Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma je namijenjen za liječenje sljedećih infekcija odraslih i djece starije od dvije godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):
Odrasli i adolescenti
-
teške pneumonije uključujući bolnički stečenu pneumoniju i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom,
-
komplicirane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),
-
komplicirane intraabdominalne infekcije,
-
komplicirane infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala).
Liječenje bolesnika s bakterijemijom praćenom, ili ako se sumnja da je praćena, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se može koristiti u neutropeničnih bolesnika s vrućicom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Napomena: Primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika s bakterijemijom uzrokovanom beta- laktamazom proširenog spektra (ESBL) koju stvara E. coli i K. pneumoniae (neosjetljive na ceftriakson), vidjeti dio 5.1.
Djeca u dobi od 2 do 12 godina
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se može primijeniti kod djece s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Treba obratiti pažnju na službene smjernice o odgovarajućoj uporabi antibiotika.
Doziranje
Doza i učestalost primjene lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ovisi o težini i mjestu infekcije i očekivanim patogenima.
Odrasli bolesnici i adolescenti Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 8 sati.
U bolesnika s nozokomijalnom pneumonijom i u neutropeničnih bolesnika s bakterijskim infekcijama, preporučena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim doziranja može primijeniti i u bolesnika s drugim naznačenim infekcijama, kada su osobito teške.
U sljedećoj tablici sažeta je učestalost primjene i preporučene doze za odrasle bolesnike i adolescente prema indikaciji ili stanju:
| Učestalost primjene | Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g / 0,5 g |
| Svakih 6 sati | Teška pneumonija |
| Odrasli bolesnici s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja na bakterijsku infekciju | |
| Svakih 8 sati | Komplicirana infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | |
| Infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala) |
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja bubrega kako slijedi (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu lijeka i interval treba prilagoditi u skladu s time):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Piperacilin/tazobaktam AptaPharma (preporučena doza) |
| > 40 | Nije potrebna prilagodba doze |
| 20 – 40 | Maksimalna predložena doza: 4 g / 0,5 g svakih 8 sati |
| < 20 | Maksimalna predložena doza: 4 g / 0,5 g svakih 12 sati |
U bolesnika na hemodijalizi dodatnu dozu piperacilin/tazobaktama od 2 g/0,25 g potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize, obzirom da se hemodijalizom ukloni 30 % - 50 % piperacilina u 4 sata.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba s normalnom funkcijom bubrega ili ako su vrijednosti klirensa kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (u dobi 2 – 12 godina) Infekcije
U donjoj tablici je sažeta učestalost primjene i doza prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike od 2 – 12 godina prema indikaciji ili stanju:
| Doza prema tjelesnoj težini i učestalost primjene | Indikacija / stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne težine, svakih 6 sati | Djeca s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja na bakterijsku infekciju* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne težine, svakih 8 sati | Komplicirane intraabdominalne infekcije* |
* Ne smije se premašiti maksimalna doza od 4 g/0,5 g po dozi tijekom 30 minuta
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja bubrega kako slijedi (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu lijeka i interval treba prilagoditi u skladu s time):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Piperacilin/tazobaktam AptaPharma (preporučena doza) |
| > 50 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg svakih 8 sati. |
Kod djece na hemodijalizi jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize.
Primjena u djece mlađe od 2 godine
Sigurnost i djelotvornost Piperacilin/tazobaktama AptaPharma u djece u dobi od 0 - 2 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja.
Trajanje liječenja
Uobičajeno trajanje liječenja za većinu indikacija je od 5 – 14 dana. Međutim, trajanje liječenja potrebno je prilagoditi težini infekcije, patogenima te kliničkom i bakteriološkom napretku bolesnika.
Način primjene
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari, ili neki drugi penicilinski antibiotik.
Akutne teške alergijske reakcije na bilo koju beta-laktamsku djelatnu tvar (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
Pri izboru piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir prikladnost korištenja polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu čimbenika kao što su težina infekcije i pojava rezistencije drugih prikladnih antibiotika.
