Trodelvy 200 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, druga monoklonska protutijela te konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX17.

Mehanizam djelovanja

Sacituzumab govitekan vezuje se za stanice tumora koje imaju ekspresiju Trop-2 i potom se internalizira, kasnije oslobađajući SN-38 kidanjem spone koja se može hidrolizirati. SN-38 stupa u interakciju s topoizomerazom I i sprječava ponovnu ligaciju jednostrukog prekida lanca izazvanog topoizomerazom I. Posljedično oštećenje DNA dovodi do apoptoze i smrti stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Trostruko negativni rak dojke (TNBC)

U kombinaciji s pembrolizumabom za prethodno neliječeni neoperabilni lokalno uznapredovali ili metastatski TNBC u bolesnika koji eksprimiraju PD-L1 (ASCENT-04)

Djelotvornost sacituzumab govitekana u kombinaciji s pembrolizumabom procijenjena je u multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju (ASCENT-04) provedenom na

443 bolesnika s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim TNBC‑om koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest te čiji tumori eksprimiraju PD-L1 (definirano primjenom analize PD-L1 IHC 22C3 kao tumori s CPS-om ≥ 10) pri probiru. Bolesnici su možda već primili kemoterapiju s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom ili bez njega i/ili radioterapiju u ranim fazama TNBC‑a, međutim, moralo je proći najmanje 6 mjeseci između završetka kurativne sistemske terapije za rak dojke ili kirurškog zahvata, ovisno o tome što se dogodilo posljednje, i prvog lokalnog ili udaljenog recidiva. Nije bilo dopušteno prethodno liječenje inhibitorima topoizomeraze 1 ili konjugatima protutijela lijeka koji sadržavaju inhibitor topoizomeraze.

Bolesnici s aktivnom kroničnom upalnom bolesti crijeva ili gastrointestinalnom (GI) perforacijom unutar 6 mjeseci od uključivanja i oni s aktivnom ozbiljnom infekcijom koja zahtijeva sistemsku antimikrobnu terapiju bili su isključeni.

Randomizacija je stratificirana prema trajanju intervala bez liječenja (de novo naspram rekurentne bolesti unutar 6 do 12 mjeseci od završetka kurativnog liječenja, naspram rekurentne bolesti

> 12 mjeseci od završetka kurativnog liječenja) te prema geografskoj regiji (Sjedinjene Američke Države, Kanada i zapadna Europa naspram ostatka svijeta) i prethodnoj izloženosti inhibitorima PD-1 ili PD-L1 (da naspram ne).

Bolesnici su randomizirani (1:1) kako bi primili jedno od sljedećeg:

• sacituzumab govitekan u dozi od 10 mg/kg u obliku intravenske (i.v.) infuzije na 1. i 8. dan 21-dnevnih ciklusa i pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana 21-dnevnih ciklusa. Pembrolizumab je primjenjivan tijekom maksimalno 35 ciklusa (približno 24 mjeseca).

• pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana 21-dnevnih ciklusa u kombinaciji s nab-paklitakselom u dozi od 100 mg/m² 1., 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom u dozi od 90 mg/m² 1.,

  8. i 15. dana svakih 28 dana ili gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m² i karboplatinom AUC u dozi od 2 mg/ml/min 1. i 8. dana svaki 21 dan. Pembrolizumab je primjenjivan tijekom maksimalno 35 ciklusa (približno 24 mjeseca).

  Bolesnici su primali liječenje do progresije bolesti potvrđene zaslijepljenim neovisnim središnjim povjerenstvom za procjenu (engl. blinded independent centralised review, BICR), neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka. Slikovne pretrage tumora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom prvih 18 mjeseci, a nakon toga svakih 12 tjedana. Nakon radiografski utvrđene progresije bolesti potvrđene od strane BICR‑a i prekida liječenja u sklopu ispitivanja, bolesnici koji su bili randomizirani za liječenje po izboru liječnika i pembrolizumabom mogli su sudjelovati u ukriženoj fazi ovog ispitivanja te primati sacituzumab govitekan u monoterapiji.

  Primarni ishod djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival,

  PFS) na temelju procjene RECIST v1.1 prema BICR‑u. Dodatne mjere ishoda djelotvornosti

  uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl.

  objective response rate, ORR).

