Opća svojstva

Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, karbapenemi, ATC oznaka: J01DH03

Mehanizam djelovanja

Ertapenem se veže na penicilin-vežuće proteine (engl. penicillin binding proteins, PBP) te inhibira sintezu stanične stijenke bakterije. Escherichia coli ima najjači afinitet za PBP-2 i 3.

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, pretklinička ispitivanja FK i FD pokazala su da vrijeme tijekom kojega je koncentracija ertapenema u plazmi viša od minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) za danog uzročnika najbolje odgovara njegovoj djelotvornosti.

Mehanizam rezistencije

U ispitivanjima praćenja provedenima u Europi, vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem obično nisu pokazivale rezistenciju na ovaj lijek. Rezistencija na ostale antibiotike iz skupine karbapenema opažena je u nekih, ali ne i svih rezistentnih izolata. Ertapenem je vrlo stabilan na hidrolizu većinom enzima iz skupine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i betalaktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.

Stafilokoki rezistentni na meticilin i enterokoki su rezistentni i na ertapenem zahvaljujući

neosjetljivosti na ciljni PBP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije općenito su rezistentne, vjerojatno zahvaljujući ograničenoj propusnosti i aktivnom efluksu.

Rezistencija je manje česta kod roda Enterobacteriaceae, tako da je ertapenem generalno djelotvoran protiv onih vrsta koje luče beta-laktamaze proširenog spektra. Rezistencija se, međutim, može uočiti kada je uz beta-laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (npr. AmpC tipa) prisutna i ograničena propusnost za lijek uslijed gubitka jednog ili više pori na vanjskoj membrani ili povećan efluks. Rezistencija također može proizaći iz stjecanja beta-laktamaza koje snažno hidroliziraju karbapeneme (npr. metalo-beta-laktamaze tipa IMP i VIM ili karbapenemaze tipa KPC), premda su one rijetke.

Mehanizam djelovanja ertapenema razlikuje se od ostalih klasa antibiotika poput kinolona,

aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Između ertapenema i ovih tvari nema križne rezistencije povezane s mjestom djelovanja. Međutim, mikroorganizmi mogu biti rezistentni na više od jedne klase antibiotika ako mehanizam rezistencije obuhvaća nepropusnost za neke spojeve i/ili efluks pumpu.

Granične vrijednosti

Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antibiotike (EUCAST) utvrdio je sljedeće granične vrijednosti MIK-a (verzija 10.0, vrijedi od 01.01.2020.):

Napomena¹: Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključena je na temelju osjetljivosti na cefoksitin. Napomena²: Osjetljivost streptokoka skupina A, B, C i G na karbapeneme zaključena je na temelju osjetljivosti na benzilpenicilin.

3: Neosjetljivi izolati su rijetki ili još nisu prijavljeni. Rezultat ispitivanja identifikacije i antimikrobne osjetljivosti na bilo kojem takvom izolatu mora se potvrditi i izolat poslati u referentni laboratorij.

Propisivači se informiraju da u obzir uzmu i lokalne vrijednosti MIK-a, ako su dostupne. Mikrobiološka osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati po zemljopisnim regijama i vremenskim razdobljima te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. U Europskoj uniji prijavljeno je lokalizirano grupiranje infekcija uzrokovanih organizmima rezistentnima na karbapeneme. Niže navedeni podaci predstavljaju samo približne smjernice o vjerojatnoj osjetljivosti pojedinih mikroorganizama na ertapenem.

* Aktivnost je zadovoljavajuće dokazana u kliničkim ispitivanjima.

† Nije utvrđena djelotvornost lijeka Ertapenem u liječenju izvanbolnički stečene pneumonije zbog streptokokne upale pluća rezistentne na penicilin.

+ Učestalost stečene rezistencije je >50% u nekim državama članicama

# Stafilokoki rezistentni na meticilin (uključujući MRSA) uvijek su rezistentni na beta-laktame.

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Djelotvornost u pedijatrijskim ispitivanjima

U randomiziranim, usporednim, multicentričnim ispitivanjima u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina primarno se ispitivala sigurnost ertapenema u pedijatrijskoj populaciji, a sekundarno njegova djelotvornost.

