Koselugo 10 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Koselugo 10 mg
Koselugo je kao monoterapija indiciran za liječenje simptomatskih, inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF1) u dobi od 3 ili više godina.
Liječenje lijekom Koselugo mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s tumorima povezanima s NF1.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Koselugo je 25 mg/m2 tjelesne površine, a uzima se peroralno dvaput na dan (približno svakih 12 sati).
Doziranje se kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika prilagođava individualno na temelju tjelesne površine (mg/m2) i zaokružuje na najbližu moguću vrijednost od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 50 mg). Da bi se postigla željena doza, mogu se kombinirati kapsule lijeka Koselugo različitih jačina (Tablica 1).
Tablica 1. Preporučena doza kapsula na temelju tjelesne površine| Tjelesna površinaa | Preporučena doza |
| 0,55 – 0,69 m2 | 20 mg ujutro i 10 mg navečer |
| 0,70 – 0,89 m2 | 20 mg dvaput na dan |
| 0,90 – 1,09 m2 | 25 mg dvaput na dan |
| 1,10 – 1,29 m2 | 30 mg dvaput na dan |
| 1,30 – 1,49 m2 | 35 mg dvaput na dan |
| 1,50 – 1,69 m2 | 40 mg dvaput na dan |
| 1,70 – 1,89 m2 | 45 mg dvaput na dan |
| ≥ 1,90 m2 | 50 mg dvaput na dan |
a Preporučena doza kapsula za bolesnike tjelesne površine manje od 0,55 m2 nije utvrđena.
Liječenje lijekom Koselugo treba nastaviti sve dok je primjetna klinička korist odnosno do progresije PN-a ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Koselugo, treba je uzeti samo ako je do sljedeće predviđene doze preostalo više od 6 sati.
Povraćanje
Ako bolesnik povrati nakon primjene lijeka Koselugo, ne smije uzeti dodatnu dozu. Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Prilagodbe doze
Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje selumetinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U Tablici 2 navedene su preporuke za smanjenje doze, prema kojima će se dnevna doza možda morati podijeliti u dvije doze različitih jačina ili pak primijeniti u obliku jedne dnevne doze.
Tablica 2. Preporuke za smanjenje doze kapsula kod nuspojava| Tjelesna površina | Početna doza lijeka Koselugoa(mg/dvaput na dan) | Prvo smanjenje doze (mg/doza) | Drugo smanjenje doze (mg/doza)b | ||
| Ujutro | Navečer | Ujutro | Navečer | ||
| 0,55 – 0,69 m2 | 20 mg ujutro i 10 mg navečer | 10 | 10 | 10 mg jedanput na dan | |
| 0,70 – 0,89 m2 | 20 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 – 1,09 m2 | 25 | 25 | 10 | 10 | 10 |
| 1,10 – 1,29 m2 | 30 | 25 | 20 | 20 | 10 |
| 1,30 – 1,49 m2 | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,50 – 1,69 m2 | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,70 – 1,89 m2 | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| ≥ 1,90 m2 | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
a Određena na temelju tjelesne površine kako je prikazano u Tablici 1.
b Trajno obustaviti liječenje kod bolesnika koji ne mogu podnijeti Koselugo nakon dva smanjenja doze.
U Tablici 3 navedene su preporuke za prilagodbe doze radi zbrinjavanja nuspojava povezanih s ovim lijekom.
Tablica 3. Preporuke za prilagodbe doze u slučaju nuspojava| Stupanj prema CTCAE kriterijima* | Preporučena prilagodba doze |
| 1. ili 2. stupanj (podnošljivo - može se zbrinuti potpornimliječenjem) | Nastaviti liječenje i pratiti sukladno kliničkoj indikaciji. |
| 2. stupanj (nepodnošljivo - ne može se zbrinutipotpornim liječenjem) ili 3. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost ne ublaži do 0. ili1. stupnja, a zatim nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu (vidjeti Tablicu 2). |
| 4. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost ne ublaži do 0. ili1. stupnja, a zatim nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu (vidjeti Tablicu 2). Razmotriti trajnu obustavu liječenja. |
* Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Savjeti za prilagodbu doze kod smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)
U slučaju asimptomatskog smanjenja LVEF-a za ≥ 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i pada ispod donje granice normale (DGN) koju propisuje ustanova, liječenje selumetinibom treba privremeno prekinuti do povlačenja nuspojave. Nakon povlačenja nuspojave liječenje selumetinibom treba nastaviti u dozi smanjenoj za jednu razinu (vidjeti Tablicu 2).
Kod bolesnika kod kojih se razvije simptomatsko smanjenje LVEF-a ili smanjenje LVEF-a 3. ili
4. stupnja liječenje selumetinibom treba prekinuti, a bolesnika odmah uputiti kardiologu (vidjeti dio 4.4).
Savjeti za prilagodbu doze kod toksičnih učinaka na oči
Kod bolesnika kojima se dijagnosticiraju odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) ili centralna serozna retinopatija (CSR) uz smanjenu oštrinu vida, primjenu selumetiniba treba privremeno prekinuti sve do povlačenja nuspojave; pri nastavku liječenja dozu selumetiniba treba smanjiti za jednu razinu (vidjeti Tablicu 2). Kod bolesnika kojima se dijagnosticiraju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba provoditi oftalmološku ocjenu svaka
3 tjedna do povlačenja nuspojave. Kod bolesnika kojima se dijagnosticira okluzija mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) liječenje selumetinibom treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.4).
Prilagodbe doze kod istodobne primjene s inhibitorima CYP3A4 ili CYP2C19
Istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ili CYP2C19 se ne preporučuje, već treba razmotriti druge lijekove. Ako je istodobna primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A4 ili CYP2C19 neophodna, preporučuje se smanjiti dozu lijeka Koselugo kako slijedi:
-
Ako bolesnik trenutno uzima dozu od 25 mg/m2 dvaput na dan, treba je smanjiti na 20 mg/m2 dvaput na dan.
-
Ako bolesnik trenutno uzima dozu od 20 mg/m2 dvaput na dan, treba je smanjiti na 15 mg/m2 dvaput na dan (vidjeti Tablicu 4 i dio 4.5).
| Tjelesna površina | 20 mg/m2 dvaput na dan (mg/doza) | 15 mg/m2 dvaput na dan (mg/doza) | ||
| Ujutro | Navečer | Ujutro | Navečer | |
| 0,55 – 0,69 m2 | 10 | 10 | 10 mg jedanput na dan | |
| 0,70 – 0,89 m2 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 – 1,09 m2 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| 1,10 – 1,29 m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30 – 1,49 m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50 – 1,69 m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70 – 1,89 m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥ 1,90 m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja ne preporučuje se prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije te onih u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja ne preporučuje se prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije početnu dozu treba smanjiti na 20 mg/m2 tjelesne površine dvaput na dan (vidjeti Tablicu 4). Primjena lijeka Koselugo kontraindicirana je kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti
Etničko podrijetlo
Kod odraslih ispitanika azijskog podrijetla opažena je povećana sistemska izloženost, premda postoji značajna podudarnost s ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu težinu. Ne preporučuju se posebne prilagodbe početne doze kod bolesnika azijskog podrijetla, no te bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Koselugo kapsula u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost lijeka Koselugo kod bolesnika s NF1 i PN-om starijih od 65 godina nisu ustanovljene. Trenutno nema dostupnih podataka o primjeni kod bolesnika s NF1 i PN-om starijih od 65 godina.
Način primjene
Koselugo je namijenjen za peroralnu primjenu. Može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Kapsule treba progutati cijele, s vodom. Kapsule se ne smiju žvakati, otapati ni otvarati jer bi to moglo utjecati na oslobađanje lijeka i apsorpciju selumetiniba.