  Medijan dobi bolesnika u ispitivanoj populaciji iznosio je 55 godina (raspon: 23 – 88 godina), s time da je 26 % bolesnika bilo u dobi od 65 godina i starije. Svi bolesnici bili su žene (100 %). Bolesnici su većinom bili bjelačkog (58 %) i azijskog (24 %) podrijetla, 6 % su bili američki Indijanci ili aljaški starosjedioci, 5 % su bili crnci, a 3 % bolesnika bilo je drugog etničkog podrijetla. Trideset i četiri posto bolesnika manifestiralo je de novo metastatsku bolest pri probiru, 18 % rekurentnu bolest unutar 6 do 12 mjeseci od završetka kurativne terapije i 48 % rekurentnu bolest > 12 mjeseci od završetka kurativne terapije. Jedan cijeli četiri posto (1,4 %) bolesnika prethodno je primilo inhibitor PD-1 ili PD-L1. Prilikom uključivanja u ispitivanje svi bolesnici imali su funkcionalni status prema ECOG-u 0 (70 %) ili 1 (30 %), 36 % bolesnika bilo je perimenopauzalno, 64 % postmenopauzalno. Većina bolesnika (95 %) imala je metastatsku bolest pri probiru; metastaze u mozgu opažene su u 3 % bolesnika. Analiza BRCA mutacije provedena metodom sekvencioniranja cijelog egzoma bila je dostupna za 75 % sudionika, od kojih je 21 % sudionika imalo tumore s mutacijom BRCA1 ili BRCA2.

  Sacituzumab govitekan u kombinaciji s pembrolizumabom doveo je do statistički značajnog poboljšanja PFS‑a, naspram liječenja po izboru liječnika s pembrolizumabom, prema BICR‑u. U vrijeme prve privremene analize ukupnog preživljenja, bolesnici su imali medijan praćenja od 22,5 mjeseca. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 4, te na slici 1 i 2.

  Tablica 4. Mjere ishoda djelotvornosti (ASCENT-04)

  	Sacituzumab govitekan 10 mg/kg u kombinaciji s pembrolizumabom N=221	Liječenje po izboru liječnika u kombinaciji s pembrolizumabomN=222
  Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR‑u1
  Broj (%) bolesnika s događajima	109 (49 %)	140 (63 %)
  Medijan PFS‑a u mjesecima (95 %CI)	11,2 (9,3; 16,7)	7,8 (7,3; 9,3)
  Omjer hazarda (95 % CI)2	0,65 (0,51; 0,84)
  p-vrijednost3	0,0009
  Stopa objektivnog odgovora prema BICR‑u1
  ORR, (95 % CI)4	60 % (53; 66)	53 % (46, 60)
  Ukupno preživljenje5
  Broj (%) bolesnika s događajima	97 (43,9 %)	106 (47,7 %)
  Medijan OS u mjesecima (95 % CI)	31,21 (25,56; ND)	28,39 (24,44; ND)
  Omjer hazarda (95 % CI)2	0,915 (0,694; 1,206)

  1 Na temelju primarne analize PFS‑a s medijanom praćenja od 14 mjeseci (datum prestanka prikupljanja podataka:

  3. ožujka 2025.)

  2 Omjer hazarda na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

  3 Stratificirani log-rang test prilagođen za faktore stratifikacije: interval bez liječenja (de novo naspram rekurentne bolesti unutar 6 do 12 mjeseci, naspram rekurentne bolesti koja se javlja > 12 mjeseci nakon završetka kurativnog liječenja) i geografska regija (SAD, Kanada i zapadna Europa naspram ostatka svijeta)

  4 Na temelju dvostranih vrijednosti 95 % CI primjenom Clopper-Pearsonove metode

  5 Na temelju prve privremene analize OS‑a (datum prestanka prikupljanja podataka: 16. veljače 2026.)

  BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo za procjenu (engl. blinded independent centralised review, BICR) ND= Nije dostignuto

  Liječenje po izboru liječnika (engl. treatment of physician’s choice, TPC) = nab-paklitaksel, paklitaksel ili gemcitabin

  Broj bolesnika izloženih riziku

  TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab

  Vrijeme (mjeseci)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR‑u u ispitivanju ASCENT-04

Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%)

Slika 2: Ukupno preživljenje u ispitivanju ASCENT-04

TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab

Prethodno neliječeni, neoperabilni lokalno uznapredovali ili metastatski TNBC u bolesnika koji nisu kandidati za terapiju PD-1/PD-L1 inhibitorima (ASCENT-03)

Djelotvornost sacituzumab govitekana procijenjena je u multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju (ASCENT-03) provedenom na 558 bolesnika s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim rakom dojke (mTNBC) koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest i koji nisu kandidati za terapiju PD-1 ili PD-L1 inhibitorima. U ispitivanje su uključeni bolesnici s tumorima koji su PD-L1 negativni (definirano kao CPS < 10 uz primjenu testa IHC 22C3) i bolesnici s tumorima koji su PD-L1 pozitivni (definirano kao CPS ≥ 10 uz

primjenu testa IHC 22C3) ako su primili PD-1 ili PD-L1 inhibitor u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja ili ako su imali komorbiditet koji onemogućuje primjenu terapije PD-1 ili PD-L1 inhibitorom.

