Tecentriq 1200 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, inhibitori PD-1/PDL-1 (protein/ligand programirane stanične smrti 1), ATK oznaka: L01FF05.

Mehanizam djelovanja

Ligand receptora programirane stanične smrti 1 (PD-L1) može se eksprimirati na tumorskim stanicama i/ili imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor te može pridonijeti inhibiciji imunog odgovora na tumor u tumorskom mikrookruženju. Vezivanje PD-L1 za receptore PD-1 i B7.1 na T-stanicama i antigen-prezentirajućim stanicama potiskuje aktivnost citotoksičnih T-stanica, proliferaciju T-stanica i proizvodnju citokina.

Atezolizumab je humanizirano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko protutijelo proizvedeno Fc-inženjeringom, koje se vezuje izravno za PD-L1 i ostvaruje dvojnu blokadu receptora PD-1 i B7.1 te tako prekida inhibiciju imunosnog odgovora posredovanu kompleksom PD-L1/PD-1, što uključuje reaktivaciju imunosnog odgovora na tumor bez indukcije stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. Atezolizumab ne utječe na interakciju PD-L2/PD-1 te tako omogućuje da se i dalje prenose inhibicijski signali posredovani kompleksom PD-L2/PD-1.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Urotelni karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizirano ispitivanje u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom prethodno liječenih kemoterapijom

Otvoreno, multicentrično, međunarodno, randomizirano ispitivanje faze III (IMvigor211) provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u odnosu na kemoterapiju (vinflunin, docetaksel ili paklitaksel, prema izboru ispitivača) u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom (UK) kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja protokolom koji je sadržavao platinu. U ovo ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su imali aktivne ili o kortikosteroidima ovisne moždane metastaze, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije uključivanja u ispitivanje te oni koji su primili sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 9 tjedana tijekom prva 54 tjedna, a zatim svakih 12 tjedana. Uzorci tumora prospektivno su se ocjenjivali kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor, a dobiveni rezultati koristili su se za definiranje podskupina prema ekspresiji PD-L1 radi provedbe analiza opisanih u nastavku.

U ispitivanje je bio uključen ukupno 931 bolesnik. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje atezolizumaba ili kemoterapije. Randomizacija je bila stratificirana prema kemoterapiji (vinflunin ili taksan), statusu ekspresije PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (< 5% ili ≥ 5%), broju prognostičkih faktora rizika (0 ili 1 – 3) i jetrenim metastazama (da ili ne). Prognostički faktori rizika uključivali su vrijeme od prethodne kemoterapije < 3 mjeseca, funkcionalni ECOG status > 0 te vrijednost hemoglobina < 10 g/dl.

Atezolizumab je primjenjivan u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna. Nije bilo dopušteno smanjivati dozu atezolizumaba. Bolesnici su se liječili do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Vinflunin je primjenjivan u dozi od

320 mg/m² intravenskom infuzijom 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Paklitaksel je primjenjivan u dozi od 175 mg/m² intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel je primjenjivan u dozi od 75 mg/m² intravenskom infuzijom 1. dana svakog

3-tjednog ciklusa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Medijan trajanja liječenja među svim liječenim bolesnicima iznosio je 2,8 mjeseci u skupini liječenoj atezolizumabom,

2,1 mjesec u skupinama liječenima vinfluninom i paklitakselom te 1,6 mjeseci u skupini liječenoj

docetakselom.

Demografske značajke i početne značajke bolesti u populaciji za primarnu analizu bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 31 – 88), a 77,1% bolesnika bili su muškarci. Većina bolesnika bila je bijele rase (72,1%), 53,9% bolesnika u

skupini liječenoj kemoterapijom primalo je vinflunin, 71,4% bolesnika imalo je najmanje jedan faktor rizika za lošu prognozu, a njih 28,8% imalo je jetrene metastaze na početku ispitivanja. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,6%) ili 1 (54,4%). Mokraćni mjehur bio je primarno sijelo tumora u 71,1% bolesnika, dok je njih 25,4% imalo UK gornjih mokraćnih putova. Bilo je

24,2% bolesnika koji su prethodno primali samo adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju koja je sadržavala platinu i doživjeli progresiju unutar 12 mjeseci.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju IMvigor211 bilo je ukupno preživljenje (OS). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost, koje je ocjenjivao ispitivač na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR). Usporedbe OS-a između liječene i kontrolne skupine unutar populacije s najvišim stupnjem ekspresije PD-L1 (populacija IC2/3), populacije s bilo kojim stupnjem ekspresije PD-L1 (populacija IC1/2/3) te populacije predviđene za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT; svi uključeni bolesnici) testirale su se hijerarhijskim postupkom s fiksnim redoslijedom utemeljenim na stratificiranom log-rang testu pri dvostranoj razini od 5% kako slijedi: 1. korak: populacija IC2/3; 2. korak: populacija IC1/2/3;

3. korak: populacija svih uključenih bolesnika. Statistička značajnost rezultata za OS u 2. koraku i

3. koraku mogla se formalno ispitati samo ako su rezultati u prethodnom koraku bili statistički značajni.

Medijan praćenja preživljenja iznosio je 17 mjeseci. Primarna analiza ispitivanja IMvigor211 nije postigla primarnu mjeru ishoda – OS. Atezolizumab nije pokazao statistički značajan koristan učinak na preživljenje u odnosu na kemoterapiju u bolesnika s prethodno liječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK-om. Prema unaprijed specificiranom redoslijedu za hijerarhijsko testiranje, najprije se testirala populacija IC2/3, uz omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za OS od

0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; medijan OS-a iznosio je 11,1 mjesec uz atezolizumab naspram 10,6 mjeseci uz kemoterapiju). Stratificirana log-rang p-vrijednost iznosila je 0,41, pa se rezultati u toj populaciji ne smatraju statistički značajnima. Zbog toga se nisu mogli provesti formalni testovi statističke značajnosti za OS u populaciji IC1/2/3 ni u populaciji svih uključenih bolesnika, a rezultati tih analiza smatrali bi se eksploracijskima. Ključni rezultati u populaciji svih uključenih bolesnika sažeto su prikazani u Tablici 4. Kaplan-Meierova krivulja za OS u populaciji svih uključenih bolesnika prikazana je na Slici 1.

Provedena je eksploracijska analiza ažuriranih podataka o preživljenju, uz medijan praćenja preživljenja od 34 mjeseca u ITT populaciji. Medijan OS-a iznosio je 8,6 mjeseci (95% CI: 7,8; 9,6) u skupini liječenoj atezolizumabom i 8,0 mjeseci (95% CI: 7,2; 8,6) u onoj koja je primala kemoterapiju, uz omjer hazarda od 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). U skladu s trendom opaženim kod stopa 12-mjesečnog OS-a u primarnoj analizi, u ITT populaciji zabilježene su brojčano veće stope 24-mjesečnog i

30-mjesečnog OS-a u bolesnika liječenih atezolizumabom nego u onih koji su primali kemoterapiju. Postotak bolesnika koji su bili živi nakon 24 mjeseca (procijenjen Kaplan-Meierovom metodom) iznosio je 12,7% u skupini koja je primala kemoterapiju te 22,5% u onoj liječenoj atezolizumabom; taj

je postotak nakon 30 mjeseci (procijenjen Kaplan-Meierovom metodom) iznosio 9,8% u skupini koja

je primala kemoterapiju te 18,1% u onoj liječenoj atezolizumabom.

Tablica 4: Sažetak rezultata za djelotvornost u populaciji svih uključenih bolesnika

(IMvigor211)

CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora.

*Analiza OS-a u populaciji svih uključenih bolesnika provedena je na temelju stratificiranog log-rang testa, a rezultat se navodi samo za ilustraciju (p=0,0378); prema unaprijed specificiranoj hijerarhijskoj analizi,

p-vrijednost za analizu OS-a u populaciji svih uključenih bolesnika ne može se smatrati statistički značajnom.

ǂ Stratifikacija prema kemoterapiji (vinflunin ili taksan), statusu ekspresije PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (< 5% ili ≥ 5%), broju prognostičkih faktora rizika (0 ili 1 – 3) i jetrenim metastazama (da ili ne).

** Na temelju procjene prema Kaplan-Meierovoj metodi

*** Odgovor je i dalje imalo 63% bolesnika koji su ostvarili odgovor u skupini liječenoj atezolizumabom te

21% bolesnika koji su ostvarili odgovor u skupini liječenoj kemoterapijom.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Neusporedno ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s urotelnim karcinomom koji nisu pogodni za liječenje cisplatinom te u bolesnika s urotelnim karcinomom prethodno liječenih kemoterapijom

Multicentrično, međunarodno, neusporedno kliničko ispitivanje faze II s dvije kohorte (IMvigor210) provedeno je u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK-om (koji se još naziva i urotelnim rakom mokraćnog mjehura).

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 438 bolesnika, a imalo je dvije kohorte. Kohorta 1 uključivala je prethodno neliječene bolesnike s lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK-om koji nisu bili pogodni ili sposobni za kemoterapiju temeljenu na cisplatinu ili koji su doživjeli progresiju bolesti najmanje 12 mjeseci nakon liječenja neoadjuvantnim ili adjuvantnim kemoterapijskim protokolom koji je sadržavao platinu. Kohorta 2 uključivala je bolesnike koji su primili najmanje jedan kemoterapijski protokol temeljen na platini za lokalno uznapredovali ili metastatski UK ili koji su doživjeli progresiju bolesti unutar 12 mjeseci od liječenja neoadjuvantnim ili adjuvantnim kemoterapijskim protokolom koji je sadržavao platinu.

