Rubraca 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rubraca 200 mg
Rubraca je indicirana kao monoterapija u terapiji održavanja kod odraslih bolesnica s uznapredovalim (stadiji III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom visokog gradusa koje imaju odgovor (potpun ili djelomičan) nakon završetka prve linije kemoterapije na bazi platine.
Rubraca je indicirana kao monoterapija u terapiji održavanja kod odraslih bolesnica s relapsnim, na platinu osjetljivim epitelnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom visokog gradusa koje imaju odgovor (potpun ili djelomičan) na kemoterapiju na bazi platine.
Liječenje lijekom Rubraca treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za
liječenje raka. Doziranje
Preporučena doza lijeka Rubraca je 600 mg dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg.
Bolesnice trebaju započeti s terapijom održavanja lijekom Rubraca najkasnije 8 tjedana nakon primitka posljednje doze režima koji sadrži platinu.
Trajanje liječenja
Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog raka jajnika:
Bolesnice mogu nastaviti s liječenjem do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili završetka dvogodišnjeg liječenja.
Terapija održavanja kod relapsa raka jajnika osjetljivog na platinu:
Bolesnice mogu nastaviti s liječenjem do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ako bolesnica povrati nakon uzimanja lijeka Rubraca, ne smije ponovno uzeti dozu već sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme predviđeno za sljedeću dozu.
Propuštene doze
Ako je doza propuštena, bolesnica treba nastaviti uzimati lijek Rubraca u uobičajeno vrijeme predviđeno za sljedeću dozu.
Prilagodbe doze kod nuspojava
Nuspojave se mogu zbrinjavati prekidima primjene doza i/ili smanjenjima doza kod umjerenih do teških reakcija (tj. CTCAE 3. ili 4. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) kao što je neutropenija, anemija ili trombocitopenija.
Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT)) javljaju se ranije tijekom liječenja i uglavnom su prolazne. Povišene vrijednosti AST-a/ALT-a 1. do 3. stupnja mogu se zbrinjavati bez promjene doze rukapariba ili modifikacijom liječenja (prekid i/ili smanjenje doze). Reakcije 4. stupnja zahtijevaju modifikaciju liječenja (vidjeti tablicu 2).
Druge umjerene do teške nehematološke nuspojave poput mučnine i povraćanja mogu se zbrinjavati prekidima primjene doza i/ili smanjenjem doze ako se adekvatno ne kontroliraju odgovarajućim zbrinjavanjem simptoma.
Tablica 1. Preporučene prilagodbe doze
| Smanjenje doze | Doza |
| Početna doza | 600 mg dva puta dnevno (dvije tablete od 300 mg dva puta dnevno) |
| Prvo smanjenje doze | 500 mg dva puta dnevno (dvije tablete od 250 mg dva puta dnevno) |
| Drugo smanjenje doze | 400 mg dva puta dnevno (dvije tablete od 200 mg dva puta dnevno) |
| Treće smanjenje doze | 300 mg dva puta dnevno (jedna tableta od 300 mg dva puta dnevno) |
Tablica 2. Zbrinjavanje povišenih vrijednosti AST-a/ALT-a nastalih tijekom liječenja
| Stupanj povišenih vrijednosti AST-a/ALT-a | Zbrinjavanje |
| 3. stupanj bez drugih znakova disfunkcije jetre | Tjedno praćenje testova funkcije jetre dok se vrijednosti ne poboljšaju na ≤ 2. stupanj Nastavak primjene rukapariba pod uvjetom da je bilirubin < GGN i da je alkalna fosfataza< 3 × GGNPrekid liječenja ako se razine AST-a/ALT-a ne smanje unutar 2 tjedna do ≤ 2. stupnja, zatim nastavak primjene rukapariba u istoj ilismanjenoj dozi |
| 4. stupanj | Prekid primjene rukapariba dok se vrijednosti ne vrate na ≤ 2. stupanj; zatim nastavak primjene rukapariba uz smanjenje doze i tjedno praćenjetestova funkcije jetre tijekom 3 tjedna |
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba početne doze za starije bolesnice (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2). Ne može se isključiti veća osjetljivost na štetne događaje kod nekih starijih bolesnica (u dobi od ≥ 65 godina). Postoje ograničeni podaci u bolesnica u dobi od 75 godina i starijih.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). U bolesnica s umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo nadzirati funkciju jetre i potencijalne nuspojave. Nisu dostupni klinički podaci u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (tj. vrijednost ukupnog bilirubina veća od 3-struke vrijednosti GGN), stoga se rukaparib ne preporučuje za primjenu u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne postoje klinički podaci u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr manji od 30 ml/min), stoga se rukaparib ne preporučuje za primjenu u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Rukaparib se može koristiti u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega samo ako potencijalna korist nadmašuje rizik. Kod bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo motriti funkciju bubrega i nuspojave.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Rubraca u djece ili adolescenata u dobi mlađoj od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Rubraca je namjenjena za peroralnu primjenu i može se uzeti sa ili bez hrane. Doze je potrebno uzimati u razmaku od otprilike 12 sati. Vidjeti dio 5.2.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Hematološka toksičnost
Tijekom liječenja rukaparibom, mogu se opaziti događaji mijelosupresije (anemija, neutropenija,
trombocitopenija), a uobičajeno se prvi put opažaju nakon 8 do 10 tjedana liječenja rukaparibom. Te se reakcije mogu zbrinjavati rutinskim medicinskim liječenjem i/ili prilagodbom doze u težim slučajevima. Savjetuje se napraviti kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja lijekom Rubraca i jednom mjesečno nakon toga. Bolesnice ne trebaju početi liječenje lijekom Rubraca sve dok se ne oporave od hematoloških toksičnosti uzrokovanih prethodnom kemoterapijom (≤ CTCAE 1. stupnja).
Potrebno je primijeniti suportivnu njegu i smjernice ustanove za zbrinjavanje niskog broja krvnih stanica s ciljem liječenja anemije i neutropenije. Primjenu doza lijeka Rubraca treba prekinuti ili smanjiti dozu prema Tablici 1 (vidjeti dio 4.2) i svaki tjedan pratiti broj krvnih stanica sve do oporavka. Ako se razine nakon 4 tjedna ne oporave na CTCAE 1. stupnja ili bolje od tog, bolesnicu treba uputiti hematologu radi daljnjih pretraga.
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija (MDS/AML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnica koje su primale rukaparib. Trajanje terapije rukaparibom u bolesnica koje su razvile MDS/AML variralo je u rasponu od < 2 mjeseca do približno 6 godina.
Ako postoji sumnja na MDS/AML, bolesnicu treba uputiti hematologu radi daljnjih pretraga, uključujući analizu koštane srži i uzorkovanje krvi za citogenetske pretrage. Ako se potvrdi MDS/AML nakon ispitivanja vezano uz produljenu hematološku toksičnost, s primjenom lijeka Rubraca je potrebno prestati.