Koselugo se ne smije primjenjivati kod bolesnika koji ne mogu ili ne žele kapsulu progutati cijelu. Prije početka liječenja treba procijeniti bolesnikovu sposobnost gutanja kapsule. Očekuje se da će za gutanje kapsula selumetiniba biti dovoljne standardne tehnike gutanja lijekova. Kod bolesnika koji imaju poteškoća s gutanjem kapsule može se razmotriti upućivanje odgovarajućem zdravstvenom
radniku, poput logopeda, kako bi se pronašle prikladne metode koje se mogu prilagoditi određenom bolesniku. Koselugo je dostupan i u obliku granula. Bolesnicima u dobi od 1 do manje od 7 godina i starijim bolesnicima koji imaju poteškoća s gutanjem mogu se propisati odgovarajuće doze Koselugo granula (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Koselugo granule).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)
U kliničkom ispitivanju SPRINT 26% pedijatrijskih bolesnika doživjelo je asimptomatska smanjenja ejekcijske frakcije, a medijan vremena do njihova nastupa iznosio je 232 dana. Smanjenje LVEF-a prijavljeno je i kod pedijatrijskih i kod odraslih bolesnika. Mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF-a povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u programu proširenog pristupa lijeku (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanjima nisu sudjelovali bolesnici s narušenom funkcijom lijeve klijetke u anamnezi, kao ni oni kojima je početni LVEF bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba ocijeniti ehokardiogramom prije početka liječenja da bi se utvrdile početne vrijednosti. Prije uvođenja liječenja selumetinibom bolesnici moraju imati ejekcijsku frakciju iznad donje granice normale koju propisuje ustanova.
Tijekom liječenja LVEF treba ocjenjivati u intervalima od približno 3 mjeseca ili češće ako je to klinički indicirano. Smanjenje LVEF-a može se zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Toksični učinci na oči
Bolesnicima treba savjetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod bolesnika koji su primali selumetinib prijavljen je zamagljen vid. Zabilježeni su izolirani slučajevi RPED-a, CSR-a i RVO-a kod odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima te kod jednog pedijatrijskog bolesnika s pilocitnim astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).
U skladu s kliničkom praksom preporučuje se provesti oftalmološku ocjenu prije početka liječenja i kad god bolesnik prijavi nove poremećaje vida. Kod bolesnika kojima se dijagnosticiraju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba provoditi oftalmološku ocjenu svaka 3 tjedna do povlačenja nuspojave. U slučaju dijagnoze RPED-a ili CSR-a praćenih smanjenom oštrinom vida liječenje selumetinibom treba privremeno prekinuti, a pri nastavku liječenja smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se bolesniku dijagnosticira RVO, liječenje selumetinibom treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara
Kod primjene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara, a naročito povišene vrijednosti AST-a i ALT-a (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske vrijednosti jetrenih parametara treba kontrolirati prije uvođenja selumetiniba te najmanje jednom mjesečno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim sukladno kliničkoj indikaciji. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara treba zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili obustavom liječenja (vidjeti Tablicu 2 u dijelu 4.2).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
U pivotalnim kliničkim ispitivanjima vrlo su često prijavljeni kožni osip (uključujući
makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i promjene na kosi (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju SPRINT, suha koža, promjene boje kose, paronihija i makulo-papularni osip češće su opaženi kod manje djece (u dobi od 3 - 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod postpubertetske djece (u dobi od 12 - 16 godina).
Primjena nadomjestaka vitamina E
Bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju nadomjeske vitamina E. Naime, Koselugo 10 mg kapsule sadrže 32 mg vitamina E u obliku pomoćne tvari D-alfa-tokoferilpolietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS). Koselugo 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS-a. Visoke doze vitamina E mogu povećati rizik od krvarenja kod bolesnika koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove (npr. varfarin ili acetilsalicilatna kiselina). Potrebno je češće provoditi ocjenu antikoagulacije, uključujući internacionalni normalizirani omjer ili protrombinsko vrijeme, da bi se utvrdilo kada je potrebno prilagoditi dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova (vidjeti dio 4.5).
Rizik od gušenja
Selumetinib dolazi u obliku kapsule koja se mora progutati cijela. Neki bolesnici, a naročito djeca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga. Stoga se kapsule selumetiniba ne smiju primjenjivati kod bolesnika koji ne mogu ili ne žele kapsulu progutati cijelu (vidjeti dio 4.2). Koselugo je dostupan i u obliku granula.
Bolesnicima u dobi od 1 do manje od 7 godina i starijim bolesnicima koji imaju poteškoća s gutanjem mogu se propisati odgovarajuće doze Koselugo granula (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Koselugo granule).
Žene reproduktivne dobi
Primjena lijeka Koselugo ne preporučuje se kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6).
Ispitivanja interakcija provedena su samo kod zdravih odraslih osoba (u dobi od ≥ 18 godina).
Lijekovi koji mogu povećati plazmatske koncentracije selumetiniba
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (200 mg itrakonazola dvaput na dan tijekom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegov AUC za 49% (90% CI: 40, 59).
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP2C19/umjerenih inhibitora CYP3A4 (200 mg flukonazola jedanput na dan tijekom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 26% (90% CI: 10, 43), a njegov AUC za 53% (90% CI: 44, 63).
Predviđa se da će istodobna primjena eritromicina (umjerenog inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6) povećati AUC selumetiniba za ~30 - 40%, a njegov Cmax za
~20%.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpa, ketokonazol za peroralnu primjenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).
Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nuspojava i smanjiti dozu selumetiniba (vidjeti dio 4.2 i Tablicu 4).
Lijekovi koji mogu smanjiti plazmatske koncentracije selumetiniba
Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 (600 mg rifampicina na dan tijekom 8 dana) smanjila je Cmax selumetiniba za 26% (90% CI: 17, 34), a njegov AUC za 51% (90% CI: 47, 54).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, gospine trave) ili umjerenih induktora CYP3A4 i lijeka Koselugo.
Lijekovi čiju plazmatsku koncentraciju može promijeniti selumetinib
Selumetinib je inhibitor prijenosnika OAT3 in vitro. Ne može se isključiti mogućnost klinički značajnog učinka na farmakokinetiku istodobno primijenjenih supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (vidjeti dio 5.2).
Budući da je TPGS inhibitor P-gp-a in vitro, ne može se isključiti mogućnost klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom ili feksofenadinom).
Učinak selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije se ocjenjivao. Stoga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Učinak lijekova za smanjenje želučane kiseline na selumetinib
Otapanje kapsula selumetiniba ne ovisi o pH vrijednosti. Koselugo se može bez ograničenja primjenjivati istodobno s lijekovima koji mijenjaju želučani pH (tj. antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor CYP2C19.
Vitamin E
Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E u obliku pomoćne tvari TPGS-a. Stoga bolesnici trebaju izbjegavati uzimanje nadomjestaka vitamina E, a kod onih koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove treba češće provoditi procjene antikoagulacije (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju Koselugo. Kod žena reproduktivne dobi preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću.
I muškarcima i ženama (reproduktivne dobi ) treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Koselugo i još najmanje tjedan dana po njegovu završetku. Ne može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji učinkovitost oralnih kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni selumetiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost, uključujući smrt zametka/ploda, strukturna oštećenja i smanjenu težinu ploda (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Koselugo ne preporučuje se kod trudnica ni žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Ako bolesnica ili partnerica bolesnika koji uzima Koselugo zatrudne, treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se selumetinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Selumetinib i njegovi aktivni metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Budući da se ne može isključiti rizik za dojenče, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Koselugo.
Plodnost
Nema podataka o učinku lijeka Koselugo na plodnost ljudi. Selumetinid nije utjecao na plodnost ni uspješnost parenja mužjaka i ženki miševa, premda je kod ženki miševa opaženo smanjeno preživljenje zametka.