U Kohorti 1 119 bolesnika liječeno je atezolizumabom u dozi od 1200 mg koji se primjenjivao intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna do progresije bolesti. Medijan dobi iznosio je 73 godine. Većina bolesnika bili su muškarci (81%) i većina je bolesnika bila bijele rase (91%).

Kohorta 1 uključivala je 45 bolesnika (38%) s funkcionalnim ECOG statusom 0, 50 bolesnika (42%) s

funkcionalnim ECOG statusom 1 i 24 bolesnika (20%) s funkcionalnim ECOG statusom 2, 35 bolesnika (29%) bez Bajorinovih faktora rizika (funkcionalni ECOG status ≥ 2 i visceralne

metastaze), 66 bolesnika (56%) s jednim Bajorinovim faktorom rizika i 18 bolesnika (15 %) s dva Bajorinova faktora rizika, 84 bolesnika (71%) s oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] < 60 ml/min) i 25 bolesnika (21%) s jetrenim metastazama.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u Kohorti 1 bila je stopa potvrđenih objektivnih odgovora

(ORR) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

Primarna analiza provedena je kada su svi bolesnici imali najmanje 24 tjedna praćenja. Medijan trajanja liječenja iznosio je 15,0 tjedana, dok je medijan praćenja preživljenja iznosio 8,5 mjeseci u svih uključenih bolesnika. Zabilježene su klinički relevantne stope ORR-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija; međutim, kada se one usporede s unaprijed specificiranom kontrolnom stopom odgovora iz prethodnih ispitivanja od 10%, vidljivo je da nije postignuta statistička značajnost za primarnu mjeru ishoda. Potvrđen ORR prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija iznosio je 21,9%

(95% CI: 9,3; 40,0) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u bolesnika s

ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u svih uključenih bolesnika. Medijan trajanja odgovora nije dosegnut ni u jednoj od podskupina prema ekspresiji PD-L1 niti u skupini svih uključenih bolesnika. Podaci za OS nisu bili zreli, a omjer događaja i bolesnika iznosio je približno 40%. Medijan OS-a za sve podskupine bolesnika (ekspresija PD-L1 ≥ 5% i ≥ 1%) i za sve uključene bolesnike iznosio je 10,6 mjeseci.

Provedena je analiza ažuriranih podataka, uz medijan praćenja preživljenja za Kohortu 1 od

17,2 mjeseca, a rezultati su sažeto prikazani u Tablici 5. Medijan trajanja odgovora nije dosegnut ni u jednoj od podskupina prema ekspresiji PD-L1 niti u skupini svih uključenih bolesnika.

Tablica 5: Sažetak ažuriranih rezultata za djelotvornost (Kohorta 1 iz ispitivanja IMvigor210)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora

U trenutku provedbe završne analize podataka za Kohortu 1, medijan praćenja preživljenja bolesnika iznosio je 96,4 mjeseca. Medijan OS-a iznosio je 12,3 mjeseca (95% CI: 6,0; 49,8) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 5% (bolesnici koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom).

Primarne mjere ishoda za djelotvornost u Kohorti 2 bile su potvrđen ORR prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija te ORR prema ocjeni ispitivača na temelju modificiranih RECIST kriterija (mRECIST). Kohorta 2 uključivala je 310 bolesnika koji su liječeni atezolizumabom u dozi od 1200 mg primijenjenim intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna do gubitka kliničke koristi. Primarna analiza Kohorte 2 provedena je kada su svi bolesnici imali najmanje 24 tjedna praćenja. Ispitivanje je postiglo obje primarne mjere ishoda u Kohorti 2, pokazujući statistički značajne stope ORR-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija i prema ocjeni ispitivača na temelju modificiranih RECIST kriterija u usporedbi s unaprijed specificiranom kontrolnom stopom odgovora iz prethodnih ispitivanja od 10%.

Za Kohortu 2 provedena je i analiza uz medijan praćenja preživljenja od 21,1 mjeseca. Potvrđen ORR prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija iznosio je 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u

bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) u svih uključenih bolesnika. Potvrđen ORR prema ocjeni ispitivača na temelju modificiranih RECIST kriterija iznosio je 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) u svih uključenih bolesnika. Stopa potpunog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u populaciji svih uključenih bolesnika iznosila je 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). U Kohorti 2 medijan trajanja odgovora nije dosegnut ni u jednoj od podskupina prema ekspresiji PD-L1 niti u populaciji svih uključenih bolesnika, ali je dosegnut u bolesnika s ekspresijom PD-L1 < 1% (13,3 mjeseca;

95% CI: 4,2; NP). Stopa OS-a nakon 12 mjeseci u populaciji svih uključenih bolesnika iznosila je

37%.

U trenutku provedbe završne analize podataka za Kohortu 2, medijan praćenja preživljenja bolesnika iznosio je 46,2 mjeseca. Medijan OS-a iznosio je 11,9 mjeseci (95% CI: 9,0; 22,8) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 9,0 mjeseci (95% CI: 7,1; 11,1) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te

7,9 mjeseci (95% CI: 6,7; 9,3) u svih uključenih bolesnika.

IMvigor130 (WO30070): Ispitivanje faze III u kojem se atezolizumab ocjenjivao u monoterapiji i u kombinaciji s kemoterapijom temeljenom na platini u bolesnika s neliječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom

Multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano, djelomično zaslijepljeno (samo skupine A i C) ispitivanje faze III (IMvigor130) provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba + kombinirane kemoterapije temeljene na platini (tj. cisplatin ili karboplatin s gemcitabinom)

(skupina A) ili atezolizumaba u monoterapiji (skupina B, otvorena skupina) u odnosu na placebo + kombiniranu kemoterapiju temeljenu na platini (skupina C) u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK-om koji prethodno nisu primili sistemsko liječenje za metastatsku bolest.

Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača u skupini A u odnosu na skupinu C te ukupno preživljenje (OS) u skupini A u odnosu na skupinu C, a zatim i u skupini B u odnosu na skupinu C, analizirano hijerarhijski. U usporedbi skupine A u odnosu na skupinu C ukupno preživljenje nije bilo statistički značajno pa se stoga nije moglo provesti daljnje formalno testiranje u skladu s unaprijed definiranim redoslijedom hijerarhijskog testiranja.

Na temelju preporuke neovisnog povjerenstva za praćenje podataka (engl. independent Data Monitoring Committee, iDMC) nakon rane ocjene podataka o preživljenju, uključivanje bolesnika čiji su tumori pokazivali nisku razinu ekspresije PD-L1 (manje od 5% imunosnih stanica s pozitivnom PD-L1 ekspresijom pri imunohistokemijskom bojanju koristeći VENTANA PD-L1 [SP142] test) u skupini koja je primala monoterapiju atezolizumabom prekinuto je nakon što je pri neplaniranoj ranoj analizi opaženo smanjenje ukupnog preživljenja u toj podskupini. No, to se dogodilo nakon što je velika većina bolesnika već bila uključena u tu podskupinu.

Od 719 bolesnika uključenih u skupinu liječenu atezolizumabom u monoterapiji (n = 360) i onu liječenu samo kemoterapijom (n = 359), 50 odnosno 43 bolesnika nisu bila pogodna za liječenje cisplatinom prema Galskyjevim kriterijima i imala su tumore s visokom razinom ekspresije PD-L1

(≥ 5% imunosnih stanica s pozitivnom PD-L1 ekspresijom pri imunohistokemijskom bojanju koristeći VENTANA PD-L1 [SP142] test). U eksploracijskoj analizi provedenoj u toj podskupini bolesnika, nestratificirani HR za OS iznosio je 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Medijan OS-a iznosio je 18,6 mjeseci (95% CI: 14,0; 49,4) u skupini koja je primala atezolizumab u monoterapiji naspram 10,0 mjeseci (95% CI: 7,4; 18,1) u skupini koja je primala samo kemoterapiju (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u bolesnika koji nisu bili pogodni za liječenje cisplatinom a čiji su tumori pokazivali visoku razinu ekspresije PD-L1 (skupina B u odnosu na skupinu C)

Rak pluća nemalih stanica

Adjuvantno liječenje NSCLC-a u ranom stadiju

IMpower010 (GO29527): randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s reseciranim NSCLC-om nakon kemoterapije utemeljene na cisplatinu

Ispitivanje GO29527 (IMpower010) bilo je otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u adjuvantnom liječenju bolesnika s NSCLC-om stadija IB (tumori veličine ≥ 4 cm) - IIIA (prema 7. izdanju klasifikacijskog sustava Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog zajedničkog povjerenstva za rak).