Fotoosjetljivost
Fotoosjetljivost je uočena u bolesnica liječenih rukaparibom. Bolesnice trebaju izbjegavati boravljenje na izravnoj sunčevoj svjetlosti jer mogu lakše dobiti opekline tijekom liječenja rukaparibom; kada su vani, bolesnice trebaju nositi šešir i zaštitnu odjeću te koristiti kremu za sunčanje i balzam za usne sa zaštitnim faktorom (SPF) 50 ili višim.
Gastrointestinalne toksičnosti
Gastrointestinalne toksičnosti (mučnina i povraćanje) često prijavljene s rukaparibom, općenito su niskog stupnja (CTCAE 1. ili 2. stupnja) i mogu se zbrinjavati smanjenjem doze (vidjeti Tablicu 1) ili prekidom. Antiemetici, poput 5-HT3 antagonista, deksametazona, aprepitanta i fosaprepitanta, mogu se koristiti za liječenje mučnine/povraćanja, a mogu se također razmotriti za profilaktičnu (tj. preventivnu) primjenu prije početka primjene lijeka Rubraca. Važno je proaktivno zbrinjavati ove događaje kako bi se izbjegli dugotrajni ili teži slučajevi mučnine/povraćanja koji mogu potencijalno dovesti do komplikacija kao što je dehidracija ili hospitalizacija.
Opstrukcija crijeva
Slučajevi opstrukcije crijeva primijećeni su kod bolesnica s rakom jajnika liječenih rukaparibom u kliničkim ispitivanjima; kod 3,5 % bolesnica liječenih rukaparibom zabilježena je ozbiljna opstrukcija crijeva, uz smrtni ishod zabilježen u 1 bolesnice liječene rukaparibom (manje od 0,1 %). Postojeća bolest može igrati ulogu u razvoju opstrukcije crijeva u bolesnica s rakom jajnika. U slučaju sumnje na opstrukciju crijeva potrebno je obaviti hitnu dijagnostičku procjenu, a u bolesnice provesti odgovarajuće liječenje.
Embrio-fetalna toksičnost
Na temelju njenih mehanizama djelovanja i rezultata ispitivanja na životinjama, Rubraca može uzrokovati oštećenja fetusa ako se daje ženama u trudnoći. U ispitivanjima reproduktivnosti životinja, primjena rukapariba gravidnim ženkama štakora tijekom organogeneze, uzrokovala je embrio-fetalnu toksičnost pri izloženosti manjoj od one kod bolesnica koje su priprimale preporučenu dozu za ljude od 600 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća/kontracepcija
Trudne žene moraju se informirati o potencijalnom riziku za fetus. Žene u reproduktivnoj dobi morase upozoriti o upotrebi djelotvorne kontracepcije tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Rubraca (vidjeti dio 4.6). Ženama u reproduktivnoj dobi preporučuje se napraviti test na trudnoću prije početka liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na rukaparib
Nisu identificirani enzimi koji su odgovorni za metabolizam rukapariba. Na temelju in vitro podataka, CYP2D6 i u manjoj mjeri CYP1A2 i CYP3A4, mogli su metabolizirati rukaparib. Iako je metabolizam rukapariba in vitro posredovan CYP3A4 bio spor, značajan doprinos CYP3A4 in vivo ne može se isključiti. Potreban je oprez prilikom usporedne primjene s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4.
In vitro, rukaparib se pokazao kao supstrat P-gp i BCRP. Utjecaj inhibitora P-gp i BCRP na farmakokinetiku rukapariba ne može se isključiti. Preporučuje se oprez prilikom istodobne primjene rukapariba s lijekovima koji su jaki inhibitori P-gp.
Učinci rukapariba na druge lijekove
U ispitivanjima interakcija lijekova u bolesnica oboljelih od raka, pri dozi od 600 mg dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, procijenjeni su učinci rukapariba na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP i P-glikoprotein (P-gp) uz jednu peroralnu dozu osjetljivih proba (kofein, S-varfarin, omeprazol, midazolam, rosuvastatin i digoksin). Ispitivan je i učinak rukapariba na farmakokinetiku kombiniranog oralnog kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel). Podaci ukazuju da je rukaparib umjereni inhibitor CYP1A2 i blagi inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Rukaparib također marginalno inhibira P-gp i slabo inhibira BCRP u crijevima.
Supstrati CYP1A2
Rukaparib nije pokazao učinak na Cmax kofeina dok je umjereno povećao AUCinf kofeina za 2,55 puta (90% CI: 2,12; 3,08). Kad se istodobno primjenjuju lijekovi koje metabolizira CYP1A2, osobito lijekovi uskog terapijskog indeksa (npr. tizanidin, teofilin), mogu se razmotriti prilagodbe doze na temelju odgovarajućeg kliničkog praćenja.
Supstrati CYP2C9
Rukaparib je povećao Cmax S-varfarina za 1,05 puta (90% CI: 0,99; 1,12) i AUC0-96h za 1,49 puta (90 % CI: 1,40; 1,58). Kad se istodobno primjenjuju lijekovi koji su supstrati CYP2C9 s uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, fenitoin), mogu se razmotriti prilagodbe doze ako je klinički indicirano.
Potreban je oprez te je potrebno razmotriti i dodatno praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) kod istodobne primjene varfarina odnosno praćenje terapijske razine fenitoina ako se primjenjuje istodobno s rukaparibom.
Supstrati CYP2C19
Rukaparib je povećao Cmax omeprazola za 1,09 puta (90% CI: 0,93; 1,27) i AUCinf za 1,55 puta (90% CI: 1,32; 1,83). Rizik za klinički relevantni učinak istodobne primjene inhibitora protonske pumpe (IPP) vjerojatno je malen (vidjeti dio 5.2). Smatra se da nije potrebna prilagodba doze za istodobno primjenjivane lijekove koji su supstrati CYP2C19.
Supstrati CYP3A
Rukaparib je povećao Cmax midazolama za 1,13 puta (90 % CI: 0,95; 1,36) i AUCinf za 1,38 puta (90 %
CI: 1,13; 1,69). Potreban je oprez kod istodobne primjene lijekova uskog terapijskog indeksa koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanila, astemizola, cisaprida, ciklosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa, takrolimusa, terfenadina). Mogu se razmotriti prilagodbe doze ako je klinički indicirano na temelju uočenih nuspojava.
Oralni kontraceptivi
Rukaparib je povećao Cmax etinilestradiola za 1,09 puta (90 % CI: od 0,94 do 1,27) i AUClast etinilestradiola za 1,43 puta (90 % CI: od 1,15 do 1,77). Rukaparib je povećao Cmax levonorgestrela za 1,19 puta (90 % CI: od 1,00 do 1,42) i AUClast levonorgestrela za 1,56 puta (90 % CI: od 1,33 do 1,83). Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene oralnih kontraceptiva.
