ZYPADHERA 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ZYPADHERA 300 mg
Terapija održavanja u odraslih bolesnika sa shizofrenijom koji su odgovarajuće stabilizirani oralnim oblikom olanzapina tijekom liječenja akutne faze.
ZYPADHERA 210 mg, 300 mg ili 405 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim
oslobađanjem ne smije se zamijeniti s olanzapin 10 mg praškom za otopinu za injekciju. Doziranje
U početnoj fazi prije primjene lijeka ZYPADHERA bolesnike se mora liječiti oralnim olanzapinom kako bi se utvrdila podnošljivost i postojanje odgovora na liječenje.
Za sve se bolesnike prilikom određivanja prve doze lijeka ZYPADHERA mora razmotriti shema u
Tablici 1.
Tablica 1 Shema preporučenog doziranja oralnog oblika olanzapina i lijeka ZYPADHERA| Ciljna doza oralnog olanzapina | Preporučena početna doza lijekaZYPADHERA | Doza održavanja nakon 2 mjesecaliječenja lijekom ZYPADHERA |
| 10 mg/dan | 210 mg/2 tjedna ili 405 mg/4 tjedna | 150 mg/2 tjedna ili 300 mg/4 tjedna |
| 15 mg/dan | 300 mg/2 tjedna | 210 mg/2 tjedna ili 405 mg/4 tjedna |
| 20 mg/dan | 300 mg/2 tjedna | 300 mg/2 tjedna |
Prilagođavanje doze
Bolesnike se mora pažljivo pratiti tijekom prvih jedan do dva mjeseca liječenja kako bi se uočili eventualni znakovi relapsa bolesti. Tijekom liječenja psihoze potrebno je pričekati nekoliko dana do nekoliko tjedana od početka liječenja da bi došlo do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika. Bolesnike se mora pomno pratiti tijekom ovog razdoblja. Tijekom liječenja dozu se zatim može prilagođavati na temelju kliničkog stanja pojedinog bolesnika. Nakon ponovne kliničke procjene dozu se može prilagođavati unutar raspona od 150 mg do 300 mg svaka dva tjedna ili od 300 do 405 mg svaka četiri tjedna (Tablica 1).
Dodavanje
Dodavanje oralnog olanzapina nije bilo dopušteno tijekom dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja. Ako je dodavanje oralnog olanzapina klinički indicirano, ukupna doza oba oblika olanzapina ne smije prelaziti odgovarajuću najveću dopuštenu dozu oralnog olanzapina od 20 mg/dan.
Prelazak na druge antipsihotike
Nema sustavno prikupljenih podataka koji bi posebno opisivali način prijelaza bolesnika s lijeka ZYPADHERA na druge lijekove iz skupine antipsihotika. Zbog sporijeg otapanja soli olanzapin pamoata, koje osigurava polagano kontinuirano oslobađanje olanzapina tijekom približno šest do osam mjeseci nakon posljednje injekcije, potreban je nadzor kliničara pri prelasku na drugi antipsihotik i smatra se medicinski prikladnim, posebice tijekom prva 2 mjeseca nakon prekida primjene lijeka ZYPADHERA.
Posebne populacije
Starije osobe
ZYPADHERA nije sustavno ispitivana u starijih bolesnika (starijih od 65 godina). ZYPADHERA se ne preporučuje u liječenju starije populacije, osim u slučajevima kada je primjenom oralnog oblika olanzapina postignut dobro podnošljiv i učinkovit režim doziranja. Iako niža početna doza
(150 mg/4 tjedna) nije rutinski indicirana, treba je uzeti u obzir u bolesnika u dobi od 65 i više godina ako to zahtijevaju klinički čimbenici. Ne preporučuje se započinjati liječenje lijekom ZYPADHERA u bolesnika starijih od 75 godina (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
ZYPADHERA se ne smije primjenjivati u ovih bolesnika, osim u slučajevima kada je primjenom oralnog oblika olanzapina postignut dobro podnošljiv i djelotvoran režim doziranja. U tih se bolesnika u obzir mora uzeti niža početna doza (150 mg svaka 4 tjedna). U slučajevima umjerene jetrene insuficijencije (ciroza, Child-Pugh stupanj A ili B) početna doza mora biti 150 mg svaka 4 tjedna, a povisiti se smije samo uz oprez.
Pušači
Početnu dozu i raspon doziranja nije potrebno rutinski mijenjati kod nepušača u odnosu na pušače. Pušenje može inducirati metabolizam olanzapina. Preporučuje se klinički nadzor, a po potrebi se može razmotriti i povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).
Kada je prisutan više nego jedan čimbenik koji može djelovati na usporavanje metabolizma (ženski spol, starija dob, nepušenje), mora se razmotriti snižavanje doze. U slučaju indiciranosti, u ovih bolesnika mora se s oprezom povisivati dozu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka ZYPADHERA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.
Način primjene
ISKLJUČIVO ZA INTRAMUSKULARNU PRIMJENU. NE PRIMJENJIVATI INTRAVENSKI NITI SUPKUTANO (Vidjeti dio 4.4).ZYPADHERA se smije davati samo u obliku duboke glutealne intramuskularne injekcije i to od strane zdravstvenoga radnika obučenoga u korištenju odgovarajućih tehnika davanja injekcija i na mjestima gdje postoji mogućnost promatranja bolesnika nakon injekcije i gdje je moguće osigurati primjerenu medicinsku skrb u slučaju predoziranja.
Nakon svake injekcije odgovarajuće osposobljeno osoblje mora u zdravstvenoj ustanovi motriti bolesnika kroz najmanje 3 sata kako bi se uočila eventualna pojava znakova i simptoma koji se javljaju kod predoziranja olanzapinom. Neposredno prije otpusta iz zdravstvene ustanove mora se potvrditi da je bolesnik priseban, orijentiran i da nema znakova ni simptoma predoziranja. Ako se posumnja na predoziranje, mora se nastaviti pojačan medicinski nadzor i praćenje takvih bolesnika sve dok se pregledom ne ustanovi da su se znakovi i simptomi povukli (vidjeti dio 4.4). Trosatno razdoblje promatranja treba produljiti prema kliničkoj potrebi u onih bolesnika koji pokazuju bilo kakve znakove ili simptome koji odgovaraju predoziranju olanzapinom.
Za upute o primjeni vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s poznatim rizikom od glaukoma uskog kuta.
Mora se obratiti posebna pozornost da se prilikom primjene koristi odgovarajuća tehnika davanja injekcija kako bi se izbjeglo slučajno intravaskularno ili supkutano injiciranje (vidjeti dio 6.6).
Primjena u bolesnika u stanju akutne agitiranosti ili teške psihoze
ZYPADHERA se ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa shizofrenijom koji su u stanju akutne agitiranosti ili teške psihoze i kod kojih je potrebna trenutna kontrola simptoma.
