Ondanzetron Kabi 2 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Odrasli

Ondanzetron Kabi je indiciran za liječenje mučnine i povraćanja uzrokovanih primjenom citotoksične kemoterapije i radioterapije, te za prevenciju i liječenje postoperativne mučnine i povraćanja.

Pedijatrijska populacija

Ondanzetron Kabi je indiciran za liječenje mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom u djece ≥ 6 mjeseci, te za prevenciju i liječenje postoperativne mučnine i povraćanja u djece

≥1 mjeseca.

Doziranje

Mučnina i povraćanje uzrokovano kemoterapijom i radioterapijom

Odrasli

Emetogeno liječenje karcinoma različito je ovisno o dozi i kombinaciji primijenjene kemoterapije i radioterapije. Način primjene i doza ondanzetrona primjenjuje se fleksibilno unutar preporučene doze od 8 do 32 mg na dan, prema niže navedenom:

Emetogena kemoterapija i radioterapija

Bolesnicima koji se liječe emetogenom kemoterapijom i radioterapijom ondanzetron se može primijeniti peroralno, rektalno, intravenski ili intramuskularno. Ondanzetron Kabi je samo za intravensku primjenu.

Većini bolesnika koji se liječe emetogenom kemoterapijom ili radioterapijom, daje se 8 mg ondanzetrona sporom intravenskom injekcijom (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili kratkotrajnom intravenskom infuzijom 15 minuta prije početka kemoterapije, a zatim 8 mg oralno svakih 12 sati.

Da bi se izbjegla pojava odgođene ili produljene emeze nakon prva 24 sata, potrebno je nastaviti primjenu ondanzetrona peroralno ili rektalno tijekom 5 dana nakon ciklusa liječenja.

Za podatke o primjeni kroz usta ili rektalno, molimo pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka ondanzetron tableta, odnosno čepića.

Visoko emetogena kemoterapija npr. visoke doze cisplatina

Za bolesnike koji uzimaju visoko emetogenu kemoterapiju, npr. visoke doze cisplatina, ondanzetron se može primijeniti peroralno, rektalno, intravenski ili intramuskularno.

Ondanzetron se pokazao jednako djelotvoran u sljedećim shemama doziranja u prva 24 sata kemoterapije:

• Jednokratna doza od 8 mg u obliku polagane intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi ) neposredno prije kemoterapije.

• Doza od 8 mg u obliku polagane intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili kratkotrajne intravenske infuzije 15 minuta prije početka kemoterapije, nakon koje slijede dvije dodatne intravenske doze od 8 mg nakon dva do četiri sata , ili konstantna infuzija u dozi od 1 mg/sat tijekom 24 sata.

• Maksimalna početna intravenska doza od 16 mg, razrijeđena u 50-100 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0.9% w/v) ili neke druge kompatibilne otopine (vidjeti kompatibilnost s otopinama za infuziju u točki 6.6.), primijenjena u obliku infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta neposredno prije početka kemoterapije.

Ne smije se primijeniti pojedinačna doza veća od 16 mg zbog o dozi ovisnog povećanja rizika od produženja QT intervala ( vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Izbor režima doziranja potrebno je odrediti na temelju težine emetogene terapije. Djelotvornost ondanzetrona na visoko emetogenu kemoterapiju može se pojačati jednokratnom intravenskom injekcijom 20 mg deksametazon natrijevog fosfata, prije primjene kemoterapije.

Da se izbjegne pojava odgođene ili produljene emeze nakon prva 24 sata, potrebno je nastaviti s primjenom ondanzetrona oralnim ili rektalnim putem tijekom 5 dana nakon ciklusa liječenja.