Supstrati BCRP-a
Rukaparib je povećao Cmax rosuvastatina za 1,29 puta (90 % CI: od 1,07 do 1,55) i AUCinf rosuvastatina za 1,35 puta (90 % CI: od 1,17 do 1,57). Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene lijekova koji su supstrati BCRP-a.
Supstrati P-gp-a
Rukaparib nije pokazao učinak na Cmax digoksina dok je marginalno povećao AUC0-72h za 1,20 puta (90 % CI: 1,12; 1,29). Ne preporučuje se nikakva prilagodba doze za istodobno primjenjivane lijekove koji su supstrati P-gp.
Interakcija rukapariba s drugim enzimima i transporterima procijenjena je in vitro. Rukaparib je slab inhibitor CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparib je doveo do regulacije na niže (engl. down regulation) CYP2B6 u ljudskim hepatocitima pri klinički relevantnim izloženostima. Rukaparib je snažan inhibitor MATE1 i MATE2-K, umjeren inhibitor OCT1 te slab inhibitor OCT2. Budući da inhibicija ovih transportera može smanjiti bubrežnu eliminaciju metformina i smanjiti unos metformina u jetru, savjetuje se oprez kad se metformin primjenjuje istodobno s rukaparibom.
Klinička relevantnost inhibicije UGT1A1 rukaparibom nije jasna. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene rukapariba i supstrata UGT1A1 (tj. irinotekana) kod bolesnica s UGT1A1*28 (slab metabolizator) radi mogućeg povećanja izlaganju SN-38 (aktivnom metabolitu irinotekana) i povezanom toksičnošću.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u žena
Žene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju rukaparib. Bolesnice treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon posljednje doze rukapariba (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Ne postoje ili su ograničeni podaci o primjeni rukapariba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na temelju mehanizma djelovanja i nekliničkih podataka, rukaparib može uzrokovati oštećenje fetusa kad se primjenjuje trudnicama. Lijek Rubraca se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje rukaparibom.
Ženama u reproduktivnoj dobi preporučuje se napraviti test na trudnoću prije početka liječenja. Dojenje
Ne postoje ispitivanja na životinjama o izlučivanju rukapariba u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rukaparib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik po novorođenčad/dojenčad ne može se isključiti. Lijek Rubraca ne smije se koristiti tijekom dojenja.
Zbog potencijalnih ozbiljnih nuspojava rukapariba kod dojenčadi, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja lijekom Rubraca i 2 tjedna nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Ne postoje podaci o učinku rukapariba na plodnost kod ljudi. Rezultati iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se utjecaj na plodnost povezan s primjenom rukapariba ne može isključiti (vidjeti dio 5.3). Nadalje, na temelju njegovog mehanizma djelovanja, rukaparib može utjecati na plodnost kod ljudi.
Rubraca malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Savjetuje se oprez kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima bolesnicama koje prijave umor, mučninu ili omaglicu tijekom liječenja lijekom Rubraca (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Cjelokupni sigurnosni profil rukapariba temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja raka jajnika u 1594 bolesnice liječene monoterapijom rukaparibom. Medijan izloženosti bolesnica rukaparibu iznosio je 7,4 mjeseca.
Nuspojave koje se javljaju u ≥ 20 % bolesnica koje primaju rukaparib bile su mučnina, umor/astenija, povraćanje, anemija, bol u abdomenu, disgeuzija, povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, smanjen apetit, proljev, neutropenija i trombocitopenija. Većina nuspojava bile su blage do umjerene (1. ili 2. stupanj).
Nuspojave stupnja ≥ 3 koje su se pojavile u > 5 % bolesnica bile su anemija (25 %), povišene vrijednosti ALT-a (10 %), neutropenija (10 %), umor/astenija (9 %) i trombocitopenija (7 %). Jedina ozbiljna nuspojava koja se pojavila u > 2 % bolesnica bila je anemija (5 %).
Nuspojave koje su najčešće dovele do smanjenja doze ili prekida bile su anemija (23 %), umor/astenija (15 %), mučnina (14 %), trombocitopenija (14 %), neutropenija (10 %) i povišene vrijednosti
AST-a/ALT-a (10 %). Nuspojave koje su dovele do trajnog prestanka primjene pojavile su se u 15 % bolesnica, a trombocitopenija, mučnina, anemija i umor/astenija bile su najčešće zabilježene nuspojave.
Tablični popis nuspojava
Učestalost nuspojava prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC) na razini preporučenog pojma. Učestalosti pojave nuspojava definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3. Tablični prikaz nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava
| Nuspojave | ||
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost svih CTCAE stupnjeva | Učestalost CTCAE 3.stupnja ili više |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Čestomijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija a | Čestomijelodisplastični sindrom/akutna mijeloičnaleukemija a |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo čestoanemija b, trombocitopenija b, neutropenija b, leukopenija b Čestolimfopenija b, febrilna neutropenija | Vrlo čestoanemija b, neutropenija bČestotrombocitopenija b, febrilna neutropenija, leukopenija b limfopenija b |
| Poremećaji imunološkog sustava | Čestopreosjetljivost c | Manje čestopreosjetljivost c |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo čestosmanjen apetit, povišene vrijednosti kreatinina u krvi b, hiperkolesterolemija bČestodehidracija | Čestosmanjen apetit, dehidracija, hiperkolesterolemija b Manje čestopovišene vrijednosti kreatinina u krvi b |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo čestodisgeuzija, omaglica | Manje čestodisgeuzija, omaglica |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo čestodispneja | Manje čestodispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo čestomučnina, povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu Čestoopstrukcija crijeva d, stomatitis | Čestomučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, opstrukcija crijeva d Manje čestoDispepsija, stomatitis |
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo čestopovišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferazeČestopovišene vrijednosti transaminaza b | Čestopovišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferazeManje čestopovišene vrijednosti transaminaza b |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo čestoreakcije fotoosjetljivosti, osipČestomakulo-papularni osip, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, eritem | Manje čestoreakcije fotoosjetljivosti, osip, makulo-papularni osip, sindrom palmarno-plantarne eritodizestezije |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo čestoumor e, pireksija | Čestoumor eManje čestopireksija |
a Stopa MDS-a/AML-a temelji se na ukupnoj populaciji od 3025 bolesnica koje su primile jednu dozu oralnog rukapariba
b Uključuje laboratorijske nalaze
c Najčešće zabilježene nuspojave uključuju preosjetljivost, preosjetljivost na lijek i oticanje/edem lica i očiju.
d Uključuje opstrukciju crijeva, opstrukciju debelog crijeva i opstrukciju tankog crijeva
e Uključuje umor, asteniju i letargiju
Opis odabranih nuspojava
Hematološka toksičnost
Hematološke nuspojave svih CTCAE stupnjeva anemije, trombocitopenije i neutropenije prijavljene su u 46 %, 26 % odnosno 21 % bolesnica. Anemija i trombocitopenija dovele su do prestanka primjene u 2 % odnosno 1 % bolesnica. Nuspojave CTCAE stupnja 3. ili više pojavile su se u 25 % (anemija), 10 % (neutropenija) i 7 % (trombocitopenija) bolesnica. Vrijeme do početka nuspojava mijelosupresije stupnja 3. ili više bilo je uglavnom kasnije u liječenju (nakon 2 ili više mjeseci). Za ublažavanje rizika i zbrinjavanje, vidjeti dio 4.4.
