Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol Fresenius Kabi je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

• liječenje invazivne aspergiloze.

• liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

• liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih Candidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

• liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih Scedosporium spp. i Fusarium spp. Vorikonazol Fresenius Kabi se mora primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po život opasnim infekcijama.

  Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih alogeničnih primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica (HSCT; engl. Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija mora se nadzirati i po potrebi korigirati, prije započinjanja i tijekom terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati Vorikonazol Fresenius Kabi brzinom do najviše 3 mg/kg na sat tijekom razdoblja od 1 do 3 sata.

Vorikonazol je također dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg i 200 mg te praška za oralnu suspenziju od 40 mg/l.

Liječenje Odrasli

Terapija se mora započeti navedenim režimom udarnih doza ili intravenskog Vorikonazola Fresenius Kabi ili oralnim vorikonazolom, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto, kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

* Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 godina i starijih.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće, ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza održavanja može se povećati na 300 mg dvaput na dan za peroralnu primjenu. U bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg peroralna doza može se povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje povišenom dozom, potrebno je smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze održavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika s manje od 40 kg).

U slučaju upotrebe kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se mora dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti terapiju intravenskim režimom, a prelazak na peroralni režim se mora razmotriti

samo nakon što dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Mora se napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke veće izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se mora dozirati kao i u odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti male tjelesne težine [u dobi od 12 do 14 godina i < 50 kg])

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, intravenska doza se može povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, potrebno je smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije ispitivana primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s insuficijencijom jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu se mora započeti na dan transplantacije i smije se primjenjivati najviše do 100 dana. Profilaksa mora trajati što je kraće moguće, ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD; engl. Graft versus Host Disease) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte gore navedene tablice liječenja.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duže od 180 dana nisu prikladno ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Primjena vorikonazola u profilaksi dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu ravnoteže koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.2).

Sljedeće upute odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi , prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, mora se razmotriti prekid uzimanja vorikonazola i primjena alternativnih antimikotičkih sredstava (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin se smiju istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, mora se ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do

nakupljanja intravenskog nosača, hidroksipropilbetadeksa. U tih bolesnika vorikonazol se mora primijeniti peroralnim putem, osim ako procjena rizika i koristi u bolesnika ne opravdava intravensku primjenu vorikonazola. Moraju se pažljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika, a ako one porastu, treba razmotriti prelazak na peroralnu terapiju vorikonazolom (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika koji se ne podvrgavaju hemodijalizi.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze^H.

A L M E D

Intravenski nosač, hidroksipropilbetadeks, hemodijalizira se s klirensom od 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji

dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Ograničeni su podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre smije primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre se mora

pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Vorikonazol Fresenius Kabi mora se rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije nego što se primijeni intravenskom infuzijom. Nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana s lijekovima koji se uvelike metaboliziraju putem CYP3A4 i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim reakcijama (vidjeti dio 4.5):

• Terfenadin, astemizol

• Cisaprid

• Pimozid, lurasidon

• Kinidin

• Ivabradin

• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin)

• Sirolimus

• Naloksegol

• Tolvaptan

• Finerenon

• Venetoklaks: Istodobna primjena je kontraindicirana na početku i tijekom faze titracije doze venetoklaksa.

  Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana s lijekovima koji induciraju CYP3A4 i značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi:

  H A L M E D

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

• prirođeno ili stečeno produljenje QTc intervala.

• kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajivanje srca.

• sinusna bradikardija.

• postojeće simptomatske aritmije.

• istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije se mora nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno

  značajne kliničke granice od 500 ms. (vidjeti dio 5.1).

  Reakcije povezane s infuzijom

  Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabilježene su reakcije povezane s infuzijom, pretežno crvenilo praćeno osjećajem užarenosti i mučnina. Ovisno o težini simptoma, mora se razmotriti potreba za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

  Hepatotoksičnost

  U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabilježeni slučajevi ozbiljnih jetrenih

  reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, uključujući smrtne ishode). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim podležećim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika

  zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do obnove funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

  Praćenje funkcije jetre

  U bolesnika koji uzimaju Vorikonazol Fresenius Kabi mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko liječenje mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito AST-a i ALT-a) na samom

  početku liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi i barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca liječenja. Trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika,

  liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

  Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje Vorikonazola Fresenius Kabi, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak primjene.

  Praćenje funkcije jetre mora se provoditi i u djece i odraslih. Ozbiljne kožne nuspojave

• Fototoksičnost

  Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od kožnih reakcija/ toksičnosti kod

  istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

• Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

  Karcinom skvamoznih stanica kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi, dermatološku procjenu treba provoditi

  sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol Fresenius Kabi treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

• Teške kožne nuspojave

  Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and

  systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom Vorikonazol Fresenius Kabi ako se lezije pogoršaju.

  Događaji povezani s nadbubrežnom žlijezdom

  Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubrežne žlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, može dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

  Treba pažljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde.

