Comirnaty LP.8.1 30 mikrograma/doza disperzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, virusna cjepiva, ATK oznaka: J07BN01 Mehanizam djelovanja

Glasnička RNA modificiranih nukleozida u cjepivu Comirnaty formulirana je u lipidnim nanočesticama koje omogućuju ulazak nereplicirajuće RNA u stanice domaćina što dovodi do prolazne ekspresije antigena S virusa SARS-CoV-2. Ova mRNA kodira protein S pune duljine, usidren u virusnu membranu, s dvije točkaste mutacije unutar središnje uzvojnice. Mutacija ove dvije aminokiseline u prolin drži protein S u antigenski poželjnoj prefuzijskoj konformaciji. Cjepivo potiče imunosni odgovor i u obliku neutralizirajućih protutijela i u obliku staničnog imunosnog odgovora na antigen šiljka, S (engl. spike), što može pridonijeti zaštiti od bolesti COVID-19.

Djelotvornost

Comirnaty prilagođen za omikron

Imunogenost u ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca – nakon 2 doze cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 u osoba koje prethodno nisu bile cijepljene

U analizi podskupine ispitanika u ispitivanju 6, njih 367 u dobi od 6 do 23 mjeseca koji su primili

2 doze od 10 µg cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 uspoređeno je s 234 ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca koja su primila tri doze od 3 µg cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5. Od ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca koji su primili 2 doze od 10 µg cjepiva Comirnaty i ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca koji su primili 3 doze od 3 µg cjepiva Comirnaty, njih 64,6% odnosno 64,5% bilo je pozitivno na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja.

U primarnim analizama imunosne usporedivosti uspoređene su geometrijske srednje vrijednosti titara (upotrebom GMR-a) i stope seroloških odgovora ispitanika koji su primili dvije doze od 10 µg i ispitanika koji su primili tri doze od 3 µg. Kriteriji imunosne usporedivosti bili su zadovoljeni i za GMR i za stope serološkog odgovora (tablica 3).

Tablica 3. Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i razlike u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom – ispitanici u skupini 1 podispitivanja A u ispitivanju 6, faze 2/3 (1 mjesec nakon 2. doze) naspram ispitanika iz skupine 3 (1 mjesec nakon 3. doze) – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom

Napomena: Serološki odgovor definiran je kao četverostruko ili veće povećanje u odnosu na početnu vrijednost. Ako je mjerenje početne vrijednosti ispod LLOQ, rezultat testa poslije cijepljenja ≥ 4 × LLOQ smatrao se serološkim odgovorom.

1. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona XBB.1.5).

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja

   uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih

   CI (na temelju Studenove t raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem razlike srednjih vrijednosti LS-a za test (skupina 1

   – skupina 3) i odgovarajućih CI na temelju modela linearne regresije s logaritamski transformiranim

   početnim vrijednostima titra neutralizirajućih protutijela, infektivnim statusom nakon početka ispitivanja i

   cijepnom skupinom kao kovarijatama.

5. Neinferiornost se utvrđuje ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veća od > 0,67, a brojčana

   procjena GMR-a ≥ 0,8.

6. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u danom trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

8. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

9. Prilagođena razlika u udjelima na temelju Miettinen-Nurminenove metode stratificirana prema kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana) izraženog kao postotak (skupina 1 – skupina 3). Medijan početnog titra neutralizirajućih protutijela izračunan je na temelju objedinjenih podataka 2 poredbene skupine svih ispitanika.

10. 2-strani 95% CI temeljen na Miettinen-Nurminenovoj metodi za razliku u udjelima stratificiran prema

    kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana), izražen kao postotak.

11. Neinferiornost na temelju razlike u stopi seroloških odgovora utvrđuje se ako je donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom > -10%.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca – nakon 3 doze cjepiva Comirnaty i Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 u osoba koje prethodno nisu bile cijepljene

U analizi ispitivanja 6 (faze 1), 57 ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca u populaciji u kojoj se mogla procijeniti imunogenost primilo je 3 doze od 3 µg (n = 20), 6 µg (n = 19) ili 10 µg (n = 18) cjepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4/BA.5 primijenjenog u 0., 3. i 11. tjednu. Podaci o imunogenosti nakon početne 3 doze u ove tri skupine bili su deskriptivno uspoređeni za referentni soj i omikron BA.4/BA.5 s povijesnom kontrolnom skupinom u kojoj su ispitanici u dobi od 6 mjeseci do 4 godine primili 3 doze monovalentnog cjepiva Comirnaty Original od 3 µg prema sličnom rasporedu.

U ispitanika u populaciji u kojoj se mogla procijeniti imunogenost, opaženi GMT-ovi za omikron BA.4/BA.5 i referentni soj u podskupinama koje su primile doze od 3 µg, 6 µg i 10 µg uglavnom su bili slični 1 mjesec poslije 2. doze i 1 mjesec poslije 3. doze. Ispitanici u podskupinama koje su primile doze od 3 µg, 6 µg i 10 µg imali su visoke stope seroloških odgovora (≥ 92,9% na omikron BA.4/BA.5 odnosno referentne sojeve). Stope seroloških odgovora povećavale su se s razinom doze, uz najviše stope opažene u skupinama koje su primile doze od 6 µg i 10 µg.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 2 do 4 godine – nakon jedne doze cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 u osoba koje prethodno nisu bile cijepljene

U analizi podskupine ispitanika iz ispitivanja 6, njih 470 u dobi od 2 do 4 godine koji su primili jednu dozu od 10 µg cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 uspoređeno je s 234 ispitanika u dobi od 6 do

23 mjeseca bez dokaza infekcije virusom SARS-CoV-2 koji su primili tri doze od 3 µg cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5. Među ispitanicima u dobi od 2 do 4 godine koji su primili jednu dozu od 10 µg cjepiva Comirnaty i ispitanicima u dobi od 6 do 23 mjeseca koji su primili tri doze od 3 µg cjepiva Comirnaty, njih 93,4% odnosno 64,5% bilo je pozitivno na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja.

U primarnim analizama imunosne usporedivosti uspoređene su geometrijske srednje vrijednosti titara (upotrebom GMR-a) i stope seroloških odgovora u ispitanika u dobi od 2 do 4 godine koji su primili jednu dozu od 10 µg i ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca bez dokazane infekcije virusom SARS-CoV-2 koji su primili tri doze od 3 µg. Kriterij imunosne usporedivosti bio je zadovoljen za GMR, no za stope serološkog odgovora malo je nedostajalo da zadovolje zadani statistički kriterij. Donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u postotcima ispitanika sa serološkim odgovorom iznosi < -10% (-11,92) (tablica 4).

Tablica 4. Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i razlike u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom – ispitanici u skupini 4 podispitivanja A u ispitivanju 6, faze 2/3 (1 mjesec nakon 1. doze) naspram ispitanika iz skupine 3 (1 mjesec nakon 3. doze) – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

1. godine Comirnaty (Omicron XBB.1.5)

2. µg

Kratice: GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom

Napomena: odsutnost dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do mjesec dana nakon 3. doze u ispitanika u skupini 3 definirana je kao negativan nalaz N-vezujućih protutijela [serum] kad su došli primiti 1. dozu i mjesec dana nakon što su primili 3. dozu; negativni rezultat NAAT-a [bris nosa] kad su došli primiti 1. dozu, 2. dozu i 3. dozu i na bilo kojem neplaniranom dolasku u razdoblju do mjesec dana nakon 3. doze u prikupljenom uzorku krvi; i koji u anamnezi nisu imali bolest COVID-19.

Napomena: Serološki odgovor definiran je kao četverostruko ili veće povećanje u odnosu na početnu vrijednost. Ako je mjerenje početne vrijednosti ispod LLOQ, rezultat testa poslije cijepljenja ≥ 4 × LLOQ smatrao se serološkim odgovorom.

1. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona XBB.1.5).

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja

   uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih

   CI (na temelju Studenove t raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti razlike logaritama titrova (skupina 4: 2 – 4 godine – skupina 3: 6 – 23 mjeseca) i pripadajućih CI-jeva (na temelju Studentove t raspodjele).

5. Neinferiornost se utvrđuje ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veća od > 0,67, a brojčana

   procjena GMR-a ≥ 0,8.

6. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u

   danom trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

8. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

9. Razlika u udjelima, izražena kao postotak (skupina 4: 2 – 4 godine – skupina 3: 6 – 23 mjeseca).

10. 2-strani 95% CI temeljen na Miettinen-Nurminenovoj metodi za razliku u udjelima stratificiran prema

    kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana), izražen kao postotak.

11. Neinferiornost na temelju razlike u stopi seroloških odgovora utvrđuje se ako je donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom > -10%.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 5 do 11 godina – nakon jedne doze cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5

U analizi podskupine ispitanika iz ispitivanja 6, njih 302 koji su primili jednu dozu od 10 µg cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 u skupini ispitanika u dobi od 5 do 11 godina koji prethodno nisu bili cijepljeni protiv bolesti COVID-19 uspoređeno je s ispitanicima u dobi od 12 do 82 godine koji su prethodno bili cijepljeni protiv bolesti COVID-19 i primili su jednu dozu od 30 µg cjepiva Comirnaty XBB.1.5 u podskupini podispitivanja A ispitivanja 13. U ispitanika u skupini ispitanika u dobi od 5 do 11 godina koji prethodno nisu bili cijepljeni protiv bolesti COVID-19 koji su primili jednu dozu od

10 µg cjepiva Comirnaty i ispitanika u dobi od 12 do 82 godine koji su prethodno bili cijepljeni protiv bolesti COVID-19 i primili su jednu dozu od 30 µg cjepiva Comirnaty, njih 98,9% odnosno 99,3% bilo je pozitivno na virus SARS-CoV-2 na početku ispitivanja.

U primarnim analizama imunosne usporedivosti uspoređene su geometrijske srednje vrijednosti titara (upotrebom GMR-a) i stope serološkog odgovora (definiranog kao najmanje četverostruko povećanje u odnosu na početnu vrijednost) u ispitanika u dobi od 5 do 11 godina koji prethodno nisu bili cijepljeni i ispitanika u dobi od 12 i više godina koji su prethodno bili cijepljeni protiv bolesti COVID-

19. Kriteriji imunosne usporedivosti bili su zadovoljeni i za GMR i za stope serološkog odgovora

(tablica 5).