Pedijatrijska populacija

Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom (CINV) u djece u dobi ≥ 6 mjeseci i u adolescenata (< 18 godina)

Doza ondanzetrona za CINV može se izračunati na temelju površine tijela (BSA, od eng. body surface area) ili na temelju tjelesne težine - vidjeti dolje. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, ondanzetron je primijenjen intravenskom infuzijom, razrijeđen u 25 do 50 ml fiziološke otopine ili druge kompatibilne infuzijske otopine i primijenjen u trajanju od najmanje 15 minuta. Ukupne dnevne doze ondanzetrona izračunate na temelju tjelesne težine, veće su u usporedbi s dozama izračunatim na temelju površine tijela (BSA) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Ondanzetron Kabi injekciju potrebno je razrijediti u 5% otopini glukoze ili 0,9% otopini natrijevog klorida ili drugoj kompatibilnoj infuzijskoj otopini (vidjeti dio 6.6) i primijeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.

Ne postoje podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja o primjeni ondanzetrona u prevenciji odgođene ili produljene mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV). Ne postoje podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja o primjeni ondanzetrona kod radioterapijom uzrokovane mučnine i povraćanja u djece.

Doziranje prema površini tijela (BSA)

Ondanzetron Kabi je potrebno primijeniti neposredno prije kemoterapije kao pojedinačnu intravensku dozu od 5 mg/m². Pojedinačna intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg.

Peroralna primjena može započeti 12 sati kasnije i može se nastaviti do 5 dana ukupno (Tablica 1.)

Ukupna doza tijekom 24 sata (primijenjeno kao podijeljene doze) ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

Tablica 1: Doziranje na temelju BSA kod kemoterapije u djece ≥ 6 mjeseci i adolescenata (< 18 godina)

1. intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg

2. ukupna doza tijekom 24 sata (primijenjeno kao podijeljene doze) ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

• sirup nije registriran u Republici Hrvatskoj

  Doziranje prema tjelesnoj težini

  Ukupne dnevne doze izračunate na temelju tjelesne težine, veće su u usporedbi s dozama izračunatim na temelju površine tijela (BSA) (vidjeti dio 4.4).

  Ondanzetron Kabi je potrebno primijeniti neposredno prije kemoterapije, kao pojedinačnu intravensku dozu od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg.

  Dvije sljedeće intravenske doze mogu se dati u 4-satnim razmacima.

  Peroralna primjena može započeti 12 sati nakon intravenske primjene ondanzetrona i može trajati do ukupno 5 dana (Tablica 2). Ukupna doza tijekom 24 sata (primijenjeno kao podijeljene doze) ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

  Tablica 2: Doziranje na temelju tjelesne težine kod mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom u djece ≥ 6 mjeseci i adolescenta (< 18 godina)

  Tjelesna težina	(a,b)1. dan	(b)2.-6. dan
  ≤ 10 kg	Do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v. svaka 4 sata	2 mg sirupa* svakih 12 sati
  > 10 kg	Do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v. svaka 4 sata	4 mg sirupa* ili 1 tableta svakih 12 sati

  1. intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg

  2. ukupna doza tijekom 24 sata (primijenjeno kao podijeljene doze) ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

• sirup nije registriran u Republici Hrvatskoj

Stariji bolesnici

U bolesnika u dobi od 65 do 74 godine, može se primijeniti raspored doziranja za odrasle. Sve intravenske doze potrebno je razrijediti u 50-100 ml fiziološke ili neke druge kompatibilne otopine za infuziju (vidjeti dio 6.6) i primijeniti u obliku infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih, ne smije se prekoračiti početna intravenska doza od 8 mg ondanzetrona. Sve intravenske doze potrebno je razrijediti u 50-100 ml fiziološke ili neke druge kompatibilne otopine za infuziju (vidjeti dio 6.6) i primijeniti u

obliku infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. Nakon početne doze od 8 mg mogu slijediti dvije dodatne intravenske doze od 8 mg, primijenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta i primijenjene s razmakom od najmanje 4 sata (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna promjena dnevnog doziranja, učestalosti doziranja niti puta primjene ondanzetrona.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre klirens ondanzetrona značajno je smanjen, a poluvrijeme u serumu značajno produljeno. U takvih se bolesnika ne smije prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg te je stoga preporučena parenteralna ili peroralna primjena.

