Orebriton Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
O - Osnovna
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Orebriton 90 mg/50 mg
Orebriton Duo je indiciran za prevenciju aterotrombotičnih događaja u odraslih bolesnika s akutnim koronarnim sindromima (AKS).
Doziranje
Liječenje treba započeti s početnom dozom od 180 mg tikagrelora i 100 mg acetilsalicilatne kiseline (dvije kapsule lijeka Orebriton Duo), a zatim nastaviti s jednom kapsulom lijeka Orebriton Duo dvaput dnevno. Preporučeno trajanje liječenja lijekom Orebriton Duo kod bolesnika s AKS-om je 12 mjeseci, osim ako klinički nije indicirano ranije prekidanje liječenja (vidjeti dio 5.1).
Kod bolesnika s AKS-om koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) i imaju povećan rizik od krvarenja, može se razmotriti prekid liječenja lijekom Orebriton Duo nakon 3 mjeseca. U tom slučaju, liječenje tikagrelorom kao monoterapijom treba nastaviti još 9 mjeseci (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Terapijske prekide treba izbjegavati. Ako bolesnik propusti dozu lijeka Orebriton Duo, treba uzeti samo jednu kapsulu (sljedeću dozu) u uobičajeno vrijeme.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Općenito, Orebriton Duo se treba primjenjivati s oprezom u starijih osoba zbog veće sklonosti nuspojavama. Preporučuje se uobičajena doza za odrasle, osim u slučaju teškog oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Liječenje se treba procjenjivati u redovitim intervalima.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Orebriton Duo nije ispitivan kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre te je njegova primjena kod tih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre. Prilagodba doze se ne preporučuje, ali lijek Orebriton Duo treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Orebriton Duo u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Orebriton Duo se može uzimati s hranom ili bez nje.
Kod bolesnika koji ne mogu progutati cijele kapsule, kapsule se mogu otvoriti, a sadržaj usitniti i pomiješati s pola čaše vode neposredno prije primjene te primijeniti oralno. Čašu je potrebno isprati s dodatnih pola čaše vode i popiti sadržaj.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari, salicilate ili inhibitore sinteze prostaglandina (npr. kod nekih bolesnika s astmom koji mogu imati napadaj ili gubitak svijesti), ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
-
Aktivno patološko krvarenje.
-
Aktivni ili ponavljajući ulkus želuca/dvanaesnika i/ili gastrointestinalno krvarenje, ili druge vrste krvarenja poput cerebrovaskularnog krvarenja (vidjeti dio 4.8).
-
Hemoragijska dijateza; poremećaji koagulacije poput hemofilije i trombocitopenije.
-
Teško oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
-
Teško oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
-
Giht.
-
Istodobna primjena lijeka Orebriton Duo sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), jer istodobna primjena može dovesti do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).
-
Primjena metotreksata u dozama većim od 15 mg/tjedno (vidjeti dio 4.5).
Rizik od krvarenja
Primjenu lijeka Orebriton Duo kod bolesnika s poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba pažljivo odvagnuti u odnosu na korist u prevenciji aterotrombotičnih događaja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Ako je klinički indicirano, lijek Orebriton Duo treba primjenjivati s oprezom u sljedećim skupinama bolesnika:
-
Bolesnici skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, kirurškog zahvata, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili oni s povećanim rizikom od traume. Primjena lijeka Orebriton Duo je kontraindicirana kod bolesnika s aktivnim patološkim krvarenjem, onih s anamnezom intrakranijalnog krvarenja te kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).
-
Bolesnici tijekom ili nakon kirurških zahvata (čak i manjih, npr. vađenja zuba), zbog povećanog rizika od krvarenja. Potrebno je oprezno postupanje prije kirurških zahvata, uključujući vađenje zuba. Može biti potrebno privremeno prekinuti liječenje.
-
Bolesnice tijekom menoragije, jer lijek može povećati menstrualno krvarenje.
-
Bolesnici koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi – NSAR, oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitički
lijekovi) unutar 24 sata od primjene lijeka Orebriton Duo.
-
Istodobna primjena lijeka Orebriton Duo s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu (npr. antikoagulansi poput varfarina, trombolitički i antiagregacijski lijekovi, protuupalni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina) nije preporučljiva, osim ako je strogo indicirana, jer može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5). Ako se kombinacija ne može izbjeći, preporučuje se pomno praćenje znakova krvarenja..
U dva randomizirana kontrolirana ispitivanja s tikagrelorom (TICO i TWILIGHT) kod bolesnika s AKS-om koji su podvrgnuti PCI zahvatu s ugradnjom stenta koji otpušta lijek, pokazano je da prekid primjene acetilsalicilatne kiseline nakon 3 mjeseca dvojne antiagregacijske terapije (DAPT) s tikagrelorom i ASA te nastavak liječenja tikagrelorom kao monoterapijom (SAPT) tijekom 9 odnosno 12 mjeseci smanjuje rizik od krvarenja bez povećanja rizika od velikih kardiovaskularnih događaja (MACE) u usporedbi s nastavkom DAPT-a. Odluka o prekidu primjene lijeka Orebriton Duo nakon 3 mjeseca i nastavku liječenja tikagrelorom kao monoterapijom tijekom 9 mjeseci kod bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja treba se temeljiti na kliničkoj procjeni rizika od krvarenja u odnosu na rizik od trombotskih događaja (vidjeti dio 4.2).
Transfuzija trombocita nije poništila antiagregacijski učinak tikagrelora kod zdravih ispitanika i vjerojatno neće imati kliničku korist kod bolesnika s krvarenjem. Budući da istodobna primjena tikagrelora s desmopresinom nije smanjila vrijeme krvarenja, desmopresin vjerojatno nije učinkovit u liječenju kliničkih krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Primjena antifibrinolitičke terapije (aminokaproična kiselina ili traneksaminska kiselina) i/ili rekombinantnog faktora VIIa može povećati hemostazu. Liječenje lijekom Orebriton Duo može se ponovno započeti nakon što se utvrdi i kontrolira uzrok krvarenja.
Bolesnici trebaju prijaviti liječniku sve neuobičajene simptome krvarenja. Ako dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije, liječenje treba prekinuti.
Kirurški zahvati
Bolesnike treba savjetovati da obavijeste liječnike i stomatologe da uzimaju Orebriton Duo prije nego što se planira bilo kakav kirurški zahvat i prije početka primjene novog lijeka.
U PLATO ispitivanju s tikagrelorom, kod bolesnika koji su bili podvrgnuti ugrađivanju aortokoronarne premosnice (CABG), tikagrelor je pokazao više krvarenja nego klopidogrel kada se prestao primjenjivati 1 dan prije operacije, ali je broj velikih krvarenja u usporedbi s klopidogrelom bio sličan ako se prestao primjenjivati 2 ili više dana prije operacije (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnika treba podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu i antiagregacijski učinak nije poželjan, Orebriton Duo treba prestati primjenjivati 5 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Bolesnici s AKS-om i prethodnim ishemijskim moždanim udarom mogu se liječiti tikagrelorom do 12 mjeseci (prema PLATO ispitivanju).
Oštećenje jetrene funkcije
Primjena lijeka Orebriton Duo kontraindicirana je kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Iskustvo s tikagrelorom kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre je ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2), stoga se lijek Orebriton Duo kod tih bolesnika treba primjenjivati s oprezom. Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se redovito praćenje jetrenih funkcija.
Oštećenje bubrežne funkcije
Primjena lijeka Orebriton Duo kontraindicirana je kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Lijek Orebriton Duo treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ili kod dehidriranih bolesnika, budući da primjena NSAR-a može dodatno pogoršati bubrežnu funkciju.
Bolesnici s rizikom od bradikardijskih događaja
Praćenje EKG-a (engl. Holter ECG monitoring) pokazalo je povećanu učestalost uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza tijekom liječenja tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom. Bolesnici s povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. bolesnici bez elektrostimulatora srca koji imaju sindrom bolesnog sinusa, AV blok 2. ili 3. stupnja ili sinkopu povezanu s bradikardijom) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja u kojem se procjenjivala sigurnost i djelotvornost tikagrelora. Stoga se kod ovih bolesnika Orebriton Duo treba koristiti s oprezom zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 5.1).
Nadalje, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Orebriton Duo s lijekovima za koje je poznato da mogu izazvati bradikardiju. Međutim, u PLATO ispitivanju nije zabilježena klinički značajna nuspojava nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova koji mogu izazvati bradikardiju (npr. 96% beta-blokatori, 33% blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te 4% digoksin) (vidjeti dio 4.5).