Udio bolesnika s povoljnim kliničkim odgovorom na kontrolnom pregledu nakon liječenja, iz prilagođene kliničke populacije predviđene za liječenje, prikazan je u sljedećoj tablici:

† Obuhvaća 9 bolesnika iz skupine na ertapenemu (7 s izvanbolnički stečenom pneumonijom i 2 s intraabdominalnom infekcijom), 2 bolesnika iz skupine na ceftriaksonu (oba s izvanbolnički stečenom pneumonijom) te 1 bolesnika iz skupine na tikarcilinu/klavulanatu s intraabdominalnom infekcijom koji su prilikom ulaska u ispitivanje imali sekundarnu bakterijemiju.

Koncentracije u plazmi

Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 1 g u zdravih mlađih odraslih osoba (25 do 45 godina) iznosile su 155 mikrograma/ml (Cmax) pola sata nakon doze (nakon isteka infuzije), 9 mikrograma/ml 12 sati nakon doze te 1 mikrogram/ml 24 sata nakon doze.

Površina ispod krivulje (AUC) koncentracije ertapenema u plazmi u odraslih povećava se gotovo proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,5 do 2 g.

Nakon višekratnih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g na dan u odraslih osoba ne dolazi do nakupljanja ertapenema.

U bolesnika u dobi od 3 do 23 mjeseca, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), bile su 103,8 mikrograma/ml (C^max) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon primjene doze te 2,5 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja.

U bolesnika u dobi od 2 do 12 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), iznosile su 113,2 mikrograma/ml (C^max) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 12,8 mikrograma/ml sati nakon doze te 3,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doze.

U bolesnika u dobi od 13 do 17 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), iznosile su 170,4 mikrograma/ml (C^max) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije), 7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doze te 1,1 mikrograma/ml 24 sata nakon doze.

Nakon jednokratne 30-minutne intravenske infuzije doze od 1 g u tri bolesnika u dobi od 13 do 17 godina, prosječne koncentracije ertapenema u plazmi iznosile su 155,9 mikrograma/ml (Cmax) pola sata nakon doziranja (nakon isteka infuzije) odnosno 6,2 mikrograma/ml 12 sati nakon primjene doze.

Distribucija

Ertapenem se snažno veže na proteine u ljudskoj plazmi. U zdravih mlađih odraslih osoba (u dobi od 25 do 45 godina) vezanje ertapenema na proteine smanjuje se s povećanjem koncentracije u plazmi, i to s otprilike 95% vezanja pri približnoj koncentraciji od < 50 mikrograma/ml do približno 92% vezanog ertapenema pri koncentraciji od oko 155 mikrograma/ml (prosječna koncentracija postignuta na kraju intravenske infuzije od 1 g).

Volumen distribucije (Vdss) ertapenema iznosi približno 8 litara (0,11 l/kg) u odraslih osoba, približno 0,2 l/kg u djece od 3 mjeseca do 12 godina te približno 0,16 l/kg u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 do 17 godina.

Koncentracije ertapenema u tekućini iz mjehurića na koži u odraslih pri svakom su uzimanju uzorka trećeg dana liječenja intravenskom dnevnom dozom od 1 g ertapenema pokazivale omjer između AUC-a u tekućini iz kože: AUC-a u plazmi od 0,61.

In vitro ispitivanja ukazuju da ertapenem ima malen učinak na vezivanje za proteine plazme onih lijekova koji se snažno vežu na te proteine (varfarin, etinilestradiol i noretindron). Promjena u vezivanju bila je < 12% pri vršnoj koncentraciji ertapenema u plazmi nakon doze od 1 g. In vivo je probenecid (500 mg svakih 6 sati) smanjio vezanu frakciju ertapenema u plazmi na kraju infuzije u ispitanika kojima je primijenjena jednokratna intravenska doza ertapenema od 1 g s približno 91% na približno 87%. Predviđa se da je učinak ove promjene prolazan. Nije vjerojatna klinički značajna interakcija uslijed toga što bi ertapenem istisnuo drugi lijek s mjesta vezanja, ili obrnuto.

In vitro ispitivanja ukazuju da ertapenem ne inhibira transport digoksina ili vinblastina posredovan P- glikoproteinom, kao i da ertapenem nije supstrat za transport posredovan P-glikoproteinom.

Biotransformacija

U zdravih mlađih odraslih osoba (u dobi od 23 do 49 godina), nakon intravenske infuzije doze od 1 g radioaktivno obilježenog ertapenema, radioaktivnost u plazmi sastoji se pretežno (94%) od ertapenema. Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog prstena nastao dehidropeptidazom-I posredovanom hidrolizom betalaktamskog prstena.