Za odabir bolesnika s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i koji odražavaju populaciju s bolešću stadija II - IIIA prema 7. izdanju klasifikacijskog sustava koriste se sljedeći kriteriji:

Tumori veličine ≥ 5 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji prodiru u strukture prsnog koša (izravna invazija porebrice, stijenke prsnog koša, dijafragme, ošitnog živca, sredoprsne pleure, parijetalnog perikarda, sredoprsja, srca, velikih krvnih žila, dušnika, povratnog grkljanskog živca, jednjaka, kralježaka, grebena); ili tumori koji zahvaćaju glavni bronh < 2 cm distalno od grebena, ali ne zahvaćaju sam greben; ili tumori koji su praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelih pluća; ili tumori sa zasebnim čvorom(vima) u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju od primarnog tumora.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali status N2 uz tumorsku invaziju sredoprsja, srca, velikih krvnih žila, dušnika, povratnog grkljanskog živca, jednjaka, kralježaka ili grebena, ili zasebne tumorske čvorove u različitom ipsilateralnom režnju.

Ukupno je 1280 uključenih bolesnika podvrgnuto potpunoj resekciji tumora i bilo pogodno za primanje do 4 ciklusa kemoterapije utemeljene na cisplatinu. Kemoterapijski protokoli utemeljeni na cisplatinu opisani su u Tablici 6.

Tablica 6: Adjuvantni kemoterapijski protokoli (IMpower010)

Nakon dovršetka kemoterapije utemeljene na cisplatinu (do 4 ciklusa), ukupno 1005 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za primanje atezolizumaba (skupina A) ili najbolje potporne skrbi (skupina B). Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg i.v. infuzijom svaka 3 tjedna tijekom 16 ciklusa, osim ako nije došlo do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, stadiju bolesti, histološkom tipu i ekspresiji PD-L1.

Bolesnici nisu bili uključeni u ispitivanje ako su imali autoimunu bolest u anamnezi; ako su primili živo, atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije randomizacije; ako su primili sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije randomizacije. Procjene tumorskog odgovora provodile su se na početku randomizacijske faze, a zatim svaka

4 mjeseca tijekom prvih godinu dana nakon 1. dana 1. ciklusa. Nakon toga su se provodile svakih 6 mjeseci do 5. godine, a zatim jednom godišnje.

Demografske i početne značajke bolesti u ITT populaciji bile su dobro ujednačene između liječenih

skupina. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 26 – 84), a 67% bolesnika bili su muškarci. Većina bolesnika bili su bijelci (73%), a njih 24% bili su Azijci. Većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (78%), a početni funkcionalni ECOG status bolesnika iznosio je 0 (55%) ili 1 (44%). Sveukupno je 12% bolesnika imalo bolest stadija IB, njih 47% imalo je bolest stadija II, a njih 41% bolest stadija IIIA. Postotak bolesnika čiji su tumori pokazivali razinu ekspresije PD-L1 na tumorskim stanicama ≥ 1% odnosno ≥ 50%, što je utvrđeno testom VENTANA PD-L1 (SP263), iznosio je 55% odnosno 26%.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma nastupa bilo kojeg od sljedećih događaja: prvog dokumentiranog recidiva bolesti, novog primarnog NSCLC-a ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Primarni cilj za djelotvornost bio je ocijeniti DFS u populaciji bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 1% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA. Ključni sekundarni ciljevi za djelotvornost bili su ocijeniti DFS u populaciji bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA te ukupno preživljenje (OS) u ITT populaciji.

U trenutku provedbe interim analize DFS-a postignuta je primarna mjera ishoda u ispitivanju. U analizi bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK (n = 209) opaženo je poboljšanje DFS-a u skupini liječenoj atezolizumabom u odnosu na onu koja je primala najbolju potpornu skrb. Rezultati su bili dosljedni u trenutku provedbe završne analize DFS-a uz medijan trajanja praćenja od 65 mjeseci.

Ključni rezultati za djelotvornost s obzirom na DFS i OS u populaciji bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK sažeto su prikazani u Tablici 7. Kaplan-Meierova krivulja DFS-a prikazana je na Slici 3.

Tablica 7: Sažetak rezultata za djelotvornost u populaciji bolesnika s razinom ekspresije PD-L1

≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK (IMpower010)

DFS = preživljenje bez znakova bolesti; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti

* Analiza ažuriranih podataka za DFS i OS u trenutku prekida prikupljanja kliničkih podataka 26. siječnja 2024. ǂ Stratificirano prema stadiju bolesti, spolu i histološkom tipu.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK (IMpower010)

Poboljšanje DFS-a opaženo u skupini liječenoj atezolizumabom u odnosu na onu koja je primala najbolju potpornu skrb dosljedno je zabilježeno u većini unaprijed specificiranih podskupina unutar populacije bolesnika s razinom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama i bolešću stadija II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK, uključujući i bolesnike s neplanocelularnim NSCLC-om (nestratificiran HR: 0,40; 95% CI: 0,23; 0,70; medijan DFS-a: NP naspram 36,8 mjeseci) i one s planocelularnim NSCLC-om (nestratificiran HR: 0,67; 95% CI: 0,34; 1,32; medijan DFS-a nije se mogao procijeniti).

Prva linija liječenja uznapredovalog NSCLC-a

IMpower150 (GO29436): Randomizirano ispitivanje faze III provedeno u bolesnika s metastatskim neplanocelularnim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, u kombinaciji s paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega

Ispitivanje IMpower150 bilo je otvoreno, multicentrično, međunarodno, randomizirano ispitivanje faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, u bolesnika s metastatskim neplanocelularnim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije randomizacije, koji su imali aktivne ili neliječene metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS), kao ni oni koji su imali jasnu infiltraciju tumora u velike torakalne krvne žile ili jasnu kavitaciju plućnih lezija, vidljive na snimkama dobivenima oslikavanjem. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 48 tjedana nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim svakih 9 tjedana. Uzorci tumora ocjenjivali su se kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama (engl. tumour cells, TC) i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (engl. tumour-infiltrating immune cells, IC), a dobiveni su se rezultati koristili za definiranje podskupina bolesnika prema ekspresiji PD-L1 za analize opisane u nastavku.

Ukupno su bila uključena 1202 bolesnika, koja su randomizirana (1:1:1) za primanje jednoga od terapijskih protokola opisanih u Tablici 8. Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, prisutnosti jetrenih metastaza te tumorskoj ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor.

Tablica 8: Intravenski terapijski protokoli (IMpower150)

a Atezolizumab se primjenjuje do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača

b Početna doza paklitaksela za bolesnike azijskog podrijetla/etničke pripadnosti iznosila je 175 mg/m2 zbog više ukupne razine hematoloških toksičnosti u bolesnika iz azijskih zemalja u odnosu na bolesnike iz ostalih zemalja c Paklitaksel i karboplatin primjenjuju se dok se ne dovrši 4 ili 6 ciklusa liječenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, što god nastupi prije

d. Bevacizumab se primjenjuje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

Demografske i početne značajke bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 31 – 90), a 60% bolesnika bili su muškarci. Većina bolesnika bila je bijele rase (82%). Približno 10% bolesnika imalo je poznatu

EGFR mutaciju, 4% ih je imalo poznate izmjene u redoslijedu baza u genu ALK, 14% bolesnika imalo

je jetrene metastaze na početku ispitivanja, a većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (80%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (43%) ili 1 (57%). Pedeset i jedan posto (51%) bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1% na tumorskim stanicama ili ≥ 1% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor, dok je 49% bolesnika imalo tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1% na tumorskim stanicama i < 1% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor.

U trenutku provedbe završne analize podataka za PFS, medijan praćenja bolesnika iznosio je

15,3 mjeseca. U ITT populaciji, uključujući bolesnike s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK koji su prethodno trebali primati inhibitore tirozinske kinaze, zabilježeno je klinički značajno produljenje PFS-a u skupini B u odnosu na skupinu C (HR: 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72; medijan PFS-a: 8,3 naspram 6,8 mjeseci).

U trenutku provedbe interim analize podataka za OS, medijan praćenja bolesnika iznosio je

19,7 mjeseci. Ključni rezultati te analize, kao i analize ažuriranih podataka za PFS u ITT populaciji, sažeto su prikazani u Tablicama 9 i 10. Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ITT populaciji prikazana je na Slici 4. Slika 5 sažeto prikazuje rezultate za OS u ITT populaciji i podskupinama prema ekspresiji PD-L1. Na Slikama 6 i 7 prikazani su i ažurirani rezultati za PFS.

Tablica 9: Sažetak ažuriranih rezultata za djelotvornost u ITT populaciji (IMpower150)

^#Primarne mjere ishoda za djelotvornost bili su PFS i OS koji su analizirani u ITT populaciji divljeg tipa (engl. wild-type, WT), odnosno populaciji koja ne uključuje bolesnike s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK.

1Na temelju stratificiranog log-rang testa

2Samo za informaciju; usporedbe između skupine B i skupine C te između skupine A i skupine C u ITT populaciji nisu još bile formalno testirane prema unaprijed specificiranoj hijerarhijskoj analizi 3Ukupan najbolji odgovor za potpuni odgovor i djelomičan odgovor

‡ Stratificirano prema spolu, prisutnosti jetrenih metastaza te tumorskoj ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor

^ Skupina C usporedna je skupina za sve omjere hazarda

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS u trenutku prekida prikupljanja

kliničkih podataka 22. siječnja 2018.

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; OS = ukupno preživljenje.