U podispitivanju Holter ispitivanja PLATO, više bolesnika imalo je ventrikularne pauze > 3 sekunde kod primjene tikagrelora nego kod klopidogrela tijekom akutne faze AKS-a. Povećanje broja ventrikularnih pauza detektiranih Holterom kod tikagrelora bilo je izraženije kod bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (KZS) nego u ukupnoj populaciji tijekom akutne faze AKS-a, ali ne i nakon mjesec dana liječenja tikagrelorom niti u usporedbi s klopidogrelom. Nisu zabilježene kliničke posljedice povezane s tim poremećajem (uključujući sinkopu ili ugradnju srčanog elektrostimulatora) u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Bradiaritmijski događaji i AV blokovi prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet kod bolesnika koji su uzimali tikagrelor (vidjeti dio 4.8), prvenstveno kod bolesnika s AKS-om, gdje su ishemija miokarda i istodobna primjena lijekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utječu na srčanu provodljivost mogući čimbenici koji otežavaju procjenu uzroka. Kliničko stanje bolesnika i istodobna terapija trebaju se procijeniti kao mogući uzroci prije prilagodbe liječenja.
Bolesnici s hipertenzijom ili anamnezom želučanog/dvanaestopalačnog ulkusa, epizoda krvarenja ili koji su na terapiji antikoagulansima
Lijek Orebriton Duo treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s hipertenzijom, anamnezom želučanog ili dvanaestopalačnog ulkusa, epizoda krvarenja ili kod onih koji su na terapiji antikoagulansima.
Preosjetljivost
Acetilsalicilatna kiselina može potaknuti bronhospazam, astmatične napadaje ili druge reakcije preosjetljivosti. Rizični čimbenici uključuju postojeću astmu, peludnu groznicu, nosne polipe ili kronične respiratorne bolesti. Isto vrijedi i za bolesnike koji pokazuju alergijske reakcije na druge tvari (npr. kožne reakcije, svrbež ili urtikariju).
Kožne reakcije
Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, rijetko su prijavljene u vezi s primjenom acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Orebriton Duo treba
prekinuti pri prvom pojavljivanju osipa, lezija sluznice ili bilo kojeg drugog znaka preosjetljivosti.
Dispneja
Dispneja je prijavljena kod bolesnika liječenih tikagrelorom. Obično je blagog do umjerenog intenziteta i često prolazi bez potrebe za prekidom liječenja. Bolesnici s astmom ili kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) mogu imati povećan apsolutni rizik od pojave dispneje tijekom liječenja lijekom Orebriton Duo. Lijek Orebriton Duo treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s anamnezom astme i/ili KOPB-a. Mehanizam nastanka nije razjašnjen. Ako bolesnik prijavi novu, produljenu ili pogoršanu dispneju, potrebno je provesti detaljnu kliničku obradu, a ako simptomi nisu podnošljivi, liječenje lijekom Orebriton Duo treba prekinuti. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8.
Središnja apneja u snu
Središnja apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokesovo disanje, prijavljena je u postmarketinškom razdoblju kod bolesnika koji su uzimali tikagrelor. Ako se sumnja na središnju apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procjenu.
Povišenje kreatinina
Tijekom liječenja lijekom tikagrelorom može doći do povišenja razine kreatinina. Mehanizam nije razjašnjen. Bubrežnu funkciju treba pratiti u skladu s uobičajenom medicinskom praksom. Kod bolesnika s AKS-om preporučuje se kontrola bubrežne funkcije mjesec dana nakon početka liječenja lijekom Orebriton Duo, uz poseban oprez kod bolesnika ≥75 godina, bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije te onih koji istodobno primaju terapiju blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB).
Povišena razina mokraćne kiseline
Tijekom liječenja tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom može doći do hiperuricemije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod bolesnika s anamnezom hiperuricemije ili gihta. Kao mjera opreza, primjena lijeka Orebriton Duo kod bolesnika s nefropatijom uzrokovanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) vrlo rijetko je prijavljena u vezi s primjenom tikagrelora. Karakterizira je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija, uz prisutnost neuroloških simptoma, bubrežne disfunkcije ili povišene tjelesne temperature. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući plazmaferezu.
Utjecaj na testove za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT)
U testu aktivacije trombocita inducirane heparinom (engl. heparin induced platelet activation, HIPA), koji se koristi za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT), protutijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu bolesnika aktiviraju trombocite zdravih darivatelja u prisutnosti heparina. Kod bolesnika koji su primali tikagrelor prijavljeni su lažno negativni rezultati testa za određivanje funkcije trombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnosticiranje HIT-a. To je povezano s inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih darivatelja u testu uslijed djelovanja tikagrelora u serumu/plazmi bolesnika. Za tumačenje nalaza testova za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje HIT-a potrebna je informacija o istodobnom liječenju tikagrelorom.
Kod bolesnika u kojih se razvije HIT potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika nastavka liječenja lijekom Orebriton Duo, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja kod istodobnog liječenja antikoagulansima i lijekom Orebriton Duo.
Stariji bolesnici
Stariji bolesnici posebno su osjetljivi na nuspojave NSAR-a, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu, osobito na gastrointestinalno krvarenje i perforaciju, koje mogu biti fatalne (vidjeti dio 4.2). Ako je potrebno dugotrajno liječenje, bolesnike treba redovito kontrolirati.
Prijevremeni prekid terapije
Prijevremeni prekid bilo koje antiagregacijske terapije, uključujući i Orebriton Duo, može povećati rizik od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog osnovne bolesti bolesnika. Stoga treba izbjegavati prijevremeni prekid liječenja.
Natrij
Lijek Orebriton Duo sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Orebriton Duo. Budući da Orebriton Duo sadrži tikagrelor i acetilsalicilatnu kiselinu, sve poznate interakcije s tim djelatnim tvarima pojedinačno mogu se očekivati i kod primjene lijeka Orebriton Duo.
Tikagrelor je prvenstveno supstrat enzima CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Također je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp, te može povećati izloženost lijekovima koji su P-gp supstrati. Tikagrelor je inhibitor proteina otpornosti na rak dojke (BCRP).
Učinci lijekova i drugih tvari na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
-
Snažni inhibitori CYP3A4 – Istodobna primjena ketokonazola s tikagrelorom povećala je Cmax i AUC tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Cmax i AUC aktivnog metabolita smanjeni su za 89% odnosno 56%. Očekuje se da će drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imati sličan učinak, stoga je istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 s tikagrelorom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
-
Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istodobna primjena diltiazema s tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i AUC za 2,7 puta, dok je Cmax aktivnog metabolita smanjen za 38%, a AUC ostao nepromijenjen. Tikagrelor nije utjecao na koncentraciju diltiazema u plazmi. Očekuje se da će drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imati sličan učinak te se mogu istodobno primjenjivati s tikagrelorom.
-
Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpa (3x200 ml). Ne očekuje se da je ova razina povećanog izlaganja klinički relevantna za većinu bolesnika.
Induktori CYP3A
Istodobna primjena rifampicina s tikagrelorom smanjila je Cmax i AUC tikagrelora za 73% odnosno 86%. Cmax aktivnog metabolita ostao je nepromijenjen, dok je AUC smanjen za 46%. Očekuje se da će drugi induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) također smanjiti izloženost tikagreloru. Istodobna primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može smanjiti izloženost i djelotvornost tikagrelora, stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje.
Ciklosporin (inhibitor P-gp i CYP3A)
Istodobna primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je Cmax i AUC tikagrelora za 2,3 puta odnosno 2,8 puta. AUC aktivnog metabolita povećan je za 32%, dok je Cmax
smanjen za 15% u prisutnosti ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni tikagrelora s drugim djelatnim tvarima koje su snažni inhibitori P-gp i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil, kvinidin), a koji također mogu povećati izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ne može izbjeći, njihova istodobna primjena treba biti uz oprez.
Ostalo
Ispitivanja kliničke farmakologije pokazale su da istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom, acetilsalicilatnom kiselinom ili desmopresinom nema učinka na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, niti na agregaciju trombocita izazvanu ADP-om u usporedbi s tikagrelorom samostalno. Ako je klinički indicirano, lijekove koji utječu na hemostazu treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s lijekom Orebriton Duo.
Odgođena i smanjena izloženost oralnim P2Y12 inhibitorima, uključujući tikagrelor i njegov aktivni metabolit, zabilježena je kod bolesnika s AKS-om liječenih morfinom (smanjenje izloženosti tikagreloru za 35%). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnom motilitetom i odnosi se i na druge opioide. Klinička važnost nije poznata, ali podaci ukazuju na moguću smanjenu djelotvornost tikagrelora kod bolesnika koji istodobno primaju morfin. Kod bolesnika s AKS-om kod kojih se morfin ne može izostaviti, a brza inhibicija P2Y12 receptora je ključna, može se razmotriti primjena parenteralnog P2Y12 inhibitora.
