HyQvia 100 mg/ml otopina za infuziju za supkutanu primjenu

Nadomjesna terapija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina):

• kod sindroma primarnih imunodeficijencija (PID) s poremećenim stvaranjem protutijela (vidjeti dio 4.4),

• kod sekundarnih imunodeficijencija (SID) u bolesnika s teškim ili ponavljajućim infekcijama, u kojih antimikrobno liječenje nije bilo učinkovito te koji imaju ili dokazan nedostatak stvaranja specifičnog protutijela (PSAF)* ili koncentraciju IgG-a u serumu < 4 g/l.

  *PSAF (engl. proven specific antibody failure) = nemogućnost postizanja barem dvostrukog porasta titra IgG protutijela na cjepiva s polisaharidnim i polipeptidnim antigenima pneumokoka.

  Imunomodulacijska terapija u odraslih, djece i adolescenata (od 0 do 18 godina):

• s kroničnom upalnom demijelinizacijskom poliradikuloneuropatijom (engl. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP) kao terapija održavanja nakon stabilizacije intravenskom primjenom imunoglobulina (i.v. Ig).

Terapiju treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju poremećaja imunološkog sustava.

Lijek treba primijeniti supkutano (s.c.). Doza i režim doziranja ovise o indikaciji.

Doza će se možda morati individualizirati za svakog bolesnika ovisno o farmakokinetici (PK) i kliničkom odgovoru. Doze temeljene na tjelesnoj težini može biti potrebno prilagoditi u bolesnika s premalom ili prekomjernom težinom. Stoga postoje sljedeće smjernice o režimu doziranja.

Doziranje

Nadomjesna terapija kod PID-a

Bolesnici koji nisu nikada prije primali imunoglobuline

Da bi se postigla najniža koncentracija IgG-a od 6 g/l, potrebna je doza od 0,4 do 0,8 g/kg tjelesne težine na mjesec. Za održavanje postignutog stanja dinamičke ravnoteže razmak između doziranja varira između 2 i 4 tjedna.

Najnižu koncentraciju IgG-a treba mjeriti i procijeniti u odnosu na incidenciju infekcija. Kako bi se smanjila stopa infekcije, možda bude potrebno povisiti doziranje s ciljem postizanja viših najnižih koncentracija IgG-a (> 6 g/l).

Na početku terapije preporučuje se postupno produljivanje terapijskih razmaka za prve infuzije, s 1 tjedna između doza na 3 ili 4 tjedna. Ukupnu mjesečnu dozu IG-a 10% treba primijeniti u

podijeljenim dozama s razmakom od 1 tjedna, 2 tjedna između doza itd. prema planiranim razmacima terapije lijekom HyQvia.

Bolesnici koji su prethodno liječeni intravenskim imunoglobulinima (i.v. Ig)

Kod bolesnika koji su prešli neposredno s drugog i.v. Ig-a ili koji su prethodno primili dozu i.v. Ig-a koja je jasno dokumentirana, treba primijeniti istu dozu lijeka i istom učestalosti kao i u prethodnoj

i.v. Ig terapiji. Ako su bolesnici prethodno bili na režimu doziranja s razmakom od 3 tjedna, produžavanje razmaka na 4 tjedna može se postići primjenom istih tjednih ekvivalenata.

Bolesnici koji su prethodno liječeni supkutanim imunoglobulinima (s.c. Ig)

Početna doza lijeka ista je kao i kod liječenja s.c. Ig, ali se može prilagoditi razmaku od 3 ili 4 tjedna. Prvu infuziju treba dati tjedan nakon zadnje terapije prethodnim imunoglobulinom.

Nadomjesna terapija kod SID-a

Preporučena doza je od 0,2 do 0,4 g/kg svaka 3 do 4 tjedna.

Najniže koncentracije IgG-a treba mjeriti i procijeniti povezano s incidencijom infekcija. Dozu treba prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija; povećanje može biti potrebno u bolesnika s perzistirajućom infekcijom, a smanjenje doze može se razmotriti kada u bolesnika ne dolazi do pojave infekcije.

Imunomodulacijska terapija kod CIDP-a

Prije započinjanja terapije lijekom HyQvia, tjednu ekvivalentnu dozu treba izračunati dijeljenjem planirane doze s intervalima između planiranih doza u tjednima. Tipičan raspon intervala doziranja u primjeni lijeka HyQvia je od 3 do 4 tjedna. Preporučena doza za supkutanu primjenu je od

0,3 do 2,4 g/kg tjelesne težine mjesečno, primijenjeno u sklopu 1 ili 2 sesije, tijekom 1 ili 2 dana.