Tablica 10: Sažetak ažuriranih rezultata za djelotvornost za skupinu A u odnosu na skupinu B u ITT populaciji (IMpower150)

1 Na temelju stratificiranog log-rang testa

2 Samo za informaciju; usporedbe između skupine A i skupine B u ITT populaciji nisu bile obuhvaćene

unaprijed specificiranom hijerarhijskom analizom

‡ Stratificirano prema spolu, prisutnosti jetrenih metastaza te ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS u trenutku prekida prikupljanja

kliničkih podataka 22. siječnja 2018.

^ Skupina A usporedna je skupina za sve omjere hazarda

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ITT populaciji (IMpower150)

Slika 5: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1 u ITT populaciji, skupina B naspram skupine C (IMpower150)

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ITT populaciji (IMpower150)

Slika 7: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1 u ITT populaciji, skupina B naspram skupine C (IMpower150)

U skupini B u odnosu na skupinu C analize podataka za unaprijed specificirane podskupine iz interim analize OS-a pokazale su poboljšanje OS-a kod bolesnika s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK (omjer hazarda [HR] od 0,54, 95% CI: 0,29, 1,03; medijan OS nije postignut naspram 17,5 mjeseci) te onih s jetrenim metastazama (HR od 0,52, 95% CI: 0,33, 0,82; medijan OS 13,3 naspram 9,4 mjeseci). Također su primijećena poboljšanja PFS-a kod bolesnika s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK (HR od 0,55, 95% CI: 0,35, 0,87; medijan PFS 10,0 naspram. 6,1 mjeseci) i onih s jetrenim metastazama (HR od 0,41, 95% CI: 0,26, 0,62; medijan PFS 8,2 naspram 5,4 mjeseci). Rezultati za OS bili su slični u podskupini bolesnika u dobi od < 65 godina i podskupini bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Podaci za bolesnike u dobi od

≥ 75 godina previše su ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci o toj populaciji. Ni za jednu analizu podskupina nije bilo planirano formalno statističko testiranje.

IMpower130 (GO29537): Randomizirano ispitivanje faze III provedeno u bolesnika s metastatskim neplanocelularnim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, u kombinaciji s

nab-paklitakselom i karboplatinom

Ispitivanje GO29537 (IMpower130) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u kombinaciji s nab-paklitakselom i karboplatinom u bolesnika s metastatskim neplanocelularnim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju. Bolesnici s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK prethodno su morali biti liječeni inhibitorima tirozin kinaze.

Bolesnicima je stadij bolesti bio određen prema 7. izdanju klasifikacije Američkog zajedničkog odbora za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije randomizacije, koji su primili imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije randomizacije, kao ni oni koji su imali aktivne ili neliječene

metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su se prethodno liječili agonistima CD137 ili terapijama koje blokiraju kontrolne točke imunosnog sustava (terapijska protutijela na PD-1 i PD-L1). Međutim, mogli su se uključiti bolesnici koji su prethodno primali inhibitore CTLA-4, pod uvjetom da su posljednju dozu primili najmanje 6 tjedana prije randomizacije i da u anamnezi nisu imali teške imunosno uzrokovane štetne događaje izazvane primjenom inhibitora CTLA-4 (3. i 4. stupnja težine prema NCI CTCAE kriterijima). Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 48 tjedana nakon 1. ciklusa, a zatim svakih 9 tjedana. Uzorci tumora ocjenjivali su se kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama (TC) i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (IC), a dobiveni su se rezultati koristili za definiranje podskupina bolesnika prema ekspresiji PD-L1 za analize opisane u nastavku.

Uključeni bolesnici, uključujući one s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK, bili su randomizirani u omjeru 2:1 za primanje jednoga od terapijskih protokola opisanih u Tablici 11. Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, prisutnosti jetrenih metastaza te ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor. Bolesnici koji su primali terapijski protokol B mogli su nakon progresije bolesti prijeći u drugu skupinu i primati monoterapiju atezolizumabom.

Tablica 11: Intravenski terapijski protokoli (IMpower130)

a Atezolizumab se primjenjuje do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača

b Nab-paklitaksel se primjenjuje 1., 8. i 15. dana svakog ciklusa

c Nab-paklitaksel i karboplatin primjenjuju se dok se ne dovrši 4 – 6 ciklusa liječenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, što god nastupi prije

Demografske i početne značajke bolesti u ispitivanoj populaciji koja se definirala kao ITT populacija s tumorom divljeg tipa (n = 679) bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 18 – 86 godina). Većina je bolesnika bila muškog spola (59%) i bijele rase (90%), 14,7% bolesnika imalo je jetrene metastaze na početku ispitivanja, a većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (90%). Većina bolesnika imala je početni funkcionalni ECOG status 1 (59%) i ekspresiju PD-L1 < 1% (približno 52%). Među 107 bolesnika iz skupine B koji su nakon uvodnog liječenja imali stabilnu bolest, djelomičan odgovor ili potpun odgovor, njih 40 prešlo je na terapiju održavanja pemetreksedom.

Primarna analiza obuhvatila je sve bolesnike osim onih s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK, koji su se definirali kao ITT populacija s tumorom divljeg tipa (n = 679). Medijan praćenja preživljenja bolesnika iznosio je 18,6 mjeseci te je zabilježeno produljenje OS-a i PFS-a uz atezolizumab, nab-paklitaksel i karboplatin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ključni rezultati sažeto su prikazani u Tablici 12, a Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS prikazane su na Slici 8 odnosno Slici 10. Eksploracijski rezultati za OS i PFS prema ekspresiji PD-L1 prikazani su na Slici 9 odnosno Slici 11. U bolesnika s jetrenim metastazama nije zabilježeno produljenje PFS-a ni OS-a uz atezolizumab, nab-paklitaksel i karboplatin u odnosu na nab-paklitaksel i karboplatin (HR za PFS: 0,93; 95% CI: 0,59; 1,47; HR za OS: 1,04; 95% CI: 0,63; 1,72).

Pedeset i devet posto (59%) bolesnika u skupini liječenoj nab-paklitakselom i karboplatinom je nakon progresije bolesti primalo neki oblik imunoterapije za rak (engl. cancer immunotherapy, CIT) , što uključuje i bolesnike koji su prešli na liječenje atezolizumabom (41% svih bolesnika), dok je isto zabilježeno u 7,3% bolesnika u skupini koja je primala atezolizumab, nab-paklitaksel i karboplatin.

U eksploracijskoj analizi s duljim praćenjem (medijan: 24,1 mjesec) medijan OS-a za obje skupine ostao je nepromijenjen u odnosu na primarnu analizu, uz HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tablica 12: Sažetak rezultata za djelotvornost u primarnoj analizi podataka iz ispitivanja IMpower130 (ITT populacija s tumorom divljeg tipa)

‡Stratificirano prema spolu te ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploracijske mjere ishoda

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje

Slika 8: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (IMpower130)

Slika 9: Grafikon raspona pouzdanosti za ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1 (IMpower130)

Slika 10: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (IMpower130)

Slika 11: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1 (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju

Otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III (IMpower110) provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u bolesnika s metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju. Bolesnici su imali ekspresiju PD-L1 ≥ 1% na tumorskim stanicama (obojenje na PD-L1 u ≥ 1% tumorskih stanica) ili ≥ 1% na imunosnim stanicama (obojenje imunosnih stanica koje infiltriraju tumor na PD-L1 u ≥ 1% tumorskog područja) na temelju testa VENTANA PD-L1 (SP142).

Ukupno su 572 bolesnika randomizirana u omjeru 1:1 za primanje atezolizumaba (skupina A) ili kemoterapije (skupina B). Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kemoterapijski protokoli opisani su u Tablici 13. Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, funkcionalnom ECOG statusu, histološkom tipu te tumorskoj ekspresiji PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor.

Tablica 13: Intravenski kemoterapijski protokoli (IMpower110)

a Cisplatin, karboplatin, pemetreksed i gemcitabin primjenjuju se dok se ne dovrši 4 ili 6 ciklusa liječenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

b Pemetreksed se primjenjuje kao terapija održavanja svakih 21 dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive

toksičnosti

c Gemcitabin se primjenjuje 1. i 8. dana svakog ciklusa

d Nije bio dopušten prelazak iz kontrolne skupine (kemoterapija temeljena na platini) u skupinu liječenu

atezolizumabom (skupina A)

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije randomizacije ili koji su imali aktivne ili neliječene metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS). Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 48 tjedana nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim svakih

9 tjedana.

Demografske i početne značajke bolesti u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% na tumorskim stanicama ili ≥ 1% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor te koji nemaju EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK (n = 554) bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 64,5 godina (raspon: 30 – 87), a 70% bolesnika bili su muškarci. Većina bolesnika bila je bijele rase (84%) i azijskog podrijetla (14%). Većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (87%), a početni funkcionalni ECOG status bolesnika iznosio je 0 (36%) ili 1 (64%). Ukupno je 69% bolesnika imalo neplanocelularnu bolest, a 31% bolesnika planocelularnu bolest. Demografske i početne značajke bolesti u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 (PD-L1 ≥ 50% na tumorskim stanicama ili ≥ 10% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor) te koji nemaju EGFR mutacije ni izmjene u redoslijedu baza u genu ALK (n = 205) načelno su dobro predstavljale širu ispitivanu populaciju i bile su ujednačene između liječenih skupina.