Prije početka liječenja Piperacilin/tazobaktamom AptaPharma potrebno je pažljivo ispitati prijašnje reakcije preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) i druge alergene. Ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok) opisane su u bolesnika koji su primali terapiju penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Pojava tih reakcija češća je u bolesnika koji u anamnezi imaju osjetljivost na brojne alergene. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zahtijevaju prekid primjene antibiotika i moguću primjenu adrenalina (epinefrina) i provođenje ostalih mjera hitne medicinske skrbi.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma može izazvati teške kožne nuspojave, poput Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, te akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave kožnog osipa, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti primjenu Piperacilin/tazobaktama Aptapharma ako dođe do progresije lezija.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH): U bolesnika liječenih piperacilin/tazobaktamom prijavljeni su slučajevi HLH-a, često nakon liječenja duljeg od 10 dana. HLH je sindrom patološke aktivacije imunološkog sustava koji je opasan po život i koji karakteriziraju klinički znakovi i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. vrućica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visoke razine serumskog feritina, citopenije i hemofagocitoza). U bolesnika kod kojeg se razviju rani znakovi patološke aktivacije imunološkog sustava treba odmah procijeniti. Ako se dijagnosticira HLH, treba prekinuti terapiju piperacilin/tazobaktamom.
Pseudomembranozni kolitis uzrokovan antibioticima može se manifestirati teškim, dugotrajnim proljevom, koji može biti opasan po život. Početak pseudomembranoznog kolitisa može se javiti za vrijeme ili nakon liječenja antibioticima. U takvim slučajevima odmah treba prestati s uzimanjem Piperacilin/tazobaktama Aptapharma.
Liječenje Piperacilin/tazobaktamom Aptapharma može rezultirati pojavom rezistentnih mikroorganizama koji mogu izazvati superinfekcije.
U nekih bolesnika liječenih beta-laktamskim antibioticima javilo se krvarenje. U nekim su slučajevima te reakcije bile povezane s poremećajima koagulacijskih testova, npr. s vremenom zgrušavanja, agregacijom trombocita i protrombinskim vremenom, te se javljaju češće u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Javi li se krvarenje, antibiotik se mora obustaviti i provesti odgovarajuće liječenje.
Mogu se pojaviti leukopenija i neutropenija, posebno pri dugotrajnom liječenju; stoga je potrebna periodička procjena hematopoetske funkcije.
Kao i kod liječenja ostalim penicilinima, pri primjeni viših doza može doći do neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika koji raspolažu malim rezervama kalija ili koji istodobno uzimaju lijekove koji smanjuju razinu kalija može se javiti hipokalemija, pa se preporučuje provoditi redovitu kontrolu elektrolita u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog moguće nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili kod bolesnika koji su na hemodijalizi.
Intravenske doze i intervali primjene lijeka trebaju biti prilagođeni stupnju oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).
U sekundarnoj analizi gdje su korišteni podaci iz velikog multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja gdje je ispitivana brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon česte primjene antibiotika kod bolesnika u kritičnom stanju, primjena piperacilin/tazobaktama je bila povezana s nižom brzinom reverzibilnog GFR poboljšanja u usporedbi s drugim antibioticima. Ta druga analiza je zaključila kako je piperacilin/tazobaktam bio uzrok zakašnjelog oporavka bubrega kod tih bolesnika.
Kombinirana primjena piperacilin/tazobaktama i vankomicina može biti povezana s povećanom incidencijom akutnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.5).
Natrij
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g
Ovaj lijek sadrži 108 mg natrija po bočici, što odgovara 5,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g
Ovaj lijek sadrži 216 mg natrija po bočici, što odgovara 10,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
O tomu treba voditi računa u bolesnika na prehrani s ograničenim unosom natrija.
Ne-depolarizirajući mišićni relaksansi
Istovremena primjena piperacilina s vekuronijem dovodi do produljenja živčano-mišićne blokade, nastale djelovanjem vekuronija. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, može se u prisutnosti piperacilina očekivati produljenje živčano-mišićne blokade izazvano bilo kojim ne-depolarizirajućim mišićnim relaksansom.