Postinjekcijski sindrom
Tijekom kliničkih ispitivanja prije puštanja lijeka u promet nakon injekcije lijeka ZYPADHERA u bolesnika su prijavljene nuspojave karakterizirane znakovima i simptomima koji odgovaraju onima koji se javljaju kod predoziranja olanzapinom. Te su nuspojave zabilježene u < 0,1% injekcija i približno 2% bolesnika. Većina tih bolesnika razvila je simptome sedacije (različitih stupnjeva težine, od blage do teške sedacije, tj. kome) i/ili delirija (uključujući konfuziju, dezorijentaciju, agitaciju, anksioznost i druga oštećenja kognitivnih funkcija). Od ostalih uočenih simptoma navode se ekstrapiramidni simptomi, dizartrija, ataksija, agresija, omaglica, slabost, hipertenzija i konvulzije. U većini slučajeva početni znakovi i simptomi vezani uz ove reakcije pojavljivali su se unutar sat vremena od injekcije i u svim slučajevima je došlo do potpunog oporavka unutar 24-72 sata od injekcije. Nuspojave su se javljale rijetko (< 1 na 1000 injekcija) unutar 1-3 sata, a vrlo rijetko (< 1 na 10 000 injekcija) nakon 3 sata. Bolesnike se mora upozoriti o tom mogućem riziku i potrebi da budu promatrani u zdravstvenoj ustanovi tijekom 3 sata svaki put nakon primjene lijeka ZYPADHERA. Prijave postinjekcijskog sindroma nakon dobivanja odobrenja i stavljanja u promet lijeka ZYPADHERA u načelu odgovaraju iskustvu opaženom u kliničkim ispitivanjima.
Nakon svake injekcije bolesnika mora promatrati odgovarajuće osposobljeno osoblje u zdravstvenoj ustanovi tijekom najmanje 3 sata kako bi se uočila eventualna pojava znakova i simptoma koji odgovaraju predoziranju olanzapinom.
Neposredno prije otpusta iz zdravstvene ustanove mora se potvrditi da je bolesnik priseban i orijentiran te da nema znakova i simptoma predoziranja. Ako se posumnja na predoziranje, mora se nastaviti pažljiv medicinski nadzor i praćenje dok se pregledom ne ustanovi da su se znakovi i simptomi povukli. Trosatno razdoblje promatranja treba produljiti prema kliničkoj potrebi u onih bolesnika koji pokazuju bilo kakve znakove ili simptome koji odgovaraju predoziranju olanzapinom.
Bolesnika se mora savjetovati da ostatak dana nakon injekcije pripazi na eventualnu pojavu znakova i simptoma predoziranja kao mogućih nuspojava davanja injekcije kako bi bio u mogućnosti na vrijeme osigurati pomoć u slučaju potrebe te da ne smije upravljati vozilom niti raditi sa strojevima (vidjeti dio 4.7).
Ako je u liječenju postinjekcijskih nuspojava nužna primjena parenteralnih pripravaka benzodiazepina, važno je pažljivo procijeniti klinički status bolesnika kako ne bi došlo do pretjerane sedacije i kardiorespiratorne depresije (vidjeti dio 4.5).
Nuspojave na mjestu primjene
Najčešće prijavljivana nuspojava na mjestu primjene injekcije bila je bol. Većina tih nuspojava prijavljene su kao “blage” do “umjerene” prema svojoj težini. U slučaju nastanka nuspojave na mjestu primjene injekcije moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za njezino zbrinjavanje (vidjeti dio 4.8).
Psihoza povezana s demencijom i/ili poremećaji ponašanja
Primjena olanzapina ne preporučuje se u bolesnika s psihozom povezanom s demencijom i/ili poremećajima ponašanja zbog povećane smrtnosti i rizika od cerebrovaskularnog incidenta. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja 6-12 tjedana) sa starijim bolesnicima (prosječna dob 78 godina) s psihozom povezanom s demencijom i/ili poremećajima ponašanja, incidencija smrtnih ishoda u bolesnika liječenih oralnim oblikom olanzapina bila je dvostruko veća u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5% naspram 1,5%). Viša incidencija smrti nije bila povezana s dozom olanzapina (prosječna dnevna doza 4,4 mg) niti trajanjem liječenja. Čimbenici rizika za povećanu smrtnost u ovih bolesnika su dob > 65 godina, disfagija, sedacija, malnutricija i dehidracija, plućne bolesti (npr. pneumonija s aspiracijom ili bez nje) ili istodobna primjena benzodiazepina. Usprkos tome, incidencija smrtnih ishoda bila je viša u bolesnika liječenih oralnim olanzapinom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.
U istim kliničkim ispitivanjima prijavljene su cerebrovaskularne nuspojave (cerebrovaskularni događaji, npr. moždani udar, prolazni ishemijski napadaji), od kojih su neke imale smrtni ishod. Uočeno je trostruko povećanje cerebrovaskularnih događaja u bolesnika liječenih oralnim oblikom olanzapina u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni oralnim oblikom olanzapina i oni koji su primali placebo, a koji su razvili cerebrovaskularne događaje, imali su od ranije prisutne čimbenike rizika. Dob > 75 godina i vaskularna demencija/miješani tip demencije identificirani su kao čimbenici rizika za cerebrovaskularne događaje povezane s primjenom olanzapina. Djelotvornost olanzapina u ovim ispitivanjima nije ustanovljena.
Parkinsonova bolest
Ne preporučuje se primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s agonistima dopamina u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima su pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije prijavljivane kao vrlo česte i zabilježene su puno češće nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). S druge strane, oralni oblik olanzapina nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičnih simptoma. U navedenim ispitivanjima se zahtijevalo da bolesnici na početku budu stabilni na najnižim učinkovitim dozama lijekova za Parkinsonovu bolest (dopaminski agonisti) te da ostanu na istim antiparkinsonicima i dozama tijekom cijelog trajanja ispitivanja.
Liječenje oralnim olanzapinom započeto je dozom od 2,5 mg/dan i postupno je povećavano do najviše
15 mg/dan u skladu s procjenom ispitivača.
Maligni neuroleptički sindrom (MNS)
MNS je po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Navode se i rijetke prijave MNS-a povezanog s uzimanjem oralnog oblika olanzapina. Kliničke manifestacije MNS-a su hiperpireksija, rigidni mišići, promjene mentalnog statusa i znakovi nestabilnosti autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, diaforeza i srčana aritmija). Od dodatnih znakova mogu se javiti povišena vrijednost kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutno zatajenje bubrega. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji upućuju na MNS ili dobije
visoku vrućicu nejasnog uzroka bez dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a, mora se odmah prekinuti primjena svih antipsihotika, uključujući olanzapin.