Tablica 5. Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i razlike u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom – ispitanici u podispitivanju E ispitivanja 6 prema ispitanicima u podispitivanju ispitivanja 13 1 mjesec nakon ispitivanog cijepljenja – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom

Napomena: Serološki odgovor definiran je kao četverostruko ili veće povećanje u odnosu na početnu vrijednost. Ako je mjerenje početne vrijednosti ispod LLOQ, rezultat testa poslije cijepljenja ≥ 4 × LLOQ smatrao se serološkim odgovorom.

1. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona XBB.1.5).

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja

   uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih

   CI (na temelju Studenove t raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem razlike srednjih vrijednosti LS-a za test (ispitivanje 6, dob od 5 do 11 godina – ispitivanje 13, dob od 12 godina i stariji) i odgovarajućih CI na temelju modela linearne regresije s logaritamski transformiranim početnim vrijednostima titra neutralizirajućih protutijela, infektivnim statusom nakon početka ispitivanja i cijepnom skupinom kao kovarijatama.

5. Imunosna usporedivost potvrđena je ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veća od 0,67, a brojčana procjena GMR-a ≥ 0,8.

6. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u danom trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

8. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

9. Prilagođena razlika u udjelima na temelju Miettinen-Nurminenove metode stratificirana prema kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana) izraženog kao postotak ispitivanje 6, dob od 5 do 11 godina – ispitivanje 13, dob od 12 godina i stariji). Medijan početnog titra neutralizirajućih protutijela izračunan je na temelju objedinjenih podataka 2 poredbene skupine.

10. 2-strani 95% CI temeljen na Miettinen-Nurminenovoj metodi za razliku u udjelima stratificiran prema

    kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana), izražen kao postotak.

11. Imunosna usporedivost potvrđena je ako je donja granica 2-stranog 95% za prilagođenu razliku u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom veća od -10,0%.

Imunogenost u djece u dobi od 5 do 11 godina (tj. od navršenih 5 do manje od 12 godina) – nakon

docjepljivanja (četvrta doza) cjepivom Comirnaty i Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

U analizi podskupine ispitanika u ispitivanju 6, njih 103 u dobi od 5 do 11 godina koji su prethodno primili 2 doze za primarno cijepljenje i bili docijepljeni cjepivom Comirnaty primili su docjepnu dozu (četvrta doza) cjepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Rezultati uključuju podatke o imunogenosti iz poredbene podskupine ispitanika u dobi od 5 do 11 godina iz ispitivanja 3 koji su primili 3 doze cjepiva Comirnaty. Među ispitanicima u dobi od 5 do 11 godina koji su primili četvrtu dozu cjepiva Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 i onima u dobi od 5 do 11 godina koji su primili treću dozu cjepiva Comirnaty, njih 57,3% odnosno 58,4% na početku je bilo pozitivno na virus

SARS-CoV-2.

Imunosni odgovor 1 mjesec nakon docjepljivanja (četvrta doza) cjepivom Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rezultirao je titrom neutralizirajućih protutijela specifičnih za omikron BA.4/BA.5 koji je uglavnom bio sličan sličan titru u poredbenoj skupini koja je primila 3 doze cjepiva Comirnaty. Cjepivo Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 također je izazvalo titar protutijela specifičnih za referentni soj sličan titru u poredbenoj skupini.

Rezultati ispitivanja imunogenosti cjepiva nakon docjepljivanja u ispitanika u dobi od 5 do 11 godina prikazani su u tablici 6.

Tablica 6. Ispitivanje 6 – Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i geometrijske srednje vrijednosti titra – ispitanici s dokazom ili bez dokaza infekcije – u dobi od 5 do 11 godina – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: CI = interval pouzdanosti; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; LS = najmanji kvadrati; N-vezanje = vezanje nukleoproteina virusa SARS-CoV-2; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

1. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja

   uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih

   CI (na temelju Studentove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ-a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem razlike srednjih vrijednosti LS-a za test i odgovarajućih CI na temelju analize logaritamski transformiranih rezultata testa upotrebom modela linearne regresije u kojem su kovarijate bile početni logaritamski transformirani titar neutralizirajućih protutijela, infektivni status nakon početka ispitivanja i cijepna skupina.

5. SARS-CoV-2 NT50 bili su utvrđeni pomoću validiranog testa s 384 jažice (izvorni soj [USA-WA1/2020, izoliran u siječnju 2020.] i Omicron B.1.1.529 podvarijanta BA.4/BA.5).

Imunogenost u ispitanika u dobi od 12 godina i starijih koji prethodno nisu bili cijepljeni – nakon jedne doze cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5

U analizi podskupine ispitanika iz ispitivanja 13, njih 302 u dobi od 12 godina i starijih koji prethodno nisu bili cijepljeni a za koje se na početku ispitivanja smatralo da su pozitivni na virus SARS-CoV-2 i koji su primili 1 dozu cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 uspoređeno je s ispitanicima koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron XBB.1.5 nakon najmanje 3 doze nekog mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19. Medijan dobi populacije u kojoj se mogla procijeniti imunogenost a koja prethodno nije bila cijepljena iznosio je 36,0 godina, a populaciju je činilo 62,6% bijelaca i

50,7% ispitanika hispano/latino podrijetla. Medijan dobi populacije u kojoj se mogla procijeniti imunogenost a prethodno je bila cijepljena (n=296) iznosio je 55 godina, a populaciju je činilo 79,4% bijelaca i 18.6% ispitanika hispano/latino podrijetla.

Titri neutralizirajućih protutijela na virus omikron XBB.1.5 povisili su se mjesec dana nakon ispitivanog cijepljenja u odnosu na početne vrijednosti i bili su viši u ispitanika koji su primili jednu dozu cjepiva Comirnaty Omicron XBB.1.5 u usporedbi s ispitanicima koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron XBB.1.5 nakon najmanje 3 doze nekog mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19. Neinferiornost je bila potvrđena s obzirom na omjer geometrijskih sredina (GMR) titra neutralizirajućih protutijela na omikron XBB.1.5 i razliku u serološkom odgovoru na soj XBB.1.5 u ispitanika koji prethodno nisu bili cijepljeni u usporedbi s ispitanicima koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron XBB.1.5 nakon najmanje 3 doze nekog mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19 (tablica 7).

Tablica 7. Omjer geometrijske sredine i razlika postotka ispitanika sa serološkim odgovorom – ispitivanje 13 u ispitanika koji prethodno nisu bili cijepljeni i podskupine prethodno cijepljenih – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: CI = interval pouzdanosti; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; LS = najmanji kvadrati; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

1. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku uzimanja uzorka prije

   cijepljenja I u danom trenutku uzimanja uzorka.

3. GMT-ovi i 2 strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih CI (na

   temelju Studenove t raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem razlike srednjih vrijednosti LS-a i odgovarajućih CI na temelju modela linearne regresije s rezultatima testa na početku ispitivanja (logaritamska ljestvica), dobi i cijepnom skupinom kao kovarijatama.

5. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona XBB.1.5).

6. Neinferiornost se utvrđuje ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR veća od 0,67.

7. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u danom

   trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

8. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

9. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

10. Razlika u udjelima, izražena kao postotak.

11. 2-strani CI temeljen na Miettinen-Nurminenovoj metodi stratificiran prema kategoriji početnog titra neutralizirajućih protutijela (< medijana, ≥ medijana) i dobne skupine (< medijan, ≥ medijana). Medijan početnog titra neutralizirajućih protutijela izračunan je na temelju objedinjenih podataka 2 poredbene skupine.

12. Neinferiornost se utvrđuje ako je donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u postotku ispitanika sa serološkim

odgovorom > -10%.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 12 godina i starijih – nakon jedne doze cjepiva Comirnaty Omicron JN.1

U analizi podskupine ispitanika iz ispitivanja 13, njih 212 u dobi od 12 godina i starijih koji su primili 1 dozu cjepiva Comirnaty Omicron JN.1 uspoređeno je s 200 ispitanika koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron XBB.1.5 nakon najmanje 3 doze nekog mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19. Medijan dobi populacije u kojoj se mogla procijeniti imunogenost a koja je primila cjepivo Comirnaty Omicron JN.1 iznosio je 54,5 godina, a populaciju je činilo 69,3% bijelaca i 23,1% ispitanika hispano/latino podrijetla te je njih 87,3% bilo pozitivno na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja, a 89,2% je prethodno bilo cijepljeno nekim cjepivom protiv bolesti COVID-19.

Titri neutralizirajućih protutijela i serološki odgovor na virus omikron JN.1 ili omikron XBB.1.5 u ispitanika koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron JN.1 ili cjepivo Comirnaty Omicron XBB.1.5 prikazani su u tablici 8.

Tablica 8. Geometrijske srednje vrijednosti titra i postotak ispitanika koji su postigli serološki odgovor – Comirnaty JN.1 ili Comirnaty XBB.1.5 – ispitanici u dobi od 12 godina i stariji – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar

neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

1. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih CI (na

   temelju Studenove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ-a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona JN.1).

5. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona XBB.1.5).

6. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u danom trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

8. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 12 godina i starijih – nakon jedne doze cjepiva Comirnaty Omicron KP.2

U analizi podskupine ispitanika iz ispitivanja 13, njih 100 u dobi od 18 godina i starijih koji su primili 1 dozu cjepiva Comirnaty Omicron KP.2 uspoređeno je sa 194 ispitanika koji su primili 1 dozu cjepiva Comirnaty Omicron JN.1. Medijan dobi populacije u kojoj se mogla procijeniti imunogenost a koja je primila cjepivo Comirnaty Omicron KP.2 iznosio je 55.0 godina, a populaciju je činilo 75.0% bijelaca i 15.0% ispitanika hispano/latino podrijetla te je njih 91.0% bilo pozitivno na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja, a 90.0% je prethodno bilo cijepljeno nekim cjepivom protiv bolesti COVID-19.

Titri neutralizirajućih protutijela i serološki odgovor na virus omikron KP.2 i omikron JN.1 u ispitanika koji su primili cjepivo Comirnaty Omicron KP.2 ili cjepivo Comirnaty Omicron JN.1 prikazani su u tablici 9.