Bolesnici sa slabim metabolizmom sparteina/debrizokina

Poluvrijeme eliminacije ondanzetrona se ne mijenja u bolesnika koji imaju slab metabolizam sparteina i debrizokina. Stoga u takvih bolesnika, razine izloženosti lijeku nakon ponovljenog doziranja neće biti različite od razina izloženosti lijeku zabilježenih u općoj populaciji. Nije potrebna promjena dnevnog doziranja ili učestalosti primjene lijeka.

Postoperativna mučnina i povraćanje

Odrasli

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja (PONV)

Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja ondanzetron se može primijeniti intravenski ili oralno.

Ondanzetron se može primijeniti u obliku jednokratne doze od 4 mg polaganom intravenskom injekcijom (u trajanju od najmanje 30 sekundi) prilikom uvođenja anestezije.

Liječenje postojeće postoperativne mučnine i povraćanja

Za liječenje postojeće postoperativne mučnine i povraćanja preporuča se jednokratna doza od 4 mg primijenjena polaganom intravenskom injekcijom.

Pedijatrijska populacija

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanje u djece u dobi ≥ 1 mjesec i adolescenata

Za prevenciju mučnine i povraćanja u pedijatrijskih bolesnika na kojima se obavlja kirurški zahvat pod općom anestezijom, Ondanzetron Kabi se može primijeniti polaganom intravenskom injekcijom (u trajanju ne kraćem od 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg prije, za vrijeme ili nakon uvođenja anestezije.

Liječenje postojeće postoperativne mučnine i povraćanja u djece u dobi ≥ 1 mjesec i adolescenata

Za liječenje postojeće mučnine i povraćanja u pedijatrijskih bolesnika, nakon operativnog zahvata obavljenog pod općom anestezijom, ondanzetron se može primijeniti polaganom intravenskom injekcijom (u trajanju ne kraćem od 30 sekundi) u dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg.

Ne postoje podaci o primjeni ondanzetrona u liječenju postoperativne mučnine i povraćanja u djece u dobi mlađe od 2 godine.

Stariji bolesnici

Kod starijih osoba iskustvo o uporabi ondanzetrona u prevenciji i liječenju postoperativne mučnine i povraćanja je ograničeno, međutim ondanzetron se dobro podnosi kod bolesnika u dobi preko 65 godina koji primaju kemoterapiju.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebna prilagodba doze, učestalosti doziranja ili puta primjene.

Bolesnici s oštećenjem jetre

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre klirens ondanzetrona značajno je

smanjen, a poluvrijeme u serumu značajno produljeno. U takvih se bolesnika ne smije prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg, stoga se preporuča parenteralna ili peroralna primjena.

Bolesnici sa slabim metabolizmom sparteina/debrizokina

Poluvrijeme eliminacije ondanzetrona se ne mijenja u bolesnika koji imaju slab metabolizam sparteina i debrizokina. U takvih bolesnika nakon ponovljena doziranja neće se promijeniti razina izloženosti lijeku u odnosu prema općoj populaciji. Nije potrebno prilagodba dnevne doze niti učestalosti primjene.

Način primjene

Za injekciju ili infuziju u venu, nakon razrjeđivanja.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kontraindicirana je istodobna primjena apomorfina (vidjeti dio 4.5.), temeljem prijava izrazite hipotenzije i

gubitka svijesti kada se ondanzetron primjenjivao s apomorfinkloridom.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti u bolesnika u kojih se javila preosjetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT³ receptora.

Respiratorne događaje potrebno je liječiti simptomatski, a kliničari ih moraju posebno pratiti kao predskazatelje reakcija preosjetljivosti.

Ondanzetron produljuje QT interval, ovisno o dozi (vidjeti dio 5.1). Dodatno, tijekom postmarketinškog praćenja zabilježeni su slučajevi ‘torsade de pointes’ u bolesnika koji su koristili ondanzetron. Ondanzetron se mora izbjegavati u bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT. Ondanzetron se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produljenje QTc, uključujući bolesnike s poremećajima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili bolesnike koji uzimaju druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili poremećaja elektrolita.