Primarna mjera ishoda bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). U trenutku provedbe interim analize OS-a, u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1, izuzev onih s EGFR mutacijama ili izmjenama u redoslijedu baza u genu ALK (n = 205), koji su randomizirani u skupinu liječenu atezolizumabom (skupina A) opaženo je statistički značajno produljenje OS-a u odnosu na skupinu koja je primala kemoterapiju (skupina B) (HR: 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; medijan OS-a: 20,2 mjeseca u odnosu na 13,1 mjesec) uz dvostranu p-vrijednost od 0,0106. Medijan trajanja praćenja preživljenja u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 iznosio je 15,7 mjeseci.

U eksploracijskoj analizi OS-a nakon duljeg praćenja (medijan: 31,3 mjeseca) tih bolesnika, medijan OS-a u skupini liječenoj atezolizumabom ostao je nepromijenjen u odnosu na primarnu interim analizu OS-a (20,2 mjeseca), dok je u skupini koja je primala kemoterapiju iznosio 14,7 mjeseci (HR: 0,76; 95% CI: 0,54; 1,09). Najvažniji rezultati eksploracijske analize sažeto su prikazani u Tablici 14.

Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 prikazane su na Slikama 12 i 13. Do smrtnog ishoda unutar prvih 2,5 mjeseci došlo je kod većeg udjela bolesnika u skupini liječenoj atezolizumabom (16/107; 15,0%) u odnosu na skupinu liječenu kemoterapijom (10/98; 10,2%). Nije se mogao utvrditi nijedan specifičan faktor povezan s ranim smrtnim ishodom.

Tablica 14: Sažetak podataka o djelotvornosti u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 od

≥ 50% na tumorskim stanicama ili ≥ 10% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor

(IMpower110)

‡ Stratificirano prema spolu i funkcionalnom ECOG statusu (0 u odnosu na 1)

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; NP = ne može se procijeniti.

Slika 12: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 od ≥ 50% na tumorskim stanicama ili ≥ 10% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (IMpower110)

Slika 13: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1 od ≥ 50% na tumorskim stanicama ili ≥ 10% na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (IMpower110)

Primijećeno poboljšanje OS-a u skupini liječenoj atezolizumabom u odnosu na skupinu liječenu kemoterapijom dosljedno se opažalo u svim podskupinama bolesnika s visokom ekspresijom PD-L1, uključujući i u bolesnika s neplanocelularnim NSCLC-om (HR: 0,62; 95% CI: 0,40; 0,96; medijan OS-a 20,2 u odnosu na 10,5 mjeseci) i u onih s planocelularnim NSCLC-om (HR: 0,56; 95%

CI: 0,23; 1,37; medijan OS-a nije dosegnut u odnosu na 15,3 mjeseca). Podaci za bolesnike u dobi od

≥ 75 godina i one koji nikad nisu pušili previše su ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci o tim

podskupinama.

Ispitivanje IPSOS (MO29872): Randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s prethodno neliječenim lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim NSCLC-om koji nisu pogodni za kemoterapiju temeljenu na platini

Otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III, MO29872 (IPSOS), provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u odnosu na kemoterapijski protokol koji je uključivao jedan lijek (vinorelbin ili gemcitabin prema izboru ispitivača) u prethodno neliječenih bolesnika s uznapredovalim ili rekurentnim (stadij IIIB [prema 7. izdanju AJCC klasifikacije], bolest nepogodna za multimodalno liječenje) ili metastatskim (stadij IV) NSCLC-om koji se nisu smatrali pogodnima za kemoterapiju temeljenu na platini.

Bolesnici nepogodni za kemoterapiju temeljenu na platini koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom

definirani su na temelju sljedećih selekcijskih kriterija: dob > 80 godina ili funkcionalni ECOG status 3 ili funkcionalni ECOG status 2 u kombinaciji s relevantnim komorbiditetima ili starija dob (≥ 70 godina) u kombinaciji s relevantnim komorbiditetima. Relevantni komorbiditeti odnose se na srčane poremećaje, poremećaje živčanog sustava, psihijatrijske poremećaje, krvožilne poremećaje, bubrežne poremećaje, poremećaje metabolizma i prehrane ili plućne poremećaje koji prema procjeni nadležnog liječnika predstavljaju kontraindikaciju za liječenje kemoterapijom temeljenom na platini.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici mlađi od 70 godina koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, bolesnici s aktivnim ili neliječenim metastazama u SŽS-u, bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 4 tjedna prije randomizacije i bolesnici koji su primali sistemske

imunostimulatore ili sistemske imunosupresive unutar 4 tjedna prije randomizacije. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su imali EGFR mutacije ili izmjene u redoslijedu baza u genu ALK. Bolesnici su bili pogodni za uključivanje neovisno o tumorskom statusu ekspresije PD-L1.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 za primanje atezolizumaba (skupina A) ili kemoterapije (skupina B). Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna. Kemoterapijski protokoli opisani su u Tablici 15. Liječenje se primjenjivalo do progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterija ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkom tipu tumora (planocelularni/neplanocelularni), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (status ekspresije PD-L1 pri imunohistokemijskom bojanju koristeći VENTANA PD-L1 [SP142] test: TC3 ili IC3 naspram TC0/1/2 i IC0/1/2 naspram nepoznat) i prisutnosti moždanih metastaza (da/ne).

Tablica 15: Terapijski protokoli (IPSOS)

U ispitivanje su uključena ukupno 453 bolesnika (ITT populacija). Populaciju su pretežno činili bolesnici bijele rase (65,8%) i muškog spola (72,4%). Medijan dobi bolesnika iznosio je 75 godina, a 72,8% bolesnika imalo je 70 ili više godina. Udio bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0, 1, 2 i 3 iznosio je 1,5%, 15,0%, 75,9% odnosno 7,5%. Sveukupno je 13,7% bolesnika imalo bolest stadija IIIB koja nije bila pogodna za multimodalno liječenje, a 86,3% bolesnika imalo je bolest stadija IV. Postotak bolesnika čiji su tumori pokazivali razinu ekspresije PD-L1 na tumorskim stanicama od

< 1%, 1 – 49% odnosno ≥ 50%, što je utvrđeno testom VENTANA PD-L1 (SP263), iznosio je 46,8%, 28,7% odnosno 16,6%, dok je kod 7,9% bolesnika status ekspresije PD-L1 bio nepoznat.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bilo je ukupno preživljenje (OS). U trenutku provedbe završne analize OS-a medijan trajanja praćenja iznosio je 41,0 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 16 i na Slici 14.

Tablica 16: Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s NSCLC-om nepogodnih za kemoterapiju temeljenu na platini (IPSOS)

Slika 14: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om nepogodnih za kemoterapiju temeljenu na platini (IPSOS)

Druga linija liječenja NSCLC-a

OAK (GO28915): Randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om prethodno liječenih kemoterapijom

Radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u usporedbi s docetakselom u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon liječenja protokolom koji je sadržavao platinu, provedeno je otvoreno, multicentrično, međunarodno, randomizirano ispitivanje faze III (OAK). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su imali aktivne ili o kortikosteroidima ovisne moždane metastaze, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 28 dana prije uključivanja u ispitivanje te oni koji su primili sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 36 tjedana, a zatim svakih 9 tjedana. Uzorci tumora prospektivno su se ocjenjivali kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor.

Ukupno je bilo uključeno 1225 bolesnika, a prvih 850 randomiziranih bolesnika uključeno je u primarnu analizu djelotvornosti, prema planu analiza. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu ekspresije PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor, broju prethodnih kemoterapijskih protokola i histološkom tipu. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje atezolizumaba ili docetaksela.

Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna. Nije bilo dopušteno smanjivati dozu. Bolesnici su se liječili do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača. Docetaksel se primjenjivao u dozi od 75 mg/m² intravenskom infuzijom 1. dana svakog

3-tjednog ciklusa do progresije bolesti. Medijan trajanja liječenja među svim liječenim bolesnicima iznosio je 2,1 mjesec u skupini liječenoj docetakselom te 3,4 mjeseca u skupini liječenoj atezolizumabom.

Demografske i početne značajke bolesti u populaciji za primarnu analizu bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 33 – 85), a 61% bolesnika bili su muškarci. Većina bolesnika bila je bijele rase (70%). Približno tri četvrtine bolesnika imalo je histološki nalaz neplanocelularnog karcinoma (74%), 10% bolesnika imalo je poznatu EGFR mutaciju, 0,2% imalo je poznate izmjene u redoslijedu baza u genu ALK, 10% bolesnika imalo je metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja, a većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (82%).

Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (37%) ili 1 (63%). Sedamdeset i pet posto (75%) bolesnika prethodno je primilo samo jedan protokol temeljen na platini.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključni rezultati ovog ispitivanja, uz medijan praćenja preživljenja od 21 mjeseca, sažeto su prikazani u Tablici 17. Kaplan-Meierove krivulje OS-a za populaciju predviđenu za liječenje (ITT) prikazane su na Slici 15. Slika 16 sažeto prikazuje rezultate za OS u ITT populaciji i podskupinama prema ekspresiji PD-L1, pokazujući korisne učinke atezolizumaba na OS u svim podskupinama, uključujući one s ekspresijom PD-L1 < 1% na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor.

