Entakapon HEC 200 mg filmom obložene tablete

Entakapon je indiciran kao dodatak standardnim preparatima levodope/benzerazida ili

levodope/karbidope, za primjenu u odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama pri kraju doze, koji se ne mogu stabilizirati tim kombinacijama.

Entakapon treba primjenjivati samo u kombinaciji s levodopom/benzerazidom ili levodopom/karbidopom. Uputa za propisivanje tih preparata levodope primjenjiva je i za njihovu istovremenu primjenu s entakaponom.

Doziranje

Jedna tableta od 200 mg uzima se sa svakom dozom inhibitora levodope/dopa dekarboksilaze. Maksimalna preporučena doza je 200 mg deset puta dnevno, odnosno 2000 mg entakapona.

Entakapon pojačava učinak levodope. Zato tijekom prvih dana ili prvih tjedana od početka liječenja entakaponom često je potrebno prilagoditi doziranje levodope, kako bi se smanjile dopaminergičke nuspojave povezane s levodopom, npr. diskinezije, mučnina, povraćanje i halucinacije. Dnevnu dozu levodope treba smanjiti za oko 10-30%, što se postiže produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Ako se liječenje entakaponom prekine, nužno je prilagoditi doziranje ostalih lijekova za Parkinsonovu bolest, posebno levodope, kako bi se postigao zadovoljavajući nadzor nad simptomima Parkinsonove bolesti.

Entakapon povećava bioraspoloživost levodope iz standardnih preparata levodope/benzerazida nešto više (5-10%) nego iz standardnih preparata levodope/karbidope. Stoga bolesnici koji uzimaju standardne preparate levodope/benzerazida mogu imati potrebu za većim smanjenjem doze levodope pri uvođenju entakapona.

Bolesnici s oštećenjem bubrega:

Bubrežna insuficijencija ne utječe na farmakokinetiku entakapona, pa nije potrebno posebno prilagođavanje doze. Međutim, u bolesnika na dijalizi može se razmotriti mogućnost produljenja intervala doziranja (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre：

Vidjeti dio 4.3.

Starije osobe:

Starijim osobama nije potrebno posebno prilagođavati doziranje entakapona.

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost entakapona u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Entakapon se primjenjuje peroralno i istovremeno sa svakom dozom levodope/karbidope ili levodope/benzerazida. Entakapon se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Oštećenje jetre.

• Feokromocitom.

• Istovremena primjena entakapona i neselektivnih inhibitora monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) kao npr. fenelzin, tranilcipromin.

• Istovremena primjena selektivnog MAO-A inhibitora i selektivnog MAO-B inhibitora s entakaponom (vidjeti dio 4.5).

• Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

Rabdomioliza kao posljedica teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) rijetko je opažena u bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu se javiti samo neki od tih simptoma i/ili nalaza.

U kontroliranim ispitivanjima u kojima je primjena entakapona bila naglo prekinuta, nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza u vezi s liječenjem entakaponom. Otkada se nalazi na tržištu, zabilježeni su izolirani slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja doze ili prekida primjene entakapona i ostalih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kad se pokaže potrebnim, liječenje entakaponom i drugim dopaminergičkim lijekovima treba ukidati polako, a ako se usprkos polaganog ukidanja entakapona pojave znakovi i/ili simptomi, može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

Terapiju entakaponom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca.

Zbog svog mehanizma djelovanja, entakapon može utjecati na metabolizam lijekova koji sadržavaju kateholsku skupinu i pojačati njihovo djelovanje. Stoga entakapon treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se liječe lijekovima metaboliziranim putem katehol-O-metil transferaze (COMT), npr. rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa i apomorfin (vidjeti također dio 4.5).