Antikoagulansi
Za vrijeme istodobne primjene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih lijekova koji mogu utjecati na koagulaciju krvi uključujući funkciju trombocita, treba češće provoditi odgovarajuće koagulacijske testove i redovito nadzirati stanje bolesnika.
Metotreksat
Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata, stoga je potrebno nadzirati razinu metotreksata u serumu, kako bi se spriječila toksičnost.
Probenecid
Kao i s drugim penicilinima, pri istovremenoj primjeni probenecida i piperacilin/tazobaktama produžuje se poluvrijeme eliminacije i smanjuje bubrežni klirens piperacilina i tazobaktama, no to ne utječe na njihove vršne koncentracije u plazmi.
Aminoglikozidi
Piperacilin sam, ili u kombinaciji s tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku tobramicina u osoba s normalnom funkcijom bubrega i s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita nije se značajno promijenila s primjenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina piperacilinom dokazana je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Za informacije koje se odnose na primjenu piperacilin/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dijelove 6.2. i 6.6.
Vankomicin
U ispitivanjima je zabilježena povećana incidencija akutnog oštećenja bubrega u bolesnika u kojih je istodobno primijenjen piperacilin/tazobaktam i vankomicin u odnosu na primjenu vankomicina kao monoterapije (vidjeti dio 4.4). Neka od tih ispitivanja su pokazala da te interakcije ovise o dozi vankomicina.
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije piperacilin/tazobaktama i vankomicina.
Utjecaj na laboratorijske nalaze
Kao i kod drugih penicilina, ne-enzimatske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnih rezultata. Stoga je za vrijeme terapije Piperacilin/tazobaktamom Aptapharma glukozu u urinu potrebno određivati enzimatski.
Razne kemijske metode za određivanje proteina u urinu mogu dati lažno pozitivne rezultate. Nije zabilježen utjecaj na određivanje proteina testnom trakicom.
Direktan Coombsov test može biti pozitivan.
Zabilježeni su lažno pozitivni rezultati kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Aptapharma. Zabilježene su križne reakcije između polisaharida koji ne potječe od vrsta Aspergillus i polifuranoze kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.
Pozitivne rezultate testova u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Aptapharma potrebno je potvrditi drugim dijagnostičkim metodama.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni Piperacilin/tazobaktama AptaPharma u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost, no nema dokaza o teratogenosti pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se smije koristiti za vrijeme trudnoće samo ako je jasno indiciran tj. ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u niskim koncentracijama u majčinom mlijeku; koncentracije tazobaktama u majčinom mlijeku nisu bile ispitivane. Stoga je dojilje dopušteno liječiti samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti u štakora nisu pokazala utjecaj na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Najčešće prijavljena nuspojava je proljev (pojavljuje se u 1 od 10 bolesnika).
Neke od najtežih nuspojava, pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza, javljaju se u 1 do 10 na 10 000 bolesnika. Učestalost pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnsonova sindroma nije moguće procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka.
