Qalsody 100 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Qalsody 100 mg
Qalsody je indiciran za liječenje odraslih s amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) povezanom s
mutacijom u genu za superoksid dismutazu 1 (SOD1).
Liječenje tofersenom smije započeti samo liječnik s iskustvom u liječenju ALS-a.
Qalsody moraju primjenjivati, ili primjenu nadzirati, zdravstveni radnici iskusni u izvođenju lumbalne
punkcije. Doziranje
Preporučena doza iznosi 100 mg tofersena po terapiji.
Liječenje tofersenom treba započeti primjenom 3 udarne doze u razmacima od 14 dana.
Nakon toga primjenjuje se doza održavanja jednom svakih 28 dana.
Propuštena ili zakašnjela primjena doze
Ako se propusti druga udarna doza ili zakasni s njezinom primjenom, tofersen treba primijeniti što prije, a treću udarnu dozu treba primijeniti 14 dana kasnije.
Ako se propusti treća udarna doza ili zakasni s njezinom primjenom, tofersen treba primijeniti što prije, a prvu dozu održavanja treba primijeniti 28 dana kasnije.
Ako se propusti doza održavanja ili zakasni s njezinom primjenom, tofersen treba primijeniti što prije. Sljedeće doze održavanja primjenjuju se svakih 28 dana od posljednje doze.
Trajanje liječenja
Potrebu za nastavkom terapije treba redovito provjeravati i razmotriti za svakog bolesnika posebno,
ovisno o njegovoj kliničkoj slici i odgovoru na terapiju.
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih je osoba iskustvo s primjenom tofersena ograničeno. Međutim, na temelju dostupnih kliničkih podataka, očekuje se da su djelotvornost i sigurnost primjene tofersena slične onima u drugim ispitivanim dobnim skupinama.
Nema dokaza da je za primjenu tofersena potrebno posebno voditi računa o dozi na temelju dobi.
Oštećenje funkcije bubrega
Tofersen nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Tofersen nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Qalsody u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Qalsody se primjenjuje intratekalno putem lumbalne punkcije.
-
Preporučuje se provjeriti intratekalni pristup prije nego što se s bočice ukloni plastična kapica i izvuče doza tofersena.
-
Neposredno prije primjene treba ukloniti plastičnu kapicu s bočice, a za izvlačenje tofersena iz bočice, na štrcaljku treba pričvrstiti iglu za nespinalnu anesteziju. Iglom štrcaljke probije se sredina čepa i iz bočice izvuče potrebna doza od 15 ml (što odgovara 100 mg).
-
Qalsody se ne smije razrjeđivati.
-
Vanjski filtri, uključujući filtre za bakterije i čestice, nisu potrebni.
-
-
Preporučuje se da se prije primjene tofersena iglom za lumbalnu punkciju izvuče približno
10 ml cerebrospinalnog likvora (CSL).
-
Tofersen se primjenjuje kao intratekalna bolus injekcija pomoću igle za lumbalnu punkciju
tijekom 1 do 3 minute.
Upute za pripremu postupka:
-
Može se razmotriti sedacija ako za to postoji indikacija s obzirom na kliničko stanje bolesnika.
-
Može se razmotriti intratekalna primjena tofersena pod kontrolom slikovne metode ako za to postoji indikacija s obzirom na kliničko stanje bolesnika.
-
Prije uklanjanja kapice s aluminijskog prstena bočice potrebno je potvrditi je li bolesnik spreman. Neotvorena bočica može se vratiti u hladnjak do isteka ukupno dopuštenog vremena, vidjeti dio 6.3.
-
U bolesnika je prije i poslije intratekalne injekcije potrebno provjeriti postojanje mogućih stanja povezanih s lumbalnom punkcijom kako bi se izbjegle ozbiljne proceduralne komplikacije.
Nakon injekcije preporučuje se standardna skrb nakon lumbalne punkcije.
Postupak lumbalne punkcije
Postoji rizik od nuspojava koje se javljaju u sklopu postupka lumbalne punkcije (npr. glavobolja, bol u leđima, sindrom nakon lumbalne punkcije, infekcija).