Koselugo može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja selumetinibom prijavljeni su umor, astenija i poremećaji vida, pa bolesnici kod kojih se jave ti simptomi trebaju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost selumetiniba u monoterapiji ocjenjivala se u objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti, koja je uključivala 126 pedijatrijskih bolesnika (koji su primali dozu od 20 - 30 mg/m2 dvaput na dan u obliku kapsula) iz 4 ispitivanja kod bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om [objedinjeni podaci o pedijatrijskoj populaciji s NF1 i PN-om, uključujući podatke o sigurnosti iz faze I ispitivanja SPRINT (N=24), podatke o skupini 1 iz faze II ispitivanja SPRINT (N=50), podatke o pedijatrijskoj kohorti iz ispitivanja faze I u Kini (N=16), podatke iz ispitivanja faze I u Japanu (N=12) i podatke iz ispitivanja faze I radi ocjene učinka hrane (ispitivanje 15, N=24)].
Osim toga, sigurnost selumetiniba u obliku granula ocjenjivala se kod 36 pedijatrijskih bolesnika (koji su primali dozu ekvivalentnu 25 mg/m2 dvaput na dan u obliku granula) s NF1 i simptomatskim inoperabilnim PN-om iz ispitivanja faze I/II SPRINKLE.
Sigurnost selumetiniba u monoterapiji kod odraslih bolesnika ocjenjivala se kod 137 odraslih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om (koji su primali dozu od 25 mg/m2 dvaput na dan u obliku kapsula) iz ispitivanja faze III KOMET.
U pedijatrijskoj populaciji bolesnika s NF1 i PN-om medijan ukupnog trajanja liječenja selumetinibom iznosio je 27 mjeseci (raspon: < 1 - 97 mjeseci), 57% bolesnika bilo je izloženo selumetinibu tijekom
> 24 mjeseca, a njih 40% tijekom > 36 mjeseci. Kod odraslih bolesnika s NF1 i PN-om medijan ukupnog trajanja liječenja selumetinibom iznosio je približno 12 mjeseci (raspon: < 1 do 32 mjeseca). Među tim je bolesnicima njih 50,4% bilo izloženo selumetinibu tijekom < 12 mjeseci, a preostalih 49,6% tijekom > 12 mjeseci.
U pedijatrijskoj populaciji bolesnika s NF1 i PN-om najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 40%) bile su povraćanje (62%), akneiformni osipi (60%), proljev (56%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (54%), mučnina (52%), paronihija (50%), suha koža (44%) i pireksija (44%). Privremeni prekidi primjene lijeka i smanjenja doze zbog nuspojava prijavljeni su kod 61,9% odnosno 27,8% bolesnika. Nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) selumetiniba zabilježene su kod ukupno 47,6% bolesnika. Nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (incidencija ≥ 5%) selumetiniba bile su povraćanje (19,8%), paronihija (15,9%), mučnina (11,1%), proljev (8,7%), pireksija (6,3%) i osip (akneiformni i drugi; 5,6% svaki). Trajna obustava liječenja zbog nuspojava prijavljena je kod 4,8% bolesnika.
Pri prvom zaključavanju baze podataka (engl. first data cut-off, DCO1) u ispitivanju SPRINKLE medijan ukupnog trajanja liječenja selumetinibom iznosio je 11 mjeseci (raspon: < 3 - < 26 mjeseci). Trideset i šest (36) pedijatrijskih bolesnika liječilo se granulama selumetiniba u dozi ekvivalentnoj 25 mg/m2 dvaput na dan. Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 40%) bile su pireksija (47%), suha koža (47%) i paronihija (44%). Privremeni prekid primjene zbog nuspojava prijavljen je kod 30,6% bolesnika, a nijedan bolesnik nije imao nuspojavu koja bi zahtijevala smanjenje doze. Nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili
smanjenje doze) zabilježene su kod ukupno 22,2% bolesnika. Nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (incidencija ≥ 5%) bile su povraćanje (11,1%), pireksija (11,1%) i proljev (5,6%). Ni kod jednog bolesnika nije zabilježena trajna obustava liječenja zbog nuspojava.
Opažen sigurnosni profil granula selumetiniba u ispitivanju SPRINKLE bio je usporediv s objedinjenim podacima o sigurnosti kod pedijatrijskih bolesnika liječenih kapsulama selumetiniba (pedijatrijska populacija bolesnika s NF1 i PN-om).
U odrasloj populaciji bolesnika s NF1 i PN-om najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija
≥ 20%) bile su akneiformni osip (55%), povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi (37%),
proljev (30%), osip (osim akneiformnog) (27%) i povraćanje (20%). Nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) selumetiniba zabilježene su kod ukupno 25,5% bolesnika. Nuspojava koja je dovela do prilagodbe doze (incidencija ≥ 5%) selumetiniba bila je povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi (5,8%). Trajna obustava liječenja zbog nuspojava, prijavljena je kod 1,5% bolesnika.
Sigurnosni profil su potkrijepili i objedinjeni podaci o sigurnosti iz 7 kliničkih ispitivanja kod odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora (N=347) koji su primali selumetinib u dozi od 75 do 100 mg dvaput na dan.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 5 navode se nuspojave utvrđene u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji s NF1 i inoperabilnim PN-om te kod odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora (vidjeti bilješku ispod Tablice 5).
Učestalost nuspojava utvrđena je na temelju skupa podataka o gore definiranim pedijatrijskim (N=126) i odraslim (N=137) bolesnicima. Nuspojave lijeka prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preferirani pojmovi navedeni su u padajućem nizu prema učestalosti i ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definira se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka), uključujući i prijavljene izolirane slučajeve.
