Tulip Combi 10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tulip 10 mg/ 80 mg
Hiperkolesterolemija
Tulip Combi je indiciran za primjenu kao dodatak dijeti u odraslih s primarnom (heterozigotnom i homozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) hiperkolesterolemijom ili mješovitom hiperlipidemijom koja je već kontrolirana s atorvastatinom i ezetimibom koji se daju istodobno u istoj dozi, ali kao pojedinačni lijekovi.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Tulip Combi je 1 tableta na dan.
Najveća preporučena doza lijeka Tulip Combi je 10 mg/ 80 mg na dan.
Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Tulip Combi.
Tulip Combi nije prikladan kao početna terapija. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, treba obaviti samo s monokomponentama, a nakon postavljanja odgovarajućih doza moguć je prijelaz na kombinaciju fiksne doze odgovarajuće jačine.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Tulip Combi u djece i adolescenata nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Tulip Combi se ne preporučuje u bolenika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child Pugh >7, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tulip Combi kontraindiciran je u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Istovdobna primjena sa sekvestratorima žučne kiseline
Doza lijeka Tulip Combi mora se uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene sekvestranata žučne kiseline.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
U bolesnika koji istodobno s lijekom Tulip Combi uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir ili letemovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom istodobno s atorvastatinom, doza atorvastatina ne smije prelaziti 20 mg/dan (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir zajedno s ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Način primjene
Tulip Combi je namijenjen za peroralnu primjenu. Tableta bi trebala biti progutana s dovoljno tekućine (npr. čašom vode).
Tulip Combi se može uzimati kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana (ali preporučljivo uvijek u isto vrijeme) s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Liječenje lijekom Tulip Combi kontraindicirano je tijekom trudnoće i dojenja te u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).
Tulip Combi je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili kontinuirano povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN) i u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.
Miopatija/rabdomioliza
Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje može ugroziti život, a obilježeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do zatajenja bubrega. Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući atorvastatin. IMNM je klinički karakteriziran proksimalnom mišićnom slabošću i povišenom serumskom kreatin kinazom, koji traju unatoč prekidu liječenja statinom.
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Tulip potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Prije liječenja
Tulip Combi treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:
-
oštećenje bubrega
-
hipotireoza
-
osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
-
prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće
-
prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola
-
u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potrebu za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu
-
situacije kad se mogu povisiti koncentracije lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i u posebnih populacija, uključujući genetičke podpopulacije (vidjeti dio 5.2).
U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor.
Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.
Mjerenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to otežava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.
Praćenje za vrijeme liječenja
-
Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Tulip Combi.
-
Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Tulip Combi, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronađe da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.
-
Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su razine CPK povišene
≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.
-
Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se može razmotriti ponovno uvođenje lijeka Tulip Combi ili uvođenje drugog lijeka koji sadrži statin u najnižoj dozi i uz strogi nadzor.
-
Primjena lijeka Tulip Combi mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.
Istodobno liječenje s drugim lijekovima
Budući da Tulip Combi sadrži atorvastatin, rizik od rabdomiolize je povećan kad se Tulip Combi primjenjuje istodobno s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ledipasvir/sofosbuvir itd.). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrične kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira) eritromicina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije).
U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Tulip Combi neophodna, potrebno je pažljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža najviša doza lijeka Tulip Combi. Uz to, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti niže početne doze lijeka Tulip Combi i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Tulip Combi se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5).
Bolesnika treba savjetovati da odmah potraži liječnički savjet ako primjeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.
Statine se ponovno može uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.
U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Tulip Combi i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.
Daptomicin
Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina i ezetimiba/atorvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG- CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Tulip Combi, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatinom i ezetimibom/atorvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Jetreni enzimi
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i atorvastatin opaženo je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).
Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Tulip Combi.
Tulip Combi treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.
Insuficijencija jetre
Tulip Combi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).
Fibrati
Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Tulip Combi i fibrata (vidjeti dio 4.5).