U sljedećoj tablici, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenom nazivlju. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000) | Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | infekcijakandidom* | pseudomembranoznikolitis | |||
| Poremećajikrvi i | trombocitopenija,anemija* | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*,neutropenija, |
| limfnog | hemolitička | |||||
| sustava | anemija*, | |||||
| trombocitoza*, | ||||||
| eozinofilija* | ||||||
| Poremećaji | anafilaktoidni | |||||
| imunološkog | šok*, | |||||
| sustava | anafilaktički | |||||
| šok*, | ||||||
| anafilaktoidna | ||||||
| reakcija*, | ||||||
| anafilaktička | ||||||
| reakcija*, | ||||||
| preosjetljivost* | ||||||
| Poremećaji | hipokalijemija | |||||
| metabolizma | ||||||
| i prehrane | ||||||
| Psihijatrijski | nesanica | delirij* | ||||
| poremećaji | ||||||
| Poremećaji | glavobolja | napadaji* | ||||
| živčanog | ||||||
| sustava | ||||||
| Krvožilni | hipotenzija, | |||||
| poremećaji | flebitis, | |||||
| tromboflebitis, | ||||||
| navale crvenila | ||||||
| Poremećaji | epistaksa | eozinofilna | ||||
| dišnog | pneumonija | |||||
| sustava, | ||||||
| prsišta i | ||||||
| sredoprsja | ||||||
| Poremećaji | proljev | bol u abdomenu, | stomatitis | |||
| probavnog | povraćanje, | |||||
| sustava | zatvor, | |||||
| mučnina, | ||||||
| dispepsija | ||||||
| Poremećaji | hepatitis*, žutica | |||||
| jetre i žuči | ||||||
| Poremećaji | osip, svrbež | erythema | toksična | Stevens-Johnsonov | ||
| kože i | multiforme*, | epidermalna | sindrom*, | |||
| potkožnog | urtikarija, | nekroliza* | eksfolijativni | |||
| tkiva | makulopapulozni | dermatitis, | ||||
| osip* | reakcija na lijek | |||||
| s eozinofilijom | ||||||
| i sistemskim | ||||||
| simptomima | ||||||
| (DRESS)*, akutna | ||||||
| generalizirana | ||||||
| egzantemska | ||||||
| pustuloza | ||||||
| (AGEP)*, | ||||||
| bulozni dermatitis, | ||||||
| purpura | ||||||
| Poremećaji | artralgija, | |||||
| mišićno- | mijalgija | |||||
| H A L M E D | ||||||
| 05 - 02 - 2025 | ||||||
| O D O B R E N O | ||||||
| koštanogi vezivnog tkiva | |||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | zatajenje bubrega, tubulointersticijski nefritis* | ||||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | pireksija, reakcija na mjestu primjene injekcije | zimica | |||
| Pretrage | povišena razina | snižena razina | produljeno vrijeme | ||
| alanin | glukoze u krvi, | krvarenja, | |||
| aminotransferaze, | povišena razina | povišena razina | |||
| povišena razina | bilirubina u krvi, | gama- | |||
| aspartat | produljeno | glutamiltransferaze | |||
| aminotransferaze, | protrombinsko | ||||
| smanjene | vrijeme | ||||
| vrijednosti | |||||
| ukupnih proteina, | |||||
| smanjene | |||||
| vrijednosti | |||||
| albumina u krvi, | |||||
| pozitivni direktni | |||||
| Coombsov test, | |||||
| povišena razina | |||||
| kreatinina u krvi, | |||||
| povišena razina | |||||
| alkalne fosfataze, | |||||
| povišena razina | |||||
| ureje u krvi, | |||||
| produljeno | |||||
| aktivirano | |||||
| parcijalno | |||||
| tromboplastinsko | |||||
| vrijeme |
* Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
Liječenje piperacilinom povezuje se s povećanom učestalosti vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom.
Nuspojave beta-laktamskih antibiotika
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Zabilježeni su slučajevi predoziranja s piperacilin/tazobaktamom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina opisanih slučajeva uključuje mučninu, povraćanje i proljev, dakle nuspojave koje su prijavljivane i pri primjeni lijeka u uobičajenim preporučenim dozama. U bolesnika se može javiti pojačana neuromuskularna podražljivost ili konvulzije ako se lijek intravenski primjenjuje u dozama većim od preporučenih (osobito kod bolesnika sa zatajenjem bubrega).
Liječenje
U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje piperacilin/tazobaktamom. Nije poznat specifičan antidot.
Liječenje mora biti potporno i simptomatsko u skladu s bolesnikovim kliničkim stanjem.
Prekomjerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu se smanjiti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina (uključujući inhibitore beta-laktamaze), ATK oznaka: J01CR05
Mehanizam djelovanja
Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra pokazuje baktericidno djelovanje tako što inhibira sintezu stanične membrane i stijenke.
Tazobaktam, srodan penicilinima po beta-laktamskoj strukturi, inhibitor je mnogih beta-laktamaza, koje su česti uzrok rezistencije na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje stvaraju beta-laktamaze, a koje su stekle rezistenciju na sam piperacilin.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Vrijeme iznad minimalne inhibicijske koncentracije (T > MIK) smatra se glavnom farmakodinamičkom odrednicom učinkovitosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva su glavna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam:
-
inaktivacija piperacilinske komponente onim beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekularnoj klasi B, C i D.