Hiperglikemija i dijabetes
Hiperglikemija i/ili pojava odnosno egzacerbacija dijabetesa, ponekad povezanog s ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne slučajeve, manje je često prijavljivana nuspojava (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima prethodno je bio prijavljen porast tjelesne težine, koji bi mogao biti predisponirajući čimbenik. Preporučuje se prikladan klinički nadzor u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika, npr. mjerenje glukoze u krvi na početku, 12 tjedana nakon početka terapije olanzapinom i nakon toga jednom godišnje. U bolesnika koji se liječe antipsihoticima, uključujući lijek ZYPADHERA, mora se obratiti pozornost na znakove i simptome hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetesom mellitusom ili bolesnike s čimbenicima rizika za nastanak dijabetesa mellitusa mora se redovito kontrolirati zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Također se mora redovito kontrolirati tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka terapije olanzapinom, a nakon toga tromjesečno.
Promjene vrijednosti lipida
Neželjene promjene vrijednosti lipida primijećene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene vrijednosti lipida moraju se odgovarajuće klinički zbrinjavati, pogotovo u dislipidemičnih bolesnika i bolesnika s čimbenicima rizika za nastanak poremećaja lipida. U bolesnika koji se liječe antipsihoticima, uključujući lijek ZYPADHERA, moraju se redovito pratiti vrijednosti lipida u skladu s postojećim smjernicama za primjenu antipsihotika, npr. na početku, 12 tjedana nakon početka terapije olanzapinom i nakon toga svakih 5 godina.
Antikolinergička aktivnost
Iako je olanzapin iskazao antikolinergičku aktivnost in vitro, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja pokazalo je nisku incidenciju takvih događaja. Ipak, zbog ograničenog kliničkog iskustva s olanzapinom u bolesnika s različitim istodobno prisutnim bolestima, savjetuje se oprez kod njegova propisivanja bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.
Funkcija jetre
Prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih aminotransferaza, ALT-a, AST-a često su bila uočena, pogotovo na početku liječenja. Mora se s oprezom postupati i organizirati praćenje bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST-om, bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja funkcije jetre, bolesnika s od ranije postojećim stanjima povezanima s ograničenom rezervom jetrene funkcije i bolesnika liječenih potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. U slučajevima dijagnosticiranog hepatitisa (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre) mora se prekinuti liječenje olanzapinom.
Neutropenija
Mora se s oprezom postupati u bolesnika koji iz bilo kojeg razloga imaju snižene vrijednosti leukocita i/ili neutrofila, zatim u bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da mogu prouzročiti neutropeniju, u bolesnika s anamnezom depresije/toksičnosti koštane srži uzrokovane lijekovima te u onih u kojih je do depresije koštane srži došlo uslijed istodobno prisutne bolesti, terapije zračenjem ili kemoterapije, kao i u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili s mijeloproliferativnom bolešću.
Neutropenija je bila često prijavljivana kod istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).
Prestanak liječenja
Kod naglog prestanka peroralne primjene olanzapina rijetko su prijavljeni (≥ 0,01% i < 0,1%) akutni simptomi poput znojenja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja.
QT interval
U kliničkim ispitivanjima s oralnim olanzapinom klinički značajna produljenja QTc-intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [ms] u bilo kojem trenutku nakon početka liječenja u bolesnika koji su na početku liječenja olanzapinom imali vrijednost QTcF < 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) i bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. U kliničkim ispitivanjima s olanzapin praškom za otopinu za injekciju, odnosno lijekom ZYPADHERA, nije uočena povezanost olanzapina s perzistentnim povećanjem apsolutnog QT ili QTc-intervala. Unatoč tome, mora se s oprezom istodobno propisivati olanzapin s lijekovima koji produljuju QTc-interval, posebice u starijih bolesnika, u bolesnika s prirođenim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, srčanom hipertrofijom, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.
Tromboembolija
Manje često (≥ 0,1% i < 1%) prijavljena je vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE). Nije utvrđena uzročno posljedična povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom. No, budući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike rizika za nastanak venske tromboembolije, mora se identificirati sve moguće čimbenike rizika za nastanak VTE, npr. imobilizacija bolesnika, i poduzeti preventivne mjere.
Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava (SŽS)
Vezano za primarne učinke olanzapina na SŽS, mora se s oprezom istodobno primjenjivati s drugim lijekovima koji djeluju centralno i s alkoholom. Zbog in vitro uočenog antagonizma dopamina, olanzapin može antagonizirati učinke direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.
Napadaji
Olanzapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s anamnezom napadaja i u bolesnika koji su pod utjecajem čimbenika koji mogu sniziti prag nastanka napadaja. Napadaji su prijavljeni manje često u bolesnika liječenih olanzapinom. U većini takvih slučajeva su u anamnezi postojali navodi o napadajima ili čimbenicima rizika za njihov nastanak.
Tardivna diskinezija
U poredbenim ispitivanjima u trajanju od godinu dana ili kraće olanzapin je bio povezan sa statistički značajno manjom incidencijom diskinezije koja se javlja uslijed liječenja. Ipak, rizik od nastanka tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću lijeku i zbog toga se, u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu, mora razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Navedeni simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti po prestanku liječenja.
Posturalna hipotenzija
Posturalna hipotenzija je rijetko opažena u starijih bolesnika u kliničkim ispitivanjima olanzapina.
Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.
Iznenadna srčana smrt
U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju pretpostavljeno je da je rizik od iznenadne srčane smrti dvostruko veći u bolesnika liječenih olanzapinom od onog u bolesnika koji nisu liječeni antipsihoticima. U ispitivanju je rizik pri liječenju olanzapinom bio je usporediv s rizikom pri liječenju atipičnim antipsihoticima uključenim u objedinjenu analizu.
Pedijatrijska populacija
Primjena olanzapina nije indicirana u liječenju djece i adolescenata. U ispitivanjima u koja su bili uključeni bolesnici između 13 i 17 godina starosti uočene su različite nuspojave, uključujući porast
tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara i porast vrijednosti prolaktina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Primjena u starijih osoba (>75 godina)
Nisu dostupne informacije o primjeni lijeka ZYPADHERA u bolesnika starijih od 75 godina. Zbog biokemijskih i fizioloških promjena te smanjenja mišićne mase, ne preporučuje se započeti liječenje navedene podskupine bolesnika ovom formulacijom.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbat
Ovaj lijek sadrži 1 mg polisorbata 80 u jednom ml otapala. Nakon rekonstitucije ZYPADHERA 210 mg sadži 1,3 mg, ZYPADHERA 300 mg sadrži 1,8 mg i ZYPADHERA 405 mg sadrži 2,3 mg polisorbata 80. Polisorbati mogu prouzročiti reakcije hiperosjetljivosti.
Natrij
Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Mora se s oprezom postupati u bolesnika koji primaju lijekove koji mogu izazvati hipotenziju ili
sedaciju.
Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin
Budući da se olanzapin metabolizira putem CYP1A2, tvari koje specifično induciraju ili inhibiraju ovaj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.
Indukcija CYP1A2
Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i primjenom karbamazepina. To može rezultirati smanjenjem koncentracija olanzapina. Primijećen je samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se ipak preporučuje kliničko praćenje, a po potrebi se može razmotriti i povišenje doze olanzapina (vidjeti dio 4.2).
