Liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od navršenih 6 godina i starijih.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

BRAMITOB je namijenjen samo za inhaliranje te se ne smije primjenjivati parenteralnim putem. Liječenje započinje liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s cističnom fibrozom.

Doziranje

Preporučena doza u odraslih i djece iznad 6 godina jest ona u jednom jednodoznom spremniku (300 mg) dva puta na dan (ujutro i navečer) tijekom 28 dana. Razmak između doza bi morao iznositi što je moguće bliže 12 sati. Nakon 28 dana liječenja BRAMITOBOM bolesnici moraju prestati s liječenjem tijekom sljedećih 28 dana. Izmjenični ciklusi od 28 dana liječenja, nakon kojih slijedi 28 dana bez liječenja, moraju se poštivati (ciklus: 28 dana uzimanja lijeka i 28 dana neuzimanja).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost BRAMITOBA u djece ispod 6 godina nije ispitivana.

Stariji bolesnici

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika koji mogu imati smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Tobramicin se mora koristiti oprezno u bolesnika s poznatom ili suspektnom disfunkcijom bubrega. Primjenu BRAMITOBA treba prekinuti u slučaju pojave nefrotoksičnosti, sve dok koncentracije tobramicina u serumu ne padnu ispod 2 μg/ml (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s insuficijencijom jetre

U slučaju insuficijencije jetre nisu potrebne izmjene u doziranju BRAMITOBA.

Doziranje se ne određuje prema tjelesnoj težini. Svaki bolesnik dobiva jedan jednodozni spremnik BRAMITOBA (300 mg tobramicina) dva puta na dan.

Liječenje tobramicinom u naizmjeničnim ciklusima treba nastavljati tako dugo dok liječnik smatra da bolesnik ima kliničke koristi od uključivanja BRAMITOBA u program liječenja. Ako kliničko pogoršanje plućnog statusa postane očigledno, treba razmotriti dodatno antipseudomonasno liječenje.

Način primjene

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.

Jednodozni spremnik treba otvoriti neposredno prije primjene lijeka. Sva otopina koja nije odmah upotrijebljena treba se zbrinuti i ne smije se pohranjivati za ponovnu primjenu.

BRAMITOB treba primjenjivati prema općim higijenskim standardima. Aparat za primjenu mora biti čist i ispravan. Nebulizator služi samo za osobnu primjenu te ga treba održavati čistim i redovito dezinficirati.

Za čišćenje i dezinfekciju nebulizatora koristite uputu koja je priložena uz nebulizator.

Maksimalno podnošljiva dnevna doza

Maksimalno podnošljiva dnevna doza BRAMITOBA nije utvrđena.

Upute za otvaranje spremnika:

1. Savijte jednodozni spremnik u oba smjera.

2. Odvojite taj jednodozni spremnik od preostalih spremnika, prvo iznad, a zatim u sredini.

3. Otvorite jednodozni spremnik okretanjem pokretnog poklopca u smjeru koji pokazuje strelica.

4. Umjereno jakim pritiskom na stjenke jednodoznog spremnika pustite da lijek isteče u staklenu tubu nebulizatora.

Sadržaj jednodoznog spremnika (300 mg), koji se pretočio u nebulizator, primjenjuje se inhalacijom tijekom približno 15 minuta pomoću nebulizatora. Tijekom farmaceutskog razvoja lijeka Bramitob procijenjena je primjena nebulizatora PARI LC PLUS® s PARI TURBO BOY® kompresorom (protok lijeka je 6,2 mg/min, ukupna doza 92,8 mg, srednji aerodinamski promjer D¹⁰ 0,65 μm, D⁵⁰ 3,15 μm, D⁹⁰ 8,99 μm) te nebulizatora PARI LC SPRINT® s PARI BOY Sx® kompresorom (protok lijeka je 6,7 mg/min, ukupna doza 99,8 mg, srednji aerodinamski promjer D¹⁰ 0,70 μm, D⁵⁰ 3,36 μm, D⁹⁰ 9,41 μm).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bramitob kada se primjenjuje pomoću drugih sustava za nebulizaciju nisu utvrđene.

BRAMITOB se inhalira dok bolesnik uspravno sjedi ili stoji i normalno diše kroz nastavak za usta na nebulizatoru. Štipaljka za nos može pomoći bolesniku da lakše diše na usta. Bolesnik mora nastaviti sa standardnim postupkom prsne fizioterapije. Uporaba odgovarajućih bronhodilatatora mora se nastaviti prema kliničkoj potrebi. U bolesnika koji primaju nekoliko različitih respiratornih terapija, preporuča se da se terapije provode sljedećim redoslijedom: bronhodilatator, respiratorna fizioterapija, ostali inhalirani lijekovi i na kraju BRAMITOB.