-
promjena proteina koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP), što rezultira smanjenjem afiniteta piperacilina prema ciljanoj molekuli u bakteriji.
Nadalje, promjena propusnosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpi za više lijekova (engl. multi-drug efflux pumps), može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji bakterija na piperacilin/tazobaktam, osobito kod Gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti
Minimalne inhibitorne koncentracije (engl. minimum inhibitory concentration. MIC) utvrđene od strane Europskog Povjerenstva za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za piperacilin/tazobaktam navedene su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija.
| Grupiranje relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam |
| UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)Staphylococcus vrste, koagulaza negativne (samo izolati osjetljivi na meticilin)Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)†Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)† |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmiCitrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisProteus mirabilis |
| Anaerobni Gram-pozitivni mikroorganizmiClostridium vrsteEubacterium vrsteAnaerobni Gram-pozitivni koki†† |
| Anaerobni Gram-negativni mikroorganizmi Bacteroides fragilis skupina Fusobacterium vrste Porphyromonas vrstePrevotella vrste |
| VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans skupina†Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter vrsteEscherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas aeruginosa Serratia vrste |
| INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmiCorynebacterium jeikeium |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmiBurkholderia cepacia Legionella vrste Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophiliaOstali mikroorganizmiChlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| † Streptokoki nisu bakterije koje proizvode β-laktamazu; rezistencija u ovih organizama je zbogpromjena u proteinima koji vežu penicilin (engl. PBPs - penicillin-binding proteins) stoga su osjetljivi izolati osjetljivi samo na piperacilin. Kod S. pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicillin.†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, i Peptostreptococcus spp. |
Ispitivanje Merino (infekcije krvotoka uzrokovane bakterijama koje produciraju ESBL)
U prospektivnom, neinferiornom, paralelnom, randomiziranom objavljenom kliničkom ispitivanju, definitivno (tj. na temelju osjetljivosti potvrđene in-vitro) liječenje piperacilin/tazobaktamom, u usporedbi s meropenemom, nije rezultiralo neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom u odraslih bolesnika s infekcijama krvotoka uzrokovanim E. coli ili K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 bolesnika (12,3 %) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod smrtnosti nakon 30 dana u usporedbi sa 7 od 191 (3,7 %) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6 % [jednostrani 97,5 % CI − ∞ do 14,5 %]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije zadovoljila marginu neinferiornosti od 5 %.
Učinci su bili dosljedni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 bolesnika (10,6 %) postiglo primarni ishod u skupini na piperacilin/tazobaktamu u usporedbi sa 7 od 186 (3,8 %) u skupini koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5 % CI, - ∞ do 12,8 %]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana dogodila se u 121 od 177 bolesnika (68,4 %) u skupini na piperacilin/tazobaktamu u usporedbi sa 138 od 185 (74,6 %), randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 6,2 % [95 % CI − 15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi bili su dvostrani, s P < 0,05 koji se smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između ispitivanih skupina. Pretpostavlja se da su smrtni slučajevi u skupini piperacilin/tazobaktam povezani s osnovnim bolestima, a ne s popratnom infekcijom.
Apsorpcija
Vršna koncentracija piperacilina i tazobaktama nakon primjene 4 g/0,5 g kroz 30 minuta intravenskom infuzijom iznosi 298 μg/ml i 34 μg/ml.
Distribucija
I piperacilin i tazobaktam se vežu približno 30 % na proteine plazme. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama na proteine neovisno je o prisutnosti drugih tvari. Vezivanje metabolita tazobaktama na proteine je zanemarivo.
Piperacilin/tazobaktam dobro prodire u tkiva i tjelesne tekućine uključujući sluznicu crijeva, žučnog mjehura, pluća, žuči i kosti. Koncentracija u tkivu je uglavnom 50 do 100 % one u plazmi. Raspodjela
u cerebrospinalnoj tekućini je niska u subjekata s neupaljenim meningima, kao i s drugim penicilinima.
