Simdax 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Ostali srčani stimulatori (povećava osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcij), ATK oznaka : C01CX08

Farmakodinamički učinci

Vežući se za srčani troponin C u ovisnosti o koncentraciji kalcija, levosimendan povećava osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcij. Levosimendan povećava snagu kontrakcije, no ne oštećuje ventrikularnu relaksaciju. Uz to u glatkom mišiću krvne žile levosimendan otvara kalijeve kanale osjetljive na ATP, uslijed čega nastupa vazodilatacija sistemskih i koronarnih arterija odgovornih za otpor koji krvožilni sustav pruža protoku krvi te sistemskih vena odgovornih za krvožilni kapacitet. U uvjetima in vitro, levosimendan djeluje kao selektivni inhibitor fosfodiesteraze III. Značaj tog učinka pri primjeni terapijskih koncentracija lijeka nije jasan. U bolesnika sa srčanim zatajivanjem pozitivno inotropno i vazodilatacijsko djelovanje levosimendana dovodi do pojačane snage kontrakcije i smanjenja volumnog i tlačnog opterećenja srca, bez neželjenih učinaka na dijastoličku funkciju srčanog mišića. U bolesnika prethodno podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA; od engl. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), odnosno trombolizi, levosimendan aktivira „umrtvljeni“ srčani mišić.

Hemodinamičke studije, provedene u zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa stabilnim i nestabilnim zatajivanjem srca, pokazuju učinak ovisan o dozi levosimendana primijenjenog intravenski u udarnoj dozi (3 mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) te kontinuiranom infuzijom (0,05 do 0,2 mikrograma/kg u minuti). U usporedbi s placebom levosimendan je izazvao porast minutnog volumena, udarnog volumena, ejekcijske frakcije i srčane frekvencije te sniženje sistoličkog i dijastoličkog tlaka, plućnog kapilarnog tlaka, tlaka u desnoj pretklijetki te perifernog krvožilnog otpora.

U bolesnika koji se oporavljaju od kirurškog zahvata na koronarnim krvnim žilama, infuzija Simdaxa pospješuje koronarni protok, a u bolesnika sa srčanim zatajivanjem poboljšava prokrvljenost srčanog mišića. Te terapijske koristi postižu se bez značajnijeg porasta potrošnje kisika u miokardu. U bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca liječenje infuzijom Simdaxa značajno smanjuje razine endotelina-1 u krvnom optoku. Primijenjen u preporučenim dozama, Simdax ne povisuje razinu katekolamina u plazmi.

Klinička istraživanja kod akutnog srčanog zatajivanja

Simdax je ocjenjivan u okviru kliničkih istraživanja u koja je bilo uključeno više od 2800 bolesnika sa srčanim zatajivanjem. Djelotvornost i sigurnost primjene Simdaxa u liječenju ADHF-a ocjenjivane su u sljedećim multinacionalnim, dvostruko-slijepim, randomiziranim, kliničkim ispitivanjima:

Program REVIVE

REVIVE I

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj pilot-studiji u 100 bolesnika s ADHF koji su kroz 24 sata primali infuziju Simdaxa, u odnosu na kontrolnu skupinu koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja, zapažen je bolji terapijski odgovor što je mjereno kompozitnim kliničkim ishodom.

REVIVE II

Dvostruko-slijepa, pivotalna, placebom kontrolirana studija, provedena na 600 bolesnika kojima je isprva kroz 10 minuta davana infuzija levosimendana u udarnoj dozi od 6 do 12 mikrograma/kg, a potom je kroz najviše 24 sata, na način predviđen protokolom studije, doza levosimendana postupno titrirana do razine od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/minuti u bolesnika s ADHF, koji su unatoč intravenskoj terapiji diureticima i dalje patili od zaduhe, pokazala je poboljšanje kliničkog statusa.

Klinički program REVIVE osmišljen je s ciljem da se učinkovitost liječenja levosimendanom u kombinaciji sa standardnim načinom zbrinjavanja bolesnika s ADHF, usporedi s učinkovitošću liječenja placebom također u kombinaciji sa standardnim zbrinjavanjem bolesnika.