BRAMITOB se ne smije miješati s drugim inhalacijskim lijekovima.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili ostale aminoglikozide.

Kontraindiciran je i u bolesnika koji uzimaju jake diuretike, poput furosemida ili etakrinske kiseline, koji su dokazano ototoksični.

Opća upozorenja

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom ili suspektnom disfunkcijom bubrega, auditivno-vestibularnog ili neuromuskularnog sustava, te u onih s teškom aktivnom hemoptizom.

Treba pomno nadzirati funkciju bubrega i osmog kranijskog živca u bolesnika u kojih je potvrđeno ili u kojih se sumnja na oštećenje bubrega, kao i u onih čija je bubrežna funkciju u početku normalna, ali koji razviju simptome što ukazuju na poremećaj funkcije bubrega tijekom liječenja. Dokaz o oštećenju funkcije bubrega, vestibularnog i/ili slušnog aparata zahtjeva prekid primjene lijeka ili barem prilagodbu doze lijeka.

Koncentracije tobramicina u serumu prate se samo vađenjem krvi iz vene, a ne iz prsta, jer nije validirana metoda određivanja. Zapaženo je da kontaminacija kože prstiju tijekom pripreme i primjene tobramicina raspršivanjem može pogrešno ukazati na povišene razine lijeka u serumu. Ta se kontaminacija u potpunosti ne može izbjeći pranjem ruku prije testiranja.

Bronhospazam

Bronhospazam koji može nastupiti nakon inhalacije lijekova opisan je i uz primjenu atomiziranog tobramicina. Prva doza BRAMITOBA mora se dati pod nadzorom liječnika, te ako se u sklopu aktualnog liječenja već daju bronhodilatatori, oni se moraju dati prije primjene atomiziranog tobramicina. FEV¹ (forsirani ekspiratorni volumen) se mora mjeriti prije i nakon primjene atomiziranog tobramicina. Ako se utvrdi da u bolesnika koji ne prima bronhodilatatore terapija izazva bronhospazam, test se mora ponoviti drugom prilikom uz primjenu bronhodilatatora. Nastup bronhospazma uz terapiju bronhodilatatorima može ukazivati na alergijsku reakciju. Ako se sumnja na alergijsku reakciju, davanje BRAMITOBA se mora prekinuti. Bronhospazam se mora liječiti na klinički primjeren način.

Neuromuskularni poremećaji

Tobramicin se mora primjenjivati s velikim oprezom u bolesnika s neuromuskularnim poremećajima, kao što je parkinsonizam ili neka druga bolest praćena mijastenijom, uključujući mijasteniju gravis, stoga što aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog učinka na neuromuskularnu funkciju poput onog što ga izaziva kurare.

Nefrotoksičnost

Iako se parenteralna terapija aminoglikozidima povezuje s nefrotoksičnošću, nije bilo dokaza nefrotoksičnih učinaka tobramicina tijekom kliničkih ispitivanja, međutim nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi akutne ozljede bubrega pri primjeni inhalacijskog tobramicina (vidjeti dio 4.8.). Lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom, uz praćenje koncentracija tobramicina u serumu, tj. treba kontrolirati razine u serumu nakon dvije ili tri doze kako bi se dozu već u početku prilagodilo u slučaju potrebe, a isto tako u razdobljima od tri do četiri dana tijekom liječenja. U slučaju promjena u funkciji bubrega, razine koncentracija u serumu treba pratiti češće i prema njima prilagođavati doziranje i intervale doziranja. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega, tj. s kreatininom u serumu > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Na temelju postojeće kliničke prakse, preporučuje se provjeriti osnovne funkcije bubrega. Nadalje, funkciju bubrega treba periodički redovito provjeravati mjerenjem razine uree i kreatinina najmanje jedanput svakih 6 punih ciklusa liječenja tobramicinom (180 dana liječenja atomiziranim tobramicinom). U slučaju da se dokažu nefrotoksični učinci, liječenje tobramicinom mora se prekinuti sve dok minimalna koncentracija lijeka u serumu ne padne ispod 2 μg/ml. Nakon toga se liječenje tobramicinom može nastaviti prema uputi liječnika. Bolesnici koji istodobno primaju parenteralnu terapiju aminoglikozidima moraju biti pod strogim nadzorom, zbog opasnosti od kumulativne toksičnosti.