Klinički odgovor bolesnika trebao bi biti primarni element koji se razmatra pri prilagodbi doze. Dozu će možda trebati prilagoditi kako bi se postigao željeni klinički odgovor. U slučaju pogoršanja kliničkog stanja, doza se može povećati do maksimalne preporučene doze od 2,4 g/kg mjesečno. Ako je kliničko stanje bolesnika stabilno, možda će biti potrebno periodično smanjivati dozu kako bi se vidjelo treba li bolesnik još uvijek liječenje IG-om.

Da bi se u bolesnika osigurala podnošljivost lijeka, preporučuje se primjena rasporeda titracije za postupno povećavanje doze sve dok se ne dosegne puna doza. Tijekom razdoblja titracije doze obavezno je pridržavati se izračunate doze lijeka HyQvia i preporučenih intervala između doza za prvu i drugu infuziju. Ovisno o odluci liječnika koji provodi liječenje, u bolesnika koji dobro podnesu prve 2 infuzije sljedeće se infuzije mogu primijeniti uz postupno povećavanje doza i intervala između doza, uzimajući u obzir volumen i ukupno vrijeme infuzije. Može se razmotriti ubrzano povećavanje doze ako bolesnik podnosi volumene supkutane infuzije i prve 2 infuzije. Doze koje ne prelaze 0,4 g/kg mogu se primijeniti bez titracije doze pod uvjetom da bolesnik dobro podnosi lijek.

Bolesnici moraju primati stabilne doze* i.v. Ig-a. Prije započinjanja terapije lijekom potrebno je izračunati tjednu ekvivalentnu dozu dijeljenjem zadnje doze i.v. Ig-a s intervalom između doza

i.v. Ig-a izraženim u tjednima. Početna doza i učestalost doziranja jednake su onima koje su se koristile pri prethodnom liječenju bolesnika i.v. Ig-om. Tipičan interval između doza lijeka HyQvia je 4 tjedna. Bolesnicima s manjom učestalošću doziranja i.v. Ig-a (više od 4 tjedna) razmak između doza može se preinačiti u 4 tjedna uz održavanje iste mjesečne ekvivalentne doze IgG-a.

Kao što je prikazano u donjoj tablici, izračunatu tjednu dozu (1. infuzija) potrebno je primijeniti

2 tjedna nakon zadnje infuzije i.v. Ig-a. Jedan tjedan nakon prve doze lijeka potrebno je primijeniti

sljedeću tjednu ekvivalentnu dozu (2. infuzija). Razdoblje titracije doze može potrajati do 9 tjedana (Tablica 1), ovisno o razmaku između doza i podnošljivosti.

*(Varijacije intervala između doza koje nisu veće od ± 7 dana ili varijacije mjesečne ekvivalentne doze koje nisu veće od ± 20% između infuzija IgG-a u bolesnika smatraju se stabilnom dozom.)

Tablica 1: preporučeni raspored titracije doze infuzije pri prelasku s i.v. Ig-a na lijek HyQvia

*Prva infuzija počinje 2 tjedna nakon posljednje doze i.v. Ig-a.

Na bilo koji dan infuzije maksimalan volumen infuzije ne smije premašiti 1200 ml za bolesnike težine

≥ 40 kg ili 600 ml za < 40 kg. Pretpostavimo da se maksimalno dnevno ograničenje doze premaši ili da bolesnik ne podnosi volumen infuzije. U tom se slučaju doza može podijeliti na više dana uz 48 do 72 sata između doza kako bi se omogućila apsorpcija infuzijske tekućine na mjestima primjene infuzije. Doza se može primijeniti na najviše 3 mjesta primjene infuzije uz maksimalan volumen infuzije od 600 ml po mjestu (ili koliko ispitanik podnosi). Ako se koriste tri mjesta, maksimum je 400 ml po mjestu primjene.

Pedijatrijska populacija

Nadomjesna terapija

Raspored doziranja u djece i adolescenata (od 0 do 18 godina) isti je kao i u odraslih. Doziranje se temelji na tjelesnoj težini i prilagođava se kliničkom ishodu. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Imunomodulacijska terapija

Raspored doziranja u djece i adolescenata (od 0 do 18 godina) isti je kao i u odraslih. Doziranje se temelji na izračunatoj tjednoj ekvivalentnoj dozi i prilagođava se kliničkom ishodu. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen samo za supkutanu primjenu, ne smije se primijeniti intravenski.

Svaka bočica IG-a 10% dolazi s prikladnom odgovarajućom količinom rHuPH20 (vidjeti dio 6.5). Mora se primijeniti cijeli sadržaj bočice rHuPH20, bez obzira na to je li primijenjen cijeli sadržaj bočice IG-a 10%.