In-vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da ertapenem ne inhibira

metabolizam posredovan bilo kojim od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivno obilježene intravenske doze od 1 g ertapenema u zdravih mlađih

odraslih osoba (u dobi od 23 do 49 godina) približno 80% se pronađe u mokraći, a 10% u fecesu. Od 80% ertapenema pronađenog u mokraći, otprilike 38% izluči se u nepromijenjenom obliku, a 37% kao metabolit otvorenog prstena.

U zdravih mlađih osoba (u dobi od 18 do 49 godina) i u bolesnika od 13 do 17 godina koji su primili intravensku dozu od 1 g, prosječno poluvrijeme u plazmi iznosi otprilike 4 sata. Prosječno poluvrijeme u plazmi u djece od 3 mjeseca do 12 godina života iznosi približno 2,5 sata. Prosječna koncentracija ertapenema u mokraći premašuje 984 mikrograma/ml tijekom razdoblja od 0 do 2 sata nakon doze te 52 mikrograma/ml u razdoblju od 12 do 24 sata nakon primjene lijeka.

Posebne populacije

Spol

Koncentracije ertapenema u plazmi u žena usporedive su s onima u muškaraca.

Starije osobe

Koncentracije u plazmi nakon primjene intravenske doze od 1 g i 2 g nešto su više (približno 39%, odnosno 22%) u zdravih starijih osoba (≥ 65 godina), u odnosu na mlađe odrasle osobe (<65 godina). Osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega, nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Koncentracije ertapenema u plazmi u djece u dobi od 13 do 17 godina nakon primjene intravenske doze od 1 g na dan usporedive su s onima u odraslih osoba.

Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), vrijednosti farmakokinetičkih parametara u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina uglavnom su bili slične onima u zdravih mlađih odraslih osoba. Za procjenu farmakokinetičkih podataka ako su svi bolesnici u ovoj dobnoj skupini primali dozu od 1 g, farmakokinetički podaci izračunati su prilagodbom doze od 1 g, s pretpostavkom linearnosti. Usporedba rezultata pokazuje da ertapenem u dozi od 1 g na dan u djece od 13 do 17 godina postiže sličan farmakokinetički profil kao u odraslih osoba. Omjeri (13 do 17 godina/odrasle osobe) za površinu ispod krivulje (AUC), koncentraciju na kraju infuzije i koncentraciju na polovici intervala doziranja iznosili su 0,99, 1,20 odnosno 0,84.

Koncentracije u plazmi na polovici intervala doziranja u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 12 godina nakon jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg bile su usporedive s koncentracijama u plazmi na polovici intervala doziranja u odraslih osoba nakon intravenske doze od 1 g na dan (vidjeti Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema iz plazme (ml/min/kg) u bolesnika od 3 mjeseca do 12 godina starosti bio je približno dva puta veći nego u odraslih. Kod primjene doze od 15 mg/kg, AUC i koncentracije lijeka u plazmi na polovici intervala doziranja u djece od 3 mjeseca do 12 godina starosti bili su usporedivi s onima u zdravih mlađih odraslih osoba koje su primile jednu intravensku dozu od 1 g ertapenema.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije utvrđena farmakokinetika ertapenema u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na ograničenu metabolizaciju ertapenema u jetri ne očekuje se da bi poremećaj funkcije jetre utjecao na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne preporučuje prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nakon jednokratne intravenske doze od 1 g ertapenema u odraslih osoba, AUC ukupnog ertapenema (vezanog i nevezanog) kao i AUC nevezanog ertapenema u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 60 do 90 ml/min/1,73 m2) slični su onima u zdravih ispitanika (u dobi od 25 do 82 godine). AUC ukupnog ertapenema u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 31 do 59 ml/min/1,73 m2) je oko 1,5 puta, a AUC nevezanog ertapenema oko 1,8 puta veći nego u zdravih ispitanika. AUC ukupnog ertapenema u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 5 do 30 ml/min/1,73 m2) je oko 2,6 puta, a AUC nevezanog ertapenema oko 3,4 puta veći nego u zdravih ispitanika. U bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza, AUC ukupnog ertapenema između dijaliza približno je 2,9 puta veći nego u zdravih ispitanika, dok je AUC nevezanog ertapenema u tih bolesnika 6,0 puta veći. Nakon jednokratne intravenske doze od 1 g ertapenema primijenjene neposredno prije hemodijalize, otprilike 30% doze pronađeno je u dijalizatu. Nema podataka o primjeni lijeka u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti ertapenema u bolesnika s uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza nisu dovoljni da bi se na temelju njih mogla preporučiti odgovarajuća doza. Stoga se tim bolesnicima ne bi trebao davati ertapenem.