Kontrola funkcije bubrega od izuzetne je važnosti u starijih bolesnika koji mogu imati smanjenu funkciju bubrega neuočljivu u rutinskim testovima za probir, primjerice uree u krvi ili kreatinina u serumu. Određivanje klirensa kreatinina može biti korisnije.

Važno je pratiti povišeno izlučivanje proteina, stanica i cilindra u mokraći. Kreatinin u serumu ili klirens kreatinina (što je bolje u odnosu na određivanje uree u krvi) treba periodički pratiti.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja se manifestira i kao auditivna i kao vestibularna toksičnost, opisana je u vezi s primanjem parenteralnih aminoglikozida. Vestibularna toksičnost može se manifestirati kao vrtoglavica, ataksija ili omaglica.

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja tobramicina, opisane su umjerena hipoakuzija i vrtoglavica, dok tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene drugih lijekova koji sadrže atomizirani tobramicin, nije opisana auditivna toksičnost, bilo da je bila opisana kao prijavljen gubitak sluha ili kao promjene tijekom audiometrijskog ispitivanja.

U otvorenim ispitivanjima i postmarketinškoj praksi, u nekih bolesnika koji su ranije dugotrajno ili istodobno primali intravenske aminoglikozide, zabilježen je gubitak sluha.

Liječnik mora uzeti u obzir mogućnost da aminoglikozidi mogu prouzročiti vestibularnu i kohlearnu toksičnost pa se sluh mora provjeravati tijekom čitavog trajanja liječenja BRAMITOBOM. Možda će biti neophodno razmotriti provođenje audiološke obrade prije početka liječenja tobramicinom u bolesnika s predisponirajućim rizikom zbog prethodne dugotrajne sustavne terapije aminoglikozidima. Nastanak tinitusa ukazuje na potreban oprez, jer predstavlja ototoksički simptom. Ako bolesnik prijavi tinitus ili gubitak sluha tijekom liječenja aminoglikozidima, liječnik mora procijeniti jesu li audiološki testovi neophodni. Kada je to moguće preporučuje se učiniti periodičke audiograme u bolesnika na kontinuiranoj terapiji, koji zbog toga imaju naročito visoki rizik od ototoksičnosti. Bolesnike koji istovremeno primaju aminoglikozide parenteralnim putem mora se nadgledati na klinički odgovarajući način, uzimajući u obzir rizik od kumulativne toksičnosti.

Hemoptiza

Inhalacija atomiziranih otopina može potaknuti refleks kašlja. BRAMITOB se smije primijeniti u bolesnika s teškom aktivnom hemoptizom samo ako se smatra da korist od liječenja opravdava rizik od izazivanja daljnje hemoragije.

Mikrobiološka rezistencija

U kliničkim ispitivanjima su neki bolesnici liječeni atomiziranim tobramicinom pokazali povećanje minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) aminoglikozida za ispitivane izolate bakterije P. aeruginosa. Teoretski postoji rizik da bolesnici liječeni atomiziranim tobramicinom razviju izolate bakterije P. aeruginosa otporne na intravenski tobramicin (vidjeti dio 5.1.). U kliničkim ispitivanjima nema podataka o bolesnicima s Burkholderia cepacia infekcijom.

Za podatke o primjeni tijekom trudnoće i dojenja vidjeti dio 4.6.

Treba izbjegavati istodobnu i/ili uzastopnu primjenu BRAMITOBA s drugim potencijalno nefrotoksičnim ili ototoksičnim lijekovima. Neki diuretici mogu pojačati toksičnost aminoglikozida time što povisuju koncentracije antibiotika u serumu i tkivima. BRAMITOB se ne smije primjenjivati istodobno s etakrinskom kiselinom, furosemidom, ureom ili intravenskim i oralnim manitolom.

Drugi lijekovi za koje je opisano da povećavaju potencijal toksičnosti parenteralno primijenjenih aminoglikozida uključuju:

- amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksin (povećan rizik od nefrotoksičnosti); lijekovi koji sadrže platinu (povećan rizik od nefrotoksičnosti i ototoksičnosti), antikolinesteraze, botulinum toksin: kombinaciju s tobramicinom treba izbjegavati zbog njihovog neuromuskularnog učinka.

Ostalo

Bolesnici, koji su u kliničkim ispitivanjima uzimali atomizirani tobramicin istodobno s dornazom alfa, mukoliticima, β-agonistima, inhalacijskim kortikosteroidima i drugim peroralnim ili parenteralnim antipseudomonas antibioticima, imali su slične nuspojave kao i bolesnici u kontrolnoj skupini.