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija
MDS/AML su ozbiljne nuspojave koje se javljaju manje često (0,5 %) u bolesnica na liječenju i tijekom 28 dana sigurnosnog praćenja te često (1,1 %) za sve bolesnice uključujući tijekom dugoročnog sigurnosnog praćenja (stopa se računa na temelju ukupne populacije za ocjenu sigurnosti koja je obuhvaćala 3025 bolesnica izloženih najmanje jednoj dozi oralnog rukapariba u svim kliničkim ispitivanjima). U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, ARIEL3 i ATHENA-MONO, incidencija MDS-a/AML-a tijekom liječenja u bolesnica koje su primale rukaparib iznosila je 1,6 % odnosno 0,5 %. Iako u bolesnica koje su primale placebo nije prijavljen nijedan slučaj za vrijeme trajanja njegove primjene, u bolesnica koje su primale placebo prijavljeno je šest slučajeva tijekom dugoročnog sigurnosnog praćenja. Sve bolesnice imale su potencijalne faktore koji su doprinijeli razvoju MDS-a/AML-a; u svim slučajevima bolesnice su prethodno primile režim kemoterapije koji sadrži platinu i/ili druge lijekove koji oštećuju DNA. Za ublažavanje rizika i zbrinjavanje vidjeti
dio 4.4.
Gastrointestinalne toksičnosti
Povraćanje i mučnina prijavljeni su u 37 % odnosno 68 % bolesnica i uglavnom su bili niskog stupnja (CTCAE 1. do 2. stupanj). Bol u abdomenu (što obuhvaća bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena) prijavljen je u 39 % bolesnica liječenih rukaparibom, no bio je i vrlo čest (34 %) u bolesnica koje su primale placebo, te je vjerojatno povezan s postojećom bolesti. Za ublažavanje rizika i zbrinjavanje, vidjeti dio 4.4.
Fotoosjetljivost
Fotoosjetljivost je prijavljena u 10 % bolesnica kao kožna reakcija niskog stupnja (CTCAE 1. ili 2. stupanj) te u 0,2 % bolesnica kao reakcija ≥ CTCAE 3. stupanj. Za ublažavanje rizika i zbrinjavanje, vidjeti dio 4.4.
Povišene vrijednosti transaminaza u serumu (AST/ALT)
Događaji povezani s povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) opaženi su u 39 % (svi stupnjevi) i 10 % (≥ CTCAE 3. stupanj) bolesnica. Ti događaji dogodili su se unutar prvih nekoliko tjedana liječenja rukaparibom, bili su reverzibilni i rijetko povezani s povišenim vrijednostima bilirubina. Povišene vrijednosti ALT-a opažene su u 37 % (svi stupnjevi) i 10 % (≥ CTCAE 3. stupanj) bolesnica, povišene vrijednosti AST-a u 33 % (svi stupnjevi) i 3 % (≥ CTCAE 3. stupanj) bolesnica, dok su povišene vrijednosti ALT-a i AST-a opažene u 31 % (svi stupnjevi) i 3 % (≥ CTCAE 3. stupanj) bolesnica. Nijedan događaj nije ispunjavao kriterije Hyevog zakona za ozljedu jetre izazvanu lijekovima. Povišene vrijednosti AST-a/ALT-a možda će se trebati zbrinuti prekidom liječenja i/ili smanjenjem doze kako je opisano u tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Većina bolesnica mogla je nastaviti primati rukaparib bez ili uz prilagodbu liječenja, a bez ponovne pojave abnormalnosti u testovima funkcije jetre ≥ 3. stupnja.
Povišene vrijednosti kreatinina u serumu
Povišene vrijednosti kreatinina u serumu, pretežno blage do umjerene (CTCAE 1. ili 2. stupnja), opažene su u 17 % bolesnica unutar prvih nekoliko tjedana liječenja rukaparibom; u 0,6 % bolesnica
zabilježena je reakcija CTCAE 3. stupnja. Povišene vrijednosti kreatinina u liječenju rukaparibom mogu nastati zbog inhibicije bubrežnih transportera MATE1 i MATE2-K (vidjeti dio 4.5). Te povišene vrijednosti kreatinina u serumu bile su klinički asimptomatske.
Starije osobe
U bolesnica u dobi ≥ 75 godina, učestalosti nekih nuspojava su se povećale: povišen kreatinin u krvi (33 %), omaglica (19 %), pruritus (16 %) i poremećaj pamćenja (4 %) bile su više nego u bolesnica u dobi < 75 godina (16 %, 14 %, 11 % odnosno 1 %).
Bolesnice s oštećenom funkcijom bubrega
U bolesnica s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (CLcr od 30-59 ml/min), učestalosti nekih nuspojava 3. ili većeg stupnja su se povećale: anemija (34 %), neutropenija (13%), trombocitopenija (12 %), umor/astenija (12 %), povišene kombinirane vrijednosti
AST-a/ALT-a (12 %) bile su više nego u bolesnica s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 90 ml/min) (23 %, 8 %, 5 %, 7 % odnosno 7 %).
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike rukapariba u pedijatrijskoj populaciji. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Rubraca 200 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK03 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Rukaparib je inhibitor enzima poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), uključujući PARP-1, PARP-2 i PARP-3, koji igra ulogu u popravku DNA. In vitro ispitivanja pokazala su da citotoksičnost izazvana rukaparibom uključuje inhibiciju enzimske aktivnosti PARP-a i hvatanje PARP-DNA kompleksa što dovodi do povećanog oštećenja DNA, apoptoze i smrti stanice.
Pokazalo se da rukaparib in vitro i in vivo ima antitumorsku aktivnost u staničnim linijama s BRCA mutacijama putem mehanizma poznatog kao sintetička smrtnost, u kojima je za smrt stanice potreban gubitak dva puta popravka DNA. Povećana protutumorska aktivnost i citotoksičnost uzrokovana rukaparibom uočeni su u linijama tumorskih stanica s nedostacima gena BRCA1/2 i drugih gena za popravak DNA. Pokazalo se da rukaparib smanjuje rast tumora u mišjim modelima ksenografta ljudskog karcinoma s nedostacima gena BRCA ili bez njih.