Inhibicija CYP1A2
Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina bila je 54% u žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Srednja vrijednost porasta AUC-a olanzapina iznosila je 52% odnosno 108%. Stoga se mora razmotriti primjena niže početne doze olanzapina u bolesnika koji se liječe fluvoksaminom ili nekim drugim inhibitorima CYP1A2, npr. ciprofloksacinom. Isto tako bi se moralo razmotriti smanjivanje doze olanzapina kada se započinje liječenje nekim od inhibitora CYP1A2.
Nije primijećen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.
Mogućnost utjecaja olanzapina na druge lijekove
Olanzapin može antagonizirati učinke direktnih i indirektnih agonista dopamina.
Olanzapin in vitro ne inhibira glavne izoenzime CYP450 (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuju posebne interakcije, što je i potvrđeno in vivo ispitivanjima u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkog antidepresiva (koji se metabolizira uglavnom putem CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).
Interakcije olanzapina nisu uočene niti kod istodobne primjene olanzapina s litijem ili biperidenom.
Terapijsko praćenje koncentracije valproata u plazmi nije ukazivalo na potrebu prilagodbe doze valproata nakon uvođenja istodobne primjene olanzapina.
Opća aktivnost SŽS-a
Mora se s oprezom postupati u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili uzimaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju SŽS-a.
Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).
QTc-interval
Olanzapin se mora s oprezom istodobno primjenjivati s lijekovima za koje se zna da produljuju
QTc-interval (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja s trudnicama. Bolesnice se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti tijekom liječenja olanzapinom.
S obzirom na to da je iskustvo u trudnica ograničeno, olanzapin se u trudnoći smije primjenjivati samo onda kada potencijalna korist opravdava potencijalan rizik za plod.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće ima rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj uzimanja hrane. Prema tome, novorođenčad mora biti pažljivo nadzirana.
Dojenje
U ispitivanju oralnog olanzapina u zdravih dojilja utvrđeno je da se olanzapin izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjeno je da bi prosječna izloženost dojenčadi (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila 1,8% doze olanzapina majke (mg/kg). Bolesnice se mora savjetovati da ne doje ako se liječe olanzapinom.
Plodnost
Nisu poznati učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3 za pretkliničke podatke).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da olanzapin može izazvati somnolenciju i omaglicu, bolesnike se mora upozoriti na oprez prilikom rada sa strojevima, uključujući upravljanje vozilima.
Bolesnicima se mora savjetovati da ne upravljaju vozilom ili rade sa strojevima tijekom ostatka dana nakon svake primljene injekcije zbog mogućnosti razvoja postinjekcijskog sindroma, događaja koji dovodi do simptoma koji odgovaraju predoziranju olanzapinom (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave primijećene kod primjene olanzapin pamoata
Kod primjene lijeka ZYPADHERA nastupile su nuspojave postinjekcijskog sindroma koje dovode do simptoma poput onih koji se javljaju kod predoziranja olanzapinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Klinički znakovi i simptomi uključuju simptome sedacije (različitih stupnjeva težine; od blage do teške sedacije, tj. kome) i/ili delirija (uključujući konfuziju, dezorijentaciju, agitaciju, anksioznost i
druga oštećenja kognitivnih funkcija). Od ostalih simptoma zabilježeni su ekstrapiramidni simptomi, dizartrija, ataksija, agresija, omaglica, slabost, hipertenzija i konvulzije.
Druge nuspojave uočene u bolesnika liječenih lijekom ZYPADHERA odgovarale su onima zabilježenima kod primjene oralnog oblika olanzapina. U kliničkim ispitivanjima lijeka ZYPADHERA jedina nuspojava koja se javljala statistički značajno češće u skupini ispitanika koji su primali lijek ZYPADHERA u odnosu na skupinu koja je primala placebo bila je sedacija (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2%). Od svih bolesnika liječenih lijekom ZYPADHERA sedacija je prijavljena u njih 4,7%.
Incidencija nuspojava na mjestu primjene injekcije u kliničkim ispitivanjima lijeka ZYPADHERA iznosila je približno 8%. Najčešće prijavljena nuspojava na mjestu primjene injekcije bila je bol (5%); dok su druge nuspojave na mjestu primjene injekcije (redoslijedom prema manjoj učestalosti) bile: reakcije u obliku nodula, eritematozne reakcije, nespecifične reakcije na mjestu primjene injekcije, iritacija, edematozne reakcije, stvaranje modrica, krvarenje i anestezija. Ove nuspojave uočene su u približno 0,1 do 1,1% bolesnika.
U analizi podataka o sigurnosti lijeka iz kliničkih ispitivanja te spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, apsces na mjestu injekcije prijavljen je rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Nuspojave primijećene kod primjene olanzapina
Nuspojave navedene u nastavku teksta uočene su kod primjene olanzapina.
Odrasli
Najčešće prijavljivane nuspojave povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima (uočene u ≥ 1% bolesnika) bile su: somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišena razina prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, pojačan tek, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazna asimptomatska povišenja jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.
Tablični popis nuspojava
Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze prikupljene spontanim prijavljivanjem ili iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||||
| eozinofilijaleukopenija10 neutropenija10 | trombocitopenija11 | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | ||||
| preosjetljivost11 | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||||
| porast tjelesnetežine1 | povišene razine kolesterola2,3 povišene razine glukoze4 povišene razine triglicerida2,5 glikozurija pojačan tek | nastanak ili egzacerbacija dijabetesa, ponekad povezano s ketoacidozom ili komom, uključujući nekoliko smrtnih slučajeva (vidjeti dio 4.4)11 | hipotermija12 | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||||
| somnolencija | omaglica akatizija6 parkinsonizam6 diskinezija6 | napadaji, uglavnom u bolesnika s anamnezom napadaja ili čimbenika rizika za njihov nastanak11 distonija (uključujući okulogiraciju)11 tardivna diskinezija11 amnezija9 dizartrija mucanje11 sindrom nemirnihnogu11 | maligni neuroleptički sindrom (vidjeti dio 4.4)12 simptomi ustezanja7,12 | |
| Srčani poremećaji | ||||
| bradikardija, produljenje QTc-intervala (vidjeti dio 4.4) | ventrikularna tahikardija/ fibrilacija iznenadna smrt(vidjeti dio 4.4)11 | |||
| Krvožilni poremećaji | ||||
| ortostatskahipotenzija10 | tromboembolija (uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu) (vidjeti dio 4.4) | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||||
| epistaksa9 | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | ||||
| blagi, prolazni antikolinergički učinci koji uključuju konstipaciju i suhausta | distenzija abdomena9 hipersekrecija sline11 | pankreatitis11 | ||
| Poremećaji jetre i žuči | ||||
| prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih aminotransferaza (ALT, AST),posebice napočetku liječenja (vidjeti dio 4.4) | hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre)11 | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| osip | reakcija fotoosjetljivosti alopecija | reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome(DRESS) | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||||
| artralgija9 | rabdomioliza11 | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||||
| urinarna inkontinencija, urinarna retencija otežanomokrenje11 | ||||
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje | ||||
| sindrom ustezanja u novorođenčadi(vidjeti dio 4.6) | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||||
| erektilna disfunkcija u muškaraca smanjeni libido u muškaraca i žena | amenoreja povećanje dojki galaktoreja u žena ginekomastija/ povećanje dojki umuškaraca | prijapizam12 | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||
| astenija, iscrpljenost edem pireksija10 bol na mjestuinjekcije | apsces na mjestu injekcije | |||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Pretrage | ||||
| povišene razine prolaktina u plazmi8 | povišena razina alkalne fosfataze10 visoka razina kreatin fosfokinaze11 visoka razina gama glutamiltransferaz e10visoka razina mokraćne kisline10 | povišen ukupni bilirubin | ||
1 Klinički značajan porast tjelesne težine uočen je za sve početne kategorije indeksa tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI). Nakon kratkotrajne terapije (medijan trajanja 47 dana), porast tjelesne težine za ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu težinu bio je vrlo čest (22,2%), za ≥ 15% čest (4,2%), a za ≥ 25% manje čest (0,8%). U bolesnika koji su dugotrajno bili izloženi lijeku (najmanje 48 tjedana) porast tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost tjelesne težine za ≥ 7%, ≥ 5% odnosno ≥ 25% bio je vrlo čest (64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).