Tablica 9. Geometrijske srednje vrijednosti titra i postotak ispitanika koji su postigli serološki odgovor– Comirnaty KP.2 ili Comirnaty JN.1 – ispitanici u dobi od 18 godina i stariji – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar

neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

1. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test u danom trenutku uzimanja uzorka.

3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti logaritma titra i odgovarajućih CI (na

   temelju Studenove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ-a bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

4. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona KP.2).

5. SARS-CoV-2 NT50 bili su određeni validiranim testom s 384 jažice (podvarijanta omikrona JN.1).

6. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa za navedeni test i u trenutku prije cijepljenja i u danom trenutku uzimanja uzorka. Ta se vrijednost upotrijebila kao nazivnik u izračunu postotka.

7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na navedenom testu u danom trenutku uzimanja uzorka.

8. Egzaktni 2-strani CI, na temelju Clopper-Pearsonove metode.

Prvobitno odobreno cjepivo Comirnaty

Ispitivanje 2 je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 1/2/3 sa zaslijepljenim promatračima, za određivanje doze, odabir kandidata za cijepljenje i utvrđivanja djelotvornosti u ispitanika u dobi od 12 i više godina. Randomizacija je bila stratificirana prema dobi: od 12 do 15 godina, od 16 do 55 godina i od 56 godina naviše, s time da je najmanje 40% ispitanika bilo u stratumu od ≥ 56 godina. Iz ispitivanja su isključene imunokompromitirane osobe i one koje su prethodno imale kliničku ili mikrobiološku dijagnozu bolesti COVID-19. Uključeni su bili ispitanici s već prisutnom stabilnom bolešću, definiranom kao bolest koja ne zahtijeva značajnu promjenu terapije ili hospitalizaciju zbog pogoršanja bolesti tijekom 6 tjedana prije uključenja u ispitivanje, kao i ispitanici s poznatom stabilnom infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa C (HCV) ili virusom hepatitisa B (HBV).

Djelotvornost u ispitanika u dobi od 16 godina ili starijih – nakon 2 doze

U dijelu faze 2/3 ispitivanja 2, na temelju podataka prikupljenih do 14. studenog 2020., približno

44 000 ispitanika bilo je podjednako randomizirano kako bi primilo 2 doze prvobitno odobrenog mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19 ili placeba. Analize djelotvornosti uključile su ispitanike koji su primili drugu dozu cjepiva unutar 19 do 42 dana nakon prve doze cjepiva. Većina (93,1%) cijepljenih ispitanika primila je drugu dozu 19 dana do 23 dana nakon prve doze. Ispitanike je planirano pratiti do 24 mjeseca nakon druge doze radi ocjene sigurnosti i djelotvornosti cjepiva protiv bolesti COVID-19. Da bi primili placebo ili mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 u kliničkom ispitivanju, ispitanici su morali paziti da im od cijepljenja ili do cijepljenja protiv gripe protekne najmanje 14 dana. Da bi primili placebo ili mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 u kliničkom

ispitivanju, ispitanici su morali paziti da im od primanja ili do primanja lijekova iz ljudske krvi/plazme ili imunoglobulina protekne najmanje 60 dana u razdoblju do zaključenja ispitivanja.

Analiza primarne mjere ishoda za djelotvornost uključila je populaciju od 36 621 ispitanika u dobi od 12 i više godina (18 242 u skupini koja je primila mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 i 18 379 u skupini koja je primila placebo) u kojih nije bilo dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do

7. dana nakon druge doze. Nadalje, 134 ispitanika bilo je u dobi od 16 i 17 godina (66 u skupini koja je primila mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 i 68 u skupini koja je primila placebo), a

1616 ispitanika bilo je u dobi od 75 godina i starije (804 u skupini koja je primila mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 i 812 u skupini koja je primila placebo).

U vrijeme primarne analize djelotvornosti, ispitanici su bili praćeni radi eventualne simptomatske bolesti COVID-19 ukupno 2214 osoba-godina u skupini koja je primila mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 i ukupno 2222 osoba-godina u skupini koja je primila placebo.

Nije bilo značajnih kliničkih razlika u cjelokupnoj djelotvornosti cjepiva u ispitanika u kojih je postojao rizik od teške bolesti COVID-19, uključujući ispitanike s 1 ili više komorbiditeta koji povećavaju rizik od teške bolesti COVID-19 (npr. astma, indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m², kronična plućna bolest, šećerna bolest, hipertenzija).

Podaci o djelotvornosti cjepiva prikazani su u tablici 10.

Tablica 10. Djelotvornost cjepiva – prva pojava bolesti COVID-19 nakon 7. dana od primanja

2. doze prema dobnim podskupinama – ispitanici bez dokaza infekcije do 7. dana od primanja 2. doze – populacija u kojoj se mogla procijeniti djelotvornost (7 dana)

Napomena: Potvrđeni slučajevi utvrđeni su lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju (RT-PCR) i prisutnošću najmanje 1 simptoma koji odgovara bolesti COVID-19*. [*Definicija slučaja: (najmanje 1 od navedenog) vrućica, pojava ili pogoršanje kašlja, pojava ili pogoršanje nedostatka zraka, zimica, pojava ili pojačanje bola u mišićima, novonastali gubitak osjeta okusa ili mirisa, grlobolja, proljev ili povraćanje.]

* U analizu su bili uključeni ispitanici koji nisu imali ni serološki ni virološki dokaz (u razdoblju do 7. dana nakon primanja zadnje doze) prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj. koji su imali negativan nalaz na protutijela koja se vezuju na N protein [serum] prilikom prvog dolaska i kojima nije otkriven SARS-CoV-2 testom amplifikacije nukleinskih kiselina (NAAT) [obrisak nosa] prilikom prvog i drugog dolaska) i imali su negativan rezultat testa NAAT (obrisak nosa) prilikom bilo kojeg nepredviđenog dolaska u razdoblju do

7. dana nakon 2. doze.

1. N = broj ispitanika u navedenoj skupini.

2. n1 = broj ispitanika u kojih je bila zadovoljena definicija mjere ishoda.

3. Ukupno vrijeme praćenja u 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda u svih ispitanika u pojedinoj skupini s

   rizikom od nastanka mjere ishoda. Razdoblje mjerenja prirasta broja slučajeva bolesti COVID-19 bilo je od

   7. dana nakon 2. doze do kraja razdoblja praćenja.

4. n2 = broj ispitanika s rizikom od nastanka mjere ishoda.

5. Dvostrani interval pouzdanosti (CI) za djelotvornost cjepiva izveden je na temelju Clopperove i Pearsonove

metode, prilagođeno vremenu praćenja. CI nije prilagođen na višestrukost.

Djelotvornost mRNA cjepiva protiv bolesti COVID-19 u sprječavanju prve pojave bolesti COVID-19 nakon 7. dana poslije 2. doze u usporedbi s placebom iznosila je 94,6% (95%-tni interval pouzdanosti od 89,6% do 97,6%) u ispitanika u dobi od 16 godina i starijih s dokazom ili bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2.

Nadalje, analize primarne mjere ishoda za djelotvornost po podskupinama pokazale su sličnu brojčanu procjenu (engl. point estimate) djelotvornosti u oba spola, među etničkim skupinama i ispitanicima sa zdravstvenim komorbiditetima povezanima s visokim rizikom od teškog oblika bolesti COVID-19.

Ažurirane analize djelotvornosti provedene su s dodatnim potvrđenim slučajevima bolesti COVID-19 zabilježenima tijekom slijepog, placebom kontroliranog razdoblja praćenja, odnosno u razdoblju do

6 mjeseci nakon druge doze cjepiva u populaciji za analizu djelotvornosti.

Ažurirani rezultati za djelotvornost cjepiva prikazani su u tablici 11.

Tablica 11. Djelotvornost cjepiva – prva pojava bolesti COVID-19 nakon 7. dana od primanja

2. doze prema dobnim podskupinama – ispitanici bez dokaza prethodne infekcije* virusom SARS-CoV-2 do 7. dana od primanja 2. doze – populacija u kojoj se mogla procijeniti djelotvornost (7 dana) tijekom placebom kontroliranog razdoblja praćenja

Napomena: Potvrđeni slučajevi utvrđeni su lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju

(RT-PCR) i prisutnošću najmanje 1 simptoma koji odgovara bolesti COVID-19 (simptomi su bili: vrućica; pojava ili pogoršanje kašlja; pojava ili pogoršanje nedostatka zraka; zimica; pojava ili pojačanje bola u mišićima; novonastali gubitak osjeta okusa ili mirisa; grlobolja; proljev; povraćanje).

* U analizu su bili uključeni ispitanici u kojih nije bilo dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj. koji su imali negativan nalaz na protutijela koja se vezuju na N protein [serum] prilikom prvog dolaska i kojima nije otkriven SARS-CoV-2 testom NAAT [obrisak nosa] prilikom prvog i drugog dolaska) i koji su imali negativan rezultat testa NAAT (obrisak nosa) prilikom bilo kojeg nepredviđenog dolaska u razdoblju do 7. dana nakon 2. doze.

1. N = broj ispitanika u navedenoj skupini.

2. n1 = broj ispitanika u kojih je bila zadovoljena definicija mjere ishoda.

3. Ukupno vrijeme praćenja u 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda u svih ispitanika u pojedinoj skupini s

   rizikom od nastanka mjere ishoda. Razdoblje mjerenja prirasta broja slučajeva bolesti COVID-19 bilo je od

   7. dana nakon 2. doze do kraja razdoblja praćenja.

4. n2 = broj ispitanika s rizikom od nastanka mjere ishoda.

5. Dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti (CI) za djelotvornost cjepiva izveden je na temelju Clopperove i

   Pearsonove metode, prilagođeno vremenu praćenja.

6. Uključeni potvrđeni slučajevi među ispitanicima u dobi od 12 do 15 godina: 0 u skupini koja je primila

mRNA cjepivo protiv COVID-19; 16 u skupini koja je primila placebo.

U ažuriranoj analizi djelotvornosti, djelotvornost mRNA cjepiva protiv COVID-19 u sprječavanju prve pojave bolesti COVID-19 nakon 7. dana od primanja druge doze iznosila je, u usporedbi s placebom, 91,1% (95% CI od 88,8% do 93,0%) u razdoblju kad su pretežno cirkulirali Wuhan/divlji soj i alfa varijante virusa u ispitanika u populaciji u kojoj se mogla procijeniti djelotvornost s dokazom ili bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2.