Bolesnici su možda već primili kemoterapiju s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom ili bez njega i/ili radioterapiju u ranim fazama TNBC‑a, međutim, moralo je proći najmanje 6 mjeseci između završetka sistemske (neo)adjuvantne terapije za rak dojke ili kirurškog zahvata, ovisno o tome što je od navedenog nastupilo posljednje, i prvog lokalnog ili udaljenog recidiva. Nije bilo dopušteno prethodno liječenje inhibitorima topoizomeraze 1 ili konjugatima protutijela lijeka koji sadržavaju inhibitor topoizomeraze.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala sacituzumab govitekan u dozi od

10 mg/kg intravenskom infuzijom 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa (n = 279) ili skupinu koja je primala liječenje po izboru liječnika (n = 279). Liječenje po izboru liječnika određivao je ispitivač prije randomizacije između jednog od sljedećih režima: gemcitabin i karboplatin, paklitaksel, ili nab-paklitaksel. Randomizacija je stratificirana prema de novo, naspram rekurentne bolesti unutar 6 do

12 mjeseci od završetka kurativnog liječenja, naspram rekurentne bolesti > 12 mjeseci od završetka kurativnog liječenja, te prema geografskoj regiji (Sjedinjene Američke Države, Kanada, zapadna Europa naspram ostatka svijeta).

Bolesnici su primali liječenje do progresije bolesti potvrđene zaslijepljenim neovisnim središnjim povjerenstvom za procjenu (engl. blinded independent centralised review, BICR), neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka. Slikovne pretrage tumora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prve godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Nakon objektivne progresije bolesti potvrđene od strane BICR‑a i prekida liječenja u sklopu ispitivanja, bolesnici koji su bili randomizirani za primanje kemoterapije po izboru liječnika mogli su u ukriženoj fazi ovog ispitivanja primati sacituzumab govitekan dobiven u ispitivanju ako su za to ispunjavali uvjete.

Primarni ishod djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) na temelju procjene RECIST v1.1 prema BICR‑u. Dodatne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema BICR‑u.

Medijan dobi ispitivane populacije iznosio je 55 godina (raspon: 23 – 86 godina), s time da je 26 % bolesnika bilo u dobi od 65 godina i starije, a 99,5 % bolesnika bile su žene. Bolesnici su

većinom bili bjelačkog podrijetla (64 %); 23 % bilo je azijskog podrijetla, 3 % crnačkog podrijetla, a 4 % bolesnika bilo je drugog etničkog podrijetla. Trideset i jedan posto (31 %) bolesnika imalo je de novo bolest, 21 % bolesnika imalo je rekurentnu bolest s intervalom bez bolesti (engl. disease-free interval, DFI) od 6 do 12 mjeseci, a 48 % bolesnika s DFI‑jem > 12 mjeseci. Devedeset i devet cijelih pet posto (99,5 %) uključenih bolesnika imalo je PD-L1 negativne tumore, a 0,5 % bolesnika imalo je PD-L1 pozitivne tumore. Prilikom uključivanja u ispitivanje svi bolesnici imali su funkcionalni status prema ECOG-u 0 (66 %) ili 1 (34 %). Većina bolesnika (97,8 %) imala je metastatsku bolest pri probiru; metastaze u mozgu opažene su u 5 % bolesnika. Mutacijski status BRCA 1/2 bio je poznat za 76 % ispitanika od kojih je 18 % testiranih ispitanika imalo pozitivne BRCA mutacije.

Sacituzumab govitekan doveo je do statistički značajnog poboljšanja PFS‑a, naspram liječenja po izboru liječnika, prema BICR‑u. U vrijeme prve privremene analize ukupnog preživljenja, bolesnici su imali medijan praćenja od 17,7 mjeseci. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 5, te na slici 3 i 4.

Tablica 5. Mjere ishoda djelotvornosti (ASCENT-03)

1. Na temelju primarne analize PFS‑a (datum prestanka prikupljanja podataka: 2. travnja 2025.) s medijanom praćenja od 13,2 mjeseca.

2. Omjer hazarda uz 95 % CI na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda prilagođen za faktore stratifikacije randomizacije: stratifikacija bolesti (de novo, naspram rekurentne bolesti unutar 6 do 12 mjeseci, naspram rekurentne bolesti koja se javlja > 12 mjeseci nakon završetka kurativnog liječenja) i geografska regija (SAD / Kanada / zapadna Europa naspram ostatka svijeta).

3. Dvostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa prilagođena za faktore stratifikacije randomizacije: stratifikacija bolesti (de novo, naspram rekurentne bolesti unutar 6 do 12 mjeseci, naspram rekurentne bolesti koja se javlja

> 12 mjeseci nakon završetka kurativnog liječenja) i geografska regija (SAD / Kanada / zapadna Europa naspram ostatka svijeta).

4. 95 % CI temelji se na Clopper-Pearsonovoj egzaktnoj metodi.

5. Na temelju prve privremene analize OS‑a (datum prestanka prikupljanja podataka: 27. listopada 2025.) s medijanom praćenja od 17,7 mjeseci.

BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo za procjenu (engl. blinded independent centralised review, BICR);

CI = raspon pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)

Liječenje po izboru liječnika (engl. treatment of physician’s choice, TPC) = gemcitabin i karboplatin, paklitaksel, ili nab-

paklitaksel

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika izloženih riziku

Slika 3: Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR‑u u ispitivanju ASCENT-03 (datum prestanka prikupljanja podataka: 2. travnja 2025.)

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika izloženih riziku

Slika 4: Ukupno preživljenje u ispitivanju ASCENT-03 (datum prestanka prikupljanja podataka: 27. listopada 2025.)

Neoperabilni ili metastatski trostruko negativni rak dojke (ASCENT)

Djelotvornost i sigurnost sacituzumab govitekana procijenjene su u ispitivanju ASCENT

(IMMU-132-05), međunarodnom, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze 3 provedenom na 529 bolesnika s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim TNBC‑om koji su doživjeli relaps nakon najmanje dva prethodna kemoterapijska režima (nije bilo gornje granice) za rak dojke. Ranija adjuvantna ili neoadjuvantna terapija za više ograničenu bolest smatrala se jednim od potrebnih prethodnih režima ako je u roku od 12 mjeseci nakon završetka kemoterapije došlo do razvoja neoperabilne, lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti. Svi bolesnici prethodno su primali liječenje taksanom u adjuvantnoj, neoadjuvantnoj ili uznapredovaloj fazi, osim ako su imali kontraindikacije ili nisu podnosili taksane. Inhibitori poli-ADP riboza polimeraze (PARP) bili su dozvoljeni kao jedan od dva prethodna kemoterapijska režima za bolesnike s dokumentiranom mutacijom zametne linije BRCA1/BRCA2.

Bolesnici su randomizirani (1:1) da primaju sacituzumab govitekan od 10 mg/kg u obliku intravenske infuzije 1. dana i 8. dana 21-dnevnog ciklusa liječenja ili liječenje po izboru liječnika, a doza se temeljila na površini tijela i odobrenim uputama o lijeku. Liječenje po izboru liječnika određivao je ispitivač prije randomizacije između jednog od sljedećih režima s jednim lijekom: eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) ili vinorelbin (osim ako je bolesnik imao neuropatiju ≥ 2. stupnja, n = 52). Uvjete za uključivanje u ispitivanje ispunjavali su bolesnici sa stabilnim metastazama na mozgu (prethodno liječenim, neprogresivnim, bez lijekova protiv napadaja i na stabilnoj dozi kortikosteroida tijekom najmanje 2 tjedna). Magnetska rezonancija (MR) za utvrđivanje metastaza na mozgu bila je neophodna samo za bolesnike s poznatim ili suspektnim metastazama na mozgu. U ispitivanje nisu uključivani bolesnici s poznatom Gilbertovom bolešću, bolešću koja zahvaća samo kosti, poznatom povijesti nestabilne angine, infarkta miokarda ili kongestivnog zatajenja srca, aktivnom kroničnom upalnom bolešću crijeva ili gastrointestinalnom perforacijom, virusom humane imunodeficijencije (HIV), aktivnom infekcijom hepatitisa B ili C, bolesnici koji su primili živo cjepivo unutar 30 dana ili koji su prethodno primili irinotekan.

Bolesnici su primali liječenje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je PFS u bolesnika bez metastaza na mozgu na početku ispitivanja (engl. brain metasteses negative, BMNeg) što je mjerila skupina radioloških stručnjaka primjenom kriterija RECIST v1.1. Mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti bile su PFS prema BICR-u za cjelokupnu

populaciju, uključujući sve bolesnike sa i bez metastaza na mozgu, ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).

U primarnu analizu uključeno je 235 BMNeg bolesnika u skupini koja je primala sacituzumab govitekan i 233 BMNeg bolesnika u skupini koja je primala liječenje po izboru liječnika. U analizu cjelokupne populacije uključeno je 267 bolesnika u skupini koja je primala sacituzumab govitekan i 262 bolesnika u skupini koja je primala liječenje po izboru liječnika.