Entakapon se uvijek daje kao dodatak liječenju levodopom. Stoga, mjere opreza koje vrijede za liječenje levodopom treba uzeti u obzir i kod liječenja entakaponom. Entakapon povećava bioraspoloživost levodope iz standardnih preparata levodope/benzerazida za 5-10% više nego iz standardnih preparata levodope/karbidope. Posljedično, neželjeni dopaminergički učinci mogli bi biti češći nakon dodatka entakapona liječenju levodopom/benzerazidom (vidjeti također dio 4.8). Da bi se smanjile dopaminergičke nuspojave povezane s levodopom, često je potrebno smanjiti dnevnu dozu levodope za 10-30% bilo iste količine levodope u svakoj dozi ili produljenjem intervala doziranja, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Entakapon može pogoršati ortostatsku hipotenziju izazvanu levodopom. Entakapon treba davati s oprezom bolesnicima koji uzimaju druge lijekove, a koji mogu izazvati ortostatsku hipotenziju.

U kliničkim ispitivanjima, neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili su češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao bromokriptin), selegilin ili amantadin u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. U početku liječenja entakaponom može biti potrebno prilagođavanje doze drugih lijekova za Parkinsonovu bolest.

Entakapon udružen s levodopom je povezan sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti također dio 4.7).

U bolesnika s proljevom preporučuje se praćenje tjelesne težine, kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog gubitka tjelesne težine. Produljeni ili dugotrajni proljev koji se javlja tijekom primjene entakapona može biti znak kolitisa. U slučaju produljenog ili dugotrajnog proljeva, primjenu lijeka treba prekinuti i razmotriti odgovarajuću medicinsku terapiju i pretrage.

U bolesnika treba redovito pratiti razvoj poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i osobe koje se brinu o njima trebaju biti svjesni da se simptomi poremećaja ponašanja kontrole impulsa kao što su patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, nekontrolirano prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergicima poput entakapona u kombinaciji s levodopom. Preporučuje se revidirati terapiju ako se razviju takvi simptomi.

U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu jetrene funkcije.

Interakcija entakapona s karbidopom uz preporučenu shemu liječenja nije uočena. Farmakokinetska interakcija s benzerazidom nije ispitivana.

U ispitivanjima s jednokratnom dozom na zdravim dobrovoljcima nisu opažene interakcije između entakapona i imipramina ili između entakapona i moklobemida. Slično tome, nisu uočene

interakcije između entakapona i selegilina u ispitivanjima ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Međutim, još uvijek je ograničeno iskustvo kliničke primjene entakapona s nekoliko lijekova, uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom: rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin i paroksetin). Kada se ovi lijekovi koriste istovremeno s entakaponom potreban je oprez (vidjeti također dio 4.4). Entakapon se može koristiti sa selegilinom (selektivni MAO-B inhibitor), ali dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

U gastrointestinalnom traktu entakapon može sa željezom stvarati kelate. Entakapon i preparate željeza treba uzimati odvojeno u vremenskom razmaku od najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

Entakapon se veže na II. vezno mjesto ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Klinička ispitivanja interakcija s diazepamom i nesteroidnim protuupalnim lijekovima nisu provedena. Prema in vitro ispitivanjima, ne očekuje se značajnije istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova.

Zbog svog afiniteta prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), entakapon može potencijalno interferirati s lijekovima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S-varfarin.

Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11-26%]. INR vrijednosti porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se entakapon počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Trudnoća

Nisu opaženi očiti teratogeni niti primarni fetotoksični učinci u ispitivanjima na životinjama, u kojima su razine izloženosti entakaponu bile značajno više od terapijskih razina izloženosti. Budući da ne postoji iskustvo s trudnicama, entakapon se ne smije koristiti tijekom trudnoće.

Dojenje

U ispitivanjima na životinjama, entakapon se izlučivao mlijekom. Neškodljivost entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja entakaponom.

Entakapon udružen s levodopom može imati velik utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Entakapon može, zajedno s levodopom, izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima i strojevima.