Nadalje, ažurirane analize djelotvornosti prema podskupinama pokazale su sličnu brojčanu procjenu (engl. point estimate) djelotvornosti u oba spola, među etničkim skupinama, geografskim područjima i ispitanicima sa zdravstvenim komorbiditetima i pretilošću koji su povezani s visokim rizikom od teškog oblika bolesti COVID-19.

Djelotvornost protiv teškog oblika bolesti COVID-19

Ažurirane analize sekundarnih mjera ishoda za djelotvornost podupiru korist mRNA cjepiva protiv

COVID-19 u sprječavanju teškog oblika bolesti COVID‑19.

Od 13. ožujka 2021., djelotvornost cjepiva protiv teškog oblika bolesti COVID-19 prikazana je samo za ispitanike s prethodnom infekcijom ili bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tablica 12) s obzirom na to da je broj slučajeva bolesti COVID-19 u ispitanika bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 bio isti kao i u ispitanika s prethodnom infekcijom ili bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 i u skupini koja je primila mRNA cjepivo protiv COVID-19 i u skupini koja je primila placebo.

Tablica 12. Djelotvornost cjepiva – prva pojava teškog oblika bolesti COVID-19 u ispitanika s prethodnom infekcijom ili bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 prema Američkoj agenciji za hranu i lijekove (FDA)* nakon 1. doze ili nakon 7. dana od primanja 2. doze u placebom kontroliranom razdoblju praćenja

Napomena: Potvrđeni slučajevi utvrđeni su lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju

(RT-PCR) i prisutnošću najmanje 1 simptoma koji odgovara bolesti COVID-19 (simptomi su bili: vrućica; pojava ili pogoršanje kašlja; pojava ili pogoršanje nedostatka zraka; zimica; pojava ili pojačanje bola u mišićima; novonastali gubitak osjeta okusa ili mirisa; grlobolja; proljev; povraćanje).

* FDA definira teški oblik bolesti COVID-19 kao potvrđeni COVID-19 i prisutnost najmanje 1 od sljedećeg:

• Klinički znakovi u mirovanju koji upućuju na tešku sistemsku bolest (frekvencija disanja ≥ 30 udisaja u minuti, srčana frekvencija ≥ 125 otkucaja u minuti, zasićenost kisikom ≤ 93% pri udisanju sobnog zraka na razini mora ili omjer parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i udjela kisika u udahnutoj smjesi

  < 300 mmHg)

• Zatajenje disanja [definirano kao potreba za visokoprotočnim kisikom, neinvazivnom ventilacijom, mehaničkom ventilacijom ili izvantjelesnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)]

• Dokazani šok (sistolički tlak < 90 mmHg, dijastolički tlak < 60 mmHg ili zahtijeva primjenu vazopresora)

• Značajna akutna bubrežna, jetrena ili neurološka disfunkcija

• Prijam u jedinicu intenzivnog liječenja

• Smrt.

1. n1 = broj ispitanika u kojih je bila zadovoljena definicija mjere ishoda

2. n2 = broj ispitanika s rizikom od nastanka mjere ishoda

3. Dvostrani interval pouzdanosti (CI) za djelotvornost cjepiva izveden je na temelju Clopperove i Pearsonove

   metode, prilagođeno vremenu praćenja.

4. Djelotvornost procijenjena na temelju cjelokupne dostupne populacije za procjenu djelotvornosti koja je primila prvu dozu (modificirana populacija predviđena za liječenje) a koja uključuje sve randomizirane ispitanike koji su primili najmanje jednu dozu ispitivane intervencije.

5. Ukupno vrijeme praćenja u 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda u svih ispitanika u pojedinoj skupini s

   rizikom od nastanka mjere ishoda. Razdoblje mjerenja prirasta broja slučajeva bolesti COVID-19 bilo je od

   1. doze do kraja razdoblja praćenja.

6. Djelotvornost procijenjena na temelju populacije u koje se mogla procijeniti djelotvornost (7 dana) koja je uključivala sve pogodne randomizirane ispitanike koji primili dozu ili sve doze ispitivane intervencije onako kako su bili randomizirani unutar prethodno definiranog vremenskog razdoblja i nisu na važan način odstupali od protokola prema mišljenju kliničara.

7. Ukupno vrijeme praćenja u 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda u svih ispitanika u pojedinoj skupini s

rizikom od nastanka mjere ishoda. Razdoblje mjerenja prirasta broja slučajeva bolesti COVID-19 bilo je od

7. dana nakon 2. doze do kraja razdoblja praćenja.

Djelotvornost i imunogenost u adolescenata u dobi od 12 do 15 godina – nakon 2 doze

U početnoj analizi ispitivanja 2 u adolescenata u dobi od 12 do 15 godina (što je predstavljalo medijan trajanja praćenja od > 2 mjeseca nakon 2. doze) bez dokaza prethodne infekcije, među 1005 ispitanika koji su primili cjepivo nije bilo slučajeva, dok je među njih 978 koji su primili placebo bilo 16 slučajeva. Brojčana procjena djelotvornosti je 100% (95% interval pouzdanosti 75,3; 100,0). Među ispitanicima s dokazom ili bez dokaza prethodne infekcije bilo je 0 slučajeva među njih 1119 koji su primili cjepivo i 18 slučajeva među 1110 ispitanika koji su primili placebo. To također pokazuje da je djelotvornost, prema brojčanoj procjeni, 100% (95% interval pouzdanosti 78,1; 100,0).

Ažurirane analize djelotvornosti provedene su s dodatnim potvrđenim slučajevima bolesti COVID-19 zabilježenima tijekom slijepog, placebom kontroliranog razdoblja praćenja, odnosno u razdoblju do

6 mjeseci nakon 2. doze cjepiva u populaciji za analizu djelotvornosti.

U ažuriranoj analizi djelotvornosti ispitivanja 2 u adolescenata u dobi od 12 do 15 godina bez dokaza

o prethodnoj infekciji, nije bilo slučajeva među 1057 ispitanika koji su primili cjepivo i bilo je

28 slučajeva među 1030 njih koji su primili placebo. Djelotvornost, prema brojčanoj procjeni, iznosi 100% (95% interval pouzdanosti 86,8; 100,0) u razdoblju kad je pretežno cirkulirala alfa varijanta virusa. U ispitanika sa ili bez dokaza o prethodnoj infekciji bilo je 0 slučajeva među 1119 njih koji su primili cjepivo i 30 slučajeva među 1109 ispitanika koji su primili placebo. To također pokazuje da je djelotvornost, prema brojčanoj procjeni, 100% (95% interval pouzdanosti 87,5; 100,0).

U ispitivanju 2, analiza titra neutralizirajućih protutijela na SARS-CoV-2 1 mjesec nakon 2. doze provedena je u nasumično odabranoj podskupini ispitanika koji nisu imali serološki ili virološki dokaz prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 2. doze, pri čemu je uspoređen odgovor u adolescenata u dobi od 12 do 15 godina (n = 190) s odgovorom u ispitanika u dobi od 16 do

25 godina (n = 170).

Omjer geometrijske srednje vrijednosti titra (engl. geometric mean titres, GMT) u skupini ispitanika u dobi od 12 do 15 godina i onog u skupini u dobi od 16 do 25 godina iznosio je 1,76, uz dvostrani 95% CI od 1,47 do 2,10. Tako je zadovoljen kriterij neinferiornosti od 1,5 puta, s obzirom na to da je donja granica dvostranog 95% CI za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [GMR] bila > 0,67.

Djelotvornost i imunogenost u djece u dobi od 5 do 11 godina (tj. od navršenih 5 do manje od

12 godina) – nakon 2 doze

Ispitivanje 3 je ispitivanje faze 1/2/3 koje je uključilo ispitanike u dobi od 5 do 11 godina, a sastojalo se od otvorenog dijela za pronalaženje doze cjepiva (faza 1) i multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog dijela kontroliranog fiziološkom otopinom kao placebom za procjenu djelotvornosti, sa zaslijepljenim promatračima (faza 2/3). Većina (94,4%) randomizirano cijepljenih ispitanika primila je drugu dozu 19 dana do 23 dana nakon prve doze.

Početni opisni rezultati za djelotvornost cjepiva u djece u dobi od 5 do 11 godina bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 prikazani su u tablici 13. U ispitanika s dokazom prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 nije bilo opaženih slučajeva bolesti COVID-19 ni u cijepljenoj skupini ni u skupini koja je primila placebo.

Tablica 13. Djelotvornost cjepiva– prvi događaj bolesti COVID-19 nakon 7. dana od primanja

2. doze: bez dokaza infekcije prije 7. dana od primanja 2. doze – faza 2/3 –

populacija djece u dobi od 5 do 11 godina u koje se mogla procijeniti djelotvornost

Napomena: Potvrđeni slučajevi utvrđeni su na temelju lančane reakcije polimeraze s reverznom transkripcijom (engl. Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) i najmanje 1 simptoma koji odgovara bolesti COVID-19 (simptomi su uključivali: vrućicu; novi ili pojačan kašalj; novi ili pojačan nedostatak zraka; zimicu; novi ili pojačan bol u mišićima; novi gubitak okusa ili mirisa; grlobolju; proljev; povraćanje).

* U analizu su bili uključeni ispitanici bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj. negativan nalaz N-vezujućih protutijela [serum] na prvom dolasku i bez otkrivenog virusa SARS-CoV-2 metodom NAAT [bris nosa] na prvom i drugom dolasku) i s negativnim rezultatom NAAT-a (bris nosa) na bilo kojem neplaniranom dolasku u razdoblju do 7. dana nakon 2. doze.

1. N = broj ispitanika u određenoj skupini.

2. n1 = broj ispitanika koji je zadovoljio definiciju mjere ishoda.

3. Ukupno vrijeme praćenja izraženo kao 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda za sve ispitanike u pojedinoj skupini u kojih je postojao rizik od mjere ishoda. Razdoblje brojanja slučajeva bolesti COVID-19 je od 7. dana nakon 2. doze do kraja razdoblja praćenja.

4. n2 = broj ispitanika s rizikom od mjere ishoda.

Unaprijed određena analiza djelotvornosti na temelju hipoteze provedena je s dodatnim potvrđenim slučajevima bolesti COVID-19 zabilježenima tijekom slijepog, placebom kontroliranog razdoblja praćenja, odnosno u razdoblju do 6 mjeseci nakon 2. doze cjepiva u populaciji za analizu djelotvornosti.