Mijelitis i/ili radikulitis
U bolesnika liječenih tofersenom prijavljeni su ozbiljni slučajevi mijelitisa i radikulitisa. Ako se razviju simptomi koji odgovaraju tim nuspojavama, potrebno je započeti dijagnostičku procjenu i liječenje prema standardu skrbi.
Povišen intrakranijalni tlak i/ili papiloedem
U bolesnika liječenih tofersenom prijavljeni su ozbiljni slučajevi povećanog intrakranijalnog tlaka i/ili papiloedema. Ako se razviju simptomi koji odgovaraju tim nuspojavama, potrebno je započeti dijagnostičku procjenu i liječenje prema standardu skrbi.
Trombocitopenija i poremećaji koagulacije
Trombocitopenija i poremećaji koagulacije, uključujući tešku akutnu trombocitopeniju, opaženi su nakon supkutane ili intravenske primjene protusmjernih (engl. antisense) oligonukleotida. Ako je klinički indicirano, prije primjene tofersena preporučuje se provesti laboratorijske pretrage radi provjere trombocita i koagulacije.
Bubrežna toksičnost
Bubrežna toksičnost opažena je nakon supkutane i intravenske primjene protusmjernih oligonukleotida. Ako je klinički indicirano, preporučuje se testiranje urina na prisutnost proteina (poželjno iz uzorka prvog jutarnjeg urina). U slučaju ustrajno povišenih proteina u urinu, potrebno je razmisliti o daljnjoj obradi.
Pomoćne tvari
Natrij
Ovaj lijek sadrži 52 mg natrija u svakih 15 ml, što odgovara 3 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Kalij
Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po dozi od 15 ml, tj. zanemarive količine kalija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Istodobna primjena drugih intratekalnih lijekova s tofersenom nije procijenjena i sigurnost primjene tih kombinacija nije poznata.
Tofersen nije induktor ni inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog sustavom enzima CYP450; prema tome, ne bi trebao interferirati s drugim lijekovima koji ulaze u interakciju s tim metaboličkim putevima.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni tofersena u trudnica. Ispitivanja na životinjama u kojih tofersen nema farmakološko djelovanje ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti tofersen tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o primjeni tofersena u dojilja. Dostupni farmakodinamički podaci u životinja pokazuju da se tofersen izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tofersenom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o mogućim učincima na plodnost u ljudi. Prema ispitivanjima toksičnosti u životinja, čini se da tofersen nema štetne učinke na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Tofersen malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnike u kojih se pojave smetnje vida nakon primjene tofersena treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje vozilima i strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ozbiljne nuspojave u ispitanika liječenih tofersenom bile su mijelitis (4,1 %), povećan intrakranijalni tlak i/ili papiloedem (2,7 %), radikulitis (1,4 %) i aseptički meningitis (1,4 %). Najčešće nuspojave prijavljene u ispitanika liječenih tofersenom u dozi od 100 mg (n = 147) bile su bol (68,7 %), artralgija (36,7 %), umor (30,6 %), povećan broj leukocita u CSL-u (27,9 %), povećana koncentracija proteina u CSL-u (26,5 %), mialgija (22,4 %) i pireksija (20,4 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave u ispitanika liječenih lijekom Qalsody u ispitivanju 101 i ispitivanju 102| Klasifikacija organskihsustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji živčanog sustava | povećan broj leukocita u CSL-u* | vrlo često |
| povećana koncentracija proteina u CSL-u | vrlo često | |
| papiloedem‡ | često | |
| neuralgija | često | |
| aseptički meningitis†† | često | |
| radikulitis† | često | |
| mijelitis§ | često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | vrlo često |
| mialgija | vrlo često | |
| mišićno-koštana ukočenost | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol‡‡ | vrlo često |
| umor | vrlo često | |
| pireksija | vrlo često |
* Povećan broj leukocita u CSL-u uključuje preporučene pojmove povećan broj leukocita u CSL-u i pleocitoza.
† Radikulitis uključuje preporučene pojmove radikulopatija i lumbalna radikulopatija.