Ciklosporin
Potreban je oprez kad se započinje liječenje lijekom Tulip Combi u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Tulip Combi i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).
Antikoagulansi
Ako se Tulip Combi dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti međunarnodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).
Sprječavanje moždanog udara agresivnim sniženjem razine kolesterola (SPARCL)
U post-hoc analizi podvrsta moždanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moždanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom.
Povećani rizik bio je osobito primjećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na ulasku u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno pažljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moždanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).
Intersticijska bolest pluća
Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.
Šećerna bolest
Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno službeno liječiti šećernu bolest. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.
Tulip Combi sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Tulip Combi sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze može pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili putove prijenosnika (npr.
OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.
Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i režima liječenja.
Farmakokinetičke interakcije
Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.
Učinci drugih lijekova na Tulip Combi
Ezetimib
Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloživost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.
Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približno 55%. Ova interakcija može
smanjiti postupno sve veće sniženje vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).
Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presađivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presđenim bubregom i teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U križnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presađenim bubregom. Potreban je oprez kad se uvodi Tulip Combi za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Tulip Combi i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).
Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba priblžno
1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Tulip Combi s fibratima (vidjeti dio 4.4).
Atorvastatin
Učinak istodobno uzimanih lijekova na atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira putem citokrom P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportera jetre, organskog polipeptida za transport aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je također identificiran kao supstrat proteina 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji može ograničiti apsorpciju crijeva i žučni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanih koncentracija atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se također može povećati pri istodobnoj primjeni atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrične kiseline i ezetimiba (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Inhibitori CYP3A4:
Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niže). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhbitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne može izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom, potrebno je razmotriti niže početne i najviše doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opažen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori
aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Tulip Combi može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niže najviše doze lijeka Tulip Combi i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.
Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)
Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može
dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Tulip Combi u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) može dovesti do različitih sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se
istodobno primjenjivati atorvastatin s rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniženjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog djelotvornosti.
Inhibitori transportera:
Inhibitori prijenosnih proteina (npr. ciklosporin, letemovir) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u
jetri na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Tulip Combi i klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).
Ne preporučuje se uporaba atorvastatina u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).
Gemfibrozil / derivati fibrične kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja može biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibrične kiseline i atorvastatina.
Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih događaja može biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.
Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niže (relativna koncentracija atorvastatina: 0,74) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. Međutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.
Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju.
Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.
Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa je potreban oprez kad se atorvastatin propisuje zajedno s kolhicinom.
Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Tulip Combi, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4).
Boceprevir: Izloženost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Tulip Combi, treba razmotriti primjenu najniže moguće početne doze lijeka Tulip Combi uz titraciju do željenog kliničkog učinka uz istovremeni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Tulip Combi, doza lijeka Tulip Combi ne smije biti veća od dnevne doze od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.
Učinci lijeka Tulip Combi na farmakokinetiku drugih lijekova
Ezetimib
U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaza.
U kliničkim ispitivanjima interakcije, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ili midazolama tijekom su-primjene. Cimetidin, koji se primjenjuje s ezetimibeom, nije imao utjecaja na bioraspoloživost ezetimibe.
Antikoagulansi: U ispitivanju u dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi povišenog međunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Tulip Combi doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).
Atorvastatin
Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.
Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena
za približno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom.
Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastationom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabilježi stabilno protrombinsko vrijeme, može ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije bilo povezano s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.
Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina
| Istodobno primijenjeni lijek i režim doziranja | Atorvastatin | |||
| Doza (mg) | Promjena u AUC& | Klinička preporuka# | ||
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dana (14. do 21. dana) | 40 mg 1. dana,10 mg 20. dana | 9,4 | U slučajevima kad je istodobna primjena s atorvastatinom neophodna, ne smije se prekoračiti 10 mg atorvastatina na dan.U tih se bolesnika preporučuje klinički nadzor. | |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 dana | 20 mg SD | 7,9 | ||
| Ciklosporin 5,2 mg/kg na dan, stabilna doza | 10 mg ODtijekom 28 dana | 8,7 | ||
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dana | 20 mg ODtijekom 4 dana | 5,9 | U slučajevima kad je istodobna primjena s lijekom atorvastatin neophodna, preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Kad doze atorvastatina prelaze 20 mg, preporučuje se klinički nadzor tih bolesnika. | |
| Klaritromicin 500 mg BID, 9 dana | 80 mg ODtijekom 8 dana | 4,5 | ||
| 10 | H A L M E D27 - 07 - 2023O D O B R E N O | |||
| Sakvinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID od 5.-7. dana, povećan na 400 mg BID 8. dana), 4.-18. dana , 30 minuta nakon primjene atorvastatina | 40 mg ODtijekom 4 dana | 3,9 | U slučajevima kada je istodobna primjena s atorvastatinom neophodna, preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Pri dozama atorvastatina koje prelaze 40 mg, preporučuje se klinički nadzor tih bolesnika. | |
| Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dana | 10 mg ODtijekom 4 dana | 3,4 | ||
| Itrakonazol 200 mg OD, 4 dana | 40 mg SD | 3,3 | ||
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dana | 10 mg ODtijekom 4 dana | 2,5 | ||
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana | 10 mg ODtijekom 4 dana | 2,3 | ||
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dana | 10 mg ODtijekom 28 dana | 1,74 | Nema posebnih preporuka. | |
| Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 dana | 10 mg SD | 1,95 | Doza atorvastatina ne smije prelaziti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadržeelbasavir ili grazoprevir. | |
| Letermovir 480 mg OD, 10 days | 20 mg SD | 3,29 | Doza atorvastatina ne smije prelaziti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrželetermovir. | |
| Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 days | 10 mg ODZa 7 dana | 8,3 | Istovremeno uzimanje lijekova koji sadrže glecaprevir ili pibrentasvir jekontraindicirano (vidjeti dio 4.3) | |
| Sok od grejpa, 240 mL OD* | 40 mg SD | 1,37 | Ne preporučuje se istodobno uzimanje velikih količna soka od grejpa iatorvastatina. | |
| 11 | H A L M E D27 - 07 - 2023O D O B R E N O | |||
| Diltiazem 240 mg OD, 28 dana | 40 mg SD | 1,51 | Nakon početka terapije ili poslije prilagodbe doze diltiazema, preporučuje seodgovarajući klinički nadzor tih bolesnika. | |
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 10 mg SD | 1,33 | Preporučuju se niže najviše doze i klinički nadzor ovih bolesnika. | |
| Amlodipin 10 mg, jedna doza | 80 mg SD | 1,18 | Nema posebnih preporuka. | |
| Cimetidin 300 mg QID, 2 tjedna | 10 mg ODtijekom 2 tjedna | 1,00 | Nema posebnih preporuka. | |
| Kolestipol 10 mg BID, 24 tjedna | 40 mg OD tijekom 8 tjedana | 0,74** | Nema posebnih preporuka. | |
| Antacidna suspenzija magnezijevog i aluminijevog hidroksida, 30 ml QID, 17 dana | 10 mg ODtijekom 15 dana | 0,66 | Nema posebnih preporuka. | |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 dana | 10 mg tijekom3 dana | 0,59 | Nema posebnih preporuka. | |
| Rifampicin 600 mg OD, 7 dana (primijenjen istodobno) | 40 mg SD | 1,12 | Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se istodobno primijeniti atorvastatin s rifampicinom, uz klinički nadzor. | |