Dva (2) sastojka lijeka moraju se primijeniti uzastopno kroz istu supkutanu iglu i to prvo rHuPH20, a zatim IG 10%.

Primjer: bolesniku je propisano 110 grama (g) lijeka HyQvia. Za to će mu biti potrebne 3 bočice od 30 g i jedna bočica od 20 g za ukupnu dozu od 110 g/1100 ml sastojka IG 10% lijeka HyQvia.

Volumen rHuPH20 biti će (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Ako je doza veća od 120 g, primjena lijeka

HyQvia može se podijeliti na više dana uz 48 do 72 sata između doza kako bi se omogućila apsorpcija infuzijske tekućine na mjestima primjene infuzije.

Tijekom ili nakon supkutane primjene imunoglobulina, uključujući lijek HyQvia, može se pojaviti curenje na mjestu primjene infuzije. Razmotrite korištenje dužih igli (12 mm ili 14 mm) i/ili više od jednog mjesta primjene infuzije. Svaku promjenu veličine igle treba nadzirati nadležni liječnik.

Kućno liječenje

Kada se supkutana infuzija lijeka HyQvia koristi za kućno liječenje, terapiju treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u savjetovanju bolesnika za kućno liječenje. Bolesnika ili njegovatelja treba upoznati s tehnikama davanja infuzije, s uporabom infuzijske pumpe ili automatske štrcaljke,

s vođenjem dnevnika terapije i prepoznavanjem mogućih teških nuspojava i mjera koje treba poduzeti u slučaju pojave nuspojava.

HyQvia se može primjenjivati u punoj terapijskoj dozi na najviše 3 mjesta primjene infuzije do svaka 4 tjedna. Prilagodite učestalost i broj mjesta primjene infuzije, uzimajući u obzir volumen, ukupno vrijeme infuzije i podnošljivost tako da bolesnik prima istu tjednu ekvivalentnu dozu. Ako bolesnik propusti dozu, primijenite propuštenu dozu što je prije moguće i potom nastavite s planiranim terapijama kako je primjenjivo.

Infuzija uz pomoć uređaja

Sastojak IG 10% mora se dati infuzijom uz pomoć pumpe. rHuPH20 se može potisnuti rukom ili dati infuzijom pomoću pumpe. Igla veličine 24 G može biti potrebna kako bi bolesnici mogli primiti infuziju brzinom protoka od 300 ml na sat po mjestu primjene infuzije. Međutim, igle manjeg promjera mogu se koristiti ako su prihvatljive sporije brzine protoka. Za bočicu rHuPH20 od 1,25 ml upotrijebite iglu od 18 – 22 G da izvučete sadržaj bočice kako biste spriječili uguravanje ili drobljenje čepa; za sve ostale veličine bočica, igla ili naprava bez igle mogu se upotrijebiti za izvlačenje sadržaja bočice.

Mjesto primjene infuzije

Srednji do gornji dio abdomena i bedra su preporučena mjesta za infuziju lijeka. Ako za infuziju koristite 2 mjesta, ona moraju biti na suprotnim stranama tijela. Ako koristite tri mjesta za primjenu infuzije, udaljenost između njih mora biti najmanje 10 cm. Izbjegavajte koštane izbočine ili područja s ožiljcima. Lijek se ne smije infundirati na ili oko inficiranih ili akutno upaljenih područja zbog potencijalnog rizika od širenja lokalizirane infekcije. Izbjegavajte primjenu unutar 5 cm od pupka.

Brzina infuzije

Preporučuje se da se sastojak rHuPH20 primijeni konstantnom brzinom i da se brzina primjene

IG-a 10% ne povećava iznad preporučenih brzina, posebno kada je bolesnik tek počeo terapiju lijekom HyQvia.

Prvo se infuzijom daje cijela doza otopine rHuPH20, brzinom od 1 do 2 ml/minuta (ili od 60 ml/sat do 120 ml/sat) po mjestu primjene infuzije ili ovisno o podnošljivosti. U roku od 10 minuta nakon rHuPH20 pokrenite infuziju pune doze IG 10% po mjestu kroz isti komplet supkutane igle.

Preporučuju se sljedeće brzine infuzije IG-a 10% po mjestu primjene infuzije.

Tablica 2: Preporučene brzine infuzije za IG 10% po mjestu primjene infuzije

Ako bolesnik podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu i uz maksimalnu brzinu, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti prema odluci liječnika i bolesnika.

Za upute o rukovanju lijekom i pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

HyQvia se ne smije davati intravenski ili intramuskularno.