2 Srednji porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika u kojih na početku nije bilo znakova poremećaja lipida.
3 Opažena kod normalnih vrijednosti natašte na početku (< 5,17 mmol/l) koje su porasle do visokih
(≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od graničnih vrijednosti na početku
(≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) do visokih (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.
4 Uočena kod normalnih vrijednosti natašte na početku (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke
(≥ 7 mmol/l). Promjene GUK-a natašte od graničnih vrijednosti na početku (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) do
visokih (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.
5 Opažena kod normalnih vrijednosti natašte na početku (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke
(≥ 2,26 mmol/l). Promjene triglicerida natašte od graničnih vrijednosti na početku
(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.
6 Incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom u kliničkim ispitivanjima bila je brojčano viša, ali ne i statistički značajno različita od placeba. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s bolesnicima na titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnijih informacija o ranije postojećim akutnim i tardivnim ekstrapiramidnim poremećajima u pojedinih bolesnika za sada se ne može zaključiti da olanzapin uzrokuje manje tardivnih diskinezija i/ili drugih tardivnih ekstrapiramidnih sindroma.
7 Kod naglog prekida primjene olanzapina prijavljivani su sljedeći akutni simptomi: znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje.
8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana, koncentracije prolaktina u plazmi bile su veće od uobičajene gornje granice u približno 30% bolesnika liječenih olanzapinom s normalnom vrijednošću prolaktina na početku mjerenja. U većine ovih bolesnika povišenja su uglavnom bila blaga te nisu prelazila dvostruku vrijednost gornje granice normalnog raspona.
9 Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.
10 Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za
olanzapin.
11 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.
12 Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.
Dugotrajna izloženost lijeku (najmanje 48 tjedana)
Udio bolesnika s klinički značajnim nuspojavama poput porasta tjelesne težine, razine glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida povećava se s vremenom. U odraslih bolesnika koji su liječeni 9-12 mjeseci, stopa povišenja prosječne vrijednosti glukoze u krvi se usporila nakon približno 6 mjeseci.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
U kliničkim ispitivanjima sa starijim bolesnicima s demencijom primjena olanzapina bila je povezana s većom incidencijom smrtnih ishoda i cerebrovaskularnih nuspojava u usporedbi s placebom (vidjeti i dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su poremećaj hodanja i padovi. Kao česte su zabilježene pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vidne halucinacije i urinarna inkontinencija.
U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji su razvili psihozu uslijed primjene lijekova (dopaminskih agonista), pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljene su vrlo često i učestalije nego kod ispitanika koji su dobivali placebo.
U jednom kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni bolesnici s bipolarnom manijom kombinacija valproata s olanzapinom rezultirala je incidencijom neutropenije od 4,1%; čimbenik koji je potencijalno mogao tome doprinijeti bila je visoka koncentracija valproata u plazmi. Davanje olanzapina s litijem ili valproatom rezultiralo je povećanom učestalošću (≥ 10%) tremora, suhoće usta, pojačanog teka i porasta tjelesne težine. Često je bio prijavljen i poremećaj govora. Tijekom liječenja olanzapinom u kombinaciji s litijem ili divalproeksom primijećen je porast tjelesne težine za ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu težinu u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana).
Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) u svrhu prevencije rekurentnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s porastom tjelesne težine za ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu težinu u 39,9% bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indiciran u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu dizajnirana klinička ispitivanja koja bi uspoređivala adolescente i odrasle, podaci iz ispitivanja s adolescentima uspoređeni su s onima iz ispitivanja s odraslima.
Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljivane češće u adolescentnih bolesnika (u dobi između 13 i 17 godina) nego u odraslih, odnosno nuspojave uočene samo u adolescentnih bolesnika tijekom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja. Izgleda da se klinički značajan porast tjelesne težine (≥ 7%) javlja češće u adolescenata nego u odraslih približno podjednako izloženih lijeku. Raspon porasta tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika s klinički značajnim porastom tjelesne težine bili su veći kod dugotrajne izloženosti lijeku (barem 24 tjedna), nego kod kratkotrajne izloženosti.
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).
| Poremećaji metabolizma i prehraneVrlo često: porast tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, pojačan tekČesto: povišene razine kolesterola15 |
| Poremećaji živčanog sustavaVrlo često: sedacija (uključujući hipersomniju, letargiju, somnolenciju). |
| Poremećaji probavnog sustavaČesto: suha usta |
| Poremećaji jetre i žučiVrlo često: povišenja jetrenih aminotransferaza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4). |
| PretrageVrlo često: snižen ukupan bilirubin, povišen GGT, povišene koncentracije prolaktina u plazmi16. |
13 Nakon kratkotrajne terapije (medijan trajanja 22 dana), porast tjelesne težine za ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu težinu (kg) bio je vrlo čest (40,6%), dok je porast za ≥ 15% i ≥ 25% u odnosu na početnu vrijednost bio čest (7,1% i 2,5%). Pri dugotrajnoj izloženosti (barem 24 tjedna) 89,4% je dobilo ≥ 7%, 55,3% je dobilo ≥ 15% i 29,1% je dobilo ≥ 25% u odnosu na svoju početnu tjelesnu težinu.
14 Porast s normalnih vrijednosti natašte na početku (< 1,016 mmol/l) na visoke (≥ 1,467 mmol/l) i promjene triglicerida natašte od graničnih na početku (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) do visokih (≥ 1,467 mmol/l).
15 Promjena ukupnog kolesterola natašte od normalnih vrijednosti na početku (< 4,39 mmol/l) do visokih (≥ 5,17 mmol/l) bila je česta. Promjene ukupnog kolesterola natašte od graničnih vrijednosti na početku (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) do visokih (≥ 5,17 mmol/l) bile su vrlo česte.