Slijedom kriterija uključivanja podobnima za sudjelovanje u studiji smatrani su bolesnici hospitalizirani zbog ADHF-a čija je ejekcijska frakcija lijeve klijetke unutar 12 mjeseci prije početka studije bila jednaka ili manja od 35% te koji su imali zaduhu u mirovanju. Ishodno se smjelo provoditi liječenje bilo kojim lijekom osim milrinonom za intravensku primjenu. Slijedom kriterija isključivanja, nepodobnim za sudjelovanje u studiji smatrani su bolesnici s teškom opstrukcijom otjecanja iz srčanih klijetki, bolesnici u kardiogenom šoku, bolesnici čiji je sistolički tlak iznosio ≤ 90 mmHg, odnosno čiji je puls (kroz najmanje pet minuta) bio ≥ 120 otkucaja u minuti ili bolesnici koje je bilo potrebno mehanički ventilirati.

Prema primarnom ishodu udio bolesnika čije se stanje moglo kategorizirati kao poboljšano bio je veći od udjela bolesnika čije se stanje pogoršalo (p= 0,015), što je mjereno kompozitnim kliničkim ishodom koji je odražavao održani pozitivni učinak levosimendana na klinički status bolesnika, zabilježen u tri vremenske točke: šest sati, 24 sata i pet dana nakon prestanka liječenja. Razine natriuretičkog peptida tipa B su nakon 24 sata i nakon 5 dana bile značajno niže nego u bolesnika liječenih placebom u kombinaciji sa standardnim načinom zbrinjavanja (p = 0,001).

Nakon 90 dana stopa smrtnosti zabilježena u skupini liječenoj Simdaxom bila je nešto viša negoli u kontrolnoj skupini, iako ta razlika nije bila statistički značajna (15% naspram 12%). Post hoc analize identificirale su početni sistolički tlak < 100 mm Hg, odnosno dijastolički tlak < 60 mm Hg kao čimbenike koji su povećavali rizik mortaliteta.

SURVIVE

Dvostruko-slijepa multicentrična studija s dvostrukim placebom, s usporednom skupinom, u kojoj je levosimendan uspoređivan s dobutaminom na način da je u ukupno 1327 bolesnika u kojih je nastupila ADHF uspoređena stopa smrtnosti zabilježena nakon 180 dana. Radilo se o bolesnicima koji nisu primjereno reagirali na intravensko liječenje diureticima, odnosno vazodilatatorima te je bilo nužno dodatno liječenje. Izučavana bolesnička populacija u načelu je bila slična onoj uključenoj u studiju REVIVE II. No u ovu su studiju bili uključeni bolesnici u čijoj anamnezi nije bilo podatka o zatajivanju srca (npr. akutni infarkt miokarda) i bolesnici koje je trebalo mehanički ventilirati. Otprilike 90% bolesnika uključeno je u istraživanje temeljem postojanja zaduhe u mirovanju.

Rezultati studije SURVIVE nisu pokazali statistički značajnu razliku u stopi smrtnosti svih uzroka zabilježenu u 180 dana, u bolesnika liječenih levosimendanom, odnosno dobutaminom {omjer rizika

= 0,91 (95%-ni CI [0,74, 1,13] p = 0,401)}. No, 5. je dana brojčana prednost bila na strani levosimendana (4% smrtnih ishoda u skupini liječenoj levosimendanom naspram 6% u skupini liječenoj dobutaminom). Ta brojčana prednost bila je održana sve do 31. dana (12% smrtnih ishoda u skupini liječenoj levosimendanom, naspram 14% u skupini liječenoj dobutaminom), a bila je najizraženija u osoba početno liječenih beta-blokatorima. U obje su terapijske skupine stope smrtnosti bile više u bolesnika čiji je krvni tlak početno bio niži nego u bolesnika čiji je krvni tlak početno bio viši.

LIDO

Pokazalo se da levosimendan dovodi do o dozi ovisnog povećanja minutnog i udarnog volumena srca kao i do o dozi ovisnog snižavanja plućnog kapilarnog tlaka, srednjeg arterijskog tlaka i ukupnog perifernog otpora.

