Inovelon 100 mg filmom obložene tablete

Inovelon je indiciran kao dodatna terapija u liječenju napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom u bolesnika u dobi od 1 ili više godina.

Liječenje rufinamidom treba započeti liječnik specijalist pedijatrije ili neurologije s iskustvom u liječenju epilepsije.

Inovelon oralna suspenzija i Inovelon filmom obložene tablete međusobno su zamjenjive u jednakim dozama. U razdoblju zamjene bolesnike treba nadzirati.

Doziranje

Primjena u djece u dobi od 1 godine do manje od 4 godine

Bolesnici koji ne primaju valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 10 mg/kg, koja se daje podijeljeno u dvije jednake doze u razmaku od približno 12 sati. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, svaki treći dan doza se može povećati za najviše 10 mg/kg na dan do ciljne doze od 45 mg/kg na dan, koja se daje podijeljeno u dvije jednake doze u razmaku od približno 12 sati. Za ovu populaciju bolesnika, maksimalna preporučena doza je 45 mg/kg na dan.

Bolesnici koji primaju valproat:

Budući da valproat značajno smanjuje klirens rufinamida, u bolesnika kojima se istodobno daje valproat preporučuje se niža maksimalna doza Inovelona. Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 10 mg/kg, koja se daje podijeljeno u dvije jednake doze u razmaku od približno 12 sati. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, svaki treći dan doza se može povećati za najviše 10 mg/kg na dan do ciljne doze od 30 mg/kg na dan, koja se daje podijeljeno u dvije jednake doze u razmaku od približno 12 sati. Za ovu populaciju bolesnika, maksimalna preporučena doza je 30 mg/kg na dan.

Ukoliko se preporučena izračunata doza Inovelona ne može postići, potrebno je dati dozu zaokruženu na najbliži višekratnik doze od 100 mg.

Primjena u djece u dobi od 4 ili više godina i tjelesne težine manje od 30 kg

Bolesnici s tjelesnom težinom < 30 kg koji ne primaju valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati, za 200 mg na dan, najviše svaki treći dan, do maksimalne preporučene doze od 1000 mg na dan.

Doze do 3600 mg na dan ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Bolesnici s tjelesnom težinom < 30 kg koji primaju i valproat:

Budući da valproat značajno smanjuje klirens rufinamida, u bolesnika s tjelesnom težinom <30 kg, kojima se istodobno daje valproat, preporučuje se niža maksimalna doza Inovelona. Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, nakon najmanje 2 dana doza se može povećavati za 200 mg na dan, do maksimalne preporučene doze

od 600 mg na dan.

Primjena u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 4 ili više godina tjelesne težine od 30 kg ili više

Bolesnici s tjelesnom težinom > 30 kg koji ne primaju valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 400 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati za 400 mg na dan, najviše svaki drugi dan, do maksimalne preporučene dnevne doze, kako je navedeno u tablici niže.

Doze do 4000 mg na dan (u rasponu tjelesne težine od 30- – 50 kg) ili 4800 mg na dan (kod tjelesne težine veće od 50 kg) ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Bolesnici s tjelesnom težinom > 30 kg koji primaju i valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 400 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati za 400 mg na dan, najviše svaki drugi dan, do maksimalne preporučene dnevne doze, kako je navedeno u tablici niže.

Starije osobe

Informacije o primjeni rufinamida u starijih osoba su ograničene. Budući da farmakokinetika rufinamida u starijih osoba nije promijenjena (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pokazalo je da nije potrebna prilagodba doze u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Preporučuje se oprez i pažljivo titriranje doze kod liječenja bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Prekid primjene rufinamida

Kad liječenje rufinamidom treba prekinuti, to treba učiniti postupno. U kliničkim se ispitivanjima prekid primjene rufinamida postigao snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti jedna ili više doza, potrebno je postupiti prema kliničkoj procjeni u pojedinom slučaju.

Nekontrolirana otvorena ispitivanja pokazuju da se djelotvornost dugotrajno održala, iako nisu provedena kontrolirana ispitivanja u trajanju duljem od tri mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost rufinamida u novorođenčadi ili dojenčadi i djece mlađe od 1 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Rufinamid je namijenjen za peroralnu primjenu.