Tablica 17: Sažetak rezultata za djelotvornost u populaciji za primarnu analizu (svi uključeni

bolesnici)* (OAK)

CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora

*Populaciju za primarnu analizu čini prvih 850 randomiziranih bolesnika

ǂStratifikacija prema ekspresiji PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor, broju prethodnih kemoterapijskih protokola i histološkom nalazu

**Na temelju stratificiranog log-rang testa

***Na temelju procjene prema Kaplan-Meierovoj metodi

Slika 15: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u populaciji za primarnu analizu (svi

uključeni bolesnici) (OAK)

Slika 16: Grafikon raspona pouzdanosti za ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1 u populaciji za primarnu analizu (OAK)

a Stratificirani HR za ITT i bolesnike s ekspresijom PD-L1 na tumorskim stanicama (TC) ili imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (IC) ≥ 1%. Nestratificirani HR za druge eksploracijske podskupine.

Poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na docetaksel primijećeno je i u bolesnika s neplanocelularnim NSCLC-om (omjer hazarda [HR]: 0,73; 95% CI: 0,60 – 0,89; medijan OS-a: 15,6 mjeseci uz atezolizumab naspram 11,2 mjeseca uz docetaksel) i u onih s planocelularnim NSCLC-om (HR: 0,73; 95% CI: 0,54 – 0,98; medijan OS-a: 8,9 mjeseci uz atezolizumab naspram

7,7 mjeseci uz docetaksel). Primijećeno poboljšanje OS-a dosljedno se opažalo u svim podskupinama bolesnika, uključujući one koji su na početku ispitivanja imali moždane metastaze (HR: 0,54; 95% CI: 0,31 – 0,94; medijan OS-a: 20,1 mjesec uz atezolizumab naspram 11,9 mjeseci uz docetaksel) i bolesnike koji nikad nisu pušili (HR: 0,71; 95% CI: 0,47 – 1,08; medijan OS-a: 16,3 mjeseca uz atezolizumab naspram 12,6 mjeseci uz docetaksel). Međutim, u bolesnika s EGFR mutacijama nije primijećeno poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na docetaksel (HR: 1,24; 95% CI:

0,71 – 2,18; medijan OS-a: 10,5 mjeseci uz atezolizumab naspram 16,2 mjeseca uz docetaksel).

U usporedbi s docetakselom, uz atezolizumab je opaženo produljeno vrijeme do pogoršanja boli u prsištu koju su prijavili bolesnici, mjereno upitnikom EORTC QLQ-LC13 (HR: 0,71; 95% CI:

0,49; 1,05; medijan nije dosegnut ni u jednoj skupini). Vrijeme do pogoršanja drugih simptoma raka pluća (tj. kašlja, dispneje i/ili boli u ruci/ramenu) prema upitniku EORTC QLQ-LC13 bilo je slično uz atezolizumab i uz docetaksel. Zbog otvorenog dizajna ispitivanja, te rezultate treba tumačiti uz oprez.

POPLAR (GO28753): Randomizirano ispitivanje faze II u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om prethodno liječenih kemoterapijom

Provedeno je multicentrično, međunarodno, randomizirano, otvoreno, kontrolirano ispitivanje faze II (POPLAR) u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon liječenja protokolom koji je sadržavao platinu, neovisno o ekspresiji

PD-L1. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje. Ukupno je 287 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje atezolizumaba (1200 mg intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna do gubitka kliničke koristi) ili docetaksela (75 mg/m² intravenskom infuzijom 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa do progresije bolesti). Randomizacija je bila stratificirana prema statusu ekspresije PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor, broju prethodnih kemoterapijskih protokola i histološkom nalazu. Analiza ažuriranih podataka nakon ukupno 200 zabilježenih smrtnih ishoda i medijana praćenja preživljenja od 22 mjeseca pokazala je da je medijan OS-a u bolesnika liječenih atezolizumabom iznosio 12,6 mjeseci, a u onih koji su primali docetaksel 9,7 mjeseci (HR: 0,69;

95% CI: 0,52 – 0,92). ORR je iznosio 15,3% uz atezolizumab i 14,7% uz docetaksel, dok je medijan trajanja odgovora iznosio 18,6 mjeseci odnosno 7,2 mjeseca.

Rak pluća malih stanica

IMpower133 (GO30081): Randomizirano ispitivanje faze I/III provedeno u bolesnika s proširenim stadijem SCLC-a koji prethodno nisu primali kemoterapiju, u kombinaciji s karboplatinom i etopozidom

Ispitivanje IMpower133 bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze I/III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u kombinaciji s karboplatinom i etopozidom u bolesnika s ES-SCLC koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali aktivne ili neliječene metastaze u središnjem živčanom sustavu, koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 4 tjedna prije randomizacije ili koji su primili sistemske imunosupresive unutar tjedan dana prije randomizacije. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih

48 tjedana nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim svakih 9 tjedana. U bolesnika koji su zadovoljavali utvrđene kriterije i koji su pristali na liječenje i nakon progresije bolesti procjena tumorskog odgovora provodila se svakih 6 tjedana do prekida liječenja.

U ispitivanje su uključena ukupno 403 bolesnika, koja su randomizirana (1:1) za primanje jednoga od terapijskih protokola opisanih u Tablici 18. Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, funkcionalnom ECOG statusu i prisutnosti moždanih metastaza.

Tablica 18: Intravenski terapijski protokol (IMpower133)

aAtezolizumab se primjenjivao do gubitka kliničke koristi prema ocjeni ispitivača

bKarboplatin i etopozid primjenjivali su se dok se nisu dovršila 4 ciklusa liječenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, što god nastupi prije

cEtopozid se primjenjivao 1., 2. i 3. dana svakog ciklusa

Demografske i početne značajke bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 26 – 90 godina), a 10% bolesnika imalo je ≥ 75 godina. Većina je bolesnika bila muškog spola (65%) i bijele rase (80%), 9% bolesnika imalo je moždane metastaze, a većina bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači (97%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (35%) ili 1 (65%).

U trenutku provođenja primarne analize medijan praćenja preživljenja iznosio je 13,9 mjeseci. U skupini liječenoj atezolizumabom u kombinaciji s karboplatinom i etopozidom opaženo je statistički značajno produljenje OS-a u odnosu na kontrolnu skupinu (HR: 0,70; 95% CI: 0,54; 0,91; medijan OS-a: 12,3 mjeseca naspram 10,3 mjeseca). U eksploracijskoj završnoj analizi OS-a uz dulje trajanje praćenja (medijan: 22,9 mjeseci) medijan OS-a u obje je skupine ostao nepromijenjen u odnosu na primarnu interim analizu OS-a. Rezultati za PFS, ORR i trajanje odgovora iz primarne analize i

eksploracijske završne analize OS-a sažeto su prikazani u Tablici 19. Kaplan-Meierove krivulje OS-a i PFS-a prikazane su na Slikama 17 i 18. Podaci o bolesnicima s moždanim metastazama previše su ograničeni za donošenje zaključaka o toj populaciji.

Tablica 19: Sažetak rezultata za djelotvornost (IMpower133)

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje

‡ Stratificirano prema spolu i funkcionalnom ECOG statusu

*Eksploracijska završna analiza OS-a u trenutku prekida prikupljanja kliničkih podataka 24. siječnja 2019.

**Analize PFS-a, ORR-a i trajanja odgovora u trenutku prekida prikupljanja kliničkih podataka 24. travnja 2018.

***Samo za deskriptivne potrebe.

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploracijske mjere ishoda

Slika 17: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (IMpower133)

Slika 18: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (IMpower133)

Trostruko negativan rak dojke

IMpassion130 (WO29522): Randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim TNBC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest

Dvostruko slijepo, multicentrično, međunarodno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze III s dvjema skupinama (IMpassion130) provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u kombinaciji s nab-paklitakselom u bolesnika s neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim rakom dojke koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnici su morali biti pogodni za monoterapiju taksanom

(tj. nisu smjeli imati brzu kliničku progresiju, po život opasne visceralne metastaze ni potrebu za

brzom kontrolom simptoma i/ili bolesti) te nisu mogli biti uključeni ako su unutar prethodnih

12 mjeseci primali kemoterapiju za neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje, ako su imali autoimunu bolest u anamnezi, ako su primili živo atenuirano cjepivo unutar 4 tjedna prije randomizacije, ako su primali sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar 2 tjedna prije randomizacije i ako su imali neliječene, simptomatske ili o kortikosteroidima ovisne moždane metastaze. Tumor se ocjenjivao svakih 8 tjedana (± 1 tjedan) tijekom prvih 12 mjeseci nakon 1. dana

1. ciklusa, a zatim svakih 12 tjedana (± 1 tjedan).

U ispitivanje su bila uključena ukupno 902 bolesnika, koja su bila stratificirana prema prisutnosti jetrenih metastaza, prethodnom liječenju taksanima i statusu ekspresije PD-L1 na imunosnim stanicama koje infiltriraju tumor (obojenje imunosnih stanica koje infiltriraju tumor na PD-L1 u

< 1% tumorskog područja ili ≥ 1% tumorskog područja) utvrđenom testom VENTANA PD-L1 (SP142).

Bolesnici su bili randomizirani za primanje atezolizumaba u dozi od 840 mg ili placeba intravenskom infuzijom 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa plus nab-paklitaksela (100 mg/m²) primijenjenog intravenskom infuzijom 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici su primali liječenje do radiografske progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterija ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Liječenje atezolizumabom moglo se nastaviti kada je primjena nab-paklitaksela prekinuta zbog neprihvatljive toksičnosti. Medijan broja ciklusa liječenja atezolizumabom iznosio je 7, a

nab-paklitakselom 6 u svakoj liječenoj skupini.