‡ Papiloedem uključuje preporučene pojmove papiloedem i povišeni intrakranijalni tlak. Vidjeti opširnije pod „Opis odabranih nuspojava“.
§ Mijelitis uključuje preporučene pojmove mijelitis, transverzalni mijelitis i neurosarkoidoza. Vidjeti opširnije pod „Opis odabranih nuspojava“.
†† Aseptički meningitis uključuje preporučene pojmove kemijski meningitis i aseptički meningitis. Vidjeti opširnije pod
„Opis odabranih nuspojava“.
‡‡ Bol uključuje preporučene pojmove bol, bol u leđima i bol u udovima.
Opis odabranih nuspojava
Postupak lumbalne punkcije
Opažene su nuspojave povezane s primjenom tofersena lumbalnom punkcijom. Nuspojave koje su obično povezane s lumbalnom punkcijom su glavobolja, bol u leđima, sindrom nakon lumbalne punkcije, infekcija. Incidencija i težina tih događaja podudarale su se s događajima koji se očekuju uz lumbalnu punkciju.
Mijelitis i/ili radikulitis
U kliničkim ispitivanjima, u 6 ispitanika koji su primali tofersen u dozi od 100 mg prijavljen je mijelitis (4,1 %) kao ozbiljna nuspojava. Broj doza tofersena primljenih prije nastupa mijelitisa bio je u rasponu od 5 do 58 doza. Četiri su ispitanika imala simptome, dok su 2 bila asimptomatska. Svih
6 ispitanika imali su odstupanja u nalazima oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) povezana s tim događajem. Dva su ispitanika prekinula liječenje i događaj se povukao. U preostala 4 ispitanika događaj nije doveo do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).
U dva ispitanika koja su primala tofersen u dozi od 100 mg prijavljen je radikulitis (1,4 %) kao ozbiljna nuspojava. Broj doza tofersena primljenih prije nastupa radikulitisa bio je u rasponu od 1 do 24 doze. Nuspojava je u oba bolesnika izazvala simptome. Jedan je ispitanik imao odstupanja u nalazima MR oslikavanja povezana s tim događajem, dok je drugi imao normalan nalaz MR oslikavanja. Nijedan nije prekinuo liječenje, a nuspojava se povukla uz posljedice u jednog i bez posljedica u drugog ispitanika (vidjeti dio 4.4).
Povišen intrakranijalni tlak i/ili papiloedem
U četiri ispitanika koja su primala tofersen u dozi od 100 mg prijavljeni su povišeni intrakranijalni tlak i/ili papiloedem (2,7 %) kao ozbiljne nuspojave. Broj doza tofersena primljenih prije nastupa povišenog intrakranijalnog tlaka i/ili papiloedema bio je u rasponu od 7 do 18 doza. U sva 4 slučaja, nuspojava u vidu povišenog intrakranijalnog tlaka i/ili papiloedema bila je simptomatska. Četiri ispitanika imala su nalaz MR oslikavanja koji nije pokazivao povezanost s tim događajem. Nuspojava je u jednom slučaju naposljetku dovela do trajnog prestanka primjene tofersena, a u jednom do
privremenog prekida liječenja tofersenom. Sve nuspojave moglo se liječiti prema standardu skrbi
(vidjeti dio 4.4).
Aseptički ili kemijski meningitis
U dva ispitanika koja su primala tofersen u dozi od 100 mg prijavljeni su aseptički ili kemijski meningitis (1,4 %) kao ozbiljne nuspojave. Broj doza tofersena primljenih prije nastupa aseptičkog ili kemijskog meningitisa bio je u rasponu od 5 do 7 doza. Obje su nuspojave u vidu aseptičkog ili kemijskog meningitisa bile simptomatske. Jedan ispitanik imao je nalaz MR oslikavanja koji nije pokazivao povezanost s tim događajem. Jedan od ispitanika prekinuo je terapiju tofersenom, drugi nije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Qalsody 100 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi s djelovanjem na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX22
SOD1-ALS primarno je autosomno dominantni poremećaj koji zahvaća približno 2 % populacije s ALS-om. Mutacije u genu SOD1 dovode do akumulacije toksičnog oblika proteina SOD1.