U bolesnika liječenih ondanzetronom zabilježeni su slučajevi ishemije miokarda. U nekih bolesnika, posebno u slučaju intravenske primjene, simptomi su se pojavili odmah nakon primjene ondanzetrona. Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome ishemije miokarda.

Hipokalijemija i hipomagnezijemija se moraju korigirati prije primjene ondanzetrona.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi koji opisuju bolesnike sa serotoninskim sindromom (uključujući i promijenjeno mentalno stanje, nestabilnost autonomnog živčanog sustava i neuromuskularne abnormalnosti) nakon istodobne primjene ondanzetrona i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ako je istodobno liječenje ondanzetronom i drugim serotoninergičkim lijekovima klinički nužno, preporučuje se pratiti stanje bolesnika na odgovarajući način.

Poznato je da ondanzetron usporava peristaltiku debelog crijeva pa bolesnici sa znakovima subakutne intestinalne opstrukcije moraju biti pod liječničkim nadzorom nakon primjene lijeka.

U bolesnika s adenotonzilarnom operacijom prevencija mučnine i povraćanja ondanzetronom može zamaskirati okultno krvarenje. Stoga se takve bolesnike mora pomno pratiti nakon primjene ondanzetrona.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ampuli, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija:

Pedijatrijski bolesnici koji primaju ondanzetron uz hepatotoksičnu kemoterapiju moraju se pomno pratiti zbog mogućeg oštećenja funkcije jetre.

Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom (CINV)

Kada se doza određuje na temelju tjelesne težine (mg/kg) i primjenjuje u tri doze uz 4-satne intervale, ukupna dnevna doza bit će veća nego kada se daje jedna pojedinačna doza od 5 mg/m² uz jednu peroralnu dozu nakon toga. U kliničkim ispitivanjima nije uspoređivana djelotvornost ovakva dva različita režima doziranja. Usporedba putem ukriženog ispitivanja ukazuje na sličnu djelotvornost oba režima doziranja (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje podaci da ondanzetron inducira ili inhibira metabolizam drugih lijekova koji se često istodobno daju uz njega. Posebna ispitivanja su pokazala da ne postoje interakcije kada se ondanzentron primjenjuje uz alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfin, lidokain, tiopental ili propofol.

Ondanzetron se metabolizira putem više jetrenih citokroma P450 enzima: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2. Zbog više metaboličkih enzima koji mogu metabolizirati ondanzetron, inhibicija enzima ili smanjena aktivnost jednog od enzima (npr. genetski nedostatak CYP2D6) normalno se kompenzira drugim enzimima i uzrokuje manje ili ne tako značajne promjene u ukupnom klirensu ondanzetrona ili potrebnim dozama.

Oprez je potreban prilikom istodobne primjene ondanzetrona i lijekova koji produljuju QT interval i/ili dovode do poremećaja elektrolita (vidjeti dio 4.4).

Uporaba ondanzetrona uz lijekove koji produljuju QT interval može rezultirati dodatnim produljenjem QT intervala.

Istodobna uporaba ondanzetrona i kardiotoksičnih lijekova (npr. antraciklina poput doksorubicina, daunorubicina ili trastuzumaba), antibiotika (kao što je eritromicin), lijekova za liječenje gljivičnih infekcija/ Cushingovog sindroma (kao što je ketokonazol), antiaritmika (kao što je amiodaron) i beta blokatora (kao što su atenolol ili timolol) može povećati rizik od nastanka aritmija (vidjeti dio 4.4).

Serotoninergički lijekovi (npr. SSRI i SNRI): nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi koji opisuju bolesnike sa serotoninskim sindromom (uključujući i promijenjeno

mentalno stanje, nestabilnost autonomnog živčanog sustava i neuromuskularne abnormalnosti) nakon istodobne primjene ondanzetrona i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)) (vidjeti dio 4.4).