  Dugotrajno liječenje

  Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost lijeku Vorikonazol Fresenius Kabi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

  Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC) (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

  Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi (vidjeti dio 4.8).

  Nuspojave povezane s vidom

  Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava povezanih s vidom koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

  Bubrežne nuspojave

  U teških bolesnika koji primaju liječenje vorikonazolom zamijećeno je akutno zatajenje bubrega. Bolesnici liječeni vorikonazolom vjerojatno će istodobno biti liječeni nekim nefrotoksičnim lijekom i imati popratnu bolest koja može dovesti do smanjenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

  Nadzor bubrežne funkcije

  Bolesnike se mora nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To mora uključivati laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

  Nadzor funkcije gušterače

  Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna

  kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica [HSCT]) potrebno je pomno nadzirati tijekom liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi. Kod ovakvog kliničkog stanja može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i učinkovitost u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu utvrđene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine ili starijih. U pedijatrijskoj je

  populaciji zabilježena veća učestalost povišenih vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Mora se nadzirati funkcija jetre i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u djece u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju lošu apsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za svoju dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

• Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanima

fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući

fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis) mora se razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni alternativnih antimikotičkih sredstava.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje razine fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Mora se izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola se mora povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza se mora smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Mora se izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Mora se izbjegavati istodobna primjena vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina)

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuje se često praćenje na nuspojave i toksičnost povezane s

metadonom, uključujući produljenje QTc intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrat CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, mora se razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena

vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem srednje vrijednosti AUC0-∞ fentanila, možda će biti

potrebne česte kontrole zbog nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji period nadzora respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrat CYP3A4)

Mora se razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili

učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se praćenje kako bi se

uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži do 69 mg natrija po bočici, što odgovara 3,45% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ciklodekstrini

Ovaj lijek sadrži 2660 mg ciklodekstrina u svakoj bočici.

U bolesnika s umjerenom do teškom bubrežnom disfunkcijom može doći do akumulacije ciklodekstrina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju

vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijek koji produljuje QTc interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati

plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači

jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno) poredane prema terapijskoj skupini. Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC^τ

označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUC^t područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC^0-00 područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

H A L M E D

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Može izazvati

prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih ljudi temelji se na integriranoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse). Oni predstavljaju heterogenu populaciju,

sastavljenu od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjak^Ha i ^{A L M E D}

05 - 01 - 2026

17

refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, vrućica, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina nuspojava je općenito bila blaga do umjereno teška. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični popis nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u niže navedenoj tablici navedene su nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti u 1873 odrasla ispitanika iz sabranih terapijskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 do ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

*Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci izstvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje idiopatsku (imunu) trombocitopenijsku purpuru.

3 Uključuje nuhalnu rigidnost i tetaniju.

4 Uključuje hipoksično-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti odjeljak “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Dugotrajni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje dispneju i dispneju uslijed tjelesnog napora.

10 Uključuje ozljedu jetre izazvanu lijekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.

11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksantopsiju)

. Ova su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni učinci na vid. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola.

Oštećenja vida uglavnom su bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su oštećenja vida povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova učinka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici.

Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana liječenja i u cijelosti su se povukle naHkon ApresLtanMka E D

primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Dermatološke reakcije

Dermatološke su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s teškim podležećim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini

slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške kožne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, mora ga se pomno pratiti te prekinuti primjenu vorikonazola u slučaju progresije lezija. Prijavljene su reakcije fotoosjetljivosti, poput efelida, lentiga i aktiničke keratoze, posebice tijekom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom pločastih stanica na koži (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duži vremenski period, mehanizam djelovanja još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija porasta vrijednosti transaminaza >3 xULN (ne znači nužno štetan događaj) u kliničkim ispitivanjima s vorikonazolom iznosila je18,0 % (319/1768) za odrasle i 25,8 % (73/283) za pedijatrijske ispitanike koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko- profilaktičku svrhu. Moguće je da su

poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti pokazatelja funkcije jetre se tijekom liječenja normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid terapije.

U bolesnika s drugim teškim podležećim bolestima liječenje vorikonazolom povezivalo se sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice te hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika su nastupile anafilaktoidne reakcije, uključujući crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, dispneju, nesvjesticu, mučninu, svrbež i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodno dokazanih ili vjerojatnih invazivnih gljivičnih infekcija (IFI), trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) te 12 do

<18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola također je ispitana u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi 2 do

<12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabilježen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojava kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa primjene neregistriranog lijeka zabilježene su sljedeće

nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoos^Hjetlj^Aivos^Lti (^M1), ^{E D}

aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrijednosti bilirubina u krvi (1), porast vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1) i edem papile (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Svi slučajevi zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika koja su dobila do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je jedna nuspojava, fotofobija, u trajanju od 10 minuta.

Nema poznatog antidota za vorikonazol.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu je 121 ml/min. Intravenski nosač, hidroksipropilbetadeks odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 37,5 ± 24 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza može pomoći u odstranjivanju vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.