Učinci tikagrelora na druge lijekove
Lijekovi metabolizirani putem CYP3A4
-
Simvastatin – Istodobna primjena tikagrelora sa simvastatinom povećala je Cmax simvastatina za 81 % i AUC za 56 %, dok je Cmax simvastatinske kiseline povećan za
64 %, a AUC za 52 %, s pojedinačnim povećanjima i do 2–3 puta. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina većim od 40 mg dnevno može uzrokovati nuspojave povezane sa simvastatinom te se treba pažljivo odvagnuti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije utjecao na koncentraciju tikagrelora u plazmi. Tikagrelor može imati sličan učinak na lovastatin. Istodobna primjena lijeka Orebriton Duo s dozama simvastatina ili lovastatina većim od 40 mg se ne preporučuje.
-
Atorvastatin – Istodobna primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23 % i AUC za 36 %. Slična povećanja AUC i Cmax zabilježena su za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ta povećanja nisu klinički značajna.
-
Sličan učinak na druge statine koji se metaboliziraju putem CYP3A4 ne može se isključiti. Bolesnici u PLATO ispitivanju koji su primali tikagrelor koristili su različite statine, bez zabrinutosti u vezi sigurnosti statina među 93 % bolesnika u PLATO kohorti koji su ih uzimali.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena lijeka Orebriton Duo s CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. cisaprid ili alkaloidi ergotamina) se ne preporučuje, jer tikagrelor može povećati izloženost tim lijekovima.
P-gp supstrati (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istodobna primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75% i AUC za 28%. Prosječne najniže koncentracije digoksina u plazmi bile su povećane za oko 30% uz istodobnu primjenu tikagrelora, s pojedinačnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisutnosti digoksina, Cmax i AUC tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita nisu bili promijenjeni. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kod istodobne primjene
lijekova s uskim terapijskim indeksom koji ovise o P-gp transportu, poput digoksina.
Tikagrelor nije utjecao na koncentraciju ciklosporina u krvi. Učinak tikagrelora na druge P-gp supstrate nije ispitan.
Lijekovi metabolizirani putem CYP2C9
Istodobna primjena tikagrelora s tolbutamidom nije rezultirala promjenom koncentracije nijednog lijeka u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da vjerojatno neće utjecati na metabolizam lijekova koji ovise o CYP2C9, poput varfarina i tolbutamida.
Rosuvastatin (supstrat BCRP)
Pokazano je da tikagrelor povećava koncentraciju rosuvastatina, što može dovesti do povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Potrebno je razmotriti koristi od prevencije velikih kardiovaskularnih događaja primjenom rosuvastatina u odnosu na rizike povezane s povećanom koncentracijom rosuvastatina u plazmi.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena tikagrelora s levonorgestrelom i etinil estradiolom povećala je izloženost etinil estradiolu za oko 20%, dok farmakokinetika levonorgestrela nije bila promijenjena. Ne očekuje se klinički značajan učinak na djelotvornost oralnih kontraceptiva kod istodobne primjene levonorgestrela i etinil estradiola s tikagrelorom.
Lijekovi za koje je poznato da izazivaju bradikardiju
Zbog zabilježenih, uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Orebriton Duo s lijekovima za koje je poznato da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4). Međutim, u PLATO ispitivanju nije zabilježen klinički značajan štetan učinak nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova koji izazivaju bradikardiju (npr. 96 % beta-blokatori, 33% blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te 4% digoksin).
Ostala istodobna terapija
U kliničkim ispitivanjima tikagrelor se često primjenjivao zajedno s inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i blokatorima angiotenzinskih receptora, prema potrebi za liječenje popratnih stanja, kao i s heparinom, niskomolekularnim heparinom i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa tijekom kratkih razdoblja (vidjeti dio 5.1). Nije zabilježen klinički značajan štetan učinak u interakciji s tim lijekovima.
Istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom ili desmopresinom nije imala učinka na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT) ili testove faktora Xa. Međutim, zbog mogućih farmakodinamskih interakcija, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Orebriton Duo s lijekovima koji utječu na hemostazu.
Zbog prijavljenih poremećaja krvarenja na koži kod primjene SSRI antidepresiva (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), potreban je oprez pri istodobnoj primjeni SSRI lijekova s tikagrelorom jer to može povećati rizik od krvarenja.
Učinci drugih lijekova na acetilsalicilatnu kiselinu
Ibuprofen
Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se primjenjuju istodobno. Međutim, zbog ograničenja tih podataka i neizvjesnosti u vezi s njihovom primjenom u kliničkoj praksi, ne mogu se donijeti čvrsti zaključci za redovitu primjenu ibuprofena, a ne očekuje se klinički
značajan učinak kod povremene primjene ibuprofena (vidjeti dio 5.1).
Metamizol
Metamizol može smanjiti učinak acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se primjenjuje istodobno. Stoga se ova kombinacija treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji uzimaju niske doze acetilsalicilatne kiseline za kardiovaskularnu zaštitu.
Antacidi
Izlučivanje acetilsalicilatne kiseline povećava se u alkalnom urinu, što se može dogoditi kod primjene nekih antacida.
Učinci acetilsalicilatne kiseline na druge lijekove
Metotreksat
(u dozama > 15 mg/tjedno):
Kombinacija metotreksata i acetilsalicilatne kiseline povećava hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog bubrežnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilatnom kiselinom. Stoga je istodobna primjena metotreksata (u dozama > 15 mg/tjedno) s acetilsalicilatnom kiselinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
(u dozama < 15 mg/tjedno)
Kombinacija metotreksata i acetilsalicilatne kiseline može povećati hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog bubrežnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilatnom kiselinom. Tijekom prvih tjedana kombinirane terapije potrebno je tjedno kontrolirati krvnu sliku. Pojačano praćenje preporučuje se kod bolesnika s čak i blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i kod starijih osoba.
Urikozurični lijekovi, npr. probenecid
Salicilati poništavaju učinak probenecida. Kombinaciju treba izbjegavati.
Antikoagulansi, npr. kumarini, heparin, varfarin
Povećan rizik od krvarenja zbog inhibicije funkcije trombocita, oštećenja sluznice dvanaesnika i istiskivanja oralnih antikoagulansa s mjesta vezanja na plazmatske proteine. Vrijeme krvarenja treba pratiti (vidjeti dio 4.4).
Antiagregacijski lijekovi (npr. klopidogrel i dipiridamol) i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI; npr. sertralin ili paroksetin)
Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antidijabetici, npr. sulfonilureje
Salicilati mogu pojačati hipoglikemijski učinak sulfonilureja.
Digoksin i litij
Acetilsalicilatna kiselina smanjuje bubrežno izlučivanje digoksina i litija, što dovodi do povećanja koncentracije u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije digoksina i litija u plazmi pri započinjanju i prekidu liječenja acetilsalicilatnom kiselinom. Možda će biti potrebna prilagodba doze.
Diuretici i antihipertenzivi
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak diuretika i drugih antihipertenziva. Kao i kod drugih NSAR-a, istodobna primjena s ACE-inhibitorima povećava rizik od akutne bubrežne insuficijencije.
Diuretici: Rizik od akutnog zatajenja bubrega zbog smanjene glomerularne filtracije uslijed smanjene sinteze bubrežnih prostaglandina. Preporučuje se hidracija bolesnika i praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja.
Inhibitori karboanhidraze (acetazolamid)
Mogu uzrokovati tešku acidozu i povećanu toksičnost za središnji živčani sustav.
Sistemski kortikosteroidi
Rizik od gastrointestinalne ulceracije i krvarenja može biti povećan kod istodobne primjene acetilsalicilatne kiseline i kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).
Ostali nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR)
Povećan rizik od ulceracija i gastrointestinalnog krvarenja zbog sinergističkog učinka.
Ciklosporin, takrolimus
Istodobna primjena NSAR-a s ciklosporinom ili takrolimusom može povećati nefrotoksični učinak tih lijekova. Bubrežnu funkciju treba pratiti kod istodobne primjene ovih lijekova s acetilsalicilatnom kiselinom.
Alkohol
Istodobna primjena alkohola i acetilsalicilatne kiseline povećava rizik od gastrointestinalnog krvarenja.
Žene reproduktivnog potencijala
Žene reproduktivnog potencijala trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere kako bi se izbjegla trudnoća tijekom liječenja lijekom Orebriton Duo.
Trudnoća
Sigurnost i djelotvornost lijeka Orebriton Duo u trudnica nisu utvrđene.
Klinička ispitivanja pokazuju da su doze acetilsalicilatne kiseline do 100 mg/dan, za ograničene opstetričke indikacije koje zahtijevaju specijalizirani nadzor, sigurne. Nema ili postoji vrlo malo podataka o primjeni tikagrelora u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon primjene tikagrelora (vidjeti dio 5.3).
Stoga se primjena lijeka Orebriton Duo ne preporučuje tijekom trudnoće. Dojenje
Sigurnost i djelotvornost lijeka Orebriton Duo u žena koje doje nisu utvrđene.