U dvostruko-slijepom multicentričnom istraživanju 203 bolesnika s teškim zatajivanjem srca uz niski minutni volumen (ejekcijska frakcija ≤ 0,35, srčani indeks < 2,5 l/min/m², plućni kapilarni tlak [PCWP; od engl. Pulmonary Capillary Wedge Pressure] > 15 mmHg), kojima je bilo potrebno potporno liječenje inotropnim lijekovima, dobivala su kroz 24 sata levosimendan (u udarnoj dozi od 24 mikrograma/kg kroz 10 minuta, nakon čega je nastavljena kontinuirana infuzija brzinom od 0,1 do 0,2 mikrograma /kg/min) ili dobutamin (5 - 10 mikrograma /kg/min). U 47% bolesnika zatajivanje srca bilo je ishemijske naravi, a 45% imalo ih je idiopatsku dilatacijsku kardiomiopatiju. Zaduhu u mirovanju imalo je 76 % bolesnika. Glavni kriteriji isključivanja bili su sistolički krvni tlak ispod 90 mmHg i frekvencija pulsa veća od 120 otkucaja u minuti. Primarni ishod bilo je povećanje minutnog volumena za ≥ 30% i istodobno smanjenje PCWP-a za ≥ 25%, nakon 24 sata. Ti ciljevi postignuti su u 28% bolesnika liječenih levosimendanom i 15% bolesnika liječenih dobutaminom (p = 0,025). Nakon provedene terapije poboljšanje bodovnog rezultata pri rangiranju težine zaduhe imalo je 68% simptomatskih bolesnika liječenih levosimendanom i 59% bolesnika liječenih dobutaminom. Poboljšanje bodovnog rezultata pri rangiranju umora imalo je 63% bolesnika liječenih levosimendanom i 47% bolesnika liječenih dobutaminom. U bolesnika liječenih levosimendanom 31. je dana zabilježena stopa smrtnosti od bilo kojeg uzroka od 7,8%, a u bolesnika liječenih dobutaminom od 17%.

RUSSLAN

U daljnjem dvostruko-slijepom multicentričnom istraživanju, provedenom poglavito s ciljem procjene sigurnosti primjene lijeka, 504 bolesnika s dekompenziranim zatajivanjem srca nakon akutnog infarkta miokarda za koje je procjenjeno da im je potrebna inotropna potpora, liječeno je levosimendanom ili placebom tijekom 6 sati. Između terapijskih skupina nije bilo značajnih razlika u učestalosti hipotenzije i ishemije.

Retrospektivna analiza rezultata istraživanja LIDO i RUSSLAN nije pokazala da lijek unutar razdoblja do 6 mjeseci ima neželjeni učinak na stopu preživljavanja.

Klinička istraživanja kod kardiokirurgije

Dvije najveće placebom kontrolirane studije prikazane su u nastavku.

LEVO-CTS

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 882 bolesnika s preoperativnom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF; od engl. Left Ventricular Ejection Fraction) ≤ 35% koji su bili podvrgnuti operaciji srca, prilikom uvođenja anestezije započeta je primjena levosimendana (0,2 µg/kg/min tijekom 60 minuta, nakon čega slijedi 0,1 µg/kg/min tijekom 23 sata). Studija nije zadovoljila kompozitne primarne mjere ishoda. Primarna mjera ishoda koja se sastoji od četiri komponente (smrtnost do 30. dana, bubrežna nadomjesna terapija do 30. dana, perioperativni infarkt

miokarda do 5. dana ili uporaba mehaničke srčane pumpe do 5. dana) postignuta je u 24,5% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 24,5% ispitanika u skupini na placebu (prilagođeni OR [omjer izgleda; od engl. Odds Ratio] 1,00; 99% CI [interval pouzdanosti, od engl. Confidence Interval] 0,66 do 1,54). Primarna mjera ishoda koja se sastoji od dvije komponente (smrtnost do 30. dana ili uporaba mehaničke srčane pumpe do 5. dana) javila se u 13,1% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 11,4% ispitanika u skupini na placebu (prilagođeni OR 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82). U 90 danasmrt je nastupila u 4,7% bolesnika u skupini na levosimendanu i u 7,1% bolesnika u skupini na placebu (neprilagođeni HR [omjer hazarda, od engl. Hazard Ratio] 0,64; 95% CI 0,37 do 1,13). Hipotenzija je opažena u 36% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 33% ispitanika u skupini na placebu. Fibrilacija atrija opažena je u 38% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 33% ispitanika u skupini na placebu.