Tablica 5. Nuspojave lijeka prijavljene u ispitivanjima selumetiniba kod NF1 i PN-a i u drugim utvrđenim kliničkim ispitivanjima kod odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora| MedDRA klasifikacija organskih sustava i MedDRA pojam | Pedijatrijska populacijaa (N=126) | Ispitivanje KOMETb (N=137) | ||
| Ukupna učestalost (svi stupnjeviprema CTCAE kriterijima)c | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijimad | Ukupna učestalost (svi stupnjeviprema CTCAE kriterijima)c | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijimae | |
| Poremećaji oka | ||||
| zamagljen vid^ | često (9%) | - | često (4%) | - |
| odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED)/ centralna serozna retinopatija (CSR)*†† | - | - | manje često (0,6%) | - |
| okluzija mrežnične vene (RVO)*†† | - | - | manje često(0,3%) | - |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||||
| dispneja* | često (6%) | - | često (3%) | često (1%) |
| Poremećaji probavnog sustava | ||||
| povraćanje^ | vrlo često (62%) | često (7%) | vrlo često (20%) | - |
| proljev^ | vrlo često (56%) | vrlo često (10%) | vrlo često (30%) | - |
| mučnina^ | vrlo često (52%) | često (2%) | vrlo često (17%) | - |
| stomatitis^* | vrlo često (40%) | često (1%) | vrlo često (14%) | često (1%) |
| konstipacija | - | - | vrlo često (10%) | - |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava i MedDRA pojam | Pedijatrijska populacijaa (N=126) | Ispitivanje KOMETb (N=137) | ||
| Ukupna učestalost (svi stupnjeviprema CTCAE kriterijima)c | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAE kriterijimad | Ukupna učestalost (svi stupnjeviprema CTCAE kriterijima)c | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAE kriterijimae | |
| suha usta | često (4%) | - | često (6%) | - |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| osip (akneiformni)^* | vrlo često (60%) | često (2%) | vrlo često (55%) | često (2%) |
| paronihija^ | vrlo često (50%) | vrlo često (10%) | vrlo često (17%) | često (3%) |
| suha koža | vrlo često (44%) | često (1%) | vrlo često (13%) | - |
| osip (osim akneiformnog)^* | vrlo često (39%) | često (2%) | vrlo često (27%) | često (1%) |
| promjene na kosi^* | vrlo često (29%) | - | vrlo često (18%) | - |
| Opći poremećaji | ||||
| pireksija | vrlo često (44%) | često (5%) | često (5%) | često (1%) |
| astenijski događaji* | vrlo često (37%) | - | vrlo često (15%) | - |
| periferni edem* | vrlo često (18%) | - | vrlo često (16%) | - |
| edem lica* | često (8%) | - | često (4%) | - |
| Pretragef | ||||
| povišene vrijednosti CPK-a u krvi ^ | vrlo često (54%) | često (6%) | vrlo često (37%) | često (7%) |
| povišene vrijednosti AST-a | vrlo često (37%) | često (2%) | vrlo često (12%) | često (1%) |
| snižene vrijednosti hemoglobina* | vrlo često (35%) | često (2%) | vrlo često (11%) | često (2%) |
| snižene vrijednosti albumina u krvi* | vrlo često (35%) | - | često (2%) | - |
| povišene vrijednosti ALT-a | vrlo često (29%) | često (2%) | vrlo često (11%) | često (1%) |
| smanjena ejekcijska frakcija ^ | vrlo često (21%) | često (1%) | često (7%) | često (1%) |
| povišene vrijednosti kreatinina u krvi | vrlo često (19%) | često (1%) | često (2%) | - |
| povišen krvni tlak* | vrlo često (11%) | - | često (4%) | često (2%) |
a Podaci o pedijatrijskoj populaciji s NF1 i PN-om (N=126) objedinjeni su iz ispitivanja SPRINT faze I (N=24), skupine 1 iz ispitivanja SPRINT faze II (N=50), pedijatrijske kohorte iz ispitivanja faze I u Kini (N=16), ispitivanja faze I u Japanu (N=12) i ispitivanja faze I radi ocjene učinka hrane (N=24). Postotna učestalost zaokružena je na najbliži cijeli broj.
b Podaci o odraslim bolesnicima s NF1 i PN-om prikupljeni su u ispitivanju KOMET (N=137). Postotna učestalost zaokružena je na najbliži cijeli broj.
c Prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak; u svim se ispitivanjima koristila verzija 5.0 CTCAE kriterija, uz izuzetak pedijatrijskog ispitivanja SPRINT, u kojemu se koristila verzija 4.03.
d Svi su događaji bili 3. stupnja prema CTCAE kriterijima, izuzevši jedan slučaj povišenih vrijednosti CPK-a u krvi 4. stupnja prema CTCAE kriterijima i jedan slučaj povišenih vrijednosti kreatinina u krvi 4. stupnja prema CTCAE kriterijima. Nije zabilježen nijedan smrtni ishod.
e Svi su događaji bili 3. stupnja prema CTCAE kriterijima, izuzevši jedan slučaj pireksije 4. stupnja prema CTCAE kriterijima i četiri slučaja povišenih vrijednosti CPK-a u krvi 4. stupnja prema CTCAE kriterijima. Nije zabilježen nijedan smrtni ishod.
f U ispitivanju SPRINT sva su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima prijavljena kao štetni događaji. U drugim su ispitivanjima kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika s NF1 i PN-om odstupanja u laboratorijskim vrijednostima prijavljena kao štetni događaji, samo ako su zadovoljavala kriterije za ozbiljne štetne događaje, ako su dovela do prekida liječenja ili ako su bila klinički značajna prema ocjeni ispitivača.
CPK = kreatin fosfokinaza; AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza
^ Vidjeti „Opis odabranih nuspojava“.
†† Nuspojave utvrđene u drugim kliničkim ispitivanjima kod odraslih bolesnika (N=347) s različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib (75 mg dvaput na dan). Ove nuspojave nisu prijavljene u pedijatrijskoj ni u odrasloj populaciji s NF1 i inoperabilnim PN-om.
* Nuspojave utemeljene na grupiranju pojedinačnih preferiranih pojmova: Astenijski događaji: umor, astenija
Snižene vrijednosti albumina u kriv: hipoalbuminemija, snižene vrijednosti albumina u krvi CSR/RPED: odvajanje mrežničnog pigmentnog epitela makule, korioretinopatija
Dispneja: dispneja pri naporu, dispneja, dispneja u mirovanju
Edem lica: periorbitalni edem, edem lica ($grupiranje pojmova samo za pedijatrijsku populaciju) Edem lica: periorbitalni edem, edem lica, oticanje usana, edem očne vjeđe, oticanje lica (₤grupiranje pojmova samo za ispitivanje KOMET)
Snižene vrijednosti hemoglobina: anemija, snižene vrijednosti hemoglobina Promjene na kosi: alopecija, promjena boje kose
Povišen krvni tlak: povišen krvni tlak, hipertenzija
Periferni edem: periferni edem, edem, lokalizirani edem, periferno oticanje Osip (akneiformni): akneiformni dermatitis, akne, folikulitis
Osip (osim akneiformnog): pruritički osip, makulo-papularni osip, papularni osip, osip, eritemski osip, makularni osip
RVO: mrežnični vaskularni poremećaj, okluzija mrežnične vene, tromboza mrežnične vene Stomatitis: stomatitis, ulceracija u ustima ($grupiranje pojmova samo za pedijatrijsku populaciju)
Stomatitis: stomatitis, ulceracija u ustima, aftozni vrijed, oticanje gingive (₤grupiranje pojmova samo za ispitivanje KOMET)
Opis odabranih nuspojava
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)
U pedijatrijskoj je populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 26 (21%) bolesnika prijavljeno smanjenje LVEF-a (preferirani pojam: smanjenje ejekcijske frakcije), koje je kod 25 (19,8%) bolesnika bilo
-
stupnja težine prema CTCAE kriterijima, a kod 1 (0,8%) bolesnika 3. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Kod 4 (3,2%) bolesnika smanjenje LVEF-a dovelo je do smanjenja doze, a kod
2 (1,6%) bolesnika do privremenog prekida primjene lijeka. Do provedbe analize oporavilo se 20 od 26 bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa smanjenja LVEF-a iznosio je 283 dana (medijan trajanja: 110,5 dana).
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) smanjenje LVEF-a (preferirani pojam : smanjenje ejekcijske frakcije) prijavljeno je kod 10 (7%) bolesnika, od kojih je prijavljena nuspojava kod
1 (0,7%) bolesnika bila 3. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Kod 2 (1,5%) bolesnika smanjenje LVEF-a dovelo je do privremenog prekida primjene lijeka. Do provedbe analize oporavilo se 7 od
10 bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa smanjenja LVEF-a iznosio je 342 dana (približno
11 mjeseci) [medijan trajanja: 112,5 dana (približno 4 mjeseca)].
Bolesnici kojima je na početku ispitivanja LVEF bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova nisu bili uključeni u pivotalna ispitivanja. Osim toga, mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF-a povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u programu proširenog pristupa lijeka. Za kliničko liječenje smanjenja LVEF-a vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.
Toksični učinci na oči
U pedijatrijskoj je populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 11 (9%) bolesnika prijavljen zamagljen vid
1. i 2. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Dvama bolesnicima (1,6%) liječenje se moralo privremeno prekinuti. Do provedbe analize oporavilo se 10 od 11 bolesnika.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) kod 5 (4%) bolesnika je prijavljen zamagljen vid
1. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Jednom bolesniku (0,7%) liječenje se moralo privremeno
prekinuti. Svi su se događaji zbrinuli bez smanjenja doze i svih se 5 bolesnika oporavilo do provedbe analize.