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci na životinjama pokazali su izlučivanje tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline te njihovih aktivnih metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/dojenčad ne može se isključiti. Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/izbjegavati liječenje lijekom Orebriton Duo uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Orebriton Duo u ljudi radi procjene učinaka na plodnost. Tikagrelor nije imao učinka na plodnost mužjaka ili ženki u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Orebriton Duo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja tikagrelorom prijavljeni su vrtoglavica i konfuzija. Stoga bolesnici kod kojih se jave ti simptomi ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.
Terapijska klinička ispitivanja nisu provedena s lijekom Orebriton Duo, međutim bioekvivalentnost lijeka Orebriton Duo s istodobno primijenjenim tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom dokazana je putem PK/PD kliničkog ispitivanja (kliničko ispitivanje PAO-P8-766) (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave prijavljene za lijek Orebriton Duo tijekom kliničkog ispitivanja PAO-P8-766 bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilima tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline kada se primjenjuju kao zasebni lijekovi.
U ovom ispitivanju 74 zdrava ispitanika primila su lijek Orebriton Duo, a najčešće prijavljene nuspojave bile su zatvor (16,7%), glavobolja (9,5%) i epistaksa (9,5%).
Tikagrelor
Sigurnosni profil tikagrelora procijenjen je u velikom ispitivanju faze 3 (PLATO) koje je uključivalo više od 18 000 bolesnika (vidjeti dio 5.1).
U ispitivanju PLATO bolesnici liječeni tikagrelorom imali su veću incidenciju prekida liječenja zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima liječenima klopidogrelom (7,4% naspram 5,4%). Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće nuspojave utvrđene su tijekom kliničkih ispitivanja ili su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet pri primjeni tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji (Tablica 1).
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA (SOC). Unutar svakog SOC-a nuspojave su poredane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetke (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Nuspojave prema učestalosti i organskom sustavu (SOC)
| Klasifikacija organskogsustava | Vrlo česte | Česte | Manje česte | Rijetke | Nije poznato |
| Dobroćudne, | Krvarenja iz | ||||
| zloćudne i | tumoraa | ||||
| nespecificirane | |||||
| novotvorine | |||||
| (uključujući | |||||
| ciste i polipe) | |||||
| Poremećaji | Krvarenja zbog | Povećana | Trombocitopenijan, | Trombotska | |
| krvi i limfnog | poremećaja | sklonost | granulocitozan, | trombocitopenična | |
| sustava | krviᵇ | krvarenjun | aplastična anemijan | purpurac, | |
| produljeno | |||||
| vrijeme | |||||
| krvarenjan, | |||||
| sideropenična | |||||
| anemijan | |||||
| Poremećaji | Preosjetljivost, | Alergijski edemn, |
| imunološkog | uključujući | anafilaktičke | ||||||
| sustava | angioedemc | reakcije | ||||||
| uključujući šokn | ||||||||
| Poremećaji | Hiperuricemijad | Giht/gihtni | ||||||
| metabolizma | i | artritis | ||||||
| prehrane | ||||||||
| Psihijatrijski | Konfuzija | |||||||
| poremećaji | ||||||||
| Poremećaji | Omaglica, | Intrakranijsko | ||||||
| živčanog | sinkopa, | krvarenjeᵐ | ||||||
| sustava | glavobolja | |||||||
| Poremećaji | Krvarenje u okuᵉ | |||||||
| oka | ||||||||
| Poremećaji | Vrtoglavica | Krvarenje iz uha | Smanjena | |||||
| uha i labirinta | sposobnost sluhaⁿ, | |||||||
| tinitusn (zujanje u | ||||||||
| ušima) | ||||||||
| Srčani | Bradiaritmija, | AV | ||||||
| poremećaji | blokc | |||||||
| Krvožilni | Hipotenzija | Hemoragijski | ||||||
| poremećaji | vaskulitisn | |||||||
| Poremećaji | Dispneja | Krvarenja | Rinitisⁿ | Bronhospazamⁿ, | ||||
| dišnog sustava, | u | dišnom | napadi astmeⁿ | |||||
| prsišta | i | sustavuᶠ | ||||||
| sredoprsja | ||||||||
| Poremećaji | Krvarenje | Retroperitonealno | Teško | Želučani | ili | |||
| probavnog | u | krvarenje | gastrointestinalno | dvanaesnični | ||||
| sustava | probavnom | krvarenjeⁿ, | ulkusi | i | ||||
| sustavug, | povraćanjeⁿ | perforacijaⁿ | ||||||
| proljev, | ||||||||
| mučnina, | ||||||||
| dispepsija, | ||||||||
| zatvor | ||||||||
| Poremećaji | Zatajenje jetrenih | |||||||
| jetre i žuči | funkcijaⁿ | |||||||
| Poremećaji | Potkožno | Urtikarijaⁿ | Stevens-Johnsonov | |||||
| kože | i | ili | kožno | sindromⁿ, Lyellov | ||||
| potkožnog | krvarenjeh, | sindromⁿ, purpuraⁿ, | ||||||
| tkiva | osip, | eritema nodozumⁿ, | ||||||
| pruritus | eritema | |||||||
| multiformeⁿ | ||||||||
| Poremećaji | Mišićno | |||||||
| mišićno- | krvarenjeᶦ | |||||||
| koštanog | ||||||||
| sustava | i | |||||||
| vezivnog tkiva | ||||||||
| Poremećaji | Krvarenje | Oštećenje | ||||||
| bubrega | i | u | bubrežne | |||||
| mokraćnog | urinarnom | funkcijen, | ||||||
| sustava | traktuj | zadržavanje soli i | ||||||
| voden | ||||||||
| Poremećaji | Krvarenje | u | Menoragijan | |||||
| reproduktivnog | reproduktivnom | |||||||
| sustava i dojki | sustavuk | |||||||
| 12 | H A L M E D | |||||||
| 23 - 10 - 2025O D O B R E N O | ||||||||
| Pretrage | Povišenkreatinin u krvid | ||||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Krvarenje nakon zahvata, traumatskokrvarenjel |
a npr. krvarenje iz karcinoma mokraćnog mjehura, želuca, debelog crijeva
b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontani hematom, hemoragijska dijateza
c utvrđeno nakon stavljanja tikagrelora u promet u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom
d učestalost izvedena iz laboratorijskih opažanja (porast mokraćne kiseline iznad gornje granice normale…; porast kreatinina > 50% u odnosu na početnu vrijednost), a ne iz sirovih podataka o nuspojavama
e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
f npr. epistaksa, hemoptiza
g npr. krvarenje iz desni, rektalno krvarenje, krvarenje iz želučanog ulkusa
h npr. ekhimoze, potkožno krvarenje, petehije
i npr. hemartroza, krvarenje u mišiću
j npr. hematurija, hemoragični cistitis
k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje
l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
m tj. spontano, povezano sa zahvatom ili traumatsko intrakranijsko krvarenje
n opaženo pri primjeni acetilsalicilatne kiseline kao monoterapije
Opis odabranih nuspojava
Krvarenje
Nalazi o krvarenju u ispitivanju PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u ispitivanju PLATO prikazani su u Tablici 2.
Tablica 2. Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan–Meierova procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
| Tikagrelor 90 mg dvaput na danN=9235 | Klopidogrel N=9186 | p- vrijednost* | |
| PLATO ukupno velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| PLATO velika fatalna / opasna poživot | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Ne-proceduralna PLATO velika | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| PLATO ukupna velika + manja | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Ne-proceduralna PLATO velika +manja | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
| Definirana po TIMI kao velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Definirana po TIMI kao velika +manja | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
Definicije kategorija krvarenja:
Veliko fatalno/opasno po život krvarenje: Klinički očito, uz smanjenje hemoglobina > 50 g/L ili transfuziju ≥ 4 jedinice eritrocita; ili fatalno; ili intrakranijsko; ili intraperikardijalno s
tamponadom srca; ili uz hipovolemički šok ili tešku hipotenziju koja zahtijeva primjenu vazopresora ili kirurški zahvat.
Drugo veliko krvarenje: Klinički očito, uz smanjenje hemoglobina za 30–50 g/L ili transfuziju 2–3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuće.
Malo krvarenje: Zahtijeva medicinsku intervenciju radi zaustavljanja ili liječenja krvarenja. TIMI veliko krvarenje: Klinički očito, uz smanjenje hemoglobina > 50 g/L ili intrakranijsko krvarenje.
TIMI malo krvarenje: Klinički očito, uz smanjenje hemoglobina za 30–50 g/L.
*p-vrijednost izračunata iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda, s terapijskom skupinom kao jedinim objašnjavajućim čimbenikom.
Tikagrelor i klopidogrel nisu se razlikovali u učestalosti PLATO velikog fatalnog/opasnog po život krvarenja, ukupnog PLATO velikog krvarenja, TIMI velikog krvarenja niti TIMI malog krvarenja (vidjeti Tablicu 2). Međutim, učestalost kombiniranih PLATO velikih + malih krvarenja bila je veća u skupini koja je primala tikagrelor u usporedbi s klopidogrelom. U ispitivanju PLATO mali broj bolesnika imao je fatalna krvarenja: 20 (0,2%) u skupini s tikagrelorom i 23 (0,3%) u skupini s klopidogrelom (vidjeti dio 4.4).