Demografske karakteristike i karakteristike na početku liječenja cjelokupne populacije (n = 529) bile su: medijan dobi od 54 godine (raspon: 27–82 godine) i 81 % < 65 godina; 99,6 % žene; 79 % bijelci; 12 % crnci; medijan broja prethodnih sistemskih terapija bio je 4; 69 % bolesnika prethodno je primilo od 2 do 3 kemoterapijska režima; 31 % bolesnika prethodno je primilo > 3 kemoterapijska režima;

42 % bolesnika imalo je metastaze na jetri; 12 % bolesnika imalo je prisutne metastaze na mozgu ili povijest metastaza na mozgu; 8 % bolesnika imalo je pozitivan mutacijski status na BRCA1/BRCA2; BRCA status bio je dostupan za 339 bolesnika. Prilikom uključivanja u ispitivanje svi bolesnici imali su funkcionalni status prema ECOG-u 0 (43 %) ili 1 (57 %). Medijan vremena od dijagnoze 4. stadija do uključivanja u ispitivanje bio je 16,2 mjeseci (raspon: -0,4 do 202,9 mjeseci). Najčešći prethodni kemoterapijski režimi bili su ciklofosfamid (83 %), antraciklin (83 %) uključujući doksorubicin

(53 %), paklitaksel (78 %), karboplatin (65 %), kapecitabin (67 %), gemcitabin (36 %), docetaksel (35 %) i eribulin (33 %). Ukupno gledajući, 29 % bolesnika prethodno je primalo PD-1ili PD-L1 terapiju. Trinaest posto bolesnika u skupini koja je primala sacituzumab govitekan u cjelokupnoj populaciji primalo je samo 1 prethodnu liniju sistemske terapije kod metastatske bolesti.

Rezultati djelotvornosti u BMNeg populaciji pokazali su statistički značajno poboljšanje uz sacituzumab govitekan u odnosu na liječenje po izboru liječnika u pogledu PFS-a i OS-a uz omjere hazarda (engl. hazard ratio, HR) od 0,41 (n=468; 95 % CI: 0,32; 0,52; p-vrijednost: < 0,0001)

odnosno 0,48 (n=468; 95 % CI: 0,38; 0,59; p-vrijednost: < 0,0001). Medijan PFS-a iznosio je 5,6 mjeseci naspram 1,7 mjeseci; medijan OS-a iznosio je 12,1 mjesec naspram 6,7 mjeseci, u bolesnika koji su primali sacituzumab govitekan odnosno liječenje po izboru liječnika.

Rezultati djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji bili su dosljedni onima u BMNeg populaciji u unaprijed određenoj konačnoj analizi (s 11. ožujkom 2020. kao datumom završetka prikupljanja podataka) i sažeti su u tablici 6.

Tablica 6: Mjere ishoda djelotvornosti (cjelokupna populacija) – unaprijed određena konačna analiza (ASCENT)

1 PFS se definira kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve radiološki potvrđene progresije bolesti ili smrti bilo

kojeg uzroka, ovisno o tome što nastupi prvo

2 Stratificirani log-rang test prilagođen za faktore stratifikacije: broj prethodnih kemoterapijskih režima, prisutnost poznatih metastaza na mozgu prilikom uključivanja u ispitivanje i regija.

3 Na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog testa. CI = interval pouzdanosti

U ažuriranoj analizi djelotvornosti (konačna baza podataka zaključana za unos podataka 25. veljače 2021.) rezultati su bili u skladu s prethodno određenom konačnom analizom. Medijan PFS-a u bolesnika liječenih sacituzumab govitekanom odnosno liječenjem po izboru liječnika iznosio je prema BICR-u 4,8 mjeseci naspram 1,7 mjeseci (HR 0,41; 95 % CI: 0,33; 0,52). Medijan OS-a bio je 11,8

mjeseci naspram 6,9 mjeseci (HR 0,51; 95 % CI: 0,42; 0,63). Kaplan-Meierove krivulje za ažurirani

PFS prema BICR-u i OS prikazane su na slici 5 i slici 6.

Slika 5: Preživljenje bez progresije (cjelokupna populacija; konačna baza podataka zaključana za unos podataka 25. veljače 2021.) prema BICR-u u ispitivanju ASCENT

Slika 6: Ukupno preživljenje (cjelokupna populacija; konačna baza podataka zaključana za unos podataka 25. veljače 2021.) u ispitivanju ASCENT

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika izloženih riziku

Analiza podskupina

U analizama podskupina, poboljšanja PFS-a i OS-a u bolesnika liječenih sacituzumab govitekanom u usporedbi s liječenjem po izboru liječnika bila su dosljedna u svim podskupinama bolesnika bez obzira na dob, rasu, BRCA status, broj prethodnih sistemskih terapija ukupno (2 i >2, 2-3 i >3) i kod metastatske bolesti (1 i >1), prethodnu terapiju antraciklinom ili PDL1 i metastaze na jetri.