U analizi djelotvornosti ispitivanja 3 u djece u dobi od 5 do 11 godina bez dokaza o prethodnoj infekciji, bilo je 10 slučajeva među 2703 ispitanika koji su primili cjepivo i 42 slučaja među 1348 njih koji su primili placebo. Djelotvornost, prema brojčanoj procjeni, iznosi 88,2% (95% interval pouzdanosti 76,2; 94,7) u razdoblju kad je pretežno cirkulirala delta varijanta virusa. U ispitanika sa ili bez dokaza o prethodnoj infekciji bilo je 12 slučajeva među 3018 njih koji su primili cjepivo i

42 slučaja među 1511 ispitanika koji su primili placebo. Djelotvornost, prema brojčanoj procjeni,

iznosi 85,7% (95% interval pouzdanosti 72,4; 93,2).

U ispitivanju 3, analiza 50%-tnog titra neutralizirajućih protutijela protiv virusa SARS-CoV-2 (NT50) 1 mjesec nakon 2. doze u nasumično odabrane podskupine ispitanika pokazala je djelotvornost uspoređivanjem imunosnih odgovora djece u dobi od 5 do 11 godina (tj. od navršenih 5 do manje od 12 godina) u fazi 2/3 ispitivanja 3 s imunosnim odgovorima ispitanika u dobi od 16 do 25 godina u fazi 2/3 ispitivanja 2 koji nisu imali serološki ili virološki dokaz prethodne infekcije virusom

SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 2. doze, čime su zadovoljili prethodno specificirane kriterije imunosne usporedivosti i za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (GMR) i za razliku u serološkom odgovoru definiranom kao postizanje najmanje četverostrukog povećanja vrijednosti SARS-CoV-2 NT50 u odnosu na početnu (prije 1. doze).

GMR za SARS-CoV-2 NT50 1 mjesec nakon 2. doze u djece u dobi od 5 do 11 godina (tj. od 5 do manje od 12 godina) i onog mladih odraslih osoba u dobi od 16 do 25 godina iznosio je 1,04 (2-strani 95% CI: 0,93; 1,18). Među ispitanicima bez prethodnog dokaza infekcije virusom SARS-CoV-2 do

1 mjesec nakon 2. doze, 99,2% djece u dobi od 5 do 11 godina i 99,2% ispitanika u dobi od 16 do

25 godina imalo je serološki odgovor 1 mjesec poslije 2. doze. Razlika između te dvije dobne skupine (djeca – mlade odrasle osobe) u postotku ispitanika koji su imali serološki odgovor iznosila je 0,0% (2-strani 95% CI: -2,0%; 2,2%). Ova je informacija prikazana u tablici 14.

Tablica 14. Sažeti prikaz omjera geometrijskih srednjih vrijednosti za 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela i razlike u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom – usporedba djece u dobi od 5 do 11 godina (ispitivanje 3) s ispitanicima u dobi od 16 do 25 godina (ispitivanje 2) – ispitanici bez dokaza infekcije do 1 mjesec nakon

1. doze – podskupina za analizu imunosne usporedivosti – faza 2/3 – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

   		mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19		od 5 do 11 godina/od 16 do 25 godina
   		10 µg/dozaod 5 do 11 godinaNa = 264	30 µg/dozaod 16 do 25 godinaNa = 253
   	Vremenska točkab	GMTc (95% CIc)	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)	Postigli cilj imunosne usporedivostie(D/N)
   Geometrijska srednja vrijednost 50%-tnog titra neutraliziraj ućih protutijelaf(GMTc)	1 mjesecnakon 2. doze	1197,6(1106,1; 1296,6)	1146,5(1045,5; 1257,2)	1,04(0,93; 1,18)	D
   	Vremenska točkab	ng (%) (95% CIh)	ng (%) (95% CIh)	Razlika %i (95% CIj)	Postigli cilj imunosneusporedivostik (D/N)
   Stopa serološkog odgovora (%) za50%-tni titar neutraliziraj ućihprotutijelaf	1 mjesecnakon 2. doze	262 (99,2)(97,3; 99,9)	251 (99,2)(97,2; 99,9)	0,0(-2,0; 2,2)	D

   Kratice: CI = interval pouzdanosti; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NAAT = test amplifikacije nukleinskih kiselina; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom; D/N = da/ne.

   Napomena: U analizu su bili uključeni ispitanici bez serološkog ili virološkog dokaza (do 1 mjesec nakon

   1. doze u prikupljenom uzorku krvi) prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj. negativan nalaz N-vezujućih protutijela [serum] kad su došli primiti 1. dozu i 1 mjesec nakon 2. doze, bez otkrivenog virusa SARS-CoV-2 metodom NAAT [bris nosa] kad su došli primiti 1. dozu i 2. dozu i s negativnim rezultatom NAAT-a (bris nosa) na bilo kojem neplaniranom dolasku u razdoblju do 1 mjesec nakon 2. doze u prikupljenom uzorku krvi) i koji u anamnezi nisu imali bolest COVID-19.

      Napomena: Serološki odgovor definiran je kao četverostruko ili veće povećanje u odnosu na početnu vrijednost (prije 1. doze). Ako je mjerenje početne vrijednosti ispod LLOQ, rezultat testa poslije cijepljenja ≥ 4 × LLOQ smatrao se serološkim odgovorom.

      1. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima testa prije cijepljenja i 1 mjesec poslije 2. doze. Te su

         vrijednosti također bile upotrijebljene kao nazivnici u izračunima postotaka stopa seroloških odgovora.

      2. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

      3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem logaritma srednje vrijednosti titra i odgovarajućim

         CI (na temelju Studentove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

      4. GMR-ovi i 2-strani 95%-tni CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti razlike logaritamskih vrijednosti titra (dob od 5 do 11 godina minus dob od 16 do 25 godina) i odgovarajućim CI (na temelju Studentove t-raspodjele).

      5. Imunosna usporedivost na temelju GMT-a proglašena je ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR

         veća od 0,67 i procjena GMR-a jednim brojem ≥ 0,8.

      6. SARS-CoV-2 NT50 utvrđen je mNeonGreen testom mikroneutralizacije virusa SARS-CoV-2. U tom se testu koristi fluorescentni virus „izvjestitelj“ (engl. reporter virus) dobiven iz soja USA_WA1/2020, a neutralizacija virusa očitava se na monosloju Vero stanica. Uzorak NT50 definira se kao recipročno razrjeđenje seruma pri kojem je neutralizirano 50% virusa.

      7. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom na temelju NT50 1 mjesec nakon 2. doze.

      8. Egzaktni 2-strani CI temelji se na Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

      9. Razlika u udjelima, izraženima u postotcima (dob od 5 do 11 godina minus dob od 16 do 25 godina).

      10. 2-strani CI, na temelju Miettinen i Nurminenove metode za razliku u udjelima, izražen kao postotak.

      11. Imunosna usporedivost temeljena na stopi seroloških odgovora proglašava se ako je donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u serološkom odgovoru veća od -10,0%.

   Relativna djelotvornost cjepiva u ispitanika u dobi od 16 godina i starijih – nakon docjepljivanja Interim analizom djelotvornosti u ispitivanju 4, placebom kontroliranom ispitivanju docjepljivanja provedenom u približno 10 000 ispitanika u dobi od 16 godina i starijih uključenih iz ispitivanja 2, procijenjeni su potvrđeni slučajevi bolesti COVID-19 zabilježeni u razdoblju od najmanje 7. dana nakon docjepljivanja do datuma prestanka prikupljanja podataka 5. listopada 2021., što odgovara medijanu praćenja od 2,5 mjeseci nakon docjepljivanja. Docjepljivanje je provedeno 5 do 13 mjeseci (medijan: 11 mjeseci) nakon druge doze. Djelotvornost docjepljivanja cjepivom Comirnaty nakon primarnog cijepljenja procijenjena je u odnosu na placebom docijepljenu skupinu koja je dovršila samo primarno cijepljenje.

   Podaci o relativnoj djelotvornosti cjepiva u ispitanika u dobi od 16 godina i starijih bez prethodnog dokaza infekcije virusom SARS-CoV-2 prikazani su u tablici 15. Relativna djelotvornost cjepiva u ispitanika s dokazom ili bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 iznosila je 94,6% (95%-tni interval pouzdanosti od 88,5% do 97,9%), slično onoj opaženoj u ispitanika bez dokaza prethodne infekcije. Među slučajevima primarne bolesti COVID-19 opaženima nakon 7. dana od docjepljivanja bilo je 7 primarnih slučajeva u skupini koja je primila cjepivo Comirnaty i

   124 primarna slučaja u skupini koja je primila placebo.

   Tablica 15. Djelotvornost cjepiva – prva pojava bolesti COVID-19 nakon 7. dana od docjepljivanja – ispitanici u dobi od 16 godina i stariji bez dokaza infekcije – populacija u koje se mogla procijeniti djelotvornost

   Prva pojava bolesti COVID-19 nakon 7. dana od docjepljivanja u ispitanika bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2*
   	Comirnaty Na = 4695slučajevan1bVrijeme praćenjac (n2d)	Placebo Na = 4671slučajevan1bVrijeme praćenjac (n2d)	Relativna djelotvornost cjepivae %(95% CIf)
   Prva pojava bolesti COVID-19 nakon 7. dana od docjepljivanja	60,823 (4659)	1230,792 (4614)	95,3(89,5; 98,3)

   Napomena: Potvrđeni slučajevi utvrđeni su lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju (RT PCR) i prisutnošću najmanje 1 simptoma koji odgovara bolesti COVID-19 (simptomi su bili: vrućica; pojava ili pogoršanje kašlja; pojava ili pogoršanje nedostatka zraka; zimica; pojava ili pojačanje bola u mišićima; novonastali gubitak osjeta okusa ili mirisa; grlobolja; proljev; povraćanje).

   * U analizu su bili uključeni ispitanici koji nisu imali ni serološki ni virološki dokaz (u razdoblju do 7. dana nakon docjepljivanja) prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj., koji su imali negativan nalaz na protutijela koja se vezuju na N protein [serum] prilikom prvog dolaska i kojima nije otkriven SARS-CoV-2 testom NAAT [obrisak nosa] prilikom prvog dolaska i koji su imali negativan rezultat testa NAAT [obrisak nosa] prilikom bilo kojeg nepredviđenog dolaska u razdoblju do 7. dana nakon docjepljivanja).