LICORN

Multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička studija pokrenuta od strane ispitivača koja je uključivala 336 odraslih bolesnika s LVEF ≤ 40% koji su trebali biti podvrgnuti aortokoronarnom premoštenju (CABG; od engl. Coronary Artery Bypass Graft), sa i bez operacije srčanog zaliska. Infuzija levosimendana brzine 0,1 µg/kg/min bez udarne doze primijenjena je 24 sata nakon uvođenja anestezije. Kompozitna primarna mjera ishoda bila je infuzija katekolamina u trajanju duljem od 48 sati, potreba za uređajem za mehaničku cirkulacijsku potporu u postoperativnom periodu ili potreba za bubrežnom nadomjesnom terapijom. Primarna mjera ishoda postignuta je u 52% bolesnika na levosimendanu i u 61% bolesnika na placebu (apsolutna razlika rizika −7%; 95% CI −17% do 3%). Procijenjeno 10%-tno smanjenje rizika uglavnom se povezivalo s potrebom za infuzijom katekolamina do 48. sata. Smrtnost do 180. dana bila je 8% u skupini na levosimendanu i 10% u skupini na placebu. Hipotenzija je opažena u 57% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 48% ispitanika u skupini na placebu. Fibrilacija atrija opažena je u 50% ispitanika u skupini na levosimendanu i u 40% ispitanika u skupini na placebu.

Općenito

U rasponu terapijskih doza od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min farmakokinetika levosimendana je linearna.

Distribucija

Volumen raspodjele levosimendana (Vss) iznosi otprilike 0,2 l/kg. 97 - 98% levosimendana veže se za proteine plazme, poglavito albumin. U bolesnika srednja vrijednost vezivanja za proteine OR-1855 iznosi 39% i OR-1896 42%.

Biotransformacija

Levosimendan se metabolizira u cijelosti te se mokraćom i stolicom izlučuju zanemarive količine nepromijenjenog lijeka u njegovom izvornom obliku. Levosimendan se prvenstveno metabolizira konjugacijom, prilikom koje nastaju ciklični ili N-acetilirani cisteinglicin i konjugati cisteina. Otprilike 5% primijenjene doze lijeka metabolizira se u crijevima redukcijom, kojom nastaje aminofenil piridazinon (OR-1855), koji se nakon reapsorpcije posredstvom N-acetiltransferaze metabolizira u aktivni metabolit OR-1896. Stupanj acetiliranja genetički je određen. U brzih acetilatora koncentracije metabolita OR-1896 neznatno su više negoli u sporih acetilatora. No, pri primjeni preporučenih doza, to nema nikakva utjecaja na klinički hemodinamički učinak lijeka.

Nakon primjene levosimendana u sistemskoj cirkulaciji mogu se pronaći samo dva metabolita OR-1855 i OR-1896. Ravnoteža ta dva metabolita in vivo rezultat je metaboličkih puteva acetilacije i de-acetilacije vođenih polimorfnim enzimom N-acetiltransferazom-2. U sporih acetilatora dominira metabolit OR-1855, a u brzih acetilatora dominira OR-1896. Ukupna izloženost za oba metabolita slična je u brzih i sporih acetilatora i ne postoji razlika u hemodinamičkom učinku. Produljeni hemodinamički učinci (koji traju od 7 do 9 dana nakon prekida 24-satne infuzije Simdaxa) pripisuju

se ovim metabolitima.

In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 pri koncentracijama postignutim uz preporučeno doziranje. Uz to levosimendan ne inhibira CYP1A1, kao što ni OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP2C9. Rezultati studija interakcija lijekova, u sklopu kojih su ispitane interakcije levosimendana s varfarinom, felodipinom i itrakonazolom potvrdili su da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a na metabolizam levosimendana ne utječu inhibitori CYP3A.