Identificirano je više od 200 jedinstvenih mutacija u genu SOD1 povezanih s ALS-om, s medijanom
trajanja bolesti od približno 2,3 godine. Mehanizam djelovanja
Ljudski gen SOD1 kodira široko prisutan dimerni enzim, bakar/cink superoksid dismutazu (Cu/ZnSOD ili SOD1), koji katalizira pretvaranje superoksida (O2-) u kisik (O2) i vodikov peroksid (H2O2). U bolesnika sa SOD1-ALS, mutacije u genu SOD1 dovode do akumulacije toksičnog oblika proteina SOD1, što rezultira oštećenjem aksona i neurodegeneracijom.
Tofersen je protusmjerni oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) koji je komplementaran s dijelom 3′ netranslatirane regije (3′UTR) mRNA za ljudski SOD1 i veže se na mRNA Watson-Crickovim uparivanjem baza (hibridizacija). Ta hibridizacija tofersena sa srodnim mRNA rezultira degradacijom mRNA za SOD1 posredovanom RNazom H, što smanjuje količinu sintetiziranog proteina SOD1.
Farmakodinamički učinci
Ukupni protein SOD1 u CSL-u
Ukupni SOD1 u CSL-u izmjeren je u ispitivanju 101 dio C (VALOR) i ispitivanju 102 kao indirektna mjera vezanosti za ciljnu molekulu.
U 28. tjednu ispitivanja 101 dio C, opaženo je smanjenje ukupnog proteina SOD1 u CSL-u za 35 % (omjer geometrijske sredine i početne vrijednosti) u skupini liječenoj tofersenom naspram 2 %-tnom smanjenju u odnosu na početnu vrijednost u odgovarajućih sudionika ITT populacije koji su primali placebo (razlika između omjera geometrijskih sredina za tofersen i placebo: 34 % (95 % CI: 23 %, 43 %)). Ukupni SOD1 u CSL-u smanjivao se do približno 56. dana, a nakon toga se i nadalje zadržao na toj smanjenoj razini.
Biološki biljeg neurofilament lakog lanca (NfL) u plazmi
Neurofilament lakog lanca (NfL) u plazmi izmjeren je u ispitivanju 101 dio C (VALOR) i ispitivanju 102 kao biološki biljeg oštećenja aksona i neurodegeneracije.
U 28. tjednu ispitivanja 101 dio C, srednja vrijednost NfL-a u plazmi smanjila se za 55 % (omjer
geometrijske sredine i početne vrijednosti) u ispitanika liječenih tofersenom (ITT) u usporedbi s
12 %-tnim povećanjem uz primjenu placeba (razlika između omjera geometrijskih sredina za tofersen i placebo: 60 % (95 % CI: 51 %, 67 %)). Razine NfL-a u plazmi smanjivale su se do približno
113. dana, a nakon toga su i nadalje zadržane na toj smanjenoj razini. Smanjenja NfL-a u CSL-u bila
su sukladna onima opaženim u plazmi.
0,50
CL placebo + tofersen 100 mg, kasni početak n =
CL placebo + tofersen 100 mg, kasni početak (N = 36)
Tjedni od početka ispitivanja 233AS101 dio C
0,25
0,75
1,00
1,25
1,50
Kratice: NfL = neurofilament lakog lanca; ANCOVA = analiza kovarijance; LS = metoda najmanjih kvadrata Napomena 1: Početna vrijednost definirana je kao vrijednost 1. dana prije primjene ispitivanog lijeka u kliničkom
ispitivanju. Ako nedostaje vrijednost 1. dana, kao početna vrijednost uzima se vrijednost dobivena najbliže
prvoj dozi (uključujući dolazak za probir), ali prije primjene prve doze.
Napomena 2: U izračunima je za vrijednosti ispod granice kvantifikacije (engl. below limit of quantitation, BLQ) upotrijebljena polovica donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation, LLOQ, 4,9 pg/ml). Za podatke koji nedostaju upotrijebljena je višestruka imputacija.