Za kliničko liječenje novonastalih poremećaja vida vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.
Osim toga prijavljen je i jedan slučaj RPED-a kod pedijatrijskog bolesnika koji je primao monoterapiju selumetinibom (25 mg/m2 dvaput na dan) za liječenje pilocitnog astrocitoma koji je zahvaćao vidni put, a koji je zabilježen u pedijatrijskom ispitivanju vanjskog naručitelja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Paronihija
U pedijatrijskoj je populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 63 (50%) bolesnika prijavljena paronihija. Medijan vremena do prvog nastupa paronihije najvišeg stupnja iznosio je 375 dana (približno
12 mjeseci), a medijan trajanja događaja 55 dana (približno 2 mjeseca). Kod većine (51 bolesnik, 40,5% pedijatrijske populacije bolesnika s NF1 i PN-om) je najviši stupanj težine prema CTCAE kriterijima bio 1. ili 2. stupanj. Kod 12 (10%) bolesnika zabilježeni su događaji ≥ 3. stupnja. Kod 18 (14,3%) bolesnika paronihija je zahtijevala privremeni prekid liječenja, a kod njih 9 (7,1%) smanjenje doze. Kod jednog je bolesnika (0,8%) ovaj događaj doveo do prekida liječenja.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) paronihija je prijavljena kod 23 (17%) bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa paronihije najvišeg stupnja iznosio je 390 dana (približno 13 mjeseci), a medijan trajanja događaja najvišeg stupnja 63 dana (približno 2 mjeseca). Kod
19 (13,9%) bolesnika najviši stupanj težine prema CTCAE kriterijima bio je 1. ili 2. stupanj. Kod
4 (3%) bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja. Kod 1 (0,7%) bolesnika paronihija je zahtijevala privremeni prekid primjene lijeka, a kod njih 3 (2,2%) smanjenje doze. Nijednom bolesniku liječenje nije trajno obustavljeno zbog paronihije. Do provedbe analize oporavilo se 11 od 23 bolesnika.
Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi
U pedijatrijskoj su populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 68 (54%) bolesnika prijavljene povišene vrijednosti CPK-a u krvi. Medijan vremena do prvog nastupa povišenja CPK-a najvišeg stupnja težine prema CTCAE kriterijima iznosio je 112 dana (približno 4 mjeseca), a medijan trajanja događaja najvišeg stupnja težine prema CTCAE kriterijima iznosio je 126 dana (približno 4 mjeseca). Kod većine (61 slučaj, 48,4% pedijatrijske populacije bolesnika s NF1 i PN-om) najviši stupanj težine prema CTCAE kriterijima bio je 1. ili 2. stupanj. Kod 5 (4%) bolesnika zabilježeni su događaji najviše
-
stupnja prema CTCAE kriterijima, a kod 2 (1,6%) bolesnika događaji 4. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Kod pet je bolesnika trebalo privremeno prekinuti primjenu i smanjiti dozu zbog povišenih vrijednosti CPK-a u krvi.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) povišene vrijednosti CPK-a u krvi prijavljene su kod 51 (37%) bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa povišenja vrijednosti CPK-a u krvi najvišeg stupnja prema CTCAE kriterijima, iznosio je 167 dana (približno 6 mjeseci), a medijan trajanja događaja najvišeg stupnja 122 dana (približno 4 mjeseca). Kod 42 (30,7%) bolesnika najviši stupanj težine prema CTCAE kriterijima bio je 1. ili 2. stupanj. Kod 5 (3,6%) bolesnika zabilježeni su događaji najviše 3. stupnja prema CTCAE kriterijima, a kod 4 (2,9%) bolesnika događaji 4. stupnja. Kod 6 bolesnika povišene vrijednosti CPK-a u krvi zahtijevale su privremeni prekid primjene lijeka, a kod njih 3 smanjenje doze. Do provedbe analize oporavio se 21 od 51 bolesnika.
Toksični učinci na probavni sustav
U pedijatrijskoj su populaciji s NF1 i PN-om (N=126) najčešće prijavljeni događaji u probavnom sustavu bili povraćanje (78 bolesnika; 62%), proljev (71 bolesnik; 56%), mučnina (66 bolesnika; 52%) i stomatitis (50 bolesnika; 40%). Većina tih događaja bila je 1. ili 2. stupnja težine prema
CTCAE kriterijima. Događaji ≥ 3. stupnja prema CTCAE kriterijima prijavljeni su za proljev (10%), povraćanje (7%), mučninu (2%) i stomatitis (1%). Doza se morala prilagoditi kod
25 (19,8%) bolesnika s povraćanjem, 14 (11,1%) bolesnika s mučninom, 11 (8,7%) bolesnika s proljevom i 6 (4,8%) bolesnika sa stomatitisom. Po jedan bolesnik prijavio je proljev, mučninu i stomatitis koji su doveli do trajne obustave liječenja. Doza je smanjena kod 1 bolesnika s proljevom i
2 bolesnika sa stomatitisom. Nije prijavljen nijedan događaj ≥ 4. stupnja težine prema CTCAE kriterijima.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) najčešće prijavljeni događaji u probavnom sustavu bili su proljev (41 bolesnik; 30%), povraćanje (27 bolesnika; 20%), mučnina (23 bolesnika; 17%),
stomatitis (19 bolesnika; 14%) i konstipacija (13 bolesnika; 10%). Većina tih događaja bila je 1. ili
2. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Kod 1 bolesnika (0,7%) prijavljen je stomatitis 3. stupnja prema CTCAE kriterijima. Po 2 (1,5%) bolesnika s mučninom i povraćanjem te po 1 (0,7%) bolesnik s proljevom i stomatitisom, morali su privremeno prekinuti primjenu lijeka. Po
jednom (0,7%) bolesniku s mučninom i stomatitisom doza je privremeno smanjena. Jedan bolesnik prijavio je mučninu koja je dovela do trajne obustave liječenja.
Toksični učinci na kožu
U pedijatrijskoj je populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 76 (60%) bolesnika prijavljen akneiformni osip [medijan vremena do nastupa: 29 dana; medijan trajanja: 176 dana (približno 6 mjeseci) za događaj najvišeg stupnja prema CTCAE kriterijima]. Kod većine (73 bolesnika, 58% pedijatrijske populacije bolesnika s NF1 i PN-om) su prijavljeni događaji najviše 1. ili 2. stupnja prema CTCAE kriterijima. Kod 4 (3,2%) bolesnika akneiformni osip doveo je do privremenog prekida liječenja, a kod njih 3 (2,4%) do smanjenja doze. Kod 3 (2,4%) bolesnika prijavljeni su događaji 3. stupnja prema CTCAE kriterijima. Kod 49 (39%) bolesnika u pedijatrijskoj populaciji bolesnika s NF1 i PN-om opaženi su drugi oblici osipa (osim akneiformnog), koji su uglavnom (46 bolesnika, 36,5% pedijatrijske populacije bolesnika s NF1 i PN-om) bili 1. ili 2. stupnja težine prema CTCAE kriterijima.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) akneiformni osip prijavljen je kod 75 (55%) bolesnika [medijan vremena do nastupa: 19 dana; medijan trajanja: 124 dana (približno 4 mjeseca) za događaj najvišeg stupnja prema CTCAE kriterijima]. Kod 72 (53%) bolesnika prijavljeni su događaji najviše
1. ili 2. stupnja prema CTCAE kriterijima. Kod 3 (2,2%) bolesnika prijavljeni su događaji 3. stupnja prema CTCAE kriterijima. Kod 3 (2,2%) bolesnika akneiformni osip doveo je do privremenog prekida primjene lijeka, a kod njih 2 (1,5%) do smanjenja doze odnosno trajne obustave liječenja. Kod
37 (27%) bolesnika zabilježene su druge vrste osipa (osim akneiformnog), koje su uglavnom (36 bolesnika, 26,3%) bile 1. ili 2. stupnja težine prema CTCAE kriterijima.