Eliminacija

Klirens iznosi oko 3,0 ml/min/kg, a poluvrijeme oko 1 sat. 54% doze izluči se mokraćom, a 44% stolicom. Više od 95% unesene doze izluči se unutar tjedan dana. Zanemarive količine levosimendana (< 0,05% doze) izlučuju se mokraćom u nepromijenjenom obliku. Metaboliti prisutni u krvnom optoku, OR-1855 i OR-1896, sporo se stvaraju i odstranjuju iz organizma. Vršne koncentracije u plazmi dosežu se po prilici 2 dana nakon okončavanja infuzije levosimendana. Poluvrijeme metabolita iznosi oko 75 - 80 sati. Aktivni metaboliti OR-1855 i OR-1896 konjugiraju se ili filtriraju u bubregu i uglavnom se izlučuju mokraćom.

Posebne populacije

Djeca: Levosimendan se ne smije primjenjivati u djece (vidjeti dio 4.4).

Podaci ograničenog opsega ukazuju na to da je nakon primjene jednokratne doze lijeka, farmakokinetika levosimendana u djece (u dobi od 3 mjeseca do 6 godina) slična onoj u odraslih osoba. Farmakokinetika aktivnog metabolita u djece nije istražena.

Oštećenje funkcije bubrega: Farmakokinetika levosimendana ispitana je u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega koji nisu imali zatajivanje srca. Izloženost levosimendanu bila je slična u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega te u bolesnika na hemodijalizi, dok je izloženost lijeku bila snižena u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana bila je blago povišena, a AUC metabolita (OR-1855 i OR-1896) bila je do 170% viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika na hemodijalizi. Očekuje se da je utjecaj blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji od utjecaja teškog oštećenja funkcije bubrega.

Levosimendan se ne može eliminirati dijalizom. OR-1855 i OR-1896 podložni su dijalizi, no zbog malog klirensa (8 - 23 ml/min) malen je utjecaj četverosatne dijalize na ukupnu izloženost metabolitima.

Oštećenje funkcije jetre: U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetika levosimendana i njegovo vezanje za proteine ne razlikuju se u odnosu na zdrave osobe. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 slične su u zdravih osoba i osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class B), uz iznimku blagog produljenja poluvremena eliminacije OR-1855 i OR-1896 u osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Analiza populacije pokazala je da dob, etničko podrijetlo i spol nemaju učinka na farmakokinetiku levosimendana. No, analiza je također pokazala da su volumen raspodjele lijeka i njegov ukupni klirens ovisni o tjelesnoj težini osobe koja lijek uzima.

povidon citratna kiselina

etanol, bezvodni

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima i otapalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Lijek opremljen u bočice s klorobutilnim gumenim čepom: 3 godine. Lijek opremljen u bočice s bromobutilnim gumenim čepom: 2 godine.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u upotrebi dokazana je do 24 sata na temperaturi od 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta lijek treba uporabiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i uobičajeno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2^oC do 8^oC, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Nakon razrjeđivanja lijek se smije čuvati i ponovno uporabiti samo u daljnja 24 sata.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Tijekom čuvanja boja koncentrata može postati narančasta, no to ne umanjuje učinkovitost lijeka te se lijek može primjenjivati sve do isteka roka valjanosti, pod uvjetom da je bio čuvan sukladno uputama.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

8 mililitarske bočice izrađene od stakla tipa I .

Gumeni čep izrađen od klorobutila ili bromobutila, obložen fluoropolimerom.

Veličina pakiranja

1 bočica sa 5 ml koncentrata.

i druga rukovanja lijekom

Simdax 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je samo za jednokratnu primjenu. Simdax 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju se ne smije razrijediti u koncentraciji većoj od 0,05 mg/ml slijedeći upute niže jer bi se u protivnom mogla pojaviti opalescencija i precipitacija. Kao i za sve parenteralne lijekove, razrijeđenu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati radi prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje.

Za pripravu infuzijske otopine koncentracije 0,025 mg/ml, treba pomiješati 5 ml Simdax 2,5 mg/ml koncentrata za otopinu za infuziju i 500 ml 5%-ne otopine glukoze.

Za pripravu infuzijske otopine koncentracije 0,05 mg/ml, treba pomiješati 10 ml Simdax 2,5 mg/ml koncentrata za otopinu za infuziju i 500 ml 5%-ne otopine glukoze.

Uz Simdax u povezanim sustavima za intravensku infuziju istodobno se mogu dati sljedeći lijekovi:

• furosemid 10 mg/ml

• digoksin 0,25 mg/ml

• gliceriltrinitrat 0,1 mg/ml

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.