Demografske značajke i početne značajke bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Većina bolesnika bila je ženskog spola (99,6%), 67,5% njih bili su bijelci, a 17,8% azijskog podrijetla. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 20 – 86). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58,4%) ili 1 (41,3%). Ukupno je na početku ispitivanja 41% uključenih bolesnika imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, njih 27% imalo je jetrene metastaze, a 7% asimptomatske moždane metastaze. Približno je polovica bolesnika prethodno primala taksan (51%) ili antraciklin (54%) za (neo)adjuvantno liječenje. Demografske značajke bolesnika i tumorska bolest na početku ispitivanja u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% načelno su dobro predstavljali širu ispitivanu populaciju.

Dvije primarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) i u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija te ukupno preživljenje (OS) u ITT populaciji i u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1%. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Rezultati za PFS, ORR i trajanje odgovora u ispitivanju IMpassion130 među bolesnicima s ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, u trenutku završne analize PFS-a i nakon medijana praćenja preživljenja od 13 mjeseci, sažeto su prikazani u Tablici 20, a Kaplan-Meierove krivulje PFS-a na Slici 19. U bolesnika s ekspresijom PD-L1 < 1% nije opaženo produljenje PFS-a kada je atezolizumab dodan

nab-paklitakselu (HR: 0,94; 95% CI: 0,78; 1,13).

Provedena je završna analiza podataka o OS-u u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% nakon medijana

praćenja od 19,12 mjeseci. Rezultati za OS prikazani su u Tablici 20, a Kaplan-Meierova krivulja

OS-a na Slici 20. U bolesnika s ekspresijom PD-L1 < 1% nije opaženo produljenje OS-a kada je atezolizumab dodan nab-paklitakselu (HR: 1,02; 95% CI: 0,84; 1,24).

Eksploracijske analize podskupina provedene su u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, a istraživali su se prethodno (neo)adjuvantno liječenje, prisutnost mutacije BRCA1/2 i asimptomatske moždane metastaze na početku ispitivanja.

Među bolesnicima koji su prethodno primali (neo)adjuvantno liječenje (n=242) omjer hazarda za PFS u primarnoj (završnoj) analizi iznosio je 0,79, a za OS u završnoj analizi 0,77, dok je u bolesnika koji prethodno nisu primali (neo)adjuvantno liječenje (n=127) omjer hazarda za PFS u primarnoj (završnoj) analizi iznosio 0,44, a za OS u završnoj analizi 0,54.

Od 614 bolesnika testiranih u sklopu ispitivanja IMpassion130, njih 89 (15%) bili su nositelji patogenih mutacija BRCA1/2. U podskupini s mutacijama PD-L1+/BRCA1/2 19 je bolesnika primalo atezolizumab plus nab-paklitaksel, a njih 26 placebo plus nab-paklitaksel. Sudeći prema eksploracijskoj analizi i uzimajući u obzir malu veličinu uzorka, čini se da prisutnost mutacije BRCA1/2 ne utječe na kliničku korist atezolizumaba i nab-paklitaksela u smislu PFS-a.

Nije bilo dokaza djelotvornosti u bolesnika s asimptomatskim moždanim metastazama na početku ispitivanja; doduše, broj liječenih bolesnika bio je malen. Medijan PFS-a iznosio je 2,2 mjeseca u skupini liječenoj atezolizumabom plus nab-paklitakselom (n=15) u odnosu na 5,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR: 1,40; 95% CI: 0,57; 3,44).

Tablica 20: Sažetak podataka o djelotvornosti u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Slika 19: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Slika 20: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Vrijeme do pogoršanja (održano smanjenje početnog rezultata za ≥ 10 bodova) općeg zdravstvenog statusa/kvalitete života vezane uz zdravlje koje su prijavljivali bolesnici, mjereno upitnikom EORTC QLQ-C30, bilo je slično u obje liječene skupine, što ukazuje na to da su svi bolesnici podjednako dugo održali početnu kvalitetu života vezanu uz zdravlje.

Hepatocelularni karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomizirano ispitivanje faze III u bolesnika s neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju, u kombinaciji s bevacizumabom

IMbrave150 bilo je randomizirano, multicentrično, međunarodno, otvoreno ispitivanje faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti atezolizumaba u kombinaciji s bevacizumabom u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim i/ili neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsko liječenje. Ukupno je 501 bolesnik bio randomiziran (2:1) za primanje atezolizumaba (1200 mg) i 15 mg/kg TT bevacizumaba svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom ili sorafeniba u dozi od 400 mg peroralno dvaput na dan. Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji, makrovaskularnoj invaziji i/ili širenju izvan jetre, početnoj vrijednosti

α-fetoproteina (AFP) i funkcionalnom ECOG statusu. Bolesnici su u obje skupine primali liječenje do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici su mogli prekinuti liječenje atezolizumabom ili bevacizumabom (npr. zbog štetnih događaja) i nastaviti liječenje samo jednim lijekom do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti povezane s lijekom koji se nastavio primjenjivati.

U ispitivanje su bile uključene odrasle osobe čija bolest nije bila pogodna za kirurško i/ili lokoregionalno liječenje ili je uznapredovala nakon takvog liječenja, koje su imale bolest stadija A prema Child-Pugh klasifikaciji i ECOG status 0/1 i koje prethodno nisu primale sistemsko liječenje. Krvarenje (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) poznata je nuspojava liječenja bevacizumabom, a krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava po život opasna komplikacija koja se često javlja u bolesnika s HCC-om. Stoga se moralo procijeniti jesu li bolesnici imali varikozitete unutar 6 mjeseci prije liječenja. Bolesnici koji su unutar 6 mjeseci prije liječenja imali krvarenje iz varikoziteta te oni s neliječenim ili nepotpuno izliječenim varikozitetima koji krvare ili kod kojih postoji velik rizik od krvarenja nisu bili uključeni u ispitivanje. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B morali su imati

HBV DNA < 500 IU/ml unutar 28 dana prije početka ispitivanog liječenja i primati standardnu terapiju za hepatitis B tijekom najmanje 14 dana prije uključivanja u ispitivanje i za cijelog njegova trajanja.

U ispitivanje nisu bili uključeni ni bolesnici koji su imali umjeren ili težak ascites, jetrenu encefalopatiju u anamnezi, prepoznati fibrolamelarni HCC, sarkomatoidni HCC, miješani kolangiokarcinom i HCC, aktivnu istodobnu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C ili autoimunu bolest u anamnezi, bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 4 tjedna prije randomizacije, sistemske imunostimulatore unutar 4 tjedna ili sistemske imunosupresive unutar

2 tjedna prije randomizacije kao ni bolesnici s neliječenim ili o kortikosteroidima ovisnim moždanim metastazama. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prva 54 tjedna nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim svakih 9 tjedana.

Demografske i početne značajke bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 26 – 88 godina), a 83% bolesnika bili su muškarci. Većinu bolesnika činili su Azijci (57%) i bolesnici bijele rase (35%); 40% njih bilo je iz Azije (izuzev Japana), a 60% iz ostatka svijeta. Približno 75% bolesnika imalo je makrovaskularnu invaziju i/ili bolest proširenu izvan jetre, a 37% njih imalo je početnu vrijednost AFP-a ≥ 400 ng/ml. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (62%) ili 1 (38%). Primarni faktori rizika za razvoj HCC-a bili su infekcija virusom hepatitisa B u 48% bolesnika, infekcija virusom hepatitisa C u 22% bolesnika i nevirusna bolest u 31% bolesnika. Prema klasifikacijskom sustavu BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), HCC je kategoriziran kao bolest stadija C u 82% bolesnika, stadija B u 16% bolesnika i stadija A u 3% bolesnika.

Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. U trenutku provedbe primarne analize medijan praćenja preživljenja bolesnika iznosio je 8,6 mjeseci. Podaci su pokazali statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija uz atezolizumab + bevacizumab u odnosu na sorafenib. Statistički značajno poboljšanje opaženo je i za stopu potvrđenih objektivnih odgovora (ORR) prema ocjeni neovisnog

ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija i modificiranih RECIST kriterija (mRECIST) za HCC. Ključni rezultati za djelotvornost iz primarne analize sažeto su prikazani u Tablici 21.

Provedena je deskriptivna analiza ažuriranih podataka o djelotvornosti nakon medijana praćenja preživljenja od 15,6 mjeseci. Medijan OS-a iznosio je 19,2 mjeseca (95% CI: 17,0; 23,7) u skupini liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 13,4 mjeseca (95% CI: 11,4; 16,9) u skupini liječenoj sorafenibom, uz HR od 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Medijan PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija iznosio je 6,9 mjeseci (95% CI: 5,8; 8,6) u skupini liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 4,3 mjeseca (95% CI: 4,0;

5,6) u skupini liječenoj sorafenibom, uz HR od 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

ORR prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija iznosio je 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) u skupini liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom, a 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) u skupini liječenoj sorafenibom. Medijan trajanja odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u bolesnika s potvrđenim odgovorom iznosio je 18,1 mjesec (95% CI: 14,6; NP) u skupini liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 14,9 mjeseci (95% CI: 4,9; 17,0) u skupini liječenoj sorafenibom.