Tabletu treba uzimati dvaput na dan s vodom, ujutro i navečer, tako da je ukupna dnevna doza razdijeljena u dvije jednake doze.

Inovelon treba primjenjivati s hranom (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik ima poteškoća s gutanjem, tablete se mogu zdrobiti i dati u pola čaše vode. Alternativno, koristite razdjelni urez za lomljenje tablete na dvije jednake polovice.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, derivate triazola ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Epileptički status

Tijekom kliničkih ispitivanja u svrhu razvoja lijeka, opaženi su slučajevi epileptičkog statusa tijekom liječenja rufinamidom, dok takvi slučajevi nisu bili opaženi uz placebo. Ti su događaji doveli do

prekida primjene rufinamida u 20% slučajeva. Ako bolesnici razviju novu vrstu napadaja i/ili im se poveća učestalost epileptičkog statusa koji se razlikuje od onog početnog, onda treba ponovno procijeniti omjer koristi i rizika terapije.

Prestanak primjene rufinamida

Rufinamid treba postupno ukidati, kako bi se smanjila mogućnost napadaja prilikom prestanka primjene. U kliničkim je ispitivanjima prestanak primjene postignut snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana. Nema dovoljno podataka o prestanku primjene istodobno davanih

antiepileptičkih lijekova, nakon što se jednom postigla kontrola napadaja uz dodavanje rufinamida. Reakcije središnjeg živčanog sustava

Liječenje rufinamidom povezano je s omaglicom, somnolencijom, ataksijom i poremećajem hoda, što može dovesti do učestalijih slučajnih padova u ove populacije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici i skrbnici moraju biti oprezni, dok se ne upoznaju s mogućim učincima ovog lijeka.

Reakcije preosjetljivosti

Terapija rufinamidom povezana je s ozbiljnim sindromom preosjetljivosti na antiepileptički lijek, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i Stevens-Johnsonov sindrom. Ovaj se poremećaj manifestirao raznim znakovima i simptomima; međutim, bolesnici tipično, iako ne isključivo, imaju vrućicu i osip povezane sa zahvaćenošću drugih organskih sustava. Drugi znakovi povezani s ovim poremećajem uključivali su limfadenopatiju, poremećene nalaze testova jetrene funkcije i hematuriju. Budući da ovaj poremećaj ima raznoliku kliničku sliku, mogu se pojaviti i drugi znakovi i simptomi organskih sustava, koji ovdje nisu navedeni. Nastanak sindroma preosjetljivosti na antiepileptičke lijekove usko je vremenski povezan s početkom terapije rufinamidom te s pedijatrijskom populacijom. Ako se sumnja na ovu reakciju, rufinamid treba prekinuti i započeti drugi oblik liječenja. Svi bolesnici, koji za vrijeme uzimanja rufinamida razviju osip, moraju se pažljivo nadzirati.

Skraćenje QT intervala

U temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval, rufinamid je izazvao skraćenje QTc intervala, koje je bilo proporcionalno koncentraciji. Iako mehanizam u podlozi ove promjene i važnost ovog nalaza za sigurnost primjene rufinamida nisu poznati, liječnici se trebaju osloniti na kliničku prosudbu kad procjenjuju hoće li propisati rufinamid bolesnicima pod rizikom od daljnjeg skraćenja QTc intervala (npr. bolesnicima sa sindromom kongenitalno skraćenog QT intervala ili onima koji u obiteljskoj anamnezi imaju taj sindrom).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tijekom liječenja Inovelonom. Liječnici trebaju pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu, s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Laktoza

Inovelon sadrži laktozu; stoga ovaj lijek ne smiju uzimati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze.

Razmišljanje o samoubojstvu

Razmišljanje o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala malo povećan rizik od

razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika i kod Inovelona.

Stoga bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i skrbnicima tih bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinski savjet, ako se pojave znakovi razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje.