| Rifampicin 600 mg OD, 5 dana (odvojene doze) | 40 mg SD | 0,20 | ||
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 40 mg SD | 1,35 | Preporučuju se niže početne doze i klinički nadzor. | |
| Fenofibrat 160 mg OD, 7 dana | 40 mg SD | 1,03 | Preporučuju se niže početne doze i klinički nadzor. | |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 dana | 40 mg SD | 2,3 | Preporučuju se niže početne doze i klinički nadzor ovih bolesnika. Doza atorvastatina ne smije biti veća od dnevne doze od20 mg tijekom istodobneprimjene s boceprevirom. | |
| ledipasvir+sofusbuvir | Ne zna se | ↑Statitni | Interakcije ostalih HMGCoA inhibitora reduktaze i ledipasvir+sofusbuvir se ne mogu | |
| 12 | H A L M E D27 - 07 - 2023O D O B R E N O | |||
| isključiti. Kada se istodobno primjenjuju statini i ledipasvir+sofusbuvir, u obzir treba uzeti smanjenu dozu statina i pažljivo pratiti nuspojave statina (vidjetidio 4.4). |
& Podaci predstavljaju omjer istodobne primjene lijeka s atorvastatinom i primjene samog atorvastatina # Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost
* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metabolizira CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml također je rezultiralo smanjenjem AUC djelatnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta
** Omjer na temelju jednog uzorka uzetog 8-16h nakon doze
OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID = četiri puta na dan
Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova
| Atorvastatin i režimi doziranja | Istodobno primijenjeni lijekovi | ||
| Lijek/doza (mg) | Promjenau AUC& | Klinička preporuka | |
| 80 mg OD tijekom 10dana | digoksin 0,25 mg OD, 20 dana | 1,15 | Bolesnike koji uzimaju digoksintreba prikladno nadzirati. |
| 40 mg OD tijekom 22 dana | Oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca-noretindron 1 mg-etinilestradiol 35 μg | 1,281,19 | Nema posebnih preporuka. |
| 80 mg OD tijekom 15dana | * Fenazon, 600 mg SD | 1.03 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200mg BID, 7 dana | 1,08 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg, OD tijekom 4dana | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14dana | 0,73 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg OD tijekom 4dana | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir100 mg BID, 14 dana | 0,99 | Nema posebnih preporuka. |
& Podaci prikazuju omjer istodobno primjenjenog lijaka i atorvastatina u odnosu na sam atorvastatin
* Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona
OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
Tulip Combi je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Tulip Combi tijekom trudnoće.
Atorvastatin
Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Liječenje atorvastatinom u trudnoći može u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je dugotrajni proces i prekid uzimanja hipolipemika tijekom trudnoće obično ne bi trebao imati gotovo nikakvog učinka na dugotrajni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.
Ezetimib
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudoće. Ispitivanja na životinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Tulip Combi je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Atorvastatin
Nije poznato izlučuju li se djelatni sastojci lijeka Tulip Combi u majčino mlijeko u ljudi. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3).
Ezetimib
Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Tulip Combi na plodnost.
U ispitivanjima na životinjama, atorvastatin ili ezetimib nisu utjecali na plodnost ni kod ženki ni kod mužjaka.
Tulip Combi zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.