Kaplan-Meierove krivulje za OS (analiza ažuriranih podataka) i PFS (primarna analiza) prikazane su na Slikama 21 odnosno 22.

Tablica 21: Sažetak rezultata za djelotvornost (primarna analiza iz ispitivanja IMbrave150)

Slika 21: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ITT populaciji (analiza ažuriranih podataka iz ispitivanja IMbrave150)

Slika 22: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u ITT populaciji (primarna analiza iz ispitivanja IMbrave150)

Djelotvornost u starijih osoba

Sveukupno nisu opažene razlike u djelotvornosti lijeka između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i

mlađih bolesnika koji su primali atezolizumab u monoterapiji. U ispitivanju IMpower150 dob od

≥ 65 godina bila je povezana sa smanjenim učinkom atezolizumaba u bolesnika koji su primali

atezolizumab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.

Podaci o bolesnicima u dobi od ≥ 75 godina iz ispitivanja IMpower150, IMpower133 i IMpower110 previše su ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci o toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje rane faze u pedijatrijskih (< 18 godina, n = 69) i mladih odraslih bolesnika (18 – 30 godina, n = 18) sa solidnim tumorima koji su doživjeli relaps ili progresiju bolesti, kao i u onih s Hodgkinovim i ne-Hodgkinovim limfomom radi ocjene sigurnosti i farmakokinetike atezolizumaba. Bolesnici su primali atezolizumab u intravenskoj dozi od

15 mg/kg TT svaka 3 tjedna (vidjeti dio 5.2).

Izloženost atezolizumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 1 mg/kg TT do 20 mg/kg TT, uključujući fiksnu dozu od 1200 mg svaka 3 tjedna. Populacijska analiza koja je obuhvatila 472 bolesnika opisala je farmakokinetiku atezolizumaba u rasponu doza od

1 do 20 mg/kg TT linearnim modelom dispozicije s dva odjeljka i eliminacijom prvog reda. Farmakokinetička svojstva atezolizumaba u intravenskoj dozi od 840 mg primijenjenoj svaka 2 tjedna, 1200 mg primijenjenoj svaka 3 tjedna i 1680 mg primijenjenoj svaka 4 tjedna jednaka su; očekuje se da će se uz ta tri režima doziranja postići usporedive razine ukupne izloženosti. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon 6 – 9 tjedana višekratnog doziranja. Sistemska akumulacija u području ispod krivulje, maksimalna koncentracija i najniža koncentracija povećale su se 1,91, 1,46 odnosno 2,75 puta.

Apsorpcija

Atezolizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.

Distribucija

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da u tipičnog bolesnika volumen distribucije u

središnji odjeljak iznosi 3,28 l, a volumen u stanju dinamičke ravnoteže 6,91 l. Biotransformacija

Nisu provedena izravna ispitivanja metabolizma atezolizumaba. Protutijela se iz tijela uklanjaju prvenstveno katabolizmom.

Eliminacija

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da klirens atezolizumaba iznosi 0,200 l/dan, a

tipično terminalno poluvrijeme eliminacije je 27 dana. Posebne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i analizi podataka o odgovoru na izloženost, dob (21 – 89 godina), regija, etnička pripadnost, oštećenje bubrežne funkcije, blago oštećenje jetrene funkcije, razina ekspresije PD-L1 i funkcionalni ECOG status ne utječu na farmakokinetiku atezolizumaba. Tjelesna težina, spol, pozitivan nalaz na protutijela na lijek, vrijednosti albumina i tumorsko opterećenje imaju statistički značajan, ali ne i klinički važan učinak na farmakokinetiku atezolizumaba. Ne preporučuje se prilagodba doze.

Starije osobe

Nisu provedena specifična ispitivanja atezolizumaba u starijih bolesnika. Učinak dobi na farmakokinetiku atezolizumaba ocjenjivao se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Prema podacima za bolesnike u dobi od 21 do 89 godina (n = 472), čiji je medijan dobi iznosio 62 godine, dob nije utvrđena kao značajna kovarijanta koja utječe na farmakokinetiku atezolizumaba. Nije primijećena klinički značajna razlika u farmakokinetici atezolizumaba među bolesnicima u dobi od

< 65 godina (n = 274), bolesnicima u dobi od 65 do 75 godina (n = 152) ni bolesnicima u dobi od

• 75 godina (n = 46) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički rezultati jednog multicentričnog, otvorenog ispitivanja rane faze koje je provedeno u pedijatrijskih (< 18 godina, n = 69) i mladih odraslih bolesnika (18 – 30 godina, n = 18) pokazuju da su klirens i volumen distribucije atezolizumaba nakon normalizacije prema tjelesnoj težini bili usporedivi u pedijatrijskih bolesnika koji su primali dozu od 15 mg/kg TT i mladih odraslih bolesnika koji su primali dozu od 1200 mg atezolizumaba svaka 3 tjedna, uz trend pada izloženosti lijeku sa smanjenjem tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika. Te razlike nisu bile povezane s padom koncentracija atezolizumaba ispod ciljne terapijske izloženosti. Podaci za djecu mlađu od 2 godine su ograničeni pa se ne mogu donijeti definitivni zaključci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena specifična ispitivanja atezolizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu atezolizumaba u bolesnika s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 60 – 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) ili umjerenim (eGFR

30 – 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²; n = 140). Svega je nekoliko bolesnika imalo teško oštećenje bubrežne funkcije (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²; n = 8) (vidjeti dio 4.2). Učinak teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena specifična ispitivanja atezolizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu atezolizumaba opaženom u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i

AST > GGN ili bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (bilirubin ≤ GGN i AST ≤ GGN). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) . Oštećenje jetrene funkcije definiralo se prema kriterijima za ocjenu jetrene disfunkcije radne skupine za poremećaje funkcije organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (vidjeti dio 4.2). Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije (bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

histidin

acetatna kiselina, ledena saharoza

polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Razrijeđena otopina

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom najviše 24 sata na temperaturi ≤ 30 °C ili tijekom najviše 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C od trenutka pripreme.

S mikrobiološkog stanovišta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika te u pravilu ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili od 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C), osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom sa sivom ili

plavom plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 14 ml ili 20 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

Pakiranje od jedne bočice.

i druga rukovanja lijekom

Tecentriq ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva i treba ga pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih otopina. Za pripremu lijeka Tecentriq upotrijebite sterilnu iglu i štrcaljku.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Kod pripreme infuzije mora se osigurati aseptično rukovanje lijekom.

• Pripremu treba provoditi obučeno osoblje u aseptičnim uvjetima i u skladu s pravilima dobre

  prakse, osobito onima koja se odnose na aseptičnu pripremu lijekova za parenteralnu primjenu.

• Pripremu treba provoditi u komori s laminarnim protokom zraka ili u biološki sigurnom kabinetu primjenjujući standardne mjere opreza za sigurno rukovanje lijekovima za intravensku primjenu.

• Pripremljenu otopinu za intravensku infuziju treba čuvati na odgovarajući način kako bi se održali aseptični uvjeti.

  Ne tresti.

  Upute za razrjeđivanje

  Za preporučenu dozu od 840 mg: potrebno je izvući 14 ml koncentrata lijeka Tecentriq iz bočice i razrijediti ga ubrizgavanjem u poli(vinilkloridnu) (PVC), poliolefinsku (PO), polietilensku (PE) ili polipropilensku (PP) infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

  Za preporučenu dozu od 1200 mg: potrebno je izvući 20 ml koncentrata lijeka Tecentriq iz bočice i razrijediti ga ubrizgavanjem u poli(vinilkloridnu) (PVC), poliolefinsku (PO), polietilensku (PE) ili polipropilensku (PP) infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

  Za preporučenu dozu od 1680 mg: potrebno je izvući 28 ml koncentrata lijeka Tecentriq iz dviju bočica lijeka Tecentriq od 840 mg i razrijediti ga ubrizgavanjem u poli(vinilkloridnu) (PVC), poliolefinsku (PO), polietilensku (PE) ili polipropilensku (PP) infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

  Nakon razrjeđivanja, konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti između 3,2 i 16,8 mg/ml.

  Vrećicu treba nježno preokrenuti kako bi se otopina pomiješala, a izbjeglo pjenjenje. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme (vidjeti dio 6.3).

  Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li čestice i jesu li promijenili boju. Otopina se ne smije upotrijebiti ako su prisutne vidljive čestice ili promjena boje.

  Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Tecentriq i intravenskih vrećica čije su površine koje dolaze u kontakt s lijekom izrađene od PVC-a, PO-a, PE-a ili PP-a. Osim toga, nisu primijećene inkompatibilnosti s ugrađenim (in-line) filtarskim membranama načinjenima od poli(etersulfona) ili polisulfona ni infuzijskim setovima i drugim infuzijskim pomagalima izrađenima od PVC-a, PE-a, polibutadiena ili poliuretana. Uporaba ugrađenih filtarskih membrana nije obavezna.

  U istoj infuzijskoj liniji ne smiju se istodobno primjenjivati drugi lijekovi. Zbrinjavanje

  Odlaganje lijeka Tecentriq u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru. Neiskorišteni lijek ili

  otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.