Metastaze na mozgu

Eksploratorna analiza PFS-a i OS-a u bolesnika s prethodno liječenim, stabilnim metastazama na mozgu pokazala je stratificirani omjer hazarda (HR) od 0,65 (n=61; 95 % CI: 0,35; 1,22) odnosno 0,87 (n=61, 95 % CI: 0,47; 1,63). Medijan PFS-a iznosio je 2,8 mjeseci naspram 1,6 mjeseci; medijan OS-a iznosio je 6,8 mjeseci naspram 7,5 mjeseci, u bolesnika koji su primali sacituzumab govitekan odnosno liječenje po izboru liječnika.

Ekspresija Trop-2

Dodatne analize podskupina provedene su radi procjene djelotvornosti prema razinama ekspresije Trop-2 u tumoru, a rezultati su bili dosljedni kod različitih metoda procjene. U bolesnika s niskim razinama Trop-2, što se procjenjivalo membranskom H-ocjenom po kvartilima, korist od sacituzumab govitekana u odnosu na liječenje po izboru liječnika dokazana je za PFS (HR 0,64; 95 % CI: 0,37; 1,11) i OS (HR 0,71; 95 % CI: 0,42; 1,21).

HR‑pozitivan, HER2‑negativan rak dojke

Neoperabilni ili metastatski HR‑pozitivan i HER2-negativan rak dojke (TROPiCS-02)

Djelotvornost sacituzumab govitekana ocijenjena je u multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju TROPiCS-02 (IMMU-132-09) provedenom u 543 bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim HR-pozitivnim, HER2-negativnim (IHC 0, IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-) rakom dojke čija je bolest progredirala nakon liječenja nekom od sljedećih terapija: inhibitor CDK 4/6, endokrina terapija i taksan; bolesnici s metastatskom bolešću prethodno su primili najmanje dvije kemoterapije (od kojih je jedna mogla biti neoadjuvantna ili adjuvantna ako su progresija ili recidiv bolesti nastupili unutar 12 mjeseci od završetka kemoterapije). Bolesnici kojima je bolest zahvatila

samo kosti, oni s aktivnom kroničnom upalnom bolešću crijeva i opstrukcijom crijeva u povijesti bolesti, nestabilnom anginom ili infarktom miokarda ili kongestivnim zatajivanjem srca u povijesti bolesti ili s aktivnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C bili su isključeni iz ispitivanja.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala sacituzumab govitekan u dozi od

10 mg/kg intravenskom infuzijom 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa (n = 272) ili skupinu koja je primala liječenje po izboru liječnika (n = 271). Prije randomizacije, ispitivač je odredio liječenje odabravši jedan od sljedećih protokola liječenja monoterapijom: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) ili kapecitabin (n = 22). Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnom kemoterapijskom protokolu za metastatsku bolest (2 naspram 3 – 4), prisutnosti visceralne metastaze (da naspram ne) i endokrinoj terapiji u metastatskoj bolesti tijekom najmanje 6 mjeseci (da naspram ne).

Bolesnici su primali liječenje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za ocjenu djelotvornosti bio je PFS koji je utvrdio BICR prema kriterijima RECIST v1.1. Dodatne mjere ishoda za ocjenu djelotvornosti bile su OS, ORR prema BICR-u i DOR prema BICR-u.

Medijan dobi ispitivane populacije iznosio je 56 godina (raspon: 27 – 86 godina), s time da je

26 % bolesnika bilo u dobi od 65 godina i starije. Gotovo su svi bolesnici bile žene (99 %). Bolesnici su većinom bili bjelačkog podrijetla (67 %); 4 % bilo je crnačkog podrijetla, 3 % azijskog podrijetla, a za 26 % bolesnika etničko podrijetlo nije bilo poznato. Bolesnici su prethodno primili medijan od

7 (raspon: od 3 do 17) sistemskih protokola za bilo koji stadij bolesti i 3 (raspon: od 0 do 8) sistemska kemoterapijska protokola za metastatsku bolest. Približno je 42 % bolesnika prethodno primilo

2 kemoterapijska protokola za metastatsku bolest u usporedbi s 58 % bolesnika koji su prethodno primili 3 do 4 kemoterapijska protokola. Većina je bolesnika primala endokrinu terapiju za metastatsku bolest ≥ 6 mjeseci (86 %). ECOG funkcionalni status bolesnika iznosio je 0 (44 %) ili

1 (56 %). Visceralne metastaze imalo je 95 % bolesnika; 4,6 % bolesnika imalo je stabilne metastaze u mozgu zbog kojih su prethodno liječeni.