Tablični popis nuspojava
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); manje često (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se odrediti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost | ||
| Atorvastatin | Ezetimib | Ezetimib +Statin | ||
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis | Često | - | - |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | trombocitopenija | Rijetko | Nepoznato* | - |
| Poremećaji imunološkog sustava | alergijske reakcije | Često | - | - |
| anafilaktičke reakcije | Vrlo rijetko | - | - | |
| preosjetljivost, uključujućianafilaksiju, angioedem, osip i urtikariju | - | Nepoznato* | - | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | Često | - | - |
| hipoglikemija, dobivanje natežini, anoreksija | Manje često | - | - | |
| smanjenje apetita | - | Manje često | - | |
| Psihijatrijskiporemećaji | noćne more, nesanica | Manje često | - | - |
| depresija | - | Nepoznato* | - | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | Često | - | Često |
| omaglica | Manje često | Nepoznato* | - | |
| hipoestezija, disgeuzija,amnezija | Manje često | - | - | |
| paraestezije | Manje često | Nepoznato* | Manje često | |
| periferna neuropatija | Rijetko | - | - | |
| miastenija gravis | Nepoznato | Nepoznato | ||
| Poremećaji oka | zamagljeni vid | Manje često | - | - |
| poremećaj vida | Rijetko | - | - | |
| okularna miastenija | Nepoznato | Nepoznato | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | tinitus | Manje često | - | - |
| gubitak sluha | Veoma rijetko | - | - | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | faringolaringealna bol,epistaksa | Često | - | - |
| kašalj | - | Manje često | - | |
| dispneja | - | Nepoznato* | - | |
| Poremećaji probavnog sustava | nadustost, proljev | Često | Često | - |
| konstipacija | Često | Nepoznato* | - | |
| mučnina, dispepsija | Često | Manje često | - | |
| povraćanje, podrigivanje | Manje često | - | - | |
| pankreatitis | Manje često | Nepoznato* | - | |
| abdominalna bol | Manje često | Često | - | |
| gastrooezofagealni refluks | - | Manje često | - | |
| suha usta, gastritis | - | - | Manje često | |
| Poremećaji jetre i žuči | hepatitis | Manje često | Nepoznato* | - |
| kolestaza | Rijetko | - | - | |
| zatajenje jetre | Vrlo rijetko | - | - | |
| kolelitijaza, kolecistis | - | Nepoznato* | - | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, kožni osip,pruritus | Manje često | - | Manje često |
| alopecija | Manje često | - | - | |
| angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući Stevens- Johnsonov sindrom i toksična epidermalnanekroliza | Rijetko | - | - | |
| eritema multiforme | Rijetko | Nepoznato* | - | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgia, grčevi mišića | Često | Manje često | - |
| oteknuće zglobova | Često | - | - | |
| bol u ekstremitetima, bol uleđima | Često | - | Manje često | |
| umor mišića | Manje često | - | - | |
| mišićna slabost | Manje često | - | Manje često | |
| bol u vratu | Manje često | Manje često | - | |
| mijalgija | Često | Nepoznato* | Često | |
| miositis, tendinopatija (ponekad kompliciranarupturom) | Rijetko | - | - | |
| imunološki posredovananekrotizirajuća miopatija | Nepoznato | - | - | |
| miopatija/rabdomioliza/ruptura mišića | Rijetko | Nepoznato* | - | |
| sindrom nalik lupusu | Vrlo rijetko | - | - | |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | ginekomastija | Vrlo rijetko | - | - |
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine, hipertenzija | - | Manje često | - |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | periferni edem | Manje često | - | Manje često |
| astenija | Manje često | Nepoznato* | Manje često | |
| bol u prsima | Manje često | Manje često | - | |
| umor | Manje često | Common | - | |
| slabost, pireksija | Manje često | - | - | |
| bol | - | Manje često | - | |
| Pretrage | abnormalni testovi funkcijejetre, povećana kreatinin kinaza | Često | - | - |
| pozitivan nalaz bijelihkrvnih stanica u mokraći | Manje često | - | - | |
| povišeni ALT i/ili AST; | - | Manje često | Često | |
| povišena kreatin fosfokinaza (CPK) u krvi; povišena gamaglutamil- transferaza; abnormalni nalazi pretraga funkcijejetre; | - | Manje često | - |
*Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (sa ili bez statina)
Sljedeće nuspojave prijavljene su uz neke statine:
-
poremećaj seksualne funkcije
-
depresija
-
iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
-
šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja treba primjeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.
Ezetimib
U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U životinja nije bila opažena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te
3000 mg/kg u pasa.
Atorvastatin
Zbog opsežnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.
Farmakološka svojstva - Tulip 10 mg/ 80 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, inhibitori reduktaze HMG-CoA u kombinaciji s drugim lijekovima koji mijenjaju vrijednosti lipida, ATK oznaka: C10BA05
Mehanizam djelovanja
Kolesterol u plazmi posljedica je apsorpcije u crijevima i endogene biosinteze. Tulip Combi sadrži ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja.