Dob, spol, tjelesna težina, rasa, zemljopisna regija, popratne bolesti, istodobna terapija i medicinska anamneza, uključujući prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad, nisu predviđali ukupno ili neproceduralno PLATO veliko krvarenje. Dakle, nije identificirana nijedna posebna skupina s povećanim rizikom za neku podvrstu krvarenja.
Krvarenje povezano s CABG-om:
U ispitivanju PLATO, 42% od 1584 bolesnika (12% ukupnog uzorka) koji su bili podvrgnuti operaciji premoštenja koronarnih arterija (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje, bez razlike između terapijskih skupina. Fatalno CABG krvarenje zabilježeno je kod 6 bolesnika u svakoj terapijskoj skupini (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje nevezano uz CABG i neproceduralno krvarenje:
Tikagrelor i klopidogrel nisu se razlikovali u učestalosti ne-CABG PLATO-definiranog velikog fatalnog/opasnog po život krvarenja, ali su PLATO-definirano ukupno veliko krvarenje, TIMI veliko krvarenje te TIMI veliko + malo krvarenje bili češći uz primjenu tikagrelora. Slično tome, kada su isključena sva krvarenja povezana sa zahvatima, učestalost krvarenja bila je veća uz tikagrelor nego uz klopidogrel (vidjeti Tablicu 2). Prekid liječenja zbog neproceduralnog krvarenja bio je češći kod bolesnika liječenih tikagrelorom (2,9%) u odnosu na bolesnike liječene klopidogrelom (1,2%; p<0,001).
Intrakranijsko krvarenje:
Bilo je više neproceduralnih intrakranijskih krvarenja u bolesnika liječenih tikagrelorom (n=27 krvarenja u 26 bolesnika; 0,3%) nego u bolesnika liječenih klopidogrelom (n=14 krvarenja; 0,2%), od čega su 11 krvarenja u skupini s tikagrelorom i 1 krvarenje u skupini s klopidogrelom bila fatalna. Nije bilo razlike u ukupnom broju fatalnih krvarenja.
Dispneja
Dispneja, osjećaj otežanog disanja, prijavljena je u bolesnika liječenih tikagrelorom. U ispitivanju PLATO, nuspojave dispneje (dispneja, dispneja u mirovanju, dispneja pri naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), kada se promatraju zajedno, prijavljene su u 13,8% bolesnika liječenih tikagrelorom i 7,8% bolesnika liječenih klopidogrelom. U 2,2% bolesnika liječenih tikagrelorom i 0,6% bolesnika liječenih klopidogrelom istraživači su smatrali da postoji uzročna povezanost s liječenjem u ispitivanju PLATO; mali broj slučajeva bio je ozbiljan (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina prijavljenih simptoma dispneje bila je blagog do umjerenog intenziteta i većinom se javila kao pojedinačna epizoda rano nakon početka liječenja.
U usporedbi s klopidogrelom, bolesnici s astmom/KOPB-om liječeni tikagrelorom imali su povećan rizik od pojave neozbiljne dispneje (3,29% tikagrelor naspram 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor naspram 0,00% klopidogrel). Apsolutni rizik bio je viši nego u ukupnoj PLATO populaciji. Tikagrelor treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom astme i/ili KOPB-a (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% epizoda dispneje povuklo se unutar 7 dana. U ispitivanje PLATO uključeni su i bolesnici s postojećim kongestivnim zatajenjem srca, KOPB-om ili astmom; ti bolesnici, kao i stariji, češće su prijavljivali dispneju. U skupini s tikagrelorom 0,9% bolesnika prekinulo je liječenje zbog dispneje, u usporedbi s 0,1% bolesnika liječenih klopidogrelom. Veća učestalost dispneje uz tikagrelor nije povezana s novom ili pogoršanom bolešću srca ili pluća (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utječe na rezultate testova plućne funkcije.
Pretrage
Povišenje mokraćne kiseline: U ispitivanju PLATO, serumska mokraćna kiselina porasla je iznad gornje granice normale u 22% bolesnika liječenih tikagrelorom u usporedbi s 13% bolesnika liječenih klopidogrelom. U ispitivanju PLATO učestalost gihtnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor i 0,1% za klopidogrel.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Tikagrelor
Tikagrelor je dobro podnošljiv u jednokratnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila ograničavajuća za dozu u ispitivanju povećavanja jednokratne doze. Druge klinički značajne nuspojave koje se mogu dogoditi pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti
dio 4.8).
U slučaju predoziranja, mogu se javiti gore navedene nuspojave, pa treba razmotriti praćenje pomoću EKG-a.
Trenutačno nije poznat antidot koji bi poništio učinke tikagrelora, a tikagrelor se ne može ukloniti dijalizom (vidjeti dio 5.2). Liječenje predoziranja treba provoditi u skladu s lokalnom standardnom medicinskom praksom. Očekivani učinak prekomjerne doze tikagrelora jest produljeno trajanje rizika od krvarenja povezanog s inhibicijom trombocita. Transfuzija trombocita vjerojatno neće imati kliničku korist u bolesnika s krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ako dođe do krvarenja, treba primijeniti druge odgovarajuće mjere potpore.
Acetilsalicilatna kiselina
Iako postoje značajne interindividualne varijacije, može se smatrati da je toksična doza oko 200 mg/kg u odraslih i 100 mg/kg u djece. Smrtonosna doza acetilsalicilatne kiseline iznosi 25–30 grama. Koncentracije salicilata u plazmi iznad 300 mg/l ukazuju na intoksikaciju. Koncentracije u plazmi iznad 500 mg/l u odraslih i 300 mg/l u djece općenito uzrokuju tešku toksičnost. Predoziranje može biti osobito štetno za starije bolesnike i osobito za malu djecu (terapijsko predoziranje ili učestale slučajne intoksikacije mogu biti fatalne).
Simptomi umjerene intoksikacije
Tinitus, poremećaji sluha, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u trbuhu).
Simptomi teške intoksikacije
Simptomi su povezani s teškim poremećajem acidobazne ravnoteže. U početku se javlja hiperventilacija koja dovodi do respiratorne alkaloze. Zatim nastupa respiratorna acidoza zbog supresije respiracijskog centra. Osim toga, nastaje metabolička acidoza kao rezultat prisutnosti salicilata.
Budući da se mlađa djeca često ne dovedu liječniku sve do kasne faze intoksikacije, obično se javljaju u stadiju acidoze.
Nadalje, mogu se pojaviti sljedeći simptomi: hipertermija i pojačano znojenje s posljedičnom dehidracijom; nemir, konvulzije, halucinacije i hipoglikemija. Depresija središnjeg živčanog sustava može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa ili zastoja disanja.
Liječenje predoziranja
Ako je unesena toksična doza, nužna je hospitalizacija. U slučaju umjerene intoksikacije, treba pokušati izazvati povraćanje.
Ako to ne uspije, može se pokušati ispiranje želuca tijekom prvog sata nakon unosa značajne količine lijeka. Nakon toga primijeniti aktivni ugljen (adsorbens) i natrijev sulfat (laksativ). Aktivni ugljen može se dati kao jednokratna doza (50 g za odraslu osobu, 1 g/kg tjelesne težine za dijete do 12 godina).
Alkalizacija urina (250 mmol NaHCO₃ tijekom tri sata) uz kontrolu pH urina. U slučaju teške intoksikacije preporučuje se hemodijaliza. Ostali simptomi liječe se simptomatski.
Farmakološka svojstva - Orebriton 90 mg/50 mg
Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita isključujući heparin, ATK oznaka: B01AC30
Orebriton Duo kombinira dva antitrombotska lijeka za prevenciju aterotrombotičkih događaja.
Mehanizam djelovanja
Tikagrelor
Tikagrelor pripada kemijskoj skupini ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP). Riječ je o oralnom, izravno djelujućem, selektivnom i reverzibilno vezujućem antagonistu P2Y₁₂ receptora koji sprječava ADP-posredovanu, o P2Y₁₂ ovisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezanje ADP-a, ali kada se veže na P2Y₁₂ receptor sprječava ADP-induciranu signalnu transdukciju. Budući da trombociti sudjeluju u inicijaciji i/ili progresiji trombotskih komplikacija aterosklerotske bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od KV događaja poput smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara.
Tikagrelor također povećava lokalne endogene razine adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Dokumentirano je da tikagrelor pojačava sljedeće adenozinom inducirane učinke u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno porastom koronarnog protoka u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (in vitro u ljudskoj punoj krvi) i dispneju. Međutim, povezanost između uočenih povećanja razina adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditet-mortalitet) nije
jasno razjašnjena.
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina inhibira aktivaciju trombocita: blokiranjem trombocitne ciklooksigenaze acetilacijom inhibira sintezu tromboksana A₂, fiziološke aktivacijske tvari koju otpuštaju trombociti i koja ima ulogu u komplikacijama ateromatoznih lezija.