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na rufinamid

Drugi antiepileptički lijekovi

Ne dolazi do klinički važnih promjena koncentracije rufinamida kod istodobne primjene antiepileptičkih lijekova za koje se zna da induciraju enzime.

U bolesnika liječenih Inovelonom, u kojih se započne s primjenom valproata, može doći do značajnog povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. Stoga treba razmotriti sniženje doze Inovelona u bolesnika u kojih se započinje terapija valproatom (vidjeti dio 4.2).

Dodavanje ili ukidanje tih lijekova ili prilagodba njihove doze tijekom terapije rufinamidom može iziskivati prilagodbu doze rufinamida (vidjeti dio 4.2).

Ne opažaju se značajne promjene koncentracije rufinamida nakon istodobne primjene lamotrigina, topiramata ili benzodiazepina.

Mogućnost utjecaja rufinamida na druge lijekove

Drugi antiepileptički lijekovi

Farmakokinetičke interakcije između rufinamida i drugih antiepileptičkih lijekova u bolesnika s epilepsijom procijenjene su pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja. Čini se da rufinamid nema klinički važan učinak na koncentracije karbamazepina, lamotrigina, fenobarbitala, topiramata, fenitoina ili valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena rufinamida u dozi od 800 mg dvaput na dan i kombiniranih oralnih kontraceptiva (35 μg etinilestradiola i 1 mg noretindrona) tijekom 14 dana, dovela je do prosječnog smanjenja AUC0-24 etinilestradiola za 22% i AUC0-24 noretindrona za 14%. Nisu provedena ispitivanja drugih kontraceptiva za peroralnu primjenu ili implantaciju. Ženama reproduktivne dobi koje upotrebljavaju hormonsku kontracepciju savjetuje se da upotrebljavaju dodatne sigurne i učinkovite kontracepcijske metode (vidjeti dio 4.4 i 4.6).

Enzimi citokroma P450

Rufinamid se metabolizira hidrolizom i ne metaboliziraju ga u nekom znatnom stupnju enzimi citokroma P450. Nadalje, rufinamid ne inhibira aktivnost enzima citokroma P450 (vidjeti dio 5.2). Stoga nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajne interakcije posredovane inhibicijom sustava citokroma P450 izazvanom rufinamidom. Pokazalo se da rufinamid inducira enzim citokroma

P450 CYP3A4 i stoga može smanjiti koncentracije u plazmi onih tvari koje taj enzim metabolizira. Taj je učinak bio slab do umjeren. Prosječna aktivnost CYP3A4, procijenjena kao klirens triazolama, bila je povećana za 55% nakon 11 dana liječenja rufinamidom u dozi od 400 mg dvaput na dan. Izloženost triazolamu bila je smanjena za 36%. Više doze rufinamida mogu dovesti do izraženije indukcije. Ne može se isključiti ni mogućnost da rufinamid može smanjiti izloženost tvarima koje metaboliziraju drugi enzimi ili ih prenose transportni proteini kao što je P-glikoprotein.

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike liječene tvarima koje metabolizira sustav enzima CYP3A4, u razdoblju od dva tjedna nakon početka ili prestanka liječenja rufinamidom ili nakon bilo koje izrazitije promjene doze. Možda će trebati razmotriti prilagodbu doze istodobno primijenjenog drugog lijeka.

Ove preporuke također treba uzeti u obzir kad se rufinamid primjenjuje istodobno s tvarima koje imaju usku terapijsku širinu, kao što su varfarin i digoksin.

Posebno ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika nije otkrilo da rufinamid u dozi od 400 mg dvaput na dan utječe na farmakokinetiku olanzapina, supstrata CYP1A2.

Nema dostupnih podataka o interakciji rufinamida s alkoholom.

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptičkim lijekovima općenito:

Pokazalo se da je u djece žena s epilepsijom prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego u općoj populaciji, u kojoj iznosi približno 3%. U liječene je populacije povećana učestalost malformacija zabilježena kod politerapije; međutim, nije razjašnjeno u kojem je opsegu za to odgovorno liječenje, a u kojem sama bolest.

