pojedinačne doze midazolama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala oštećenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Midazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sedacija, amnezija, smanjena pažnja i oštećena mišićna funkcija mogu negativno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rukovanja strojevima. Nakon primanja midazolama, bolesnika treba upozoriti da ne vozi ili da ne upravlja strojevima dok se potpuno ne oporavi.

Sažetak sigurnosnog profila

U objavljenim kliničkim ispitivanjima opisana je oromukozalna primjena midazolama u približno 443 djeteta i 224 odrasle osobe s napadajima. Respiratorna depresija javlja se u stopi do 5% iako je to poznata komplikacija konvulzivnih napadaja a također i komplikacija koja se povezuje s primjenom midazolama. Jedna epizoda pruritusa vjerojatno se mogla pripisati bukalnoj uporabi midazolama.

Tablični popis nuspojava

Tablica koja slijedi navodi nuspojave koje su opisane prilikom primjene midazolama preko oralne sluznice u sklopu kliničkih ispitivanja i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način:

Često: ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često:≥ 1/1000 i < 1/100 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti:

** Ove nuspojave zabilježene su u djece i/ili odraslih prilikom injiciranja midazolama, što može biti od značaja za primjenu preko oralne sluznice.

* Nuspojava zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

U korisnika benzodiazepina starije dobi zabilježen je povećani rizik od padova i lomova.

Za život opasni incidenti vjerojatniji su u onih u kojih već otprije postoji respiratorna insuficijencija ili oštećenje srčane funkcije, osobito prilikom primjene visokih doza (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Predoziranje midazolamom može biti opasno po život ako bolesnik otprije ima respiratornu ili srčanu

insuficijenciju ili kada se kombinira s drugim depresorima SŽS-a (uključujući alkohol).

Predoziranje benzodiazepinima obično se manifestira stupnjevima depresije središnjeg živčanog sustava, u rasponu od omamljenosti do kome. U blagim slučajevima simptomi uključuju omamljenost, mentalnu konfuziju i letargiju, u ozbiljnijim slučajevima simptomi mogu uključivati ataksiju, hipotoniju, hipotenziju, respiratornu depresiju, rijetko komu i vrlo rijetko smrt.

Zbrinjavanje

Prilikom postupaka u slučaju predoziranja bilo kojim lijekom, treba voditi računa da se možda radi o uzimanju više tvari.

Nakon predoziranja oralnim midazolamom, potrebno je inducirati povraćanje (unutar jednog sata) ako je bolesnik pri svijesti, ili provesti ispiranje želuca uz zaštitu dišnih puteva ako je bolesnik bez svijesti. Ako se pražnjenjem želuca ne postigne poboljšanje, potrebno je smanjiti apsorpciju primjenom aktivnog ugljena. Posebna pozornost u intenzivnoj skrbi treba biti usmjerena na respiratorne i kardiovaskularne funkcije.

Flumazenil može biti koristan kao antidot.