Bolesnike koji se liječe entakaponom u kombinaciji s levodopom te osjećaju pospanost i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, treba uputiti da se suzdržavaju od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima bi poremećena budnost mogla biti opasna za njih ili druge osobe zbog rizika od teške ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok ponavljanje takvih epizoda ne prestane (vidjeti također dio 4.4).

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najčešće nuspojave izazvane entakaponom odnose se na povišenu dopaminergičku aktivnost, a najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doziranja levodope smanjuje težinu i učestalost tih nuspojava. Drugu veću skupinu nuspojava čine probavni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, konstipaciju i proljev. Entakapon može obojiti mokraću crvenkasto-smeđe, no to je bezopasna pojava.

   Nuspojave izazvane entakaponom obično su blage do umjerene. Najčešće nuspojave u kliničkim ispitivanjima, koje su zahtijevale prekid liječenja entakaponom, bile su probavni simptomi kao npr. proljev (2,5%) i povećane dopaminergičke nuspojave levodope kao npr. diskinezije (1,7%).

   Diskinezije (27%), mučnina (11%), proljev (8%), bol u abdomenu (7%) i suha usta (4,2%)

   zabilježene su značajno češće s entakaponom nego s placebom u objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja koja su uključivala 406 bolesnika koji su uzimali lijek i 296 bolesnika koji su uzimali placebo.

   Neke od nuspojava, kao diskinezija, mučnina i bol u abdomenu, mogu biti češće s višim dozama (1400 do 2000 mg na dan) nego s nižim dozama entakapona.

2. Tablični popis nuspojava

   Sljedeće nuspojave, niže navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz kliničkih ispitivanja entakapona i nakon stavljanja entakapona na tržište.

   Tablica 1. Nuspojave na lijek*

   Psihijatrijski poremećajiČesto: Nesanica, halucinacije, konfuzija, paranojaVrlo rijetko: Agitacija

   Poremećaji živčanog sustavaVrlo često: DiskinezijaČesto: Pogoršanje parkinsonizma, omaglica, distonija, hiperkinezija

   Srčani poremećaji **Često: Događaji vezani uz ishemijsku srčanu bolest koji ne uključuju infarkt miokarda (npr. angina pektoris)Manje često: Infarkt miokarda

   Poremećaji probavnog sustavaVrlo često: MučninaČesto: Proljev, bol u abdomenu, suha usta, konstipacija, povraćanje Vrlo rijetko: AnoreksijaNepoznato: Kolitis

   Poremećaji jetre i žučiRijetko: Abnormalni nalazi jetrene funkcijeNepoznato: Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)

   Poremećaji kože i potkožnog tkivaRijetko: Eritematozni ili makulopapulozni osipVrlo rijetko: UrtikarijaNepoznato: Promjene boje kože, kose, brade i noktiju

   Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavaVrlo često: Promjena boje mokraće

   Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneČesto: Umor, pojačano znojenje, padVrlo rijetko: Smanjenje tjelesne težine

   * Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); manje često (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, budući da se iz kliničkih ili epidemioloških ispitivanja ne može izvući valjana procjena).

   ** Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemijsku srčanu bolest (0,43%, odnosno, 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u koja su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama pri kraju doze, a koji su primali entakapon.

3. Opis odabranih nuspojava

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane pospanosti tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, nekontrolirano prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergicima poput entakapona zajedno s levodopom (vidjeti dio 4.4).

Pri naglom smanjenju doze ili prekidu uzimanja entakapona i drugih dopaminergičkih terapija, zabilježeni su izolirani slučajevi NMS-a.

Zabilježeni su izolirani slučajevi rabdomiolize.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Postmarketinški podaci uključuju izolirane slučajeve predoziranja u kojima je najviša prijavljena doza entakapona bila 16 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim su slučajevima predoziranja uključivali konfuziju, smanjenu aktivnost, somnolenciju, hipotoniju, promjene boje kože i urtikariju. Akutno predoziranje liječi se simptomatski.