   1. N = broj ispitanika u navedenoj skupini.

   2. n1 = broj ispitanika u kojih je bila zadovoljena definicija mjere ishoda.

   3. Ukupno vrijeme praćenja u 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda u svih ispitanika u pojedinoj skupini s

      rizikom od nastanka mjere ishoda. Razdoblje mjerenja prirasta broja slučajeva bolesti COVID-19 bilo je od

      7. dana nakon docjepljivanja do kraja razdoblja praćenja.

   4. n2 = broj ispitanika s rizikom od nastanka mjere ishoda.

   5. Relativna djelotvornost cjepiva Comirnaty u docijepljenoj skupini u odnosu na skupinu koja je primila placebo (nisu docijepljeni).

   6. Dvostrani interval pouzdanosti (CI) za relativnu djelotvornost cjepiva izveden je na temelju Clopperove i

   Pearsonove metode, prilagođeno za vrijeme praćenja.

   Imunogenost u djece u dobi od 5 do 11 godina (tj. od navršenih 5 do manje od 12 godina) – nakon docjepljivanja

   Docjepljivanje cjepivom Comirnaty provedeno je u 401 nasumično odabranog ispitanika u ispitivanju 3. Učinkovitost docjepljivanja u dobi od 5 do 11 godina izvedena je iz imunogenosti. Imunogenost docjepljivanja procijenjena je na temelju NT50 u usporedbi s referentnim sojem

   SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizama NT50 1 mjesec nakon docjepljivanja pokazale su znatno povećanje GMT-a u usporedbi s onim prije docjepljivanja u djece u dobi od 5 do 11 godina u kojih nije bilo ni seroloških ni imunoloških dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 2. doze i docjepljivanja. Ta je analiza sažeto prikazana u tablici 16.

   Tablica 16. Sažeti prikaz geometrijskih srednjih vrijednosti titra – NT50 – ispitanici bez dokaza infekcije – faza 2/3 – populacija za procjenu imunogenosti - u dobi od 5 do 11 godina – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

   	Vrijeme uzimanja uzorkaa
   Test	1 mjesec nakon docjepljivanja (nb = 67)GMTc (95% CIc)	1 mjesec nakon 2. doze (nb = 96)GMTc (95% CIc)	1 mjesec nakon docjepljivanja /1 mjesec nakon 2. dozeGMRd (95% CId)
   SARS-CoV-2neutralizacijski test - NT50 (titar)	2720,9(2280,1; 3247,0)	1253,9(1116,0; 1408,9)	2,17(1,76; 2,68)

   Kratice: CI = interval pouzdanosti; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

   1. Planom ispitivanja određeno vrijeme za uzimanje uzorka krvi.

   2. n = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima određenog testa u vrijeme primjene doze / uzimanja

      uzorka.

   3. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem logaritma srednje vrijednosti titra i odgovarajućim

      CI (na temelju Studentove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

   4. GMR-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti razlike logaritamskih vrijednosti titra (1 mjesec nakon docjepljivanja minus 1 mjesec nakon 2. doze) i odgovarajućim CI (na temelju Studentove t-raspodjele).

   Djelotvornost i imunogenost primarnog cijepljenja s 3 doze od 3 µg u dojenčadi i djece u dobi od

   6 mjeseci do 4 godine

   Analiza djelotvornosti u ispitivanju 3 provedena je u cijeloj kombiniranoj populaciji ispitanika u dobi od 6 mjeseci do 4 godine na temelju potvrđenih slučajeva u 873 ispitanika u skupini cijepljenoj mRNA cjepivom protiv bolesti COVID-19 i 381 ispitanika u skupini koja je primila placebo (randomizirani u omjeru 2:1) koji su primili sve 3 doze ispitivane intervencije tijekom razdoblja slijepog praćenja kad je glavna varijanta virusa koji je kružio u populaciji bila omikron varijanta virusa SARS-CoV-2 (BA.2) (datum prestanka prikupljanja podataka: 17. lipnja 2022.).

   Rezultati analize djelotvornosti cjepiva nakon 3. doze u ispitanika u dobi od 6 mjeseci do 4 godine prikazani su u tablici 17.

   Tablica 17. Djelotvornost cjepiva – prvi događaj bolesti COVID-19 nakon 7. dana od primanja

2. doze – razdoblje slijepog praćenja – ispitanici bez dokaza infekcije prije 7. dana nakon primanja 3. doze – faza 2/3 – u dobi od 6 mjeseci do 4 godine – populacija u kojoj se mogla procijeniti djelotvornost (3 doze)

Kratice: NAAT = test amplifikacije nukleinskih kiselina; N-vezanje = vezanje nukleoproteina virusa SARS-CoV-2; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

* U analizu su bili uključeni ispitanici bez serološkog ili virološkog dokaza (prije 7. dana nakon primanja 3. doze) prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 (tj. negativan nalaz N-vezujućih protutijela [serum] kad su došli primiti 1. dozu, 1 mjesec nakon 2. doze (ako je dostupno), kad su došli primiti 3. dozu (ako je dostupno), bez otkrivenog virusa SARS-CoV-2 metodom NAAT [bris nosa] kad su došli primiti 1. dozu,

2. dozu i 3. dozu, i s negativnim rezultatom NAAT-a [bris nosa] na bilo kojem neplaniranom dolasku prije

7. dana nakon primanja 3. doze) koji u anamnezi nisu imali bolest COVID-19.

1. N = broj ispitanika u određenoj skupini.

2. n1 = broj ispitanika koji je zadovoljio definiciju mjere ishoda.

3. Ukupno vrijeme praćenja izraženo kao 1000 osoba-godina za danu mjeru ishoda za sve ispitanike u pojedinoj skupini u kojih je postojao rizik od mjere ishoda. Razdoblje brojanja slučajeva bolesti COVID-19 je od 7. dana nakon 3. doze do kraja razdoblja praćenja.

4. n2 = broj ispitanika s rizikom od mjere ishoda.

5. Dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti (CI) za djelotvornost cjepiva izveden je na temelju Clopperove i

Pearsonove metode, prilagođeno vremenu praćenja.

Djelotvornost cjepiva u ispitanika s prethodnom infekcijom ili bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 bila je slična onoj u ispitanika bez prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2.

Kriteriji za teški oblik bolesti COVID-19 (opisani u planu ispitivanja, temeljeni na definiciji FDA i prilagođeni za djecu) bili su prisutni u 12 slučajeva (8 u skupini cijepljenoj mRNA cjepivom protiv bolesti COVID-19 i 4 u skupini koja je primila placebo) u ispitanika u dobi od 6 mjeseci do 4 godine. Među ispitanicima u dobi od 6 mjeseci do 23 mjeseca, kriteriji za teški oblik bolesti COVID-19 bili su prisutni u 3 slučaja (2 u skupini cijepljenoj mRNA cjepivom protiv bolesti COVID-19 i 1 u skupini koja je primila placebo).

Analize imunogenosti provedene su u podskupini za utvrđivanje imunosne usporedivosti koja se sastojala od 82 ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca iz ispitivanja 3 i 143 ispitanika u dobi od 2 do 4 godine iz ispitivanja 3 bez dokaza infekcije do 1 mjesec nakon 3. doze na temelju podataka prikupljenih do datuma prestanka prikupljanja podataka, 29. travnja 2022.

Uspoređeni su 50%-tni titri neutralizirajućih protutijela (NT50) protiv virusa SARS-CoV-2 između podskupine za analizu imunogenosti koja se sastojala od ispitanika u dobi od 6 do 23 mjeseca iz faze 2/3 i ispitanika u dobi od 2 do 4 godine iz ispitivanja 3, 1 mjesec nakon primarnog cijepljenja s 3 doze i nasumično odabrane podskupine ispitanika u dobi od 16 do 25 godina iz ispitivanja 2 faze 2/3

1 mjesec nakon primarnog cijepljenja s 2 doze. Za to je upotrijebljen mikroneutralizacijski test protiv referentnog soja (USA_WA1/2020).

U primarnim analizama imunosne usporedivosti uspoređene su geometrijske srednje vrijednosti titara (upotrebom geometrijske srednje vrijednosti omjera [GMR]) i stope seroloških odgovora (definiranih kao postizanje najmanje 4-strukog povišenja SARS-CoV-2 NT50 u odnosu na onaj prije 1. doze) u populaciji u kojoj se mogla procijeniti imunogenost, a koja se sastojala od ispitanika bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 3. doze u ispitanika u dobi od 6 do

23 mjeseca i od 2 do 4 godine te do 1 mjesec nakon 2. doze u ispitanika u dobi od 16 do 25 godina. Unaprijed definirani kriteriji imunosne usporedivosti bili su zadovoljeni i za GMR i za razliku u serološkom odgovoru u obje dobne skupine (tablica 18).

Tablica 18. SARS-CoV-2 GMT-ovi (NT50) i razlika u postotku ispitanika sa serološkim odgovorom 1 mjesec nakon cijepljenja – podskupina za analizu imunosne usporedivosti – ispitanici u dobi od 6 mjeseci do 4 godine (ispitivanje 3) 1 mjesec nakon 3. doze i ispitanici u dobi od 16 do 25 godina (ispitivanje 2) 1 mjesec nakon

2. doze – bez dokaza infekcije virusom SARS-CoV-2 – populacija u kojoj se mogla procijeniti imunogenost

Kratice: CI = interval pouzdanosti; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ = donja granica kvantifikacije; NAAT = test amplifikacije nukleinskih kiselina; N-vezanje = vezanje nukleoproteina virusa SARS-CoV-2; NT50 = 50%-tni titar neutralizirajućih protutijela; SARS-CoV 2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

Napomena: U analizu su bili uključeni ispitanici bez serološkog ili virološkog dokaza [(do 1 mjesec nakon

2. doze (ispitivanje 2) ili 1 mjesec nakon 3. doze (ispitivanje 3) u prikupljenom uzorku krvi)] prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 [(tj. negativan nalaz N-vezujućih protutijela [serum] kad su došli primiti 1. dozu, 3. dozu (ispitivanje 3) i 1 mjesec nakon 2. doze (ispitivanje 2) ili 1 mjesec nakon 3. doze (ispitivanje 3), bez otkrivenog virusa SARS-CoV-2 metodom NAAT [bris nosa] kad su došli primiti 1. dozu, 2. dozu i 3. dozu (ispitivanje 3) i negativnim rezultatom NAAT-a (bris nosa) na bilo kojem neplaniranom dolasku u razdoblju do 1 mjesec nakon

2. doze (ispitivanje 2) ili 1 mjesec nakon 3. doze (ispitivanje 3) u prikupljenom uzorku krvi) i koji u anamnezi nisu imali bolest COVID 19.