Ezetimib
Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od skupina lijekova za snižavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva. Ezetimib se veže na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva
različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniženje kolesterola. U
dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.
Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.
Atorvastatin
Atorvastatin je selektivan, kompetitivni inhibitor reduktaze HMG-CoA, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol u jetri ugrađuju se u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobađaju u plazmu te dopremaju u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustoće (LDL) stvara se iz VLDL i katabolizira prvenstveno kroz receptor s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).
Atorvastatin snižava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom reduktaze HMG-CoA i, posljedično tome, biosintezu kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica.
Atorvastatin je učinkovit u snižavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.
U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.
Kombinirani lijek stoga smanjuje povišeni ukupni kolesterol (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i lipoproteinske kolesterole ne-visoke gustoće (ne-HDL-C) te povećava lipoproteinske kolesterole visoke gustoće (HDL-C) dvostrukom inhibicijom apsorpcije i sinteze kolesterola.
Klinička djelotvornost
Primarna hiperkolesterolemija
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, ukupno je 148 muškaraca i žena s primarnom hiperkolesterolemijom i koronarnom bolesti srca (CHD) randomizirano na liječenje tijekom 6 tjedana bilo ezetimibom (EZE) 10 mg + atorvastatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) ili 10 mg placeba/atorvastatina (ATV; n = 76). Primarna varijabla učinkovitosti bila je srednja postotna promjena kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) od početne vrijednosti do krajnje točke ispitivanja. Nakon 6 tjedana, EZE + ATV osigurao je značajno veću prilagođenu srednju promjenu LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s monoterapijom ATV-om (-50,5% naspram -36,5%; p <0,0001), što je jednako dodatnom smanjenju od 14,1% (95% Cl -17,90, -10,19) u LDL -C. Znatno veći udio pacijenata na EZE + ATV-u postigao je novu prema Joint British Societies (JBS 2) preporučenu ciljnu vrijednost LDL-C <2 mmol/L (62% naspram 12% samo s ATV-om; p <0,0001) i minimalni JBS 2 standard liječenja
<3 mmol/L (93% naspram 79% samo s ATV -om). Pacijenti koji su primali EZE+ATV imali su 12 puta
veću vjerojatnost da postignu ciljne vrijednosti LDL-C (omjer vjerojatnosti 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p
<0,0001) u usporedbi s pacijentima koji su primali ATV monoterapiju.
U meta-analizi (Ai, 2018.) kombinirane terapije ezetimiba i atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom analizirano je 17 ispitivanja s 5,206 sudionika. Sva su ispitivanja bila randomizirana, ispitivanja paralelnih skupina koja su trajala više od 4 tjedna, a 9 ispitivanja je bilo dvostruko slijepo. U ispitivanja su uključeni bolesnici s razinom LDL-C> 70 mg/dL (1,81 mmol/L) (s visokim rizikom od KBS) ili s hiperkolesterolemijom. Promjene LDL-C, HDL-C i TC ispitivane su u 17 studija, dok je 15 studija izvijestilo o promjenama TG. Usporedbe su uključivale i 4 doze: kombiniranu terapiju ezetimibom (10 mg) i atorvastatinom (10 mg) (E10 + A10) u odnosu na monoterapiju atorvastatinom (20 mg) (A20); E10 + A10 naspram A10; E10 + A20 naspram A40; E10 + A40 naspram A80. U usporedbi s monoterapijom atorvastatinom, ukupna učinkovitost kombinirane terapije ezetimiba i atorvastatina bila je značajna, na snižavanje LDL-C (srednja razlika (MD) = -15,38, 95% CI: -16,17 do -14,60; I2 = 26,2%, n
= 17 studija), na TC (MD = −9,51, 95% CI: −10,28 do −8,74; I2 = 33,7%, n = 17 studija) i na TG (MD =
−6,42, 95% CI: −7,78 do - 5,06 ; I2 = 0%, n = 15 studija). Također, učinkovitost kombinacije na povišenje HDL-C (MD = 0,95, (95% CI: 0,34 do 1,57; I2 = 0%, n = 17 studija) bila je općenito značajna.