Klinička djelotvornost
Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog raka jajnika
Djelotvornost rukapariba procijenjena je u dvostruko slijepom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 ATHENA, u koje je uključeno 538 bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika
(engl. epithelial ovarian cancer, EOC), karcinomom jajovoda (engl. fallopian tube cancer, FTC) ili primarnim peritonealnim karcinomom (engl. primary peritoneal cancer, PPC) koje su odgovorile na prvu liniju kemoterapije na bazi platine i kirurško liječenje. Odgovor je bio definiran kao nepostojanje znakova progresije bolesti na temelju radiološkog nalaza ili povišenja vrijednosti tumorskog
antigena 125 (engl. cancer antigen, CA-125) (prema smjernicama Međunarodne grupe za ginekološku onkologiju [engl. Gynecological Cancer Intergroup], GCIG) u bilo kojem trenutku tijekom prve linije liječenja; i nepostojanje znakova mjerljive bolesti prema Kriterijima procjene odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzija 1.1 (v1.1) nakon kirurškog zahvata ako je bila potpuna resekcija, ili odgovor (potpun ili djelomičan) ako je nakon kirurškog zahvata, a prije kemoterapije bila prisutna mjerljiva bolest, ili GCIG CA-125 odgovor ako u istoj situaciji nije bila prisutna mjerljiva bolest.
Sve su bolesnice bile primile između 4 i 8 ciklusa dvostruke kemoterapije koja sadrži platinu (uključujući ≥ 4 ciklusa kombinacije platine i taksana). Liječenje bevacizumabom bilo je dopušteno tijekom prve linije kemoterapije, ali ne i tijekom terapije održavanja rukaparibom. Sve su bolesnice bile randomizirane unutar 8 tjedana od prvog dana zadnjeg ciklusa kemoterapije.
Bolesnice su bile randomizirane (4 : 1) u skupinu koja je primala tablete rukapariba od 600 mg dvaput dnevno (n = 427) ili placebo (n = 111). Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu bolesti nakon kemoterapije (rezidualna bolest naspram izostanku rezidualne bolesti), vremenu kada je obavljen kirurški zahvat (primarni kirurški zahvat naspram sekundarnom kirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske mase) i statusu biomarkera. Status biomarkera određen je pomoću testa na deficijenciju homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency, HRD) prema kojem je pozitivan na biomarker bio tumor s HRD-om definiran prisutnošću štetne tumorske mutacije gena BRCA (tBRCA) ili tBRCA divljeg tipa (tBRCAwt) / visok genomski gubitak heterozigotnosti (engl. high genomic loss of heterozygosity, LOHhigh), a negativan na biomarker bio je tumor bez
HRD-a, definiran nalazom tBRCAwt / nizak genomski LOH (LOHlow).
Glavni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača
(engl. investigator-assessed progression-free survival, invPFS), ocijenjeno prema kriterijima RECIST verzija 1.1. Ključne mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema kriterijima RECIST verzija 1.1. Provjera invPFS-a, OS-a i ORR-a provedena je hijerarhijski: prvo u skupini HRD, a zatim u populaciji planiranoj za liječenje (engl. intention to treat, ITT). Dodatna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do sekundarne progresije ili smrti (PFS2).
Medijan dobi bolesnica liječenih rukaparibom iznosio je 61 godinu (raspon: od 30 do 83), a onih koje su primale placebo 62 godine (raspon: od 31 do 80). Funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bio je 0 u 69 % bolesnica koje su primale rukaparib i 68 % bolesnica koje su primale placebo. Od 538 bolesnica randomiziranih da primaju rukaparib ili placebo, 75 % bilo je u stadiju bolesti FIGO III, a 25 % u stadiju bolesti FIGO IV, dok je 16 % imalo potpuni odgovor na zadnji primljeni režim na bazi platine.
Od 538 bolesnica randomiziranih da primaju rukaparib ili placebo, 78 % imalo je EOC, 13 % imalo je FTC, a 9 % imalo je PPC; većina bolesnica (> 90 %) imala je histološki tumore seroznog tipa. U ITT populaciji, bolesnice su primile medijan od 6 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine, a 17,8 % bolesnica primalo je bevacizumab tijekom prve linije kemoterapije. Primarni kirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase proveden je u 48,1 % bolesnica, a 51,9 % bolesnica primilo je neoadjuvantnu kemoterapiju prije sekundarnog kirurškog zahvata radi smanjenja tumorske mase.
Sveukupno je 43 % imalo HRD (21 % imalo je štetnu mutaciju tBRCA, a 22 % imalo je
tBRCAwt / LOHhigh), 44 % bilo je HRD-negativno (tBRCAwt / LOHlow), a u 12 % HRD status nije bio poznat.
Ispitivanje ATHENA pokazalo je statistički značajno poboljšanje invPFS-a u bolesnica randomiziranih na primanje rukapariba u usporedbi s placebom u skupini HRD i ITT populaciji. Rezultati za invPFS uz cenzuriranje i bez cenzuriranja podataka za novo antitumorsko liječenje i propuštene kontrolne preglede bili su dosljedni. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 4 i slikama 1 i 2.
Tablica 4. Rezultati djelotvornosti – ispitivanje ATHENA (procjena ispitivača)
| Skupina HRDa | ITT populacijab | ||||
| Rubraca(n = 185) | Placebo(n = 49) | Rubraca(n = 427) | Placebo(n = 111) | ||
| Događaji PFS-ac, n (%) | 80(43,2) | 31(63,3) | 230(53,9) | 78(70,3) | |
| Medijan PFS-a u mjesecima (95 % CI) | 28,7(23,0; ND) | 11,3(9,1; 22,1) | 20,2(15,2; 24,7) | 9,2(8,3; 12,2) | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,47(0,31; 0,72) | 0,52(0,40; 0,68) | |||
| p-vrijednostd | 0,0005 | < 0,0001 | |||
| Događaji OS-ae, n (%) | 46(24,9) | 12(24,5) | 144(33,7) | 42(37,8) | |
| Medijan OS-a u mjesecima | ND | ND | ND | 46,2 | |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,84(0,44; 1,58) | 0,83(0,58; 1,17) | |||
| p-vrijednostd | 0,5811 | 0,2804 | |||
-
Uključuje sve bolesnice sa štetnom mutacijom tBRCA (N = 115) ili tBRCAwt / LOHhigh (N = 119).
-
Sve randomizirane bolesnice.
-
Medijan vremena praćenja iznosio je 26 mjeseci i u skupini koja je primala rukaparib i onoj koja je primala placebo.
-
p-vrijednost temeljena na stratificiranom log-rank testu.
-
U vrijeme sekundarne interim analize nije bilo dovoljno podataka za OS (35 % bolesnica je umrlo); medijan vremena praćenja iznosio je 37 mjeseci i u skupini koja je primala rukaparib i onoj koja je primala placebo.
ND: Nije dosegnuto.