Napomena 3: ITT analiza temelji se na ANCOVA modelu s prirodnim log transformiranim podacima. Model uključuje kovarijate za odgovarajuću početnu vrijednost, tj. log vrijednost, početno trajanje bolesti od početka simptoma i primjenu riluzola ili edaravona.
Napomena 4: Tablica na dnu prikazuje broj ispitanika za koje nisu nedostajali podaci ni na jednom pregledu.
Elektrofiziologija srca
U ispitivanju 101 dio C, mjerenja i vrijednosti na EKG-u u skupini liječenoj tofersenom u dozi od
100 mg (n = 41) bili su slični onima u skupini koja je primala placebo (n = 34). Incidencija odstupanja u mjerenju EKG-om bila je veća u skupini liječenoj tofersenom u odnosu na onu koja je primala placebo, s time da je u 8 ispitanika (11,3 %) u skupini liječenoj tofersenom zabilježeno maksimalno povećanje u Fridericijinoj formuli (QTcF) > 30 do 60 ms u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s 2 ispitanika (5,6 %) u skupini koja je primala placebo. Nije poznata klinička značajnost te razlike. Ni
u jednog ispitanika iz skupine koja je primala tofersen ili placebo nije zabilježen porast QTcF > 60 ms
u odnosu na početnu vrijednost, a također ni maksimalni QTcF > 480 ms nakon početka ispitivanja.
Imunogenost
Vrlo su često otkrivena protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nije opaženo da ADA-e utječu na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost tofersena procijenjena je u 28-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 101 dio C) u ispitanika u dobi od 23 do 78 godina sa slabošću koja se mogla pripisati ALS-u i s mutacijom u genu SOD1 koju je potvrdio središnji laboratorij. Stotinu i osam (108) ispitanika randomizirano je u omjeru 2 : 1 na liječenje tofersenom u dozi od 100 mg ili na primanje placeba tijekom 24 tjedna (3 udarne doze, a nakon toga 5 doza održavanja). Procijenjene su 42 jedinstvene mutacije u genu SOD1, a najčešće su bile p.Ile114Thr
(n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) i p.His47Arg (n = 5). Istodobna primjena riluzola i/ili edaravona bila je dopuštena onim ispitanicima koji su najmanje 30 odnosno 60 dana prije početka ispitivanja primali stabilnu dozu.
Početne karakteristike bolesti u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat, ITT) bile su većinom slične u ispitanika liječenih tofersenom (n = 72) i onih koji su primali placebo (n = 36), s time da je ukupni početni rezultat na revidiranoj ljestvici za ocjenu funkcioniranja u ALS-u (engl. ALS Functional Rating Scale–Revised, ALSFRS-R) iznosio 36,9 (SD: 5,9) u skupini liječenoj tofersenom i 37,3 (SD: 5,81) u skupini koja je primala placebo. Skupina liječena tofersenom imala je kraći medijan vremena od pojave simptoma (11,4 mjeseca; raspon: 1,7; 145,7) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (14,6 mjeseci; raspon: 2,4; 103,2) i višu vrijednost medijana početne razine NfL-a u plazmi (78,5 pg/ml; raspon: od 5 do 329) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (64,6 pg/ml; raspon: od 8 do 370).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena ukupnog rezultata na ljestvici ALSFRS-R od početka do 28. tjedna. Brojčano su rezultati govorili u prilog tofersenu, ali nisu bili statistički značajni (ITT populacija: prilagođena srednja vrijednost razlike između tofersena i placeba [95 % CI]:
1,4 [-1,3; 4,1]). Tijekom 28 tjedana, opažene su numerički veće razlike između tofersena i placeba u bolesnika s početnim vrijednostima NfL-a iznad medijana [srednja vrijednost razlike (95 % CI) 3,9 (-1,0; 8,9)] u usporedbi s bolesnicima u kojih su početne vrijednosti NfL-a bile ispod medijana [0,6 (-1,3; 4,2)]. Sekundarni klinički ishodi također nisu postigli statističku značajnost.