Nadalje, učinkovita antiepileptička terapija ne smije se prekidati naglo, budući da pogoršanje bolesti šteti kako majci, tako i plodu. O liječenju antiepileptičkim lijekovima tijekom trudnoće potrebno je detaljno razgovarati s nadležnim liječnikom.

Rizik povezan s rufinamidom:

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da postoje teratogeni učinci, ali je kod toksičnosti za majku opažena fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti rufinamidu u trudnoći.

S obzirom na ove podatke, rufinamid se ne smije primjenjivati u trudnoći ili u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju mjere kontracepcije, osim ako je to prijeko potrebno.

Tijekom liječenja rufinamidom, žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati mjere kontracepcije. Liječnici bi trebali pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu, s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Ako žene liječene rufinamidom planiraju zatrudnjeti, potrebno je pažljivo odvagnuti nastavak primjene ovog lijeka. Prekid učinkovitog antiepileptičkog liječenja tijekom trudnoće može biti štetan kako za majku, tako i za plod ako dovede do pogoršanja bolesti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rufinamid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na dojenče, potrebno je izbjegavati dojenje dok se majka liječi rufinamidom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost nakon liječenja rufinamidom.

Inovelon može izazvati omaglicu, somnolenciju i zamagljen vid. Ovisno o osjetljivosti pojedine osobe, rufinamid može malo do jako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni tijekom aktivnosti koje zahtijevaju visok stupanj pozornosti, kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Klinički program razvoja lijeka uključio je više od 1900 bolesnika s različitim vrstama epilepsije koji su bili izloženi rufinamidu. Najčešće ukupno zabilježene nuspojave bile su glavobolja, omaglica, umor i somnolencija. U bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom, najčešće nuspojave koje su opažene u incidenciji većoj nego uz placebo bile su somnolencija i povraćanje. Nuspojave su obično bile blage do umjereno teške. Primjena kod Lennox-Gastautovog sindroma prekinuta je zbog nuspojava u 8,2% bolesnika koji su primali rufinamid i 0% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave, koje su rezultirale prekidom u skupini liječenoj rufinamidom, bile su osip i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje je zabilježena incidencija veća od one uz placebo, u dvostruko slijepim ispitivanjima u bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom i ukupnoj populaciji izloženoj rufinamidu, navedene su u sljedećoj tablici, prema MedDRA standardnim izrazima, klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

*Vidjeti također dio 4.4.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do manje od 4 godine)

U multicentričnom otvorenom ispitivanju u kojem se uspoređivalo dodavanje rufinamida s dodavanjem nekog drugog antiepileptičkog lijeka po izboru ispitivača postojećem režimu koji se sastojao od 1 do 3 antiepileptička lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 godine s neodgovarajuće kontroliranim Lennox-Gastautovim sindromom, 25 bolesnika, od kojih je 10 bilo u dobi od 1 do 2 godine, bilo je izloženo rufinamidu kao dodatnoj terapiji tijekom 24 tjedna u dozi

do 45 mg/kg na dan podijeljenoj u dvije doze. Najčešće zabilježene nuspojave opažene tijekom liječenja u skupini liječenoj rufinamidom (koje su nastale u ≥ 10% ispitanika) bile su infekcije gornjih dišnih putova i povraćanje (svaka u 28,0%), pneumonija i somnolencija (svaka u 20,0%), sinusitis, upala srednjeg uha, proljev, kašalj i pireksija (svaka u 16,0%) te bronhitis, zatvor, kongestija nosa, osip, razdražljivost i smanjeni apetit (svaka u 12,0%). Učestalost, vrsta i težina ovih nuspojava bile su slične onima u djece u dobi od 4 godine i starije, adolescenata i odraslih. Dobna karakterizacija u bolesnika mlađih od 4 godine nije bila utvrđena u ograničenoj bazi sigurnosnih podataka zbog malog broja bolesnika u ovom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Nema posebnog antidota za rufinamid. Liječenje treba biti potporno i može uključiti hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

Višekratna doza od 7200 mg na dan nije bila povezana s nekim jačim znakovima ili simptomima.