Promjene na kosi
U pedijatrijskoj su populaciji s NF1 i PN-om (N=126) kod 37 (29%) bolesnika zabilježene promjene na kosi [prijavljene kao posvjetljivanje kose (preferirani pojam: promjene boje kose) kod
21 (16,7%) bolesnika i stanjivanje kose (preferirani pojam: alopecija) kod 30 (23,8%) bolesnika]. Svi su slučajevi bili 1. stupnja (33 bolesnika, 26,2%) ili 2. stupnja (4 bolesnika, 3,2%) težine prema CTCAE kriterijima, a 1 (0,8%) bolesnik morao je privremeno prekinuti liječenje.
U odrasloj populaciji s NF1 i PN-om (N=137) kod 24 (18%) bolesnika zabilježene su promjene na kosi [prijavljene kao posvjetljivanje kose (preferirani pojam: promjene boje kose) kod
6 (4,4%) bolesnika i stanjivanje kose (preferirani pojam: alopecija) kod 20 (14,6%) bolesnika]. Svi su slučajevi bili 1. ili 2. stupnja težine prema CTCAE kriterijima. Kod 1 (0,7%) bolesnika prijavljen je privremeni prekid primjene lijeka, a kod 2 (1,5%) bolesnika smanjenje doze.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Koselugo 10 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EE04 Mehanizam djelovanja
Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK-a i signalizacijski put RAF-MEK-ERK. Stoga inhibicija MEK-a može onemogućiti proliferaciju i preživljenje tumorskih stanica kod kojih je aktiviran signalizacijski put RAF-MEK-ERK.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost selumetiniba kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika s NF1 i PN-om ocjenjivala se u ispitivanjima opisanima u nastavku.
SPRINT
Djelotvornost lijeka Koselugo ocjenjivala se u otvorenom, multicentričnom, neusporednom ispitivanju (SPRINT), u kojem je skupina 1 u fazi II uključivala 50 pedijatrijskih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om koji je uzrokovao značajan pobol. Inoperabilni PN definirao se kao PN koji se nije mogao potpuno kirurški odstraniti bez rizika od značajnog pobola zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura, invazivnosti ili velike prokrvljenosti PN-a. Bolesnici nisu mogli sudjelovati u ispitivanju ako su imali sljedeće toksične učinke na oči: trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi, potvrđen intraokularni tlak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice normale prilagođene za dob) ili nekontrolirani glaukom. Bolesnici su primali kapsule selumetiniba u dozi od 25 mg/m2 tjelesne površine dvaput na dan tijekom 28 dana (1 ciklus liječenja) prema rasporedu kontinuirane primjene. Liječenje se prekidalo ako bolesnik više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN-a, odnosno prema odluci ispitivača.
Stopa odgovora ciljnog PN-a, tj. PN-a koji je uzrokovao značajne kliničke simptome ili komplikacije (tegobe uzrokovane PN-om), ocjenjivala se volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza oslikavanja magnetskom rezonancijom na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS).
Tumorski odgovor ocjenjivao se na početku ispitivanja te tijekom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tijekom prve 2 godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.
Kod bolesnika su se provodile volumetrijske ocjene nalaza MR oslikavanja ciljnog PN-a i ocjene kliničkih ishoda, koje su uključivale funkcionalne ocjene i ishode koje su prijavljivali bolesnici.
Medijan dobi bolesnika u trenutku uključivanja u ispitivanje iznosio je 10,2 godine (raspon: 3,5 - 17,4 godine); 60% bolesnika bilo je muškog spola, a 84% njih bili su bijelci.
Medijan volumena ciljnog PN-a na početku ispitivanja iznosio je 487,5 ml (raspon: 5,6 - 3820 ml). Tegobe uzrokovane PN-om koje su zabilježene kod ≥ 20% bolesnika uključivale su deformaciju, poremećaj motoričke funkcije, bol, poremećaj funkcije dišnih putova, poremećaj vida i poremećaj funkcije mokraćnog mjehura/crijeva.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), koja se definirala kao postotak bolesnika s potpunim odgovorom (koji se definirao kao nestanak ciljnog PN-a) ili potvrđenim djelomičnim odgovorom (koji se definirao kao smanjenje volumena PN-a za ≥ 20%, potvrđeno pri sljedećoj tumorskoj ocjeni unutar 3 - 6 mjeseci) na temelju centralne ocjene Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI). Također se ocjenjivalo i trajanje odgovora.
Prikazani su rezultati za djelotvornost na temelju podataka prikupljenih do ožujka 2021. (završni datum prikupljanja podataka), osim ako nije drugačije navedeno.
Tablica 6. Rezultati za djelotvornost u skupini 1 iz faze II ispitivanja SPRINT| Parametar djelotvornosti | SPRINT (N=50) |
| Stopa objektivnog odgovora a, b | |
| Stopa objektivnog odgovora, n (%) (95% CI) | 34 (68%) (53,3 - 80,5) |
| Potpun odgovor | 0 |
| Potvrđen djelomičan odgovor, n (%)b | 34 (68%) |
| Trajanje odgovora | |
| Trajanje odgovora ≥ 12 mjeseci, n (%) | 31 (91,2%) |
| Trajanje odgovora ≥ 24 mjeseca, n (%) | 26 (76,5%) |
| Trajanje odgovora ≥ 36 mjeseci, n (%) | 21 (61,8%) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.
a Odgovor se morao potvrditi najmanje 3 mjeseca nakon što su ispunjeni kriteriji za prvi djelomičan odgovor.
b Potpun odgovor: nestanak ciljne lezije; djelomičan odgovor: smanjenje volumena ciljnog PN-a za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost.
Prema neovisnoj centraliziranoj ocjeni tumorskog odgovora na temelju REiNS kriterija (završni datum prikupljanja podataka: lipanj 2018.) ORR je iznosio 44% (95% CI: 30,0; 58,7).
Medijan vremena do nastupa odgovora iznosio je 7,2 mjeseca (raspon od 3,3 mjeseca do 3,2 godine). Medijan (minimalno-maksimalno) vremena do maksimalnog smanjenja veličine PN-a od početne vrijednosti iznosio je 15,1 mjesec (raspon od 3,3 mjeseca do 5,2 godine). Medijan trajanja odgovora od njegova nastupa nije dosegnut; u trenutku prestanka prikupljanja podataka medijan praćenja iznosio je 41,3 mjeseca. Medijan vremena od početka liječenja do progresije bolesti tijekom liječenja nije dosegnut.
U trenutku prestanka prikupljanja podataka ili posljednjeg oslikavanja tijekom liječenja kod bolesnika koji su prekinuli liječenje 25 (50%) bolesnika imalo je potvrđen djelomičan odgovor, 1 (2%) bolesnik imao je nepotvrđen djelomičan odgovor, njih 12 (24%) imalo je stabilnu bolest, dok je
10 (20%) bolesnika doživjelo progresiju bolesti.
KOMET
Djelotvornost lijeka Koselugo kod odraslih bolesnika ocjenjivala se u multicentričnom, međunarodnom, randomiziranom (1:1), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III s dvjema paralelnim skupinama. Ukupno je 145 odraslih bolesnika bilo randomizirano za primanje selumetiniba u dozi od 25 mg/m2 tjelesne površine ili placeba dvaput na dan tijekom
12 ciklusa (po 28 dana). Po završetku 12. ciklusa ili ranije u slučaju progresije bolesti potvrđene neovisnom centralnom ocjenom, bolesnici koji su primali placebo prešli su na otvoreno liječenje selumetinibom. Liječenje se prekidalo ako bolesnik više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN-a, odnosno prema odluci bolesnika ili ispitivača.