Inhibicija sinteze TXA₂ je ireverzibilna jer trombociti, koji nemaju jezgru, nisu sposobni (zbog nedostatka mogućnosti sinteze proteina) sintetizirati novu ciklooksigenazu koja je prethodno bila acetilirana acetilsalicilatnom kiselinom.
Ponavljane doze od 20 do 325 mg dovode do inhibicije enzimske aktivnosti u rasponu od 30 do 95%. Zbog ireverzibilne prirode vezanja, učinak traje tijekom cijelog životnog vijeka trombocita (7–10 dana). Inhibicijski učinak ne slabi tijekom produljenog liječenja, a enzimska aktivnost se postupno ponovno pojavljuje obnavljanjem trombocita 24–48 sati nakon prekida liječenja.
Acetilsalicilatna kiselina produljuje vrijeme krvarenja u prosjeku za približno 50 do 100%, uz mogućnost interindividualnih varijacija.
Farmakodinamički učinci
Početak djelovanja
U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću (KAB) na terapiji acetilsalicilatnom kiselinom, tikagrelor pokazuje brz početak farmakološkog učinka kako je dokazano srednjim stupnjem inhibicije agregacije trombocita (IPA) za tikagrelor od približno 41% unutar 0,5 sati nakon doze za početno zasićenje od 180 mg, s maksimalnim učinkom IPA od 89% unutar 2–4 sata nakon doze, koji se održava tijekom 2–8 sati. Kod 90% bolesnika konačni stupanj IPA bio je > 70% unutar 2 sata nakon doze.
Prestanak djelovanja
Ako se planira operacija premoštenja koronarnih arterija (CABG), rizik od krvarenja uz tikagrelor je povećan u usporedbi s klopidogrelom kada se liječenje prekine unutar manje od 96 sati prije zahvata.
Podaci o prelasku s jedne terapije na drugu
Prelazak s klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dvaput na dan rezultira apsolutnim povećanjem IPA od 26,4%, a prelazak s tikagrelora na klopidogrel rezultira apsolutnim smanjenjem IPA od 24,5%. Bolesnici mogu prijeći s klopidogrela na tikagrelor bez prekida antiagregacijskog učinka (vidjeti dio 4.2).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Terapijska klinička ispitivanja nisu provedena s lijekom Orebriton Duo, međutim, dokazana je bioekvivalentnost lijeka Orebriton Duo s istodobno primijenjenim tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom (kliničko ispitivanje PAO-P8-766) (za PK parametre vidjeti dio 5.2). Dokaz farmakodinamičkog učinka lijeka Orebriton Duo temeljen je na zamjenskom pokazatelju, i to inhibiciji sinteze tromboksana B₂ (TxB₂), koji se smatra široko prihvaćenim zamjenskim pokazateljem agregacije trombocita, a time i djelotvornosti u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja.
PD ekvivalentnost lijeka Orebriton Duo s istodobno primijenjenim tabletama tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline (kliničko ispitivanje PAO-P8-766)
Primarni farmakodinamički (PD) cilj ovog ispitivanja bio je dokazati ekvivalentnost nakon višekratne peroralne primjene doza između lijeka Orebriton Duo i zasebne primjene
acetilsalicilatne kiseline u kombinaciji s tikagrelorom, temeljem zamjenskog pokazatelja – razine tromboksana B₂ (TxB₂). U ovom ispitivanju 42 zdrava ispitanika liječena su ispitivanim lijekom (1 × Orebriton Duo primijenjen dvaput na dan (otprilike svakih 12 sati) tijekom 8 uzastopnih dana, ukupno 16 doza). Dodatnih 42 ispitanika (uključujući 10 pretilih) liječeno je referentnim proizvodima: Referenca 1 (1 × 90 mg tikagrelora (Brilique®) filmom obložena tableta), primijenjena dvaput na dan tijekom 8 uzastopnih dana, ujutro i navečer (otprilike svakih 12 sati), ukupno 16 doza i Referenca 2 (1 × 100 mg acetilsalicilatne kiseline (Aspirin®) tableta), primijenjena jednom na dan ujutro tijekom 8 uzastopnih dana, ukupno 8 doza
Za jutarnje doze, Referenca 1 i Referenca 2 primjenjivane su istodobno.
Nakon 8 dana uzastopne primjene procijenjeni su sljedeći PD parametri radi dokazivanja terapijske ekvivalentnosti:
-
koncentracija TxB₂ nakon 24 sata (C24) (Tablica 3)
-
površina ispod krivulje koncentracija–vrijeme za TxB₂ od vremena nula do 24 sata (AUC₀–₂₄) (Tablica 3)
-
odgovor ispitanika na liječenje (ispitni ili referentni proizvod) (Tablica 4)
Tablica 3. Usporedba statističkih rezultata za TxB₂ nakon 8 uzastopnih dana primjene (PAO-P8-766)
Parametar Geometrijska LS srednja vrijednostᵃ 95% interval pouzdanosti (%) Liječenje-3Ispitivani lijekN=41 Liječenje-4Referentni lijekN=41 Omjer (%) Donji Gornji C₂₄ 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94 AUC₀–₂₄ 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52 aJedinice su ng/mL za C₂₄ i ng·h/mL za AUC₂₄.
Procjena granica ekvivalentnosti temeljila se na ciljnom terapijskom rasponu zamjenskog pokazatelja TxB₂ (1 ng/mL do 10 ng/mL), što odgovara inhibiciji TxB₂ > 97%. Nakon 8 uzastopnih dana primjene, gornja granica 95% intervala pouzdanosti (CI) izračunata iz eksponencijacije ln-transformiranih parametara C₂₄ u ispitivanoj i referentnoj skupini, bila je unutar terapijskog cilja (< 10 ng/mL), s vrijednostima od 2,04 ng/mL odnosno 3,58 ng/mL.
Nakon 8 uzastopnih dana primjene, omjeri ispitivani/referentni (95% CI) iznosili su 57,10% (50,99–63,94%) za C₂₄ i 75,99% (69,98–82,52%) za AUC₂₄. Statistički rezultati pokazuju da su omjeri geometrijskih LS srednjih vrijednosti za ispitivanu i referentnu skupinu, kao i 95% CI za C₂₄ i AUC₂₄ bili unutar granica ekvivalentnosti (vidjeti Tablicu 3). Na temelju usporedivih rezultata razina zamjenskog pokazatelja TxB₂, ocijenjeno je da je ispitivani lijek terapijski ekvivalentan referentnom lijeku primijenjenom natašte u zdravih odraslih ispitanika i u ispitanika s pretilošću.
Odgovor ispitanika na liječenje (ispitivani ili referentni lijek) također je procijenjen i kategoriziran. Ispitanici su kategorizirani kao: ispitanici s potpunim odgovorom na liječenje (inhibicija kao uspješno liječenje: I₂₄ > 97%), ispitanici s nepotpunim odgovorom na liječenje (s nepotpunom inhibicijom: I₂₄ ≥ 95% i ≤ 97%), ili ispitanici bez odgovora na liječenje (inhibicija kao neuspješno liječenje: I₂₄ < 95%) (vidjeti Tablicu 4).
Tablica 4 prikazuje sažetak odgovora ispitanika na ASA nakon 8-dnevne peroralne primjene FDC proizvoda (ispitivani – primijenjen dvaput na dan) i istodobne primjene Brilique®
(dvaput na dan) i Aspirina® (100 mg jednom na dan), temeljem kategorija inhibicije zamjenskog pokazatelja TxB₂.
Tablica 4. Sažetak odgovora ispitanika na dan 8 nakon višekratne primjene doza – farmakodinamička populacija (PAO P8-766)
Liječenje Ispitivani lijek(Treatment-3) (N=40) Referentni lijek(Treatment-4) (N=42) Odgovor ispitanika n (%) n (%) Ispitanici s potpunim odgovorom naliječenje (I₂₄ > 97%) 39 97.50 41* 100.00 Ispitanici s nepotpunim odgovorom naliječenje (I₂₄ ≥ 95% i ≤ 97%) 0 0.00 0 0.00 Ispitanici bez odgovora na liječenje (I₂₄ <95%) 1 2.50 0 0.00 Nakon 8 dana primjene liječenja, svi ispitanici (100%) odgovorili su na referentni proizvod (I₂₄ > 97%), a 39 od 40 ispitanika (97,50%) odgovorilo je na ispitivani proizvod (I₂₄ > 97%), što upućuje na jednak stupanj inhibicije između ispitivane i referentne formulacije (vidjeti Tablicu 4).
Pokazano je da Orebriton Duo pruža sličan terapijski učinak u pogledu prevencije aterotrombotičkih događaja (putem zamjenskog pokazatelja TxB₂) u usporedbi sa standardnim liječenjem, tj. istodobnom primjenom tikagrelora i ASA, unatoč razlici u doziranju ASA komponente (dvaput na dan naspram jednom na dan).