MjeseciPod rizikom (događaji)
Rubraca Placebo
Rubraca Placebo
Medijan
(mjesec) 95 % CI raspon
Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača u ispitivanju ATHENA: ITT populacija
NP
MjeseciPod rizikom (događaji)
Rubraca Placebo
Rubraca Placebo
Medijan
(mjesec) 95% CI raspon
Slika 2. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača u ispitivanju ATHENA: HRD populacija
Analiza podskupina (PFS prema procjeni ispitivača)
U HRD populaciji, u podskupini bolesnica s mutacijom tBRCA (n = 115) opažen je omjer hazarda od 0,40 (95 % CI [0,21; 0,75]). U podskupini bez tBRCA s LOHhigh (n = 119), omjer hazarda bio je 0,58 (95 % CI [0,33; 1,01]). U HRD-negativnoj podskupini (n = 238) omjer hazarda bio je 0,65 (95 % CI
[0,45; 0,95]).
Terapija održavanja za recidivirajući rak jajnika
Djelotvornost rukapariba ispitana je u dvostruko slijepom, multicentričnom kliničkom ispitivanju ARIEL3 u sklopu kojega su 564 bolesnice s recidivirajućim EOC-om, FTC-om ili PPC-om koje su postigle odgovor na kemoterapiju na bazi platine randomizirane (2:1) u skupine za peroralnu terapiju Rubraca tabletama od 600 mg dvaput dnevno (n = 375) ili placebom (n = 189). Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Sve bolesnice postigle su odgovor (potpun ili djelomičan) na zadnju kemoterapiju na bazi platine, a karcinomski antigen 125 (CA-125) bio im je ispod gornje granice normale (GGN). Bolesnice su randomizirane unutar 8 tjedana nakon završetka kemoterapije na bazi platine i nije bila dozvoljena intervencijska terapija održavanja. Bolesnice nisu mogle ranije primati rukaparib ili drugu terapiju inhibitorom PARP-a. Randomizacija je stratificirana prema najboljem odgovoru na posljednju terapiju platinom (potpuni ili djelomični), vremenu do progresije bolesti nakon pretposljednje terapije platinom (6 do ≤ 12 mjeseci i
> 12 mjeseci) te statusu tumorskih biomarkera (tBRCA, deficijencija homologne rekombinacije koja nije BRCA [nbHRD] i negativni biomarkeri).
Primarni ishod djelotvornosti bio je invPFS, procijenjen prema kriterijima RECIST, verzija 1.1.
PFS, procijenjen maskiranim nezavisnim radiološkim pregledom (engl. independent radiology review, IRR), bio je ključni sekundarni ishod djelotvornosti. Mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (OS).
Srednja vrijednost dobi bila je 61 godina (raspon: od 36 do 85 godina); većina bolesnica bile su bjelkinje (80 %) i sve su imale funkcionalni status prema ECOG-u 0 ili 1. Primarni tumor u većine bolesnica bio je rak jajnika (84 %); većina bolesnica (95 %) imala je seroznu histologiju (95 %), a 4 % bolesnica imalo je endometrioidnu histologiju. Sve bolesnice primile su barem dvije prethodne kemoterapije na bazi platine (raspon: od 2 do 6), a 28 % bolesnica primilo je barem tri prethodne kemoterapije na bazi platine. Ukupno 32 % bolesnica postiglo je potpun odgovor (engl. complete response, CR) na zadnju terapiju. Interval bez progresije bolesti za pretposljednju terapiju platinom iznosio je 6 – 12 mjeseci u 39 % bolesnica te > 12 mjeseci u 61 % njih. Prethodna terapija bevacizumabom zabilježena je za 22 % bolesnica koje su primale rukaparib te 23 % bolesnica koje su primale placebo. Demografija, karakteristike bolesti na početku ispitivanja i anamneza prethodne terapije općenito su bili dobro uravnoteženi između skupine koja je primala rukaparib i skupine koja je primala placebo.
Nijedna od bolesnica nije primila prethodnu terapiju inhibitorom PARP-a. Stoga nije ispitana djelotvornost lijeka Rubraca u bolesnica koje su primile prethodnu terapiju inhibitorom PARP-a u okviru terapije održavanja te se ne može ekstrapolirati iz dostupnih podataka.
Uzorci tumorskog tkiva za sve bolesnice (N = 564) centralno su testirani kako bi se utvrdio pozitivan HRD status (kako se definira prisutnošću štetne mutacije gena BRCA [tBRCA] u tumorskom tkivu ili visokim genomskim gubitkom heterozigotnosti). Uzorci krvi za 94 % (186/196) bolesnica s tBRCA procijenjeni su u centralnom laboratoriju na germinativne mutacije u genu BRCA (gBRCA) pomoću krvnih testova. Na temelju tih rezultata, 70 % (130/186) bolesnica s tBRCA imalo je mutaciju gBRCA, a 30 % (56/186) imalo je somatsku mutaciju gena BRCA.
Ispitivanje ARIEL3 postiglo je svoju mjeru primarnog ishoda i pokazalo je statistički značajno poboljšanje invPFS-a u bolesnica koje su randomizirane za primanje rukapariba u odnosu na placebo u ITT populaciji te u skupinama s HRD-om i tBRCA-om. Procjena IRR-a za ITT populaciju podupirala je primarni ishod. Rezultati PFS-a sažeti su u tablici 5 te na slici 3.