U ispitivanju KOMET sudjelovali su odrasli muškarci i žene (u dobi od ≥ 18 godina pri uključivanju u ispitivanje) s dijagnozom NF1 i simptomatskim inoperabilnim PN-om; najmanje jednim ciljnim
PN-om mjerljivim volumetrijskom analizom nalaza MR oslikavanja; kroničnom boli uzrokovanom ciljnim PN-om dokumentiranom tijekom minimalnog razdoblja (najmanje 4 od 7 dana tijekom najmanje 2 tjedna u razdoblju probira); stabilnom primjenom terapije za kroničnu bol uzrokovanu PN-om pri uključivanju u ispitivanje.
Stopa odgovora ciljnog, tj. klinički najvažnijeg PN-a koji je mjerljiv volumetrijskom analizom nalaza MR oslikavanja, i još jednog dodatnog PN-a (ako je relevantno) ocjenjivala se volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza MR oslikavanja na temelju REiNS kriterija. Tumorski odgovor ocjenjivao se na početku ispitivanja te tijekom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tijekom prve
2 godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa. Kod bolesnika su se provodile volumetrijske ocjene nalaza MR oslikavanja ciljnog i drugog PN-a te ocjene kliničkih ishoda.
Skupina liječena selumetinibom i ona koja je primala placebo bile su načelno dobro ujednačene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti. Početne demografske značajke u skupinama koje su primale selumetinib i placebo bile su sljedeće: medijan dobi od 29 godina (raspon: 18 - 60 godina) pri uključivanju, muškarci (51,7%), bijelci (55,9%) i Azijci (31%). Medijan volumena ciljnog PN-a iznosio je 110,18 ml u skupini koja je primala selumetinib te 221,85 ml u onoj koja je primala placebo. Najčešće tegobe uzrokovane PN-om bile su bol, poremećaj motoričke funkcije i deformacija, a zabilježene su kod ≥ 23% bolesnika u objema skupinama. Poremećaji funkcije dišnih putova, vida i crijeva/mokraćnog mjehura bili su manje česti te su zabilježeni kod ≤ 4,2% bolesnika iz skupine koja je primala selumetinib i one koja je primala placebo.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR uz selumetinib do kraja 16. ciklusa. ORR se definirao kao postotak bolesnika s potvrđenim potpunim odgovorom (nestankom ciljnog PN-a potvrđenim pri sljedećem oslikavanju provedenom unutar 3 - 6 mjeseci nakon prvog odgovora) ili potvrđenim djelomičnim odgovorom (smanjenjem volumena PN-a za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost, potvrđenim pri sljedećem oslikavanju provedenom unutar 3 - 6 mjeseci nakon prvog odgovora) do kraja 16. ciklusa liječenja prema neovisnoj centralnoj ocjeni na temelju REiNS kriterija.
U trenutku provedbe planirane primarne analize postignuta je primarna mjera ishoda u ispitivanju i utvrđen statistički značajan ORR u odnosu na placebo. Do završnog datuma prikupljanja podataka medijan trajanja izloženosti iznosio je 749 dana (približno 25 mjeseci) kod bolesnika randomiziranih za selumetinib; medijan trajanja odgovora od njegova nastupa nije dosegnut. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 7 u nastavku.
Tablica 7. Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja KOMET| Parametar djelotvornosti | Selumetinib (N=71) | Placebo (N=74) |
| Stopa objektivnog odgovora do kraja 16. ciklusa (ORR) a, b, c | ||
| ORR, % (95% CI) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| p-vrijednostd | 0,0112 | |
| Najbolji objektivni odgovor do kraja 16. ciklusa, n (%)a, b, c, e | ||
| Potvrđen potpun odgovor | 0 | 0 |
| Potvrđen djelomičan odgovor | 14 (19,7%) | 4 (5,4%) |
| Vrijeme do odgovoraa | ||
| Medijan (95% CI) mjeseci | 3,7 (3,61; 11,07) | NU |
| Trajanje odgovoraf, g, h | ||
| Medijan (95% CI) mjeseci | ND (11,5; NP) | NU |
| Broj i postotak bolesnika s održanim odgovorom | ||
| ≥ 6 mjeseci, n (%) | 14 (100%) | NU |
| ≥ 12 mjeseci, n (%) | 9 (64,3%) | NU |
CI = interval pouzdanosti, NP = nije procijenjeno, ND = nije dosegnuto, NU = nije utvrđeno u skupini koja je primala placebo.
a Rezultati se temelje na planiranoj primarnoj analizi (završni datum prikupljanja podataka: 5. kolovoza 2024.), koja je provedena nakon što su svi bolesnici imali priliku dovršiti 16. ciklus liječenja.
b Jedan ciklus liječenja u ispitivanju sastojao se od 28 kalendarskih dana (16 ciklusa odgovara približno 15 mjeseci).
c Bolesnici s potvrđenim potpunim odgovorom ili djelomičnim odgovorom prema neovisnoj centralnoj ocjeni na temelju REiNS kriterija. Odgovor se morao potvrditi prvim sljedećim oslikavanjem provedenim unutar 3 - 6 mjeseci nakon prvog odgovora prema neovisnoj centralnoj ocjeni na temelju REiNS kriterija.
d Dvostrana p-vrijednost za selumetinib u odnosu na placebo izračunata Fisherovom egzaktnom metodom (alfa vrijednost od 0,047).
e Potpun odgovor: nestanak ciljne lezije; djelomičan odgovor: smanjenje volumena ciljnog PN-a za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost; stabilna bolest: nedostatna promjena volumena u odnosu na početnu vrijednost da bi se kvalificirala bilo kao djelomičan odgovor ili progresija bolesti; progresija bolesti:
povećanje volumena ciljnog PN-a za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost ili vrijednost dokumentiranu pri najboljem odgovoru.
f Trajanje odgovora od datuma prvog dokumentiranog odgovora (naknadno potvrđenog) do datuma dokumentirane progresije bolesti prema neovisnoj centralnoj ocjeni na temelju REiNS kriterija.
g Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.
h Izračunato za bolesnike randomizirane za primanje selumetiniba koji su postigli potvrđen djelomičan odgovor do kraja 16. ciklusa, uključujući podatke prikupljene do konačnog završnog datuma prikupljanja podataka (17. ožujka 2025., nakon što su svi bolesnici imali priliku dovršiti 24. ciklus liječenja).
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do ≤ 18 godina) s NF1 i PN-om usporedivi su s onima kod odraslih bolesnika (u dobi od ≥ 18 godina) s NF1 i PN-om.
Nakon primjene kapsula selumetiniba u preporučenoj dozi od 25 mg/m2 dvaput na dan kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) lijeka iznosila je 731 (62%) ng/ml, dok je geometrijska srednja vrijednost (CV%) površine ispod krivulje plazmatske koncentracije lijeka (AUC0-12) nakon primjene prve doze iznosila 2009 (35%) ng·h/ml. Nakon primjene dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže opažena je minimalna akumulacija od ~1,1 puta.
U ispitivanju KOMET kod primjene preporučene doze od 25 mg/m2 dvaput na dan kod odraslih bolesnika (u dobi od ≥ 18 godina), geometrijska srednja vrijednost (geometrijski koeficijent varijacije [gCV%]) maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) lijeka iznosila je 789 (47%) ng/ml, dok je površina ispod krivulje plazmatske koncentracije lijeka (AUC0-12) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila 2986 (43%) ng·h/ml.
U svim je dobnim skupinama nakon primjene selumetiniba minimalan raspon akumulacije iznosio 1,2 - 1,5.
Kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do ≤ 18 godina) pri razini doze od 25 mg/m2 prividni klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 8,8 l/h, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 78 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije ~6,2 sata.