16 Povišene vrijednosti prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ako se uoče znakovi i simptomi predoziranja koji odgovaraju postinjekcijskom sindromu, moraju se poduzeti odgovarajuće suportivne mjere (vidjeti dio 4.4).
Iako je predoziranje manje vjerojatno kod primjene parenteralnog nego oralnog oblika lijeka, u nastavku su prikazane referentne informacije o predoziranju oralnim oblikom olanzapina:
Znakovi i simptomi
Vrlo česti simptomi predoziranja (prisutni u > 10% slučajeva) uključuju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome i smanjenje razine svijesti u rasponu od sedacije do kome.
Ostale medicinski značajne posljedice predoziranja su delirij, konvulzije, koma, mogući maligni neuroleptički sindrom, depresija disanja, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Smrtni ishodi kod akutnog oralnog predoziranja bilježe se već pri dozama od 450 mg, međutim bilo je slučajeva preživljavanja i kod akutnog predoziranja dozama od približno 2 g oralnog olanzapina.
Zbrinjavanje
Nema specifičnog antidota za olanzapin. U skladu s kliničkom slikom mora se primijeniti simptomatsko liječenje i nadzor funkcije vitalnih organa, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potpora respiratorne funkcije. Ne davati epinefrin, dopamin ili druge simpatikomimetike s beta-agonističkom aktivnošću jer beta stimulacija može pogoršati hipotenziju. Kardiovaskularni nadzor je potreban kako bi se uočile moguće aritmije. Pojačan medicinski nadzor i praćenje mora se nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi.
Farmakološka svojstva - ZYPADHERA 300 mg
Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini, ATK oznaka:
N05AH03.
Farmakodinamički učinci
Olanzapin je antipsihotik s antimaničnim učinkom i učinkom na stabilizaciju raspoloženja koji svoj široki spektar farmakološkog djelovanja ispoljava preko brojnih receptorskih sustava.
U nekliničkim ispitivanjima olanzapin je pokazao afinitet prema brojnim receptorima (Ki < 100 nM) za serotonin 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinergičke muskarinske receptore M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. U ispitivanjima ponašanja na životinjama nakon davanja olanzapina uočen je antagonizam 5HT, dopaminskih i kolinergičkih receptora koji odgovara profilu vezanja na receptore. Olanzapin je in vitro iskazao veći afinitet za 5-HT2 serotoninske nego za D2 dopaminske receptore i veću aktivnost na 5-HT2 nego na D2 receptorima u in vivo modelima.
Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, uz vrlo mali učinak na strijatalne putove (A9) uključene u motoričku funkciju. Olanzapin je smanjio uvjetovani obrambeni odgovor, koji predstavlja test antipsihotičke aktivnosti, u dozama nižim od onih koje izazivaju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin pojačava odgovor na „anksiolitički“ test.
U ispitivanju u kojem je korištena pozitronska emisijska tomografija (PET) u bolesnika liječenih lijekom ZYPADHERA (300 mg/4 tjedna), prosječna zaposjednutost D2 receptora bila je 60% ili više na kraju razdoblja od 6 mjeseci, što predstavlja razinu koja odgovara onoj utvrđenoj tijekom liječenja oralnim olanzapinom.
Klinička djelotvornost
Učinkovitost lijeka ZYPADHERA u liječenju i terapiji održavanja shizofrenije je konzistentna s utvrđenom djelotvornošću oralne formulacije olanzapina.
U 2 pivotalna ispitivanja bilo je uključeno ukupno 1469 bolesnika sa shizofrenijom.
Prvo, u trajanju od 8 tjedana, je placebom kontrolirano ispitivanje na odraslim bolesnicima (n=404) sa simptomima akutne psihoze. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale injekcije lijeka ZYPADHERA od 405 mg svaka 4 tjedna, 300 mg svaka 2 tjedna, 210 mg svaka 2 tjedna ili placebo svaka 2 tjedna. Nije bilo dopušteno dodavanje oralnih antipsihotika. Ocjenska ljestvica ukupnih pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Total Positive and negative Symptoms Scores, PANSS) pokazala je značajno poboljšanje vrijednosti na kraju (srednja vrijednost promjene -22,57, -26,32 odnosno -22,49) u odnosu na početne vrijednosti (srednja vrijednost početne PANSS ocjene 101) kod svake doze lijeka ZYPADHERA (405 mg svaka 4 tjedna, 300 mg svaka 2 tjedna, 210 mg svaka
2 tjedna) u usporedbi s placebom (srednja vrijednost promjene -8,51). Vidljive srednje vrijednosti promjene od početka do ishoda u ukupnoj PANSS ocjeni ukazuju da su kod posjete na 3. dan bolesnici u skupini koja je primala 300 mg svaka 2 tjedna i 405 mg svaka 4 tjedna imali statistički značajno veće sniženje ukupne PANSS ocjene u usporedbi s placebom (-8,6, -8,2 i -5,2). Sve tri skupine liječene lijekom ZYPADHERA pokazale su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na placebo počevši od kraja prvog tjedna. Ovi rezultati govore u prilog djelotvornosti lijeka ZYPADHERA tijekom 8 tjedana liječenja i pokazuju nastup učinka lijeka nakon tjedan dana od početka liječenja lijekom ZYPADHERA.
U drugom, dugotrajnom ispitivanju, klinički stabilni bolesnici (n=1065) (s početnom srednjom vrijednošću PANSS ocjene od 54,33 do 57,75) su najprije liječeni oralnim olanzapinom kroz 4 do 8 tjedana, a potom prebačeni na nastavak liječenja oralnim olanzapinom ili lijekom ZYPADHERA kroz 24 tjedna. Nije bilo dozvoljeno dodavanje oralnih antipsihotika. Skupine koje su primale lijek ZYPADHERA od 150 mg i 300 mg svaka 2 tjedna (doze ujedinjene za analizu) i 405 mg svaka
4 tjedna nisu bile inferiorne u odnosu na skupine koje su primale kombinirane doze od 10, 15 i 20 mg
oralnog olanzapina (doze ujedinjene za analizu), a mjereno na temelju stope egzacerbacije simptoma shizofrenije (stope egzacerbacije 10%, 10%, 7%). Egzacerbacija je mjerena tako da se određivalo pogoršanje pojedinih stavki na BPRS pozitivnoj ljestvici utemeljenoj na PANSS-u i broju hospitalizacija zbog pogoršanja pozitivnih psihotičnih simptoma. Kombinirana skupina liječena sa 150 mg i 300 mg svaka 2 tjedna nije bila inferiorna u odnosu na skupinu koja je primala 405 mg svaka 4 tjedna (stopa egzacerbacije u svakoj skupini bila je 10%) nakon 24 tjedna od randomizacije.