Kako bi se omogućilo dugotrajno praćenje, ispitanici koji su završili sudjelovanje u ispitivanju 101 dio C mogli su se uključiti u otvoreni produžetak (ispitivanje 102) u kojemu su svi ispitanici primali tofersen u dozi od 100 mg. U ispitivanje 102 bilo je uključeno ukupno 95
(88 %) ispitanika, n = 63 u skupini s ranim početkom primjene (skupina RP: oni koji su u ispitivanju 101 dio C bili randomizirani na liječenje tofersenom) i n = 32 u placebo
skupini / skupini s odgođenim početkom primjene (skupina OP: oni koji su u ispitivanju 101 dio C bili randomizirani na primanje placeba). U vrijeme završne integrirane analize 33,3 % (12/36) ispitanika iz placebo skupine / skupine s odgođenim početkom primjene i 47,2 %
(34/72) ispitanika iz skupine s ranim početkom primjene završilo je ispitivanje 102, s
medijanom mogućeg vremena praćenja u oba ispitivanja od 4,9 godina (raspon: od 3,6 do 5,4 godine). Raniji početak primjene tofersena (skupina RP) bio je povezan s trendovima smanjenja opadanja rezultata na ljestvici ALSFRS-R, postotka predviđenog sporog vitalnog kapaciteta (engl. slow vital capacity, SVC) i ukupnog rezultata mjerenog ručnim
dinamometrom (engl. handheld dynamometry, HHD) u usporedbi s placebom / odgođenim početkom primjene tofersena (skupina OP), iako razlike nisu bile statistički značajne.
Raniji početak primjene tofersena (skupina RP) bio je povezan s očitim smanjenjem rizika od smrti ili trajne ventilacije (HR [95 % CI]: 0,64 [0,28; 1,46]) i rizika od smrti (HR [95 % CI]: 0,52 [0,20; 1,36]). Medijan vremena do događaja nije se mogao procijeniti zbog ograničenog broja opaženih događaja. U integriranoj analizi ispitivanja 101 dio C i ispitivanja 102, među ispitanicima za koje je bila vjerojatnija brža progresija bolesti (na temelju viših početnih razina NfL-a u plazmi), medijan vremena do smrti ili trajne ventilacije u skupini RP bio je 253,6 tjedana u usporedbi sa 76,0 tjedana u
placebo skupini / skupini s odgođenim početkom primjene. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tofersena u svim podskupinama pedijatrijske populacije u ALS-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika tofersena primijenjenog u jednoj i više doza intratekalnom injekcijom opisana je u plazmi i CSL-u odraslih ispitanika s ALS-om i mutacijom u genu SOD1 i u uzorcima tkiva uzetim tijekom obdukcije preminulih sudionika kliničkih ispitivanja (n = 3).
Apsorpcija
Maksimalna najniža koncentracija u CSL-u zabilježena je pri trećoj dozi, što je bila posljednja doza u razdoblju primjene udarnih doza. Pri mjesečnom doziranju nakon razdoblja primjene udarnih doza akumulacija je bila mala ili je nije bilo; omjer akumulacije čini se manjim od 2 puta. Tofersen se brzo prenosi iz CSL-a u sistemsku cirkulaciju, a medijan vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) u plazmi u rasponu je od 2 do 6 sati nakon intratekalne (i.t.) primjene. Mjere izloženosti u plazmi (Cmax i AUC) nisu pokazivale akumulaciju nakon mjesečne primjene doze održavanja.
Distribucija
Intratekalno primijenjen tofersen opsežno se distribuira u SŽS-u i doseže terapijske razine u ciljnim tkivima kralježnične moždine. Medijan vrijednosti AUC-a u plazmi za dozu od 100 mg (podaci ispitivanja 101 dio C) iznosio je nakon prve doze 13 973,1 ng/ml*h; medijan maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) iznosio je 824,3 ng/ml, a postignut je 4 – 6 sati nakon doze. U ispitivanjima 101 i 102, medijan volumena distribucije u plazmi procijenjen je na 48,7 l (124 % CV); u skupini koja je primala dozu od 100 mg iznosio je 43,0 l (123 % CV). Farmakokinetička analiza pokazala je da se intratekalno primijenjen tofersen opsežno distribuira u tkiva središnjeg živčanog sustava i brzo prenosi iz CSL-a u sistemsku cirkulaciju.