Pokazalo se da je kombiniran lijek bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta ezetimiba i atovastatina u odgovarajućim dozama.
Apsorpcija
Ezetimib
Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimibglukuronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.
Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.
Atorvastatin
Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se za 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloživost filmom obloženih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je približno 30%. Mala sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Distribucija
Ezetimib
Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.
Atorvastatin
Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Ezetimib
Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opažen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini približno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a
dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida je približno 22 sata.
Atorvastatin
Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Približno 70% cirkulirajućeg inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.
Eliminacija
Ezetimib
Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.
Atorvastatin
Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat efluksnih transportera proteina rezistencije na više lijekova 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči. Atorvastatin se primarno eliminira putem žuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje.
Međutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku recirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi približno 14 sati. Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studije s lijekom Tulip Combi u svim skupinama pedijatrijske populacije.
Ezetimib
Absorpcija i metabolizam ezetimiba su slični između djece i adolescenata (10 do 18 godina) i odraslih. Temeljeno na ukupnom ezetimibu, nema razlike u farmakokinetici između adolescenata i odraslih.
Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 10 godina nisu dostupni.
Atorvastatin
U otvorenoj, 8-tjednoj studiji, Tanner Stage 1 (N = 15) i Tanner Stage 2 (N = 24) pedijatrijski pacijenti (u dobi od 6-17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL-C ≥ 4 mmol/ L su tretirani s 5 ili 10 mg žvakaćih, odnosno 10 ili 20 mg tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedini značajan kovarijant u modelu PK za populaciju atorvastatina.
Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika izgledao je slično kao kod odraslih osoba kada se alometrijski povećao prema tjelesnoj težini. Dosljedno smanjenje LDL-C i TC primijećeno je u rasponu izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.
Starije osobe
Ezetimib
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniženje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlađih ispitanika liječenih ezetimibom.
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaženima u mlađih populacija bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Ezetimib
Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena približno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog
nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax približno 16 puta, a AUC približno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child- Pugh B).
Oštećenje funkcije bubrega
Ezetimib
Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9).
Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.
Atorvastatin
Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi niti na njihove učinke na lipide.
Spol
Ezetimib
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (približno 20%) u žena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i žena liječenih ezetimibom.
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (žene: približno 20% više za Cmax i približno 10% niže za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide između muškaraca i žena.
SLOC1B1 polimorfizam
Atorvastatin
Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izoloženošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika također moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.
Farmaceutski podaci - Tulip 10 mg/ 80 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična 101 (E460) manitol (E 421)
kalcij karbonat (E170)
karmeloza natrij, umrežena (E468) hidroksipropilceluloza (E463) polisorbat 80 (E433)
željezov oksid, žuti (E172) magnzijev stearat (E470b) povidon K29/32 (E1201) natrijev laurilsulfat (E487)
Film ovojnica
Tulip Combi10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg - Opadry White OY-L-28900 sastoji se od:
laktoza hidrat hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)
Tulip Combi10 mg/80 mg - DrCoat FCU sastoji se od::
hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)
makrogol 400
željezov oksid, žuti (E172)
Tulip Combi 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obložene tablete Pakiranja od 10, 30, 90 i 100 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.
Pakiranja od 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 filmom obložene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.
Tulip Combi10 mg/80 mg filmom obložene tablete
Pakiranja od 10, 30 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.
Višestruko pakiranje od 90 (2 pakiranja po 45) i višestruko pakiranje od 100 (2 pakiranja po 50) filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.
Pakiranja od 10 x 1, 30 x 1 filmom obložene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.
Višestruko pakiranje od 90 x1 (2 pakiranja po 45 x 1) i višestruko pakiranje od 100 x 1 (2 pakiranja po 50 x 1) filmom obložene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.