Apomorfin: temeljem prijava izrazite hipotenzije i gubitka svijesti kada se ondanzetron primjenjivao s apomorfinkloridom, istodobna primjena s apomorfinom je kontraindicirana.

Fenitoin, karbamazepin i rifampicin: u bolesnika liječenih potentnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin) klirens nakon peroralne primjene ondanzetrona bio je povećan, a koncentracije ondanzetrona u krvi su se smanjile.

Tramadol:

podaci iz malih ispitivanja ukazuju da ondanzetron može umanjiti analgetički učinak tramadola.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju razmotriti upotrebu kontracepcije.

Trudnoća:

Na temelju iskustva iz epidemioloških ispitivanja u ljudi, postoji sumnja da ondanzetron uzrokuje orofacijalne malformacije, ako se primijeni tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

U jednom kohortnom ispitivanju koje je uključivalo 1,8 milijuna trudnoća, primjena ondanzetrona tijekom prvog tromjesečja bila je povezana s povećanim rizikom od orofacijalnih rascjepa (3 dodatna slučaja na 10 000 liječenih žena; prilagođeni relativni rizik 1,24 (95% Cl 1,03 – 1,48)).

Dostupna epidemiološka ispitivanja o srčanim malformacijama pokazuju proturječne rezultate. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke lijeka u pogledu reproduktivne toksičnosti.

Ondansetron se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Dojenje:

Ispitivanja su pokazala da se ondanzetron izlučuje u mlijeko životinja. Stoga se preporučuje da majke koje uzimaju ondanzetron ne doje.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju ondanzetrona na plodnost u ljudi.

Ondanzetron ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost nuspojava je klasificirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Vrlo česte, česte i manje česte nuspojave određene su uglavnom na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja. Incidencija nuspojava u skupini koja je koristila placebo uzeta je u obzir. Rijetke i

vrlo rijetke nuspojave određene su uglavnom na temelju post-marketinških spontanih prijava.

Sljedeće učestalosti nuspojava procijenjene su pri standardnim preporučenim dozama ondanzetrona u pojedinim indikacijama i farmaceutskim oblicima. Profil nuspojava u djece i adolescenata je bio usporediv s onim uočenim kod odraslih.

1. Anafilaksija može biti po život opasna. Reakcije preosjetljivosti također su primijećene kod bolesnika koji su pokazali iste simptome pri primjeni drugih selektivnih antagonista 5HT³ receptora.

2. Zabilježeno, ali bez definitivnog dokaza trajnih kliničkih posljedica

3. Većina slučajeva sljepoće se povukla unutar 20 minuta. Većina bolesnika je primila kemoterapiju koja je uključivala cisplatin. U nekim slučajevima prolazna sljepoća je prijavljena kao kortikalna po porijeklu.

4. Ove nuspojave su zabilježene često u bolesnika koji primaju kemoterapiju s cisplatinom.

   Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

   Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

   H A L M E D24 - 03 - 2022

   O D O B R E N O

   10

Simptomi i znaci

Iskustvo s predoziranjem ondanzetronom je ograničeno. U većini slučajeva, simptomi su bili slični onima zabilježenim u bolesnika koji su primili preporučene doze (vidjeti dio 4.8). Zabilježene pojave uključuju poremećaje vida, tešku konstipaciju, hipotenziju i vazovagalne epizode s prolaznim AV blokom II. stupnja.

Ondanzetron produljuje QT interval, ovisno o dozi. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon nehotičnog oralnog predoziranja ondanzetronom (prekoračen procijenjen unos od 4 mg/kg) u dojenčadi i djece u dobi od 12 mjeseci do 2 godine.

Liječenje

Ne postoji specifični antidot za ondanzetron, pa je stoga u svim slučajevima kada se sumnja na predoziranje potrebno primijeniti odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.

Primjena ipekakuane u liječenju predoziranja ondanzetronom nije preporučena jer nije vjerojatno da će bolesnici imati odgovor zbog antiemetičnog učinka samog ondanzetrona.