Biotransformacija
Piperacilin se metabolizira u mikrobiološki slabo aktivan metabolit dezetil. Tazobaktam se metabolizira u samo jedan metabolit koji je mikrobiološki neaktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se izlučuju glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega.
Oko 68 % primijenjene doze piperacilina brzo se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Tazobaktam i njegov metabolit se izlučuju uglavnom putem bubrega, pri čemu se 80 % primijenjene doze nalazi nepromijenjeno, a ostatak u obliku metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se također izlučuju putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama u plazmi nakon primjene jednokratne ili višekratnih doza kod zdravih osoba je iznosilo između 0,7 do 1,2 sata neovisno o dozi ili trajanju infuzije. Poluvrijeme eliminacije i piperacilina i tazobaktama povećava se pri smanjenju bubrežnog klirensa.
Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina kod zajedničke primjene s tazobaktamom. Smatra se da piperacilin neznatno smanjuje brzinu izlučivanja tazobaktama iz organizma.
Posebne populacije
U bolesnika s cirozom jetre, poluvrijeme eliminacije piperacilina produljuje se za 25 %, odnosno tazobaktama za oko 18 % u odnosu na zdrave osobe.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama povećava se s padom klirensa kreatinina. Povećanje poluvremena eliminacije je dvostruko za piperacilin i četverostruko za tazobaktam, kod klirensa kreatinina ispod 20 ml/min u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza uklanja 30 % do 50 % piperacilin/tazobaktama, uz dodatnih 5 % tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama. Peritonejskom dijalizom uklanja se oko 6 % doze piperacilina i oko 21 % doze tazobaktama, od čega do 18 % u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičkom (PK) analizom populacije u dobi od 9 mjeseci do 12 godina, procijenjeni klirens bio je usporediv s onim u odraslih osoba, s populacijskom srednjom vrijednosti (SE – standard error) od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procijenjeni klirens piperacilina je 80 % vrijednosti za pedijatrijske bolesnike starosti od 2 - 9 mjeseci. Populacijska srednja vrijednost (SE) za volumen distribucije piperacilina je 0,243 (0,011) l/kg i neovisna je o dobi.
Stariji bolesnici
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama bilo je 32 % i 55 % duže, uspoređujući starije s mlađim bolesnicima. Ove razlike se mogu pripisati promjenama u klirensu kreatinina povezanim sa životnom dobi.
Rasa
Nisu primijećene razlike u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između Azijata (n=9) i bijelaca (n=9), u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu dozu od 4 g/0,5 g.
Farmaceutski podaci - Piperacilin/tazobaktam 2 g/0,25 g
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Kod kombinirane primjene Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim antibioticima (npr. aminoglikozidima), oba lijeka se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje beta-laktamskih antibiotika s aminoglikozidima in vitro može uzrokovati značajnu neaktivnost aminoglikozida. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se ne smije miješati s drugim lijekovima u štrcaljki ili boci za infuziju, budući da nisu provedena ispitivanja kompatibilnosti.
Zbog kemijske nestabilnosti, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se koristiti u otopinama koje sadrže samo natrijev bikarbonat.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se dodavati krvnim pripravcima ili hidrolizatima albumina.
Neotvorena bočica: 2 godine
Nakon rekonstitucije/razrjeđenja:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane/razrijeđene otopine lijeka u primjeni je 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (25 °C) i 48 sati na 2 – 8 °C. Kada se razrijedi otopinom Ringerovog laktata ili Hartmanovom otopinom, razrijeđenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Za sva kompatibilna otapala pogledajte odjeljak 6.6.
S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirane i razrijeđene otopine treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 12 sati na temperaturi 2 - 8°C, osim ako se rekonstitucija i
razrjeđivanje nisu odvijali u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ne smiju se prekoračiti gore navedeni uvjeti čuvanja kemijske i fizikalne stabilnosti otopine.
Neotvorene bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije/razrjeđenja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju
Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 30 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i ljubičastim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izrađenim od aluminija i polipropilenskog diska.
Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju
Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 48 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i crvenim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izrađenim od aluminija i polipropilenskog diska.
Veličine pakiranja: 1, 5 ili 10 bočica u kartonskoj kutiji. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta otopina. Za pripremu i primjenu otopine potrebno je koristiti standardne aseptičke tehnike.
Otopina se prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Može se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.
Intravenska primjena
Jednu je bočicu potrebno rekonstituirati s volumenom otapala navedenim u tablici u nastavku koristeći jedno od kompatibilnih otapala za rekonstituciju. Miješajte dok se lijek ne otopi. Uz neprekidno miješanje, do rekonstitucije obično dolazi u roku od 5-10 minuta (pojedinosti o rukovanju vidjeti u nastavku).
| Sadržaj bočice | Volumen otapala* koji treba dodati jednoj bočici |
| 2 g/0,25 g (2 g piperacilina i 0,25 g tazobaktama) | 10 ml |
| 4 g/0,5 g (4 g piperacilina i 0,5 g tazobaktama) | 20 ml |
*Kompatibilna otapala za rekonstituciju:
-
sterilna voda za injekcije
-
9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida za injekciju
-
50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju
-
50 mg/ml glukoze (5 %) u 9 mg/ml (0,9 %) injekciji natrijevog klorida
Rekonstituiranu otopinu treba uz pomoć štrcaljke izvući iz bočice. Kada se priprema prema uputama, izvučeni sadržaj u štrcaljki sadržavat će deklariranu količinu piperacilina i tazobaktama.
Sljedeća kompatibilna otapala mogu se koristiti za daljnje razrjeđivanje rekonstituiranih otopina do željenog volumena (npr. 50 ml do 150 ml):
-
sterilna voda za injekciju (maksimalni preporučeni volumen sterilne vode za injekciju je 50 ml po dozi)
-
9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida
-
50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju
-
50 mg/ml (5 %) glukoze u 9 mg/ml (0,9 %) injekcije natrijevog klorida
-
otopina Ringerovog laktata
-
Hartmanova otopina
-
otopina Ringerovog acetata
-
otopina Ringerovog acetata/maleata
Istodobna primjena s aminoglikozidima
Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida beta-laktamskim antibioticima, preporučuje se odvojena primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma i aminoglikozida. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma i aminoglikozide treba rekonstituirati i razrijediti odvojeno kada je indicirana istodobna terapija aminoglikozidima.
U okolnostima u kojima se preporučuje istodobna primjena, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma je kompatibilan za istodobnu primjenu putem infuzije Y-tipa samo sa sljedećim aminoglikozidima i pod sljedećim uvjetima:
| Aminoglikozidi | Doza Piperacilin/tazobaktama AptaPharma | Volumen razrjeđenog Piperacilin/tazobaktama AptaPharma (ml) | Raspon koncentracije aminoglikozida*(mg/ml) | Prihvatljive otopine zarazrjeđivanje |
| amikacin | 2 g / 0,25 g4 g / 0,5 g | 50, 100, 150 | 1,75 – 7,5 | 0,9 % natrijev klorid ili 5 % glukoza |
| gentamicin | 2 g / 0,25 g4 g / 0,5 g | 50, 100, 150 | 0,7 – 3,32 | 0,9 % natrijev klorid ili 5 % glukoze |
*Doza aminoglikozida treba se temeljiti na težini pacijenta, statusu infekcije (ozbiljna ili opasna po život) i funkciji bubrega (klirens kreatinina).
Kompatibilnost Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim aminoglikozidima nije utvrđena. Za istodobnu primjenu putem infuzije Y- tipa, kao kompatibilne koncentracije i otopine za razjeđivanje za amikacin i gentamicin s dozom Piperacilin/tazobaktama AptaPharma, utvrđene su samo one navedene u gornjoj tablici. Istodobna primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma.putem infuzije Y- tipa na bilo koji način osim gore navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida.
Vidjeti dio 6.2. „Inkompatibilnosti“.
Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu je potrebno baciti.