Tablica 5. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ARIEL3 (sažetak ishoda primarnog cilja: PFS)
| Parametar | Procjena ispitivača | IRR | ||||
| Rukaparib | Placebo | Rukaparib | Placebo | |||
| ITT populacija a | ||||||
| Bolesnice, n | 375 | 189 | 375 | 189 | ||
| Događaji PFS-a, n (%) | 234 (62 %) | 167 (88 %) | 165 (44 %) | 133 (70 %) | ||
| PFS, medijan u mjesecima (95 % CI) | 10,8(8,3; 11,4) | 5,4(5,3-5,5) | 13,7(11,0; 19,1) | 5,4(5,1; 5,5) | ||
| HR (95 % CI) | 0,36 (0,30; 0,45) | 0,35 (0,28; 0,45) | ||||
| p-vrijednost b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||||
| Skupina s HRD-om c | ||||||
| Bolesnice, n | 236 | 118 | 236 | 118 | ||
| Događaji PFS-a, n (%) | 134 (57 %) | 101 (86 %) | 90 (38 %) | 74 (63 %) | ||
| PFS, medijan u mjesecima(95 % CI) | 13,6(10,9; 16,2) | 5,4(5,1; 5,6) | 22,9(16,2; NP) | 5,5(5,1; 7,4) | ||
| HR (95 % CI) | 0,32 (0,24; 0,42) | 0,34 (0,24; 0,47) | ||||
| p-vrijednost b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||||
| Skupina s tBRCA-om d | ||||||
| Bolesnice, n | 130 | 66 | 130 | 66 | ||
| Događaji PFS-a, n (%) | 67 (52 %) | 56 (85 %) | 42 (32 %) | 42 (64 %) | ||
| PFS, medijan u mjesecima (95 % CI) | 16,6(13,4; 22,9) | 5,4(3,4; 6,7) | 26,8(19,2; NP) | 5,4(4,9; 8,1) | ||
| HR (95 % CI) | 0,23 (0,16; 0,34) | 0,20 (0,13; 0,32) | ||||
| p-vrijednost b | < 0,0001 | < 0,0001 | ||||
| Skupina s mutacijama koje nisu BRCA pozitivna na gubitak heterozigotnosti | ||||||
| Bolesnice, n | 106 | 52 | 106 | 52 | ||
| Događaji PFS-a, n (%) | 67 (63 %) | 45 (87 %) | 48 (45 %) | 32 (62 %) | ||
| PFS, medijan u mjesecima (95 % CI) | 9,7(7,9; 13,1) | 5,4(4,1; 5,7) | 11,1(8,2; NP) | 5,6(2,9; 8,2) | ||
| HR (95 % CI) | 0,44 (0,29; 0,66) | 0,554 (0,35; 0,89) | ||||
| p-vrijednost b | < 0,0001 | 0,0135 | ||||
| Skupina s mutacijama koje nisu BRCA negativna na gubitak heterozigotnosti | ||||||
| Bolesnice, n | 107 | 54 | 107 | 54 | ||
| Događaji PFS-a, n (%) | 81 (73 %) | 50 (93 %) | 63 (59 %) | 46 (85 %) | ||
| PFS, medijan u mjesecima (95 % CI) | 6,7(5,4; 9,1) | 5,4(5,3; 7,4) | 8,2(5,6; 10,1) | 5,3(2,8; 5,5) | ||
| HR (95 % CI) | 0,58 (0,40; 0,85) | 0,47 (0,31; 0,71) | ||||
| p-vrijednost b | 0,0049 | 0,0003 | ||||
-
Sve randomizirane bolesnice.
-
Dvostrana p-vrijednost
-
HRD uključuje sve bolesnice sa štetnom germinativnom ili somatskom mutacijom u genu BRCA ili ispitanice bez tBRCA s visokim genomskim gubitkom heterozigotnosti, koji utvrđuje test kliničkog ispitivanja (engl. clinical trial assay, CTA).
-
tBRCA uključuje sve bolesnice sa štetnom germinativnom ili somatskom mutacijom u genu BRCA, koji utvrđuje CTA.
HR: omjer hazarda. Vrijednost < 1 govori u prilog rukaparibu.
CI: interval pouzdanosti NP: nije postignuto
Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u ispitivanju ARIEL 3 prema procjeni ispitivača: ITT populacija
U populaciji ITT u završnoj analizi OS-a (70 % istraživanja gotovo) omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 1,00 (95 % CI: 0,81; 1,22; medijan 36 mjeseci za rukaparib naspram 43,2 mjeseci za placebo). Za podskupine HRD i tBRCA prijavljene vrijednosti HR-a iznosile su 1,01 (95 % CI: 0,77; 1,32; medijan 40,5 mjeseci za rukaparib naspram 47,8 mjeseci za placebo) odnosno 0,83 (95 % CI: 0,58; 1,19; medijan 45,9 mjeseci za rukaparib naspram 47,8 mjeseci za placebo). U istraživačkim analizama podskupina bolesnica bez mutacije tBRCA (neugniježdene podskupine bez tBRCA [LOH+, LOH-, LOH nepoznat]), HR za OS iznosio je 1,084 (95 % CI: 0,841; 1,396; medijan 32,2 mjeseca za rukaparib naspram 38,3 mjeseci za placebo). Medijan praćenja preživljenja za sve bolesnice iznosio je 77 mjeseci (6,4 godine) uz raspon od 2 dana do 93 mjeseca (7,6 godina).
U vrijeme završne analize, 89 % bolesnica u skupini koja je primala placebo primilo je najmanje jedno naknadno liječenje, a od toga je njih 46 % primilo PARP inhibitor. U skupini koja je primala rukaparib, 78 % bolesnica je primilo najmanje jedno naknadno liječenje.
Srčana elektrofiziologija
Analiza odnosa koncentracije i produljenja QTcF provedena je upotrebom podataka od 54 bolesnice sa solidnim tumorom kojima su primjenjivane kontinuirane doze rukapariba u rasponu od 40 mg jednom dnevno do 840 mg dva puta dnevno (1,4 puta više od odobrene preporučene doze). Pri predviđenom medijanu Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon 600 mg rukapariba dvaput dnevno, predviđeni porast QTcF od početne točke bio je 11,5 msec (90 % CI: 8,77 do 14,2 msec). Stoga je rizik za klinički značajno povećanje QTcF u odnosu na početnu vrijednost (tj. > 20 msec) nizak.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rubraca u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak jajnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Izloženosti rukaparibu u plazmi, mjereno s Cmax i AUC-om, bile su otprilike proporcionalne dozi za
doze koje su se ispitivale (40 do 500 mg dnevno, 240 do 840 mg dva puta dnevno). Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 1 tjedna doziranja. Nakon ponovljenog doziranja uz primjenu dva puta dnevno, akumulacija na temelju AUC-a bila je u rasponu od 3,5- do 6,2-struke.
Apsorpcija
U bolesnica s rakom nakon doziranja rukapariba 600 mg dva puta dnevno, srednja vrijednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže bila je 1940 ng/ml, a vrijednost AUC0-12h bila je 16900 h·ng/ml s Tmax od 1,9 sati. Srednja vrijednost apsolutne peroralne bioraspoloživosti nakon jedne peroralne doze od 12 do 120 mg rukapariba bila je 36 %. Apsolutna oralna bioraspoloživost kod 600 mg nije utvrđena. U bolesnica s rakom, nakon obroka s visokim sadržajem masti, Cmax povećao se za 20 %, AUC0-24h povećao se za 38 %, a Tmax je bio odgođen za 2,5 sati, u usporedbi s doziranjem u uvjetima na tašte.
Utjecaj hrane na PK nije smatran klinički značajnim. Rubraca se može primjenjivati sa ili bez hrane. Distribucija
Vezanje rukapariba za proteine in vitro iznosi 70,2 % u ljudskoj plazmi pri terapijskim koncentracijama. Rukaparib se preferencijalno distribuira u eritrocite s omjerom koncentracije krv-plazma od 1,83. U bolesnica s rakom, rukaparib u stanju dinamičke ravnoteže ima volumen distribucije od 113 l do 262 l nakon jedne intravenske doze od 12 mg do 40 mg rukapariba.