Vezivanje na proteine u plazmi
Tofersen je u visokom postotku vezan na proteine u ljudskoj plazmi (≥ 98 %) pri klinički relevantnim ili višim koncentracijama u plazmi (0,1 i 3 µg/ml), što ograničava glomerularnu filtraciju i smanjuje izlučivanje djelatne tvari urinom. Vjerojatnost interakcija lijekova zbog natjecanja u vezivanju na proteine plazme vrlo je mala.
Biotransformacija
Tofersen se metabolizira hidrolizom posredovanom egzonukleazom (na 3' i 5’ krajevima) i nije
supstrat, inhibitor ili induktor enzima CYP450. Eliminacija
Očekuje se da će primarni put eliminacije nepromijenjenog tofersena i njegovih metabolita biti izlučivanje urinom. Iako se u čovjeka poluvijek u tkivu SŽS-a ne može mjeriti, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije izmjerena je u tkivu SŽS-a cynomolgus majmuna i nađeno je da iznosi od 31 do 40 dana. U ispitivanjima 101 i 102, medijan klirensa iz plazme ispitanika procijenjen je na 8,20 l/h (47,3 % CV); za dozu od 100 mg iznosio je 6,02 l/h (48,2 % CV).
Linearnost/nelinearnost
U CSL-u se farmakokinetika tofersena primijenjenog intratekalno u rasponu doza od 20 mg do 100 mg
povećava manje nego proporcionalno dozi.
U plazmi se farmakokinetika tofersena primijenjenog intratekalno u rasponu doza od 20 mg do 100 mg povećava više nego proporcionalno dozi.
Imunogenost
Čini se da prisutnost protutijela na lijek (ADA) smanjuje klirens iz plazme za 37,9 %.
Karakteristike u specifičnim populacijama bolesnika
Starije osobe
Od 166 bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali tofersen, ukupno 22 bolesnika bila su u dobi od 65 i više godina, uključujući 2 bolesnika u dobi od 75 i više godina. Među tim bolesnicima ukupno nisu opažene razlike u pogledu kliničke farmakokinetike, ali podaci su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika tofersena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika tofersena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana.
Farmaceutski podaci - Qalsody 100 mg
natrijev hidrogenfosfat kalijev klorid
kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
60 mjeseci
Uvjeti privremenog čuvanja
Bočica lijeka Qalsody u originalnoj kutiji može se čuvati do 14 dana na sobnoj temperaturi (na temperaturi ispod 30 °C).
Neotvorene bočice lijeka Qalsody mogu se izvaditi i vratiti u hladnjak ako je potrebno. Neotvorene bočice ne smiju biti izvan svoje originalne kutije dulje od 6 sati dnevno pri sobnoj temperaturi tijekom najviše 6 dana.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete privremenog čuvanja neotvorenih bočica lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirna bočica od 20 ml izrađena od stakla tipa I, s čepom od klorobutilne gume i aluminijskim
prstenom s plastičnom flip-off kapicom. Qalsody je dostupan u pakiranju od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Priprema i intratekalna primjena tofersena mora se provoditi aseptičkom tehnikom.
Samo za jednokratnu uporabu.
Uputa za pripremu bočice:
-
Prije primjene, ohlađenu bočicu treba ostaviti da se ugrije na sobnu temperaturu (25 °C) bez vanjskog izvora topline.
-
Bočicu se ne smije tresti.
-
Qalsody ne sadrži konzervanse. Kad se izvuče u štrcaljku, otopinu treba primijeniti odmah (u roku od 4 sata od vađenja iz hladnjaka) na sobnoj temperaturi; u protivnom, otopinu treba baciti.
-
Prije izvlačenja otopine iz bočice treba pregledati njezin izgled. Otopina ne smije sadržavati vidljive čestice. Smije se primijeniti samo bistra i bezbojna do blago žuta otopina. Ako otopina nije takva, bočica se ne smije upotrijebiti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.