Tikagrelor
Klinički dokazi o djelotvornosti i sigurnosti tikagrelora potječu iz ispitivanja faze 3:
-
PLATO (engl. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) ispitivanje u kojem se uspoređivao tikagrelor s klopidogrelom, oba u kombinaciji s ASA i drugom standardnom terapijom.
PLATO ispitivanje (akutni koronarni sindromi)
U ispitivanje PLATO bilo je uključeno 18 624 bolesnika koji su se javili unutar 24 sata od početka simptoma nestabilne angine pektoris (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST- segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI), a koji su inicijalno liječeni medikamentozno, perkutanim koronarnim intervencijama (PCI) ili kirurškim premoštenjem koronarnih arterija (CABG).
Klinička djelotvornost
Na temelju dnevne primjene ASA, tikagrelor 90 mg dvaput na dan pokazao je superiornost u odnosu na klopidogrel 75 mg jednom dnevno u prevenciji složene krajnje točke: kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara, pri čemu je razlika bila vođena smanjenjem incidencije kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda. Bolesnici su primili dozu za početno zasićenje od 300 mg klopidogrela (600 mg u slučaju PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultati su bili vidljivi rano (apsolutno smanjenje rizika [ARR] 0,6% i relativno smanjenje rizika [RRR] od 12% nakon 30 dana), s konstantnim učinkom liječenja tijekom cijelog 12- mjesečnog razdoblja, što je dovelo do ARR od 1,9% godišnje i RRR od 16%. To sugerira da je primjena tikagrelora 90 mg dvaput na dan tijekom 12 mjeseci primjerena (vidjeti dio 4.2).
Liječenje 54 bolesnika s AKS-om tikagrelorom umjesto klopidogrelom spriječit će 1 aterotrombotički događaj; liječenje 91 bolesnika spriječit će 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Slike 1 i Tablicu 3).
Učinak liječenja tikagrelorom u odnosu na klopidogrel činio se konzistentnim u mnogim podskupinama, uključujući tjelesnu težinu, spol, anamnezu šećerne bolesti, tranzitorne ishemijske atake ili nehemoragijskog moždanog udara, ili revaskularizacije; istodobne terapije uključujući heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); konačnu dijagnozu inicijalnog događaja (STEMI, NSTEMI ili UA); te planirani terapijski pristup pri randomizaciji (invazivni ili medikamentozni).
Uočena je slabo značajna interakcija s regijom, pri čemu je omjer rizika (HR, engl. hazard ratio) za primarnu krajnju točku išao u korist tikagrelora u ostatku svijeta, dok je u Sjevernoj Americi, koja je činila približno 10% ukupne populacije ispitivanja, išao u korist klopidogrela (p-vrijednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize sugeriraju moguću povezanost s dozom ASA, pri čemu je zabilježena smanjena djelotvornost tikagrelora s porastom doza ASA. Kronične dnevne doze ASA koje prate tikagrelor trebaju iznositi 75–150 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvi nastup bilo kojeg događaja u kombiniranoj krajnjoj točki djelotvornosti.
Slika 1. Analiza primarne kliničke kombinirane krajnje točke – KV smrt, infarkt miokarda i moždani udar (PLATO)
Tikagrelor je smanjio učestalost primarne kombinirane krajnje točke u usporedbi s klopidogrelom, i u populaciji s UA/NSTEMI te u populaciji sa STEMI (vidjeti Tablicu 5). Stoga se tikagrelor 90 mg dvaput na dan u kombinaciji s niskom dozom ASA može primjenjivati u bolesnika s AKS-om (nestabilna angina, infarkt miokarda bez elevacije ST- segmenta [NSTEMI] ili infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta [STEMI]); uključujući bolesnike liječene medikamentozno, bolesnike liječene perkutanom koronarnom
intervencijom (PCI) te bolesnike liječene kirurškim premoštenjem koronarnih arterija (CABG).
Tablica 5. Analiza primarnih i sekundarnih krajnjih točaka djelotvornosti (PLATO)
| Tikagrelor 90 mg dvaput na dan (% bolesnika s događajem)N=9333 | Klopidogrel 75 mg jednom na dan (% bolesnika s događajem)N=9291 | ARRᵃ(%/god) | RRRᵃ (%) (95% CI) | p-vrijednost | |
| Kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (MI) (isključujući tihiIM) ili moždani udar | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8–23) | 0,0003 |
| Invazivni pristup | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6–25) | 0,0025 |
| Medikamentozni pristup | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3–27) | 0,0444ᵈ |
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9–31) | 0,0013 |
| IM (isključujući tihiIM)ᵇ | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5–25) | 0,0045 |
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52–9) | 0,2249 |
| Ukupna smrtnost, IM(isključujući tihi IM) ili moždani udar | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8–23) | 0,0001 |
| KV smrt, ukupni IM, moždani udar, SRI, RI,TIA ili drugi ATEᶜ | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5–19) | 0,0006 |
| Ukupna smrtnost | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11–31) | 0,0003ᵈ |
| Definitivna trombozastenta | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8–49) | 0,0123ᵈ |
ᵃ ARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = relativno smanjenje rizika = (1–omjer hazarda) × 100%. Negativna RRR vrijednost označava relativno povećanje rizika.
ᵇ Isključujući tihi infarkt miokarda.
ᶜ SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorna ishemijska ataka; ATE = arterijski tromboembolijski događaj. Ukupni IM uključuje tihi infarkt miokarda, s datumom događaja postavljenim na datum kada je otkriven.
ᵈ Nominalna vrijednost značajnosti; sve ostale vrijednosti su formalno statistički značajne prema unaprijed definiranoj hijerarhijskoj analizi.
PLATO genetičko podispitivanje
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 bolesnika u ispitivanju PLATO omogućila je analizu povezanosti genotipskih skupina s ishodima PLATO. Superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih KV događaja nije bila značajno pod utjecajem CYP2C19 ili ABCB1 genotipa bolesnika. Slično ukupnoj populaciji ispitivanja PLATO, ukupno PLATO veliko krvarenje nije se razlikovalo između tikagrelora i klopidogrela, neovisno o CYP2C19 ili ABCB1 genotipu. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje bilo je učestalije uz tikagrelor u usporedbi s klopidogrelom u bolesnika s jednom ili više CYP2C19 alela gubitka funkcije, dok je bilo slično klopidogrelu u bolesnika bez alela gubitka funkcije.
Kombinirana djelotvornost i sigurnost
Kombinirana djelotvornost i sigurnosna krajnja točka (KV smrt, IM, moždani udar ili PLATO-definirano ukupno veliko krvarenje) pokazala je da korist u djelotvornosti tikagrelora u odnosu na klopidogrel nije poništena događajima velikog krvarenja (ARR 1,4%, RRR 8%,
HR 0,92; p=0,0257) tijekom 12 mjeseci nakon AKS-a.
Klinička sigurnost
Holter podispitivanje:
Kako bi se ispitala pojava ventrikularnih pauza i drugih aritmijskih epizoda tijekom ispitivanja PLATO, istraživači su proveli Holter monitoring u podskupini od gotovo 3000 bolesnika, od kojih je približno 2000 imalo snimke i u akutnoj fazi AKS-a i nakon jednog mjeseca. Primarna varijabla od interesa bila je pojava ventrikularnih pauza ≥ 3 sekunde. Više bolesnika imalo je ventrikularne pauze uz tikagrelor (6,0%) nego uz klopidogrel (3,5%) u akutnoj fazi; odnosno 2,2% i 1,6%, nakon jednog mjeseca (vidjeti dio 4.4). Povećana učestalost ventrikularnih pauza u akutnoj fazi AKS-a bila je izraženija u bolesnika liječenih tikagrelorom s anamnezom zatajenja srca (ZS) (9,2% naspram 5,4% u bolesnika bez anamneze ZS-a; za klopidogrel: 4,0% s anamnezom naspram 3,6% bez anamneze ZS-a). Ta neravnoteža nije se očitovala nakon jednog mjeseca: 2,0% naspram 2,1% za bolesnike na tikagreloru s i bez anamneze ZS-a; te 3,8% naspram 1,4% za klopidogrel. U ovoj populaciji bolesnika nisu zabilježene klinički štetne posljedice povezane s tom neravnotežom (uključujući ugradnju elektrostimulatora).
Europska agencija za lijekove odobrila je izuzeće od obveze podnošenja rezultata ispitivanja s Orebriton Duo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u akutnim koronarnim sindromima (AKS) (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).
Acetilsalicilatna kiselina
Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se primjenjuju istodobno.
U jednom ispitivanju, kada je pojedinačna doza ibuprofena od 400 mg uzeta unutar 8 sati prije ili unutar 30 minuta nakon primjene acetilsalicilatne kiseline s neposrednim otpuštanjem (81 mg), došlo je do smanjenog učinka acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, ograničenja tih podataka i nesigurnosti u vezi s ekstrapolacijom ex vivo podataka na kliničku situaciju upućuju na to da se ne mogu donijeti čvrsti zaključci za redovitu primjenu ibuprofena, te se ne smatra vjerojatnim klinički relevantan učinak pri povremenoj primjeni ibuprofena.