Kod odraslih bolesnika (u dobi od ≥ 18 godina) pri razini doze od 25 mg/m2 prividni klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 14,1 l/h, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 126,1 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije
~9,0 sati.
Apsorpcija
Kod zdravih je odraslih ispitanika srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primjene iznosila 62%.
Nakon peroralne primjene selumetinib se brzo apsorbira i doseže vršne plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (tmax) 2 sata nakon primjene doze.
Učinak hrane
U zasebnim kliničkim ispitivanjima provedenima kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima koji su primali dozu od 75 mg primjena kapsula selumetiniba uz obrok s visokim udjelom masti dovela je do srednje vrijednosti smanjenja Cmax za 50% odnosno 62% u usporedbi s primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC-a selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produljilo za približno 1,5 - 3 sata (vidjeti dio 4.2).
Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg primjena kapsula selumetiniba uz obrok s niskim udjelom masti smanjila je Cmax za 60% u odnosu na primjenu natašte. AUC selumetiniba smanjio se za 38%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produljilo za približno 0,9 sati (vidjeti dio 4.2). Slično tome, primjena uz obrok s niskim udjelom masti
(400 - 500 kalorija, 25% masti) kod zdravih ispitanika muškoga spola smanjila je Cmax i AUC granula selumetiniba za 39% odnosno 4%, dok se tmax produljio za približno 1,3 sata.
Kod adolescentnih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om liječenih višestrukim dozama od 25 mg/m2 dvaput na dan primjena kapsula selumetiniba uz obrok s niskim udjelom masti smanjila je Cmax za 24% u odnosu na primjenu natašte. AUC selumetiniba smanjio se za 8%, dok se vrijeme do postizanja tmax produljilo za približno 0,57 sati (vidjeti dio 4.2).
Populacijska farmakokinetička analiza također je pokazala da primjena uz obrok s niskim ili visokim udjelom masti dovodi do srednje vrijednosti smanjenja izloženosti (AUC) selumetinibu u odnosu na primjenu natašte za 23,1% odnosno 20,7%, što se nije smatralo klinički značajnim.
S obzirom na navedene rezultate, ne očekuje se da će hrana (primjena uz obrok s visokim ili niskim udjelom masti ili neovisno o hrani) klinički značajno utjecati na AUC selumetiniba u obliku kapsula i granula jer je učinak na bioraspoloživost nakon peroralne primjene (F1) manji od 30%.
Distribucija
Kod pedijatrijskih se bolesnika srednja vrijednost prividnog volumena distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primjeni doza od 20 do 30 mg/m2 kretala u rasponu od 78 do 171 l. Kod odraslih su bolesnika pri primjeni doze od 25 mg/m2 opažene usporedive vrijednosti, koje su se kretale u rasponu od 40 do 3710 l. Te vrijednosti ukazuju na umjerenu distribuciju u tkiva.
Vezivanje za proteine u plazmi ljudi in vitro iznosi 98,4%. Selumetinib se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj mjeri za alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).
Biotransformacija
Selumetinib in vitro podliježe metaboličkim reakcijama faze 1, uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacijski metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5 u njemu sudjeluju u manjoj mjeri. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib također podliježe izravnim metaboličkim reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem sudjeluje nekoliko izooblika enzima UGT.
Nakon peroralne primjene 14C-selumetiniba zdravim ispitanicima muškog spola, glavninu cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su selumetinib u nepromijenjenom obliku (~40% radioaktivnosti) i drugi metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2; 22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%) i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetil selumetinib čini manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, no približno je 3 - 5 puta potentniji od ishodišnog spoja te čini približno 21% - 35% ukupne farmakološke aktivnosti.
Interakcije
In vitro selumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitro selumetinib nije induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, no ne očekuje se da će to biti klinički značajno.
Selumetinib inhibira UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A9 in vitro. Međutim, ne očekuje se da će ti učinci biti klinički značajni.
Interakcije s prijenosnim proteinima
Prema podacima iz ispitivanja in vitro, selumetinib je supstrat prijenosnika BCRP i P-gp, no nije vjerojatno da će ući u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Ispitivanja in vitro pokazuju
da selumetinib primijenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske bolesnike ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP),
P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti klinički značajan učinak na farmakokinetiku istodobno primijenjenih supstrata OAT3.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze od 75 mg radioaktivno označenog selumetiniba zdravim odraslim ispitanicima 59% doze pronađeno je u fecesu (19% u nepromijenjenom obliku), dok je
33% primijenjene doze (< 1% u obliku ishodišnog spoja) pronađeno u mokraći u uzorku prikupljenom nakon 9 dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost selumetinibu nakon peroralne primjene doze od 50 mg ispitivala se kod odraslih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (N=11) i ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti (N=12).
Kod bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti utvrđen je 16% manji Cmax i 28% manji AUC, dok je udio nevezanog selumetiniba bio 35% veći kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Stoga su u toj skupini bolesnika omjeri Cmax i AUC-a nevezanog lijeka iznosili 0,97 odnosno 1,13 u usporedbi sa skupinom s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti utvrđeno je malo povećanje omjera AUC-a N-dezmetilnog metabolita i ishodišnog spoja za približno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost lijeku kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti bila je slična onoj kod bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, dok se kod onih s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitivala. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri utjecati na izloženost selumetinibu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Odrasli ispitanici s normalnom jetrenom funkcijom (N=8) i oni s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, N=8) primili su dozu od 50 mg selumetiniba, ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B, N=8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C, N=8) dozu od 20 mg. Kod ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije normalizirani AUC ukupne doze selumetiniba iznosio je 86%, a AUC nevezanog selumetiniba 69% u odnosu na vrijednosti AUC-a kod ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom.
Izloženost selumetinibu (AUC) bila je veća kod bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije; ukupan AUC i AUC nevezanog lijeka iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadij B) te 157% odnosno 317% (Child-Pugh stadij C) u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2). Opažen je trend smanjenog vezivanja za proteine kod ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, iako se ono održalo iznad 99% (vidjeti dio 4.3).
Etničko porijeklo
Nakon primjene jedne doze izloženost selumetinibu naizgled je veća u zdravih odraslih ispitanika japanskog podrijetla, drugih Azijaca i Indijaca nego u odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja.
Međutim, postoji značajna podudarnost s ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu težinu ili tjelesnu površinu (vidjeti dio 4.2).
Drugi odrasli bolesnici (> 18 godina)
Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima slični su onima opaženima kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do ≤ 18 godina).
Kod odraslih su se bolesnika Cmax i AUC povećavali proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.
Farmaceutski podaci - Koselugo 10 mg
Sadržaj kapsule
tokofersolan (vitamin E polietilenglikolsukcinat / D-alfa-tokoferilpolietilenglikolsukcinat).
Ovojnica kapsule
Koselugo 10 mg tvrde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)
kalijev klorid (E508) titanijev dioksid (E171) karnauba vosak (E903)
Koselugo 25 mg tvrde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)
kalijev klorid (E508) titanijev dioksid (E171)
boja Indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)
karnauba vosak (E903) kukuruzni škrob
Tinta za označavanje
Koselugo 10 mg tvrde kapsule šelak glazura, standardna (E904) željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid (E527)
Koselugo 25 mg tvrde kapsule željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
boja Indigo carmine aluminium lake (E132) karnauba vosak (E903)
šelak, standardni (E904) glicerilmonooleat
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bocu držati čvrsto zatvorenom.
Koselugo 10 mg tvrde kapsule
Plastična boca načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE) s bijelim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.
Koselugo 25 mg tvrde kapsule
Plastična boca načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE) s plavim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.
Jedna boca sadrži 60 tvrdih kapsula i silika gel kao sredstvo za sušenje. Jedna kutija sadrži jednu bocu.