Sacituzumab govitekan doveo je do statistički značajnog poboljšanja PFS-a prema BICR-u i OS-a naspram liječenja po izboru liječnika. Poboljšanje PFS-a prema BICR-u i OS-a bilo je uglavnom konzistentno u svim unaprijed specificiranim podskupinama. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 7.

Tablica 7. Mjere ishoda djelotvornosti – unaprijed specificirana konačna analiza (TROPiCS-02)

1 PFS je definiran kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve radiološki vidljive progresije bolesti ili smrti bilo

kojeg uzroka, kojagod da se dogodi prva (datum prestanka prikupljanja podataka: 3. siječnja 2022.).

2 Stratificirani log-rang test prilagođen za stratifikacijske faktore: prethodni kemoterapijski protokoli kod metastatske bolesti (2 naspram 3 – 4), prisutnost visceralne metastaze (da naspram ne) i endokrina terapija u metastatskoj bolesti tijekom najmanje 6 mjeseci (da naspram ne).

3 Na temelju druge interim analize OS-a (datum prestanka prikupljanja podataka: 1. srpnja 2022.).

BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo za procjenu (engl. blinded independent centralised review, BICR); CI = raspon pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)

Rezultati ažurirane analize djelotvornosti s medijanom trajanja praćenja od 12,8 mjeseci (datum prestanka prikupljanja podataka: 1. prosinca 2022.) bili su konzistentni rezultatima unaprijed specificirane konačne analize. Medijan PFS-a prema BICR-u iznosio je 5,5 mjeseci naspram

4,0 mjeseca u bolesnika liječenih sacituzumab govitekanom odnosno liječenjem po izboru liječnika (HR od 0,65; 95 % CI: 0,53; 0,81). Medijan OS-a u tim skupinama iznosio je 14,5 mjeseci naspram 11,2 mjeseca (HR od 0,79; 95 % CI: 0,65; 0,95). Kaplan-Meierove krivulje ažuriranog PFS-a prema BICR-u i OS-a prikazane su na slikama 7 i 8.

Slika 7: Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u (datum prestanka prikupljanja podataka: 1. prosinca 2022.) u ispitivanju TROPiCS-02

Trodelvy

Liječenje po izboru liječnika cenzurirano

Trodelvy Liječenje po izboru liječnika

Broj bolesnika izloženih riziku

Vrijeme (mjeseci)

Slika 8: Ukupno preživljenje (datum prestanka prikupljanja podataka: 1. prosinca 2022.) u ispitivanju TROPiCS-02

Trodelvy

Liječenje po izboru liječnika cenzurirano

Trodelvy

Liječenje po izboru liječnika

Broj bolesnika izloženih riziku

Vrijeme (mjeseci)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sacituzumab govitekana u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Serumska farmakokinetika sacituzumab govitekana i SN-38 procijenjena je u bolesnika s metastatskim rakom dojke (engl. metastatic breast cancer, mBC) koji su primali sacituzumab govitekan u dozi od 10 mg/kg kao monoterapiju ili u kombinaciji s pembrolizumabom. Farmakokinetički parametri sacituzumab govitekana i slobodnog SN-38 u slučaju primjene u monoterapiji ili u kombinaciji s pembrolizumabom prikazani su u tablici 8.

Nije bilo utjecaja istodobne primjene pembrolizumaba na farmakokinetiku sacituzumab govitekana ni

SN-38.

Tablica 8: Sažetak srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara (CV %) sacituzumab govitekana i slobodnog SN-38

*Parametri su procijenjeni na temelju populacijske PK analize

Cmax: maksimalna koncentracija u serumu od 0 do 168 sati nakon prve doze

AUC0-168: površina ispod krivulje koncentracije u serumu do 168 sati nakon prve doze

Distribucija

Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, volumen distribucije sacituzumab govitekana u

monoterapiji ili u kombinaciji s pembrolizumabom u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 4,79 l.

Biotransformacija

Nisu provedena ispitivanja metabolizma sa sacituzumab govitekanom.

SN-38 (skupina male molekule sacituzumab govitekana) se metabolizira putem UGT1A1. Eliminacija

Medijan poluvremena eliminacije (t1/2) sacituzumab govitekana i slobodnog SN-38, na temelju populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika koji su primili sacituzumab govitekan u monoterapiji ili u kombinaciji s pembrolizumabom iznosio je 170 sati odnosno 21,4 sata. Procijenjeni srednji (% CV) klirens sacituzumab govitekana iznosi 0,129 l/h (21 %).