Pedijatrijska populacija
ZYPADHERA nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji. Podaci o djelotvornosti iz kontroliranih ispitivanja u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) ograničeni su na ispitivanja kratkotrajne primjene oralnog oblika olanzapina u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanoj s bipolarnim poremećajem tipa 1 (3 tjedna) u koja je uključeno manje od 200 adolescenata. Doza oralnog olanzapina bila je promjenjiva s početnom dozom od 2,5 mg koja se onda povisivala do 20 mg/dan. Tijekom liječenja oralnim oblikom olanzapina adolescenti su dobili na težini značajno više nego odrasli. Raspon promjena ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina natašte (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) bio je veći u adolescenata nego u odraslih. Nema podataka iz kontroliranih ispitivanja o održavanju učinka niti o sigurnosti tijekom dugotrajne primjene (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Informacije o dugoročnoj sigurnosti primjene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih nekontroliranih ispitivanja.
Apsorpcija
Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijom i oksidacijom. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 sudjeluju u stvaranju N-desmetil i 2-hidroksimetil metabolita; oba su u ispitivanjima na životinjama iskazala slabiju farmakološku aktivnost in vivo od olanzapina. Najveći dio farmakološke aktivnosti potječe od osnovnog oblika, olanzapina.
Nakon jedne intramuskularne injekcije lijeka ZYPADHERA polagano otapanje soli olanzapin pamoata u mišićnom tkivu započinje odmah i osigurava polagano kontinuirano oslobađanje olanzapina kroz više od 4 tjedna. Oslobađanje polagano slabi unutar 8 do 12 tjedana. Nije potrebno dodavanje antipsihotika na početku liječenja lijekom ZYPADHERA (vidjeti dio 4.2).
Kombinacijom profila oslobađanja i režima doziranja (intramuskularna injekcija svaka 2 ili 4 tjedna) postižu se održane koncentracije olanzapina u plazmi. Koncentracije lijeka ZYPADHERE u plazmi ostaju mjerljive tijekom nekoliko mjeseci nakon svake injekcije. Poluvijek olanzapina nakon primjene lijeka ZYPADHERA iznosi 30 dana, a nakon primjene oralnog oblika 30 sati. Procesi apsorpcije i eliminacije u potpunosti se završe približno 6 do 8 mjeseci nakon zadnje injekcije.
Distribucija
Distribucija oralnog olanzapina je brza. Vezanje olanzapina na proteine u plazmi iznosi približno 93% u rasponu koncentracija od 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se u plazmi veže na albumin i na α1-kiseli-glikoprotein.
Nakon ponovljenih intramuskularnih injekcija sa 150 do 300 mg lijeka ZYPADHERA svaka dva tjedna, deseti do devedeseti percentil koncentracije olanzapina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su između 4,2 i 73,2 ng/ml. Koncentracije olanzapina u plazmi opažene kroz raspon doza od 150 mg svaka 4 tjedna do 300 mg svaka 2 tjedna ilustriraju povećanu sistemsku izloženost olanzapinu s povećanjem doza lijeka ZYPADHERA. Tijekom početna tri mjeseca liječenja lijekom ZYPADHERA opaženo je nakupljanje olanzapina, ali nije bilo dodatnog nakupljanja tijekom dugotrajne uporabe (12 mjeseci) u bolesnika kojima je ubrizgano do 300 mg svaka dva tjedna.
Eliminacija
Klirens olanzapina iz plazme nakon oralne primjene niži je u žena (18,9 l/h) u odnosu na muškarce (27,3 l/h) i u nepušača (18,6 l/h) u odnosu na pušače (27,7 l/h). Slične farmakokinetičke razlike između muškaraca i žena te pušača i nepušača primijećene su i u kliničkim ispitivanjima lijeka
ZYPADHERA. Međutim, raspon utjecaja spola ili pušenja na klirens olanzapina je mali u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.
Stariji
Nisu provedena posebna ispitivanja primjene lijeka ZYPADHERA u starijih osoba. Ne preporučuje se primjena lijeka ZYPADHERA u starijoj populaciji (65 godina i više), osim u bolesnika u kojih je uspostavljen učinkovit i dobro podnošljiv režim doziranja primjenom oralnog oblika olanzapina. U zdravih starijih osoba (65 godina i stariji) u odnosu na mlađe osobe srednja vrijednost poluvremena eliminacije bila je produljena (51,8 naspram 33,8 sati) i klirens je bio snižen (17,5 naspram 18,2 l/h). Varijabilnost farmakokinetike u starijih bolesnika je u istom rasponu kao u mlađih bolesnika. U
44 bolesnika sa shizofrenijom starija od 65 godina primjena doze od 5 do 20 mg/dan nije bila
povezana s nekim posebnim profilom štetnih događaja.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u srednjoj vrijednosti poluvremena eliminacije (37,7 naspram 32,4 sati) niti klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h) u odnosu na zdrave ispitanike. Ispitivanje masene bilance pokazalo je da se približno 57% radioizotopom obilježenog olanzapina pojavljuje u mokraći, pretežno u obliku metabolita. Iako nisu provedena ispitivanja lijeka ZYPADHERA u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se prije početka primjene lijeka ZYPADHERA postići učinkovit i dobro podnošljiv režim doziranja primjenom oralnog oblika olanzapina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
Malo ispitivanje utjecaja oštećene funkcije jetre, provedeno u 6 ispitanika s klinički značajnom (Child Pugh A (n = 5) i B (n = 1)) cirozom, pokazalo je mali učinak na farmakokinetiku peroralno primijenjenog olanzapina (jedna doza od 2,5 – 7,5 mg): ispitanici s blagom do umjerenom disfunkcijom jetre imali su blago povišen sistemski klirens i brže poluvrijeme eliminacije u usporedbi s ispitanicima koji nisu imali disfunkciju jetre (n = 3). Bilo je više pušača među ispitanicima s cirozom (4/6, 67%) nego među ispitanicima koji nisu imali disfunkciju jetre (0/3, 0%).
Iako nisu provedena ispitivanja lijeka ZYPADHERA u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se prije početka primjene lijeka ZYPADHERA postići učinkovit i dobro podnošljiv režim doziranja primjenom oralnog oblika olanzapina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 4.2).
U ispitivanju oralnog olanzapina u ispitanika bijele rase, Japanaca i Kineza, nije bilo razlika u farmakokinetičkim parametrima među navedenim populacijama.
Farmaceutski podaci - ZYPADHERA 300 mg
Prašak
Ne sadrži pomoćne tvari
Otapalo karmelozanatrij manitol polisorbat 80 voda za injekcije
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
2 godine
Nakon rekonstitucije u bočici: 24 sata. Ako se ne primijeni odmah, lijek je kasnije potrebno snažno protresti da se resuspendira. Jednom kada je iz bočice navučena u štrcaljku, suspenzija se mora odmah upotrijebiti.
Kemijska i fizikalna stabilnost suspenzije u bočicama dokazana je do 24 sata na 20-25°C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te oni ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 20-25°C.