Napomena: Serološki odgovor definiran je kao četverostruko ili veće povećanje u odnosu na početnu vrijednost (prije 1. doze). Ako je mjerenje početne vrijednosti ispod LLOQ, rezultat testa poslije cijepljenja ≥ 4 × LLOQ smatrao se serološkim odgovorom.

1. N = broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima zadanog testa u vremenskoj točki davanja doze / uzimanja uzorka za GMT i broj ispitanika s valjanim i određenim rezultatima zadanog testa i na početku ispitivanja i u vremenskoj točki davanja doze / uzimanja uzorka za stopu seroloških odgovora.

2. GMT-ovi i 2-strani 95% CI izračunani su potenciranjem logaritma srednje vrijednosti titra i odgovarajućih

   CI (na temelju Studentove t-raspodjele). Rezultati testa ispod LLOQ bili su postavljeni na 0,5 × LLOQ.

3. GMR-ovi i 2 strani 95%-tni CI izračunani su potenciranjem srednje vrijednosti razlike logaritamskih vrijednosti titra (mlađa dobna skupina minus skupina u dobi od 16 do 25 godina) i odgovarajućih CI (na temelju Studentove t-raspodjele).

4. Za svaku mlađu dobnu skupinu (od 2 do 4 godine, od 6 do 23 mjeseca), imunosna usporedivost na temelju GMR-a proglašena je ako je donja granica 2-stranog 95% CI za GMR omjer veća od 0,67 i procjena GMR-a jednim brojem ≥ 0.8.

5. SARS-CoV-2 NT50 utvrđen je mNeonGreen testom mikroneutralizacije virusa SARS-CoV-2. U tom se testu koristi fluorescentni virus „izvjestitelj“ (engl. reporter virus) dobiven iz soja USA_WA1/2020, a neutralizacija virusa očitava se na monosloju Vero stanica. Uzorak NT50 definira se kao recipročno razrjeđenje seruma pri kojem je neutralizirano 50% virusa.

6. n = broj ispitanika sa serološkim odgovorom za zadani test u vremenskoj točki davanja doze / uzimanja

   uzorka.

7. Egzaktni 2-strani CI temelji se na Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

8. Razlika u udjelima, izraženima u postotcima (mlađa dobna skupina minus skupina u dobi od 16 do

   25 godina).

9. 2-strani CI, na temelju Miettinen i Nurminenove metode za razliku u udjelima, izražen kao postotak.

10. Za svaku mlađu dobnu skupinu (od 2 do 4 godine, od 6 do 23 mjeseca), imunosna usporedivost na temelju

serološkog odgovora proglašena je ako je donja granica 2-stranog 95% CI za razliku u udjelima veća

od -10,0% pod uvjetom da su zadovoljeni kriteriji za imunosnu usporedivost na temelju GMR-a.

Imunogenost doze za docjepljivanje nakon primarnog cijepljenja drugim odobrenim cjepivom protiv bolesti COVID-19

O učinkovitosti doze cjepiva Comirnaty (30 µg) za docjepljivanje osoba koje su dovršile primarno cijepljenje drugim odobrenim cjepivom protiv bolesti COVID-19 (heterologno docjepljivanje) zaključeno je iz podataka o imunogenosti iz neovisnog otvorenog kliničkog ispitivanja faze I/II (NCT04889209) koje su proveli Državni zavodi za zdravstvo (engl. National Institutes of Health, NIH) u Sjedinjenim Američkim Državama. U tom su ispitivanju docijepljene dozom cjepiva Comirnaty (30 µg) odrasle osobe (u dobi od 19 do 80 godina) koje su dovršile primarno cijepljenje dvjema dozama cjepiva tvrtke Moderna od 100 µg (N = 51, srednja vrijednost dobi 54±17), jednom dozom cjepiva tvrtke Janssen (N = 53, srednja vrijednost dobi 48±14) ili dvjema dozama cjepiva Comirnaty od 30 µg (N = 50, srednja vrijednost dobi 50±18) najmanje 12 tjedana prije uključenja u ispitivanje i koje su navele da nisu imale infekciju virusom SARS-CoV-2. Docjepljivanje cjepivom Comirnaty povećalo je GMR titra neutralizirajućih protutijela nakon primarnog cijepljenja cjepivom tvrtke Janssen 36 puta, nakon primarnog cijepljenja cjepivom tvrtke Moderna 12 puta i nakon primarnog cijepljenja cjepivom Comirnaty 20 puta.

Heterologno docjepljivanje cjepivom Comirnaty procijenjeno je i u ispitivanju faze II pod nazivom CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentričnom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju docjepljivanja trećom dozom cjepiva protiv bolesti COVID-19, u kojem je 107 odraslih ispitanika (medijan dobi 71 godina, interkvartilni raspon od 54 do 77 godina) randomizirano najmanje 70 dana nakon 2 doze cjepiva tvrtke AstraZeneca protiv bolesti COVID-19. Nakon primarnog cijepljenja cjepivom tvrtke AstraZeneca protiv bolesti COVID‑19, GMR NT50 na testu neutralizacije pseudovirusa (divlji tip) povećao se 21,6 puta poslije heterolognog docjepljivanja cjepivom Comirnaty (n = 95).

Imunogenost u trudnih ispitanica i u novorođenčadi koju su rodile trudne ispitanice – nakon 2 doze cjepiva Comirnaty

Ispitivanje 9 bilo je multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2/3 sa zaslijepljenim promatračima koje je uključilo trudnice u dobi od 18 i više godina radi primanja 2 doze cjepiva Comirnaty (n = 173) ili placeba (n = 173). Trudne ispitanice primile su 1. dozu cjepiva Comirnaty

između 24. i 34. tjedna gestacije, a većina (90,2%) je primila drugu dozu u razdoblju od 19 do 23 dana

nakon 1. doze.

Provedena je deskriptivna analiza imunogenosti u kojoj su trudnice koje su primile cjepivo Comirnaty u ispitivanju 9 bile uspoređene s komparatorskom podskupinom ispitanica koje nisu bile trudne iz ispitivanja 2 te je procijenjen omjer GMT-ova (GMR) neutralizirajućih protutijela 1 mjesec nakon

2. doze. Populacija za procjenu imunogenosti koja je primila Comirnaty, a sastojala se od trudnih ispitanica iz ispitivanja 9 (n = 111) i ispitanica koje nisu bile trudne iz ispitivanja 2 (n = 114), imala je medijan dobi od 30 godina (raspon dobi od 18 do 44 godina) i obuhvatila je 37,8% odnosno 3,5% onih s pozitivnim početnim SARS-CoV-2 statusom.

Među ispitanicama bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 2. doze, opaženi 50%-tni GMT neutralizirajućih protutijela na virus SARS-CoV-2 1 mjesec nakon 2. doze bio je niži u trudnih ispitanica (ispitivanje 9) nego u ispitanica koje nisu bile trudne (ispitivanje 2) (omjer GMT-ova [GMR] iznosio je 0,67 (95% CI: 0,50; 0,90)).

Među ispitanicama s dokazom ili bez dokaza prethodne infekcije virusom SARS-CoV-2 do 1 mjesec nakon 2. doze, modelu prilagođen GMT 1 mjesec nakon 2. doze bio je sličan u trudnih ispitanica u usporedbi s ispitanicama koje nisu bile trudne (modelu prilagođen omjer GMT-ova [GMR] bio je 0,95 (95% CI: 0,69; 1,30). Modelu prilagođeni GMT i GMR izračunani su na temelju regresijskog modela s prilagodbom za dob i početni titar neutralizirajućih protutijela.

Imunogenost u imunokompromitiranih ispitanika (odraslih i djece)

Ispitivanje 10 otvoreno je ispitivanje faze 2b (n = 124) koje je uključilo imunokompromitirane ispitanike u dobi od 2 do < 18 godina na imunomodulacijskoj terapiji ili s presađenim solidnim organom (u prethodna 3 mjeseca) koji primaju imunosupresive ili im je presađena koštana srž ili matične stanice najmanje 6 mjeseci prije uključenja, te imunokompromitirane ispitanike u dobi od 18 i više godina koji se liječe od raka pluća ne-malih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) ili kronične limfocitne leukemije (KLL), koji su na hemodijalizi zbog posljedica završnog stadija bubrežne bolesti ili primaju imunomodulacijsku terapiju zbog autoimunosne upalne bolesti. Ispitanici su primili 4 doze cjepiva Comirnaty prema svojoj dobi (3 µg, 10 µg ili 30 µg); prve 2 doze primijenjene su u razmaku od 21 dan, treća doza primijenjena je 28 dana poslije druge, a četvrta 3 do 6 mjeseci poslije treće doze.

Analizom podataka o imunogenosti 1 mjesec nakon 3. doze (26 ispitanika u dobi od 2 do < 5 godina, 56 ispitanika u dobi od 5 do < 12 godina, 11 ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina i 4 ispitanika u dobi od ≥ 18 godina) i 1 mjesec nakon 4. doze (16 ispitanika u dobi od 2 do < 5 godina, 31 ispitanik u dobi od 5 do < 12 godina, 6 ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina i 4 ispitanika u dobi od

≥ 18 godina) u populaciji u kojoj se imunogenost mogla procijeniti i u kojoj nije bilo dokaza prethodne infekcije dokazan je imunosni odgovor potaknut cjepivom. Opaženo je da su GMT-ovi, u usporedbi s razinama opaženima prije ispitivanog cijepljenja, bili znatno viši 1 mjesec nakon 3. doze i da su bili još više povećani 1 mjesec nakon 4. doze te da su i dalje bili visoki 6 mjeseci nakon 4. doze u svim dobnim skupinama i podskupinama prema bolesti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva Comirnaty u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u prevenciji bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nije primjenjivo.