Posebne populacije

Farmakokinetičke analize u bolesnika liječenih sacituzumab govitekanom nisu utvrdile postojanje utjecaja dobi, rase i blagog ili umjerenog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sacituzumab govitekana.

Oštećenje funkcije bubrega

Poznato je da oštećenje funkcije bubrega minimalno doprinosi izlučivanju SN-38, skupine male molekule sacituzumab govitekana. Nema podataka o farmakokinetici sacituzumab govitekana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega

(CrCl < 15 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost sacituzumab govitekanu slična je u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin

≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1,0 do ≤ 1,5 GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i u bolesnika s

normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST ≤ GGN).

Postoje ograničeni podaci o izloženosti sacituzumab govitekanu i slobodnom SN-38 u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

2-(N-morfolino)etansulfonatna kiselina (MES) polisorbat 80 (E433)

trehaloza dihidrat

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon rekonstitucije

Rekonstituiranu otopinu treba upotrijebiti odmah za pripremu razrijeđene otopine za infuziju. Ako se ne upotrijebi odmah, infuzijska vrećica koja sadrži razrijeđenu otopinu može se čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) najviše 24 sata zaštićena od svjetlosti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bezbojna, prozirna bočica od 50 ml od stakla tipa I, s elastomernim butilnim čepom, zatvorena aluminijskim prstenom s flip-off kapicom, koja sadrži 200 mg sacituzumab govitekana.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Trodelvy je citotoksičan lijek. Moraju se slijediti važeći posebni postupci za rukovanje i zbrinjavanje. Rekonstitucija

• Izračunajte potrebnu dozu (mg) lijeka Trodelvy na temelju bolesnikove tjelesne težine.

• U svaku bočicu sterilnom štrcaljkom polako ubrizgajte 20 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Dobivena koncentracija bit će 10 mg/ml.

• Lagano promiješajte bočice i pričekajte do 15 minuta da se sadržaj otopi. Nemojte tresti. Prije primjene treba vizualno pregledati da u lijeku nema vidljivih čestica i da nije došlo do promjene boje. Otopina treba biti bez vidljivih čestica, bistra i žuta. Nemojte koristiti rekonstituiranu otopinu ako je zamućena ili ako je promijenila boju.

• Upotrijebite odmah za pripremu razrijeđene otopine za infuziju.

  Razrjeđivanje

• Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban za dobivanje odgovarajuće doze na osnovu bolesnikove tjelesne težine.

• Odredite konačan volumen otopine za infuziju za isporuku odgovarajuće doze u rasponu koncentracije sacituzumab govitekana od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml.

• Izvucite i bacite volumen otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju iz konačne infuzijske vrećice koji je jednak potrebnom volumenu rekonstituirane otopine.

• Štrcaljkom izvucite izračunatu količinu rekonstituirane otopine iz bočice ili bočica. Bacite sav neiskorišteni sadržaj koji preostane u bočici ili bočicama.

• U cilju minimiziranja pjenušanja polako ubrizgajte potrebni volumen rekonstituirane otopine u infuzijsku vrećicu od polivinilklorida, poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen-vinil acetata. Nemojte tresti sadržaj.

• Po potrebi prilagodite volumen u infuzijskoj vrećici otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako biste dobili koncentraciju od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml. Smije se koristiti samo otopina natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) jer stabilnost rekonstituiranog lijeka nije utvrđena s drugim infuzijskim otopinama.

• Ako se ne upotrijebi odmah, infuzijska vrećica koja sadrži razrijeđenu otopinu može se čuvati zaštićena od svjetlosti u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C najviše 24 sata.

  Ne zamrzavati. Nakon rashlađivanja, razrijeđenu otopinu koja je postigla sobnu temperaturu do

  25 °C primijenite u roku od 8 sati (uključujući vrijeme primjene infuzije).

  Primjena

• Lijek Trodelvy primijenite u obliku intravenske infuzije. Zaštitite infuzijsku vrećicu od svjetlosti. Infuzijska vrećica treba biti prekrivena tijekom primjene lijeka bolesniku do završetka primjene doze. Nije potrebno prekrivati infuzijsku cjevčicu niti koristiti cjevčicu sa zaštitom od svjetlosti tijekom infuzije.

• Može se koristiti infuzijska pumpa.

• Lijek Trodelvy nemojte miješati, niti primjenjivati u obliku infuzije, s drugim lijekovima.

• Po završetku primjene infuzije isperite intravensku liniju s 20 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.