ZYPADHERA 210 mg prašak: bočica od stakla tipa I. Bromobutilni čep s poklopcem boje hrđe. ZYPADHERA 300 mg prašak: bočica od stakla tipa I. Bromobutilni čep s poklopcem maslinaste boje. ZYPADHERA 405 mg prašak: bočica od stakla tipa I. Bromobutilni čep s poklopcem plave boje.
3 ml otapala: bočica od stakla tipa I. Butilni čep s poklopcem.
Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu praška i jednu bočicu otapala, jednu hipodermalnu štrcaljku od
3 ml s pričvršćenom zaštićenom iglom od 19G i duljine 38 mm, jednu hipodermalnu zaštićenu iglu od 19G i duljine 38 mm, te dvije hipodermalne zaštićene igle od 19G i duljine 50 mm.
i druga rukovanja lijekom
SAMO ZA PRIMJENU INTRAMUSKULARNOM INJEKCIJOM DUBOKO U PODRUČJE GLUTEUSA. NE DAVATI LIJEK INTRAVENSKI NITI SUPKUTANO.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Rekonstitucija
KORAK 1: Pripremanje pribora
Preporučuje se koristiti rukavice jer ZYPADHERA može uzrokovati nadražaj kože.
Rekonstituirajte ZYPADHERA prašak za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem samo s otapalom koje se nalazi u pakiranju, koristeći standardne aseptičke tehnike za pripremu parenteralnih pripravaka.
KORAK 2: Određivanje volumena otapala za rekonstituciju
Sljedeća tablica prikazuje potrebnu količinu otapala za pripremu ZYPADHERA praška za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.
| ZYPADHERAKoličina u bočici (mg) | Volumen otapala koji se dodaje (ml) |
| 210 | 1,3 |
| 300 | 1,8 |
| 405 | 2,3 |
Važno je napomenuti da je u bočici više otapala nego što je potrebno za rekonstituciju.
KORAK 3: Rekonstitucija lijeka ZYPADHERA
-
Rastresite prašak lagano lupkajući bočicu.
-
Otvorite zajedničko pakiranje hipodermalne štrcaljke i igle sa zaštitnim pokrovom za iglu. Otvorite blister vrećicu i izvadite pribor. Pričvrstite štrcaljku (ako već nije pričvršćena) na Luer nastavak zaštitnog pokrova za iglu tako da je lagano zakrenete. Namjestite iglu čvrsto na štrcaljku
pritišćući je i okrećući u smjeru kazaljke na satu, a zatim povlačenjem ravno skinite kapicu s igle.
Ako se ne pridržavate ovih uputa, možete se ozlijediti iglom.
-
Izvucite prethodno utvrđeni volumen otapala (korak 2) u štrcaljku.
-
Ubrizgajte volumen otapala u bočicu s praškom.
-
Izvucite zrak da izjednačite tlak u bočici.
-
Izvadite iglu držeći bočicu uspravno kako bi se spriječio gubitak otapala.
-
Namjestite pokrov za zaštitu igle. Pritisnite iglu u pokrov koristeći jednu ruku. Koristeći jednu ruku NJEŽNO pritisnite pokrov na ravnu površinu. KADA JE POKROV PRITISNUT (Slika 1), IGLA JE ČVRSTO UGLAVLJENA U POKROV (Slika 2).
-
Vizualno provjerite da je igla potpuno uglavljena u zaštitni pokrov. Skinite iglu sa zaštitnim pokrovom sa štrcaljke tek onda kada je to potrebno zbog određenog medicinskog postupka. Uklonite iglu sa zaštitnim pokrovom stišćući Luer kapu palcem i kažiprstom, držeći slobodne prste podalje od onog kraja pribora na kojem se nalazi vrh igle (Slika 3).
-
Čvrsto i opetovano lupkajte bočicom po tvrdoj površini sve dok više nema vidljivih čestica praška. Zaštitite površinu da biste ublažili udarac. (vidjeti Sliku A)
Slika A: Čvrsto lupkajte da se promiješa
-
Vizualno provjerite sadrži li suspenzija grudice. Nesuspendirani prašak stvara svijetložute, suhe grudice zalijepljene za stijenke bočice. Može biti potrebno dodatno lupkanje ako se vide zaostale grudice. (vidjeti Sliku B)
Nesuspendirano: vidljive grudice Suspendirano: nema grudica
Slika B: Provjerite ima li nesuspendiranog praška i ponovite lupkanje ako je potrebno.
-
Snažno protresite bočicu dok suspenzija ne postane homogena i konzistentna po boji i teksturi. Suspendirani lijek bit će žut i neproziran. (vidjeti Sliku C)
Slika C: Snažno protresite bočicu
Ako se stvori pjena, ostavite bočicu da miruje dok se pjena ne slegne. Ako se lijek ne iskoristi odmah, potrebno ga je kasnije snažno protresti da se resuspendira. Rekonstituiran lijek ZYPADHERA je stabilan tijekom 24 sata u bočici.
Primjena
KORAK 1: Injiciranje lijeka ZYPADHERA
Sljedeća tablica prikazuje konačni volumen suspenzije lijeka ZYPADHERA koji se daje u injekciji.
Koncentracija suspenzije je 150 mg/ml olanzapina.
| Doza (mg) | Konačni volumen zainjiciranje (ml) |
| 150 | 1,0 |
| 210 | 1,4 |
| 300 | 2,0 |
| 405 | 2,7 |
-
Odredite koja igla će biti korištena za davanje injekcije bolesniku. Za pretile bolesnike preporučuje
se igla od 50 mm za injekciju:
-
Ako se za injekciju upotrebljava igla od 50 mm, pričvrstite zaštićenu iglu od 38 mm na štrcaljku kako biste navukli potrebnu količinu suspenzije.
-
Ako se za injekciju upotrebljava igla od 38 mm, Pričvrstite zaštićenu iglu od 50 mm na štrcaljku kako biste navukli potrebnu količinu suspenzije.
-
-
Polako navucite potrebnu količinu. U bočici će ostati određena količina lijeka.
-
Namjestite zaštitni pokrov igle i uklonite iglu sa štrcaljke.
-
Pričvrstite odabranu zaštićenu iglu od 50 mm ili 38 mm na štrcaljku prije injiciranja. Kada se
suspenzija navuče iz bočice, mora se odmah injicirati.
-
Odredite i pripremite mjesto za injekciju u području gluteusa. NE INJICIRAJTE INTRAVENSKI NITI SUPKUTANO.
-
Aspirirajte nekoliko sekundi kako bi bili sigurni da nema pojave krvi nakon ulaska igle u mišić. Ukoliko se pojavi krv u štrcaljki, štrcaljku i dozu lijeka treba ukloniti te ponoviti postupak rekonstitucije i primjene. Lijek treba injicirati uz stalan, kontinuirani pritisak.
NE MASIRATI MJESTO INJICIRANJA.
-
Namjestite zaštitni pokrov igle (Slika 1 i 2)
-
Uklonite bočicu, štrcaljku, iskorištene igle, dodatnu iglu i neiskorišteno otapalo u skladu s
primjerenim kliničkim postupcima. Bočice su za jednokratnu uporabu.