Biotransformacija
In vitro, rukaparib se metabolizira primarno pomoću CYP2D6, a u manjoj mjeri pomoću CYP1A2 i CYP3A4. U populacijskoj PK analizi nisu uočene klinički relevantne PK razlike među bolesnicama s različitim CYP2D6 fenotipovima (uključujući slabe metabolizatore, n = 9; intermedijarne metabolizatore, n = 71; normalne metabolizatore, n = 76; i vrlo brze metabolizatore, n = 4) ili bolesnicama s različitim CYP1A2 fenotipovima (uključujući normalne metabolizatore, n = 28; hiperinduktore, n = 136). Rezultate je potrebno oprezno interpretirati zbog ograničene zastupljenosti nekih fenotipskih podskupina.
Nakon primjene jedne oralne doze [14C]-rukapariba kod bolesnica sa solidnim tumorima nepromijenjeni rukaparib bio je odgovoran za 64,0 % radioaktivnosti u plazmi. Oksidacija,
N-demetilacija, N-metilacija, glukuronidacija i N-formilacija bili su glavni metabolički putevi za rukaparib. Najobilniji metabolit bio je M324, produkt koji nastaje oksidativnom deaminacijom rukapariba i odgovoran je za 18,6 % radioaktivnosti u plazmi. In vitro, M324 je bio najmanje 30 puta manje snažan od rukapariba protiv PARP-1, PARP-2 i PARP-3. Ostali manji metaboliti bili su odgovorni za 13,8 % radioaktivnosti u plazmi. Rukaparib je bio odgovoran za 44,9 % i 94,9 % radioaktivnosti u urinu odnosno u fecesu, dok je M324 bio odgovoran za 50,0 % i 5,1 % radioaktivnosti u urinu odnosno u fecesu.
Eliminacija
Klirens se kretao u rasponu od 13,9 do 18,4 l/sat, nakon jedne intravenske doze rukapariba od 12 mg do 40 mg. Nakon primjene jedne oralne doze [14C]-rukapariba od 600 mg kod bolesnica ukupna srednja vrijednost oporavka radioaktivnosti iznosila je 89,3 %, pri čemu je srednja vrijednost oporavka u fecesu iznosila 71,9 %, a u urinu 17,4 % do 288 sati nakon doze. Devedest posto zabilježenog fekalnog oporavka postignuto je unutar 168 sati nakon doze. Srednja vrijednost poluvijeka (t1/2) rukapariba bila je 25,9 sati.
Interakcije lijeka
In vitro se pokazalo da je rukaparib supstrat P-gp-a i BCRP-a, ali nije supstrat bubrežnog transportera za unos OAT1, OAT3 i OCT2 ili jetrenih transportera OATP1B1 i OATP1B3. Učinak P-gp i BCRP inhibitora na PK rukapariba ne može se isključiti.
In vitro, rukaparib je reverzibilno inhibirao CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A i u manjoj mjeri
CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparib je inducirao CYP1A2 i regulirao na niže CYP2B6 i CYP3A4 u ljudskim hepatocitima pri klinički relevantnim izloženostima.
In vitro, rukaparib je snažan inhibitor MATE1 i MATE2-K, umjeren inhibitor OCT1 i slab inhibitor OCT2. Pri kliničkim izloženostima, rukaparib nije inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3. Inhibicija MRP4 rukaparibom pri kliničkoj izložnosti ne može se u potpunosti isključiti. Nije opažena nikakva interakcija s MRP2 ili MRP3 in vitro pri kliničkoj izloženosti rukaparibu, međutim, blaga bi-fazna
aktivacija i inhibicija MRP2 i inhibicija MRP3 ovisna o koncentraciji opažene su pri koncentracijama višim od uočenog Cmax rukapariba u plazmi. Klinički značaj interakcije MRP2 i MRP3 u crijevima nije poznat. In vitro, rukaparib inhibira BCRP i P-gp efluks transportere. Nije opažena značajna P-gp inhibicija in vivo (dio 4.5).
Populacijska PK analiza sugerira da je malo vjerojatno da istodobna primjena s IPP-ima ima klinički značajan utjecaj na PK rukapariba. Ne može se donijeti čvrst zaključak o učinku istodobne primjene rukapariba i IPP-a jer razina doze i vrijeme primjene nisu detaljno dokumentirani za IPP-e.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Dob, rasa i tjelesna težina
Na temelju populacijske PK analize, nisu identificirani klinički značajni odnosi između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže i dobi, rase i tjelesne težine bolesnica. Bolesnice uključene u PK analizu populacije bile su u dobi od 21 do 86 godina (58 % < 65 godina, 31 % 65 – 74 godine i
11 % > 75 godina), 82 % su bile bijele rase, s tjelesnom težinom između 41 i 171 kg (73 % je imalo tjelesnu težinu > 60 kg).
Oštećenje funkcije jetre
Populacijska PK analiza provedena je za procjenu učinka oštećenja funkcije jetre na klirens rukapariba u bolesnica koje su primale 600 mg dva puta dnevno. Nisu opažene klinički važne razlike između 34 bolesnice s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i 337 bolesnica s normalnom funkcijom jetre. U ispitivanju u kojemu je ocjenjivana farmakokinetika rukapariba u bolesnica s oštećenjem funkcije jetre, bolesnice s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8, Nacionalni onkološki institut – kriteriji Radne skupine za disfunkciju organa (NCI-ODWG); ukupni bilirubin > 1,5 - ≤ 3 puta veći od GGN-a) imale su 45 % viši AUC rukapariba nakon primjene pojedinačne doze od 600 mg u usporedbi s bolesnicama s normalnom funkcijom jetre (N = 8). Vrijednosti Cmax ili Tmax bile su slične u obje skupine. Nisu dostupni podaci za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna ispitivanja rukapariba u bolesnica s oštećenjem funkcije bubrega. populacijska PK analiza provedena je za procjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na klirens rukapariba u bolesnica koje su primale 600 mg dva puta dnevno. Bolesnice s blagim oštećenjem funkcije bubrega (N = 149; CLcr između 60 i 89 ml/min, procijenjeno Cockcroft-Gaultovom metodom) i one s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (N = 76; CLcr između 30 i 59 ml/min) pokazale su otprilike 15 % odnosno 33 % veći AUC u stanju dinamičke ravnoteže, u usporedbi s bolesnicama s normalnom funkcijom bubrega (N = 147; CLcr veći od ili jednak 90 ml/min).
Farmakokinetičke karakteristike rukapariba u bolesnica s CLcr manjim od 30 ml/min ili bolesnica na dijalizi nisu poznate (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Rubraca 200 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat (vrsta A)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Rubraca 200 mg filmom obložene tablete
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)
talk (E553b)
brilliant blue FCF aluminium lake (E133) indigo carmine aluminium lake (E132)
Rubraca 250 mg filmom obložene tablete
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)
talk (E553b)
Rubraca 300 mg filmom obložene tablete
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172)
HDPE boca, s polipropilenskim (PP) zatvaračem, koja sadrži 60 tableta. Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:
-
1 kutija s 1 bočicom (60 filmom obloženih tableta)
-
1 kutija s 2 bočice (120 filmom obloženih tableta) Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.