U križnom ispitivanju s primjenom jedne i višestrukih doza procijenjena su farmakokinetička i farmakodinamička svojstva lijeka Orebriton Duo, primijenjenog dvaput na dan, u usporedbi s primjenom pojedinačnih tableta tikagrelora 90 mg dvaput na dan i acetilsalicilne kiseline 100 mg jednom na dan, u zdravih ispitanika te u pretilih ispitanika (vidjeti dio 5.1).
Ispitivanje je pokazalo da je farmakokinetika jednokratne doze tikagrelora kao komponente lijeka Orebriton Duo 90 mg/50 mg tvrdih kapsula bioekvivalentna tikagreloru primijenjenom istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASA) kao zasebnim lijekovima. Farmakodinamička ekvivalentnost između lijeka Orebriton Duo i pojedinačne tablete acetilsalicilatne kiseline primijenjene istodobno s tikagrelorom prikazana je u dijelu 5.1.
Sljedeće informacije odnose se na farmakokinetička svojstva pojedinih djelatnih tvari koje sadrži Orebriton Duo.
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) približno je proporcionalna dozi do 1260 mg.
Apsorpcija
Tikagrelor
Apsorpcija tikagrelora je brza, s medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulirajućeg metabolita AR-C124910XX (također aktivan) iz tikagrelora je brzo, s medijanom tmax od približno 2,5 sati. Nakon jednokratne oralne doze tikagrelora 90 mg natašte u zdravih ispitanika, vrijednost Cmax iznosila je 529 ng/ml, a AUC 3451 ng*h/ml. Omjer metabolit/izvorna tvar iznosio je 0,28 za Cmax i 0,42 za AUC. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda bila je općenito slična onoj u populaciji bolesnika s AKS-om.
Srednja apsolutna bioraspoloživost tikagrelora procijenjena je na 36%. Unos obroka s visokim udjelom masti doveo je do povećanja AUC tikagrelora za 21% i smanjenja Cmax aktivnog metabolita za 22%, ali nije imao utjecaja na Cmax tikagrelora niti na AUC aktivnog metabolita. Ove male promjene smatraju se klinički beznačajnima; stoga se tikagrelor može primjenjivati s hranom ili bez nje. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit supstrati su P- glikoproteina (P-gp).
Tikagrelor u obliku zdrobljenih tableta pomiješanih s vodom, primijenjen oralno ili putem nazogastrične sonde u želudac, ima usporedivu bioraspoloživost s cijelim tabletama s obzirom na AUC i Cmax za tikagrelor i aktivni metabolit. Početna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze) iz zdrobljenih tableta tikagrelora pomiješanih s vodom bila je veća u usporedbi s cijelim tabletama, dok je opći koncentracijski profil nakon toga (2 do 48 sati) bio identičan.
Acetilsalicilatna kiselina
Nakon oralne primjene, acetilsalicilatna kiselina se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Međutim, značajan dio doze već se u stijenci crijeva tijekom procesa apsorpcije hidrolizira u salicilatnu kiselinu.
Distribucija
Tikagrelor
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže iznosi 87,5 l. Tikagrelor i aktivni metabolit opsežno se vežu za humane plazmatske proteine (> 99,0%).
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina, kao i glavni metabolit salicilatna kiselina, opsežno se vežu za plazmatske proteine, prvenstveno albumin, te se brzo distribuiraju u sve dijelove tijela. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se nakon 0,3–2 sata (ukupni salicilat). Volumen distribucije acetilsalicilatne kiseline iznosi približno 0,16 l/kg tjelesne težine.
Biotransformacija
Tikagrelor
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i nastanak aktivnog metabolita, a njihova interakcija s drugim supstratima CYP3A kreće se od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je također aktivan, što je potvrđeno in vitro vezanjem na trombocitni P2Y12 ADP receptor. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30–40% one dobivene za tikagrelor.
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina se brzo metabolizira u salicilatnu kiselinu, s poluvijekom eliminacije od 15–30 minuta. Salicilatna kiselina se potom pretežno konjugira s glicinom i glukuronskom kiselinom.
Kinetika eliminacije salicilatne kiseline ovisi o dozi, budući da je metabolizam ograničen
kapacitetom jetrenih enzima. Stoga se poluvrijeme eliminacije razlikuje i iznosi 2–3 sata nakon niskih doza (75–160 mg).
Eliminacija
Tikagrelor
Primarni put eliminacije tikagrelora je putem metabolizma u jetri. Kada se primijeni radioaktivno obilježen tikagrelor, srednji povrat radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u stolici, 26,5% u urinu). Povrati tikagrelora i aktivnog metabolita u urinu bili su manji od 1% primijenjene doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita vjerojatno je putem bilijarne sekrecije. Prosječni poluživot t1/2 iznosio je približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za aktivni metabolit.
Acetilsalicilatna kiselina
Salicilatna kiselina i njezini metaboliti pretežno se izlučuju putem bubrega. Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25% za Cmax i AUC) i aktivnom metabolitu opaženo je u starijih bolesnika (≥ 75 godina) s AKS-om u usporedbi s mlađim bolesnicima, prema analizi populacijske farmakokinetike. Ove razlike ne smatraju se klinički značajnima (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka u djece s AKS-om ili anamnezom infarkta miokarda koja uzimaju Orebriton Duo ili tikagrelor.
Spol
Viša izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu opažena je u žena u usporedbi s muškarcima. Ove razlike ne smatraju se klinički značajnima.
Bubrežno oštećenje
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% niža, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% viša u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.
U bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi, AUC i Cmax tikagrelora 90 mg primijenjenog na dan bez dijalize bili su 38% i 51% viši u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Slično povećanje izloženosti opaženo je kada je tikagrelor primijenjen neposredno prije dijalize (49% i 61%, redom), što pokazuje da se tikagrelor ne može ukloniti dijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se u manjoj mjeri (AUC 13–14% i Cmax 17–36%). Učinak inhibicije agregacije trombocita (IPA) tikagrelora bio je neovisan o dijalizi u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti i sličan onome u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
Vrijednosti Cmax i AUC za tikagrelor bile su 12% i 23% više u bolesnika s blagim oštećenjem jetre u usporedbi s uparenim zdravim ispitanicima; međutim, učinak tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita bio je sličan u obje skupine. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre.
Tikagrelor nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre te nema farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim porastom jedne ili više jetrenih funkcijskih vrijednosti u početnom stanju, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su prosječno slične ili blago više u usporedbi s onima bez početnih
porasta. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Bolesnici azijskog podrijetla imaju 39% višu srednju bioraspoloživost u usporedbi s bijelcima. Bolesnici koji su se sami identificirali kao crnci imali su 18% nižu bioraspoloživost tikagrelora u usporedbi s bijelcima. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, izloženost (Cmax i AUC) tikagreloru u japanskih ispitanika bila je približno 40% viša (20% nakon prilagodbe za tjelesnu težinu) u usporedbi s bijelcima. Izloženost u bolesnika koji su se sami identificirali kao Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci bila je slična onoj u bijelaca.
Farmaceutski podaci - Orebriton 90 mg/50 mg
Sadržaj kapsule Manitol (E421)
Kalcijev hidrogenfosfat dihidrat Kukuruzni škrob
Škrob, predželatinizirani (kukuruzni) Talk (E553b)
Natrijev stearilfumarat
Ovojnica kapsule Titanijev dioksid (E171) Pročišćena voda Želatina
Crna tiskarska boja Šelak (E904)
Crni željezov oksid (E172) Kalijev hidroksid (E525)
Inkopatibilnosti
Nije primjenjivo.
Aluminij-OPA/Alu/PVC blisteri: 21 mjesec
HDPE bočice:
21 mjesec
Rok valjanosti nakon prvog otvaranja
Ovaj lijek se treba upotrijebiti unutar 6 mjeseci nakon prvog otvaranja bočice.
Aluminij-OPA/Alu/PVC blisteri:
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
HDPE bočice:
Čuvati na temperaturi ispod 30°C.
Kutije koje sadrže 56, 60 ili višestruka pakiranja od 200 (4 pakiranja od 50) tvrdih kapsula u aluminij-OPA/Alu/PVC blisterima.
Kutije koje sadrže 28 × 1 tvrdu kapsulu, 56 × 1 tvrdu kapsulu ili višestruka pakiranja od 168
× 1 (3 pakiranja od 56 × 1) tvrda kapsula u aluminij-OPA/Alu/PVC c s jediničnom dozom.
HDPE bočice s ulošcima koji apsorbiraju vlagu i sadrže silika gel, sa zatvaračem od PP-a sigurnim za djecu, koje sadrže 180 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.