((4-hidroksibutil)azanediil)bis(heksan-6,1-diil)bis(2-heksildekanoat) (ALC-0315) 2-[(polietilenglikol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamid (ALC-0159)

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC) kolesterol

trometamol trometamolklorid saharoza

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorene bočice

Neotvorene zamrznute bočice i bočice čuvane samo u hladnjaku imaju različite rokove valjanosti i uvjete čuvanja.

• Na zamrznutim bočicama otisnuto je EXP pri temperaturi od −90 °C do −60 °C.

• Na bočicama čuvanima samo u hladnjaku otisnuto je EXP pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

  Provjerite jesu li rok valjanosti i uvjeti čuvanja odgovarajući.

  Zamrznute bočice

  Jednodozne i višedozne bočice

  Cjepivo se isporučuje zamrznuto na temperaturi od -90 °C do -60 °C.

  Zamrznuto cjepivo se po zaprimanju može čuvati ili na temperaturi od -90 °C do -60 °C ili na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

  18 mjeseci kad se čuva na temperaturi od -90 °C do -60 °C.

  Unutar roka valjanosti od 18 mjeseci, odmrznute (prethodno zamrznute) bočice mogu se čuvati do

  10 tjedana na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

  Postupak odmrzavanja

  • Jednodozne bočice

    Kad se čuvaju zamrznuta na temperaturi od -90 °C do -60 °C, pakiranja s 10 jednodoznih bočica cjepiva mogu se odmrznuti ili na temperaturi od 2 °C do 8 °C tijekom 2 sata ili se pojedinačne bočice mogu odmrznuti na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom 30 minuta.

  • Višedozne bočice

  Kad se čuvaju zamrznuta na temperaturi od -90 °C do -60 °C, pakiranja s 10 višedoznih bočica cjepiva mogu se odmrznuti ili na temperaturi od 2 °C do 8 °C tijekom 6 sati ili se pojedinačne bočice mogu odmrznuti na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom 30 minuta.

  Odmrznute (prethodno zamrznute) bočice

  10 tjedana čuvanja i transporta na temperaturi od 2 °C do 8 °C unutar roka valjanosti od 18 mjeseci.

• Nakon što se cjepivo prenese na temperaturu od 2 °C do 8 °C, na kutiju se mora zapisati novi datum isteka roka valjanosti i cjepivo se mora upotrijebiti ili baciti do tog novog datuma isteka roka valjanosti. Prvobitni datum isteka roka valjanosti mora biti precrtan.

• Ako je cjepivo zaprimljeno na temperaturi od 2 °C do 8 °C, mora biti čuvano na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Na kutiji mora biti napisan novi datum isteka roka valjanosti koji se odnosi na datum isteka roka valjanosti cjepiva čuvanog u hladnjaku, a prvobitni datum isteka roka valjanosti mora biti precrtan.

  Prije upotrebe, neotvorene bočice mogu se čuvati do 12 sati na temperaturi između 8 °C i 30 °C.

  Bočicama s odmrznutim sadržajem smije se rukovati pri sobnoj svjetlosti.

  Nakon odmrzavanja, cjepivo se ne smije ponovno zamrznuti.

  Postupanje s prethodno zamrznutim bočicama u slučaju odstupanja temperature tijekom čuvanja u

  hladnjaku

• Podaci o stabilnosti pokazuju da je neotvorena bočica cjepiva stabilna do 10 tjedana kad se čuva

  na temperaturi od -2 °C do 2 °C, unutar 10-tjednog razdoblja čuvanja na temperaturi između

  2 °C i 8 °C

• Podaci o stabilnosti pokazuju da se bočica može čuvati do 24 sata na temperaturi od 8 °C to 30 °C, uključujući i razdoblje do 12 sati nakon što je čep bočice prvi put probijen.

  Ove informacije mogu poslužiti zdravstvenim radnicima samo kao smjernice u slučaju privremenog

  odstupanja temperature.

  Bočice čuvane samo u hladnjaku Višedozne bočice

  Cjepivo se isporučuje i čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C (samo u hladnjaku). 12 mjeseci kad se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

  Otvorene bočice

  Dokazano je da je cjepivo u primjeni kemijski i fizikalno stabilno 12 sati na temperaturi od 2 ºC do

  30 ºC, što uključuje transport u trajanju do 6 sati. S mikrobiološkog stanovišta, cjepivo se mora odmah primijeniti osim ako postupak otvaranja ne isključuje rizike od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja cjepiva u primjeni odgovornost su korisnika.

  Staklene napunjene štrcaljke

  Cjepivo se isporučuje i čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C (samo u hladnjaku). 12 mjeseci kad se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

  Prije upotrebe, napunjene štrcaljke mogu se čuvati do 12 sati na temperaturi između 8 °C i 30 °C i njima se smije rukovati pri sobnoj svjetlosti.

Zamrznute bočice

Jednodozne zamrznute i višedozne zamrznute bočice čuvati u zamrzivaču na temperaturi od -90 °C do

-60 °C.

Bočice čuvane samo u hladnjaku i staklene napunjene štrcaljke

Bočice čuvane samo u hladnjaku i staklene napunjene štrcaljke čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C. NE ZAMRZAVATI.

Bočice i napunjene štrcaljke

Cjepivo čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Tijekom čuvanja, izloženost umjetnoj rasvjeti potrebno je svesti na najmanju moguću mjeru, kao i izbjegavati izloženost izravnoj sunčevoj svjetlosti i ultraljubičastom zračenju.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i prvog otvaranja cjepiva vidjeti u dijelu 6.3.

Tablica 19. Vrsta i sadržaj spremnika cjepiva Comirnaty LP.8.1

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Upute za rukovanje prije primjene

Comirnaty LP.8.1 mora pripremiti zdravstveni radnik pomoću aseptične tehnike kako bi se osigurala

sterilnost pripremljene disperzije.

Upute za jednodozne i višedozne bočice

• Provjerite ima li bočica:

  • sivi plastični poklopac i je li naziv lijeka Comirnaty LP.8.1 30 mikrograma/doza disperzija za injekciju (odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji) ili

  • plavi plastični poklopac i je li naziv lijeka Comirnaty LP.8.1 10 mikrograma/doza disperzija za injekciju (djeca u dobi od 6 mjeseci do 11 godina).

• Ako na naljepnici bočice piše drugi naziv lijeka, upute pronađite u sažetku opisa svojstava lijeka

  za tu formulaciju.

  Zamrznute bočice

• Ako se bočica čuva zamrznuta, mora se odmrznuti prije primjene. Zamrznute bočice treba prenijeti na temperaturu od 2 °C do 8 °C da se odmrznu. Pazite da bočice budu potpuno odmrznute prije primjene.

  ˗ Jednodozne bočice: pakiranju od 10 jednodoznih bočica treba 2 sata da se odmrzne.

  • Višedozne bočice: pakiranju od 10 višedoznih bočica treba 6 sati da se odmrzne.

• Nakon što su bočice prenesene na temperaturu od 2 °C do 8 °C na kojoj će se čuvati, zapišite

  novi datum isteka roka valjanosti na kutiju.

• Neotvorene bočice mogu se čuvati do 10 tjedana na temperaturi od 2 °C do 8 °C; bez

  prekoračenja otisnutog roka valjanosti (EXP).

• Druga je mogućnost odmrznuti pojedinačne zamrznute bočice u roku od 30 minuta na temperaturi do 30 °C.

• Prije upotrebe, neotvorena bočica može se čuvati do 12 sati na temperaturama do 30 °C.

  Bočicama s odmrznutim sadržajem smije se rukovati pri sobnoj svjetlosti.

  Bočice čuvane samo u hladnjaku

• Neotvorene bočice čuvaju se na temperaturi od 2 °C do 8 °C; bez prekoračenja otisnutog roka

  valjanosti (EXP).

• Prije upotrebe, neotvorena bočica može se čuvati do 12 sati na temperaturama do 30 °C i

  bočicom se smije rukovati pri sobnoj svjetlosti.

  Priprema doza od 0,3 ml

• Pažljivo okrenite bočicu 10 puta kako biste promiješali sadržaj prije upotrebe. Nemojte je tresti.

• Prije miješanja, disperzija može sadržavati bijele do gotovo bijele neprozirne, amorfne čestice.

• Nakon miješanja, cjepivo mora izgledati kao:

  • sivi poklopac: bijela do gotovo bijela disperzija bez vidljivih čestica.

  • plavi poklopac: bistra do blago opalesentna disperzija bez vidljivih čestica.

• Ako su prisutne vidljive čestice ili promjena boje, nemojte primijeniti cjepivo.

• Provjerite je li bočica jednodozna ili višedozna i slijedite odgovarajuće upute za rukovanje

  navedene u nastavku:

  • Jednodozne bočice

    • Izvucite jednu dozu od 0,3 ml cjepiva.

    • Bacite bočicu zajedno s preostalim volumenom.

  • Višedozne bočice

    • Jedna višedozna bočica sadrži 6 doza od 0,3 ml.

    • Koristeći se aseptičnom tehnikom, obrišite čep bočice jednokratnom antiseptičkom

      maramicom.

    • Izvucite 0,3 ml cjepiva Comirnaty LP.8.1.

      Potrebno je upotrebljavati štrcaljke i/ili igle s malim mrtvim volumenom kako bi se iz jedne bočice izvuklo 6 doza. Mrtvi volumen kod kombinacije štrcaljke i igle malog mrtvog volumena ne bi smio biti veći od 35 mikrolitara. Ako se upotrebljavaju standardne štrcaljke i igle, postoji mogućnost da neće preostati dovoljno volumena za izvlačenje šeste doze iz iste bočice.

• Jedna doza mora sadržavati 0,3 ml cjepiva.

• Ako količina cjepiva koje preostane u bočici nije dovoljna za punu dozu od 0,3 ml, bacite

  bočicu zajedno s tim preostalim volumenom.

• Zabilježite odgovarajući datum/vrijeme na višedoznu bočicu. Sve neprimijenjeno cjepivo bacite

  u roku od 12 sati nakon prvog probijanja čepa bočice.

  Upute za staklene napunjene štrcaljke

• Prije primjene, napunjene štrcaljke mogu se čuvati do 12 sati na temperaturama od 8 °C do 30 °C i njima se može rukovati pri sobnoj svjetlosti.

• Uklonite kapicu s vrha, polako je zakrećući u smjeru suprotnom od kazaljke na satu. Nemojte tresti. Spojite odgovarajuću iglu za intramuskularnu injekciju na štrcaljku i primijenite sav sadržaj.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.