BRAMITOB se ne smije uzimati tijekom trudnoće ili dojenja osim u slučaju ako korist liječenja majke opravdava rizik kojem se izlaže fetus ili dijete.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi tobramicina primijenjenog putem inhalacije u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke tobramicina (vidjeti dio 5.3.). Međutim, aminoglikozidi mogu prouzročiti oštećenja ploda (npr., kongenitalnu gluhoću) kad se u trudnica postignu visoke sistemske koncentracije lijeka. Ako se BRAMITOB koristi tijekom trudnoće ili trudnoća nastupi za vrijeme trajanja liječenja BRAMITOBOM, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućim rizicima za plod.

Dojenje

Tobramicin, prisutan sistemski u tijelu, izlučuje se u majčino mlijeko. Nije poznato hoće li inhalirani tobramicin postići dovoljno visoku koncentraciju u serumu kako bi se otkrio u majčinom mlijeku. Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti tobramicina u dojenčadi, mora se donijeti odluka ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja BRAMITOBOM.

Nisu rađena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Na temelju prijavljenih nuspojava, pretpostavlja se da tobramicin vjerojatno nema učinak na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, mogu se pojaviti omaglica i/ili vrtoglavica pa bolesnike treba na to upozoriti, ako planiraju voziti ili upravljati nekim strojem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima (4) i nekontroliranom kliničkom ispitivanju (1) s BRAMITOBOM (565 liječenih bolesnika), najčešće opisivane nuspojave bile su vezane uz dišni sustav (kašalj i disfonija).

Nuspojave opisane u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dolje) po učestalosti su podijeljene na česte (> 1/100 i < 1/10), manje česte (> 1/1000 i < 1/100), rijetke (> 1/10000 i < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja s drugim lijekovima koji sadrže atomizirani tobramicin, disfonija i tinitus su bile jedine nuspojave zabilježene u značajno više bolesnika nego u onih liječenih s tobramicinom (13% u liječenih tobramicinom prema 7% u kontrolnoj skupina) i (3% liječenih tobramicinom prema 0% u kontrolnoj skupini). Isti slučajevi tinitusa su prolazni i riješeni su bez prekida liječenja tobramicinom, te prema audiološkom testiranju nisu povezani s trajnim gubitkom sluha.

Ponovnim ciklusom liječenja s tobramicinom ne povećava se rizik od tinitusa.

Dodatne nuspojave, od kojih su neke obično posljedica osnovne bolesti, ali za koje se ne može isključiti da nisu posljedica uzimanja tobramicina: promijenjena boja sputuma, infekcija dišnog sustava, mialgija, polipi u nosu i otitis media.

Uz to su, u kumulativnim postmarketinškim podacima o primjeni lijekova koji sadrže atomizirani tobramicin, zabilježene sljedeće nuspojave (učestalost klasificirana kao što je i prethodno navedeno):

Tijekom provođenja otvorenih ispitivanja te prema postmarketinškom iskustvu, u nekih bolesnika s anamnezom produljene prethodne ili istodobne primjene intravenskih aminoglikozida opisan je gubitak sluha (vidjeti dio 4.4.).

Parenteralno primijenjeni aminoglikozidi povezani su s reakcijama preosjetljivosti, ototoksičnosti i nefrotoksičnost (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Primjena inhalacijom rezultira malom sistemskom bioraspoloživošću tobramicina. Simptomi predoziranja aerosolom mogu uključivati tešku promuklost.

U slučaju nenamjerne ingestije BRAMITOBA, toksičnost se vjerojatno neće razviti s obzirom da se tobramicin slabo apsorbira iz neoštećenog probavnog sustava.

U slučaju nenamjerne intravenske primjene BRAMITOBA mogu nastupiti znakovi i simptomi predoziranja parenteralnim tobramicinom, kao što su omaglica, tinitus, vrtoglavica, gubitak sluha, respiratorni distres i/ili neuromuskularna blokada i oštećenje bubrega.

Liječenje

Akutna toksičnost liječi se trenutnim prekidom primjene BRAMITOBA. Moraju se napraviti osnovni testovi funkcije bubrega. Serumske koncentracije tobramicina mogu biti od pomoći u praćenju predoziranja. U slučaju bilo kakvog predoziranja, mogućnost interakcije lijeka s promjenama u eliminaciji BRAMITOBA ili drugog lijeka mora se uzeti u obzir.