Preosjetljivost na djelatnu tvar (IgG) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na ljudske imunoglobuline, posebice treba istaknuti vrlo rijetke slučajeve deficijencije IgA u kojima bolesnik ima razvijena protutijela protiv IgA.

Poznata sistemska preosjetljivost na hijaluronidazu ili rHuPH20.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Mjere opreza pri primjeni

Ako se HyQvia slučajno primijeni u krvnu žilu, kod bolesnika može doći do šoka.

Potrebno je pridržavati se preporučene brzine infuzije navedene u dijelu 4.2. Bolesnici se moraju pažljivo nadzirati tijekom infuzije, posebice bolesnici koji započinju liječenje.

Neke se nuspojave javljaju češće kod bolesnika koji prvi puta primaju ljudski normalni imunoglobulin ili, rijetko, kod prijelaza s jednog na drugi normalni ljudski imunoglobulin ili kad je prošlo dugo razdoblje od prethodne infuzije.

Potencijalne komplikacije mogu se često izbjeći:

• početnim polaganim davanjem infuzije lijeka (vidjeti dio 4.2),

• osiguravajući da su bolesnici pažljivo nadzirani praćenjem svih simptoma tijekom trajanja infuzije. To je posebno važno kod bolesnika koji do tada nisu primali normalni ljudski imunoglobulin, bolesnika koji su prešli s drugog imunoglobulinskog pripravka ili onih kod kojih je prošlo dugo razdoblje od prethodne infuzije. Potrebno ih je pratiti tijekom trajanja prve infuzije kao i tijekom prvog sata nakon prve infuzije, kako bi se na vrijeme uočile moguće nuspojave.

  Sve ostale bolesnike potrebno je nadzirati još barem 20 minuta nakon završetka infuzije.

  Kada se terapija primjenjuje kod kuće, mora biti dostupna pomoć druge odgovorne osobe za liječenje nuspojava ili pozivanje pomoći ako se pojave ozbiljne nuspojave. Bolesnici koji se liječe sami kod kuće i/ili ih liječe njihovi staratelji moraju također biti upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti.

  U slučaju nuspojava potrebno je smanjiti brzinu primjene ili prekinuti infuziju. Potrebno liječenje ovisi o prirodi i težini nuspojave. U slučaju šoka odmah prekinite infuziju i liječite bolesnika od šoka.

  U kliničkim ispitivanjima nisu opažene kronične promjene kože. Bolesnike treba podsjetiti da prijave kronične upale, čvoriće ili upale nastale na mjestima primjene infuzije, koje traju dulje od nekoliko dana.

  Preosjetljivost na IG 10%

  Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se osobito javiti u bolesnika s protutijelima na IgA koje treba liječiti uz naročiti oprez. Bolesnici s protutijelima na IgA, u kojih liječenje s.c. Ig-om ostaje jedina opcija, smiju se liječiti lijekom HyQvia samo uz poman liječnički nadzor.

  Rijetko, normalni ljudski imunoglobulin može uzrokovati pad krvnog tlaka uz anafilaktičku reakciju, čak i kod bolesnika koji su ranije dobro podnosili liječenje normalnim ljudskim imunoglobulinom.

• Kod visoko rizičnih bolesnika po pitanju alergijskih reakcija lijek se smije primjenjivati samo kada je dostupna suportivna njega u slučaju po život opasne reakcije.

• Bolesnici trebaju poznavati rane znakove anafilaksije/preosjetljivosti (koprivnjača, svrbež, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje u plućima i hipotenzija).

• Ovisno o težini povezanih reakcija i o medicinskoj praksi, premedikacija može spriječiti takvu vrstu reakcije.

• Ako je kod bolesnika poznata anafilaktička reakcija ili teška preosjetljivost na ljudski imunoglobulin, mora biti zabilježena u bolesnikov karton.

Preosjetljivost na rHuPH20

Ako postoji bilo kakva sumnja na mogućnost alergijskih reakcija ili reakcija sličnih anafilaktičkoj nakon primjene rHuPH20, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i, po potrebi, primijeniti standardno liječenje.

Imunogenost rHuPH20

Razvoj ne-neutralizirajućih protutijela i neutralizirajućih protutijela na komponentu rHuPH20 prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek HyQvia u kliničkim ispitivanjima. Za takva protutijela postoji potencijal križne reakcije s endogenom hijaluronidazom, za koju je poznato da se eksprimira u testisima, epididimisu i spermi odraslih muškaraca. Nije poznato imaju li ta protutijela klinički značaj u ljudi (vidjeti dio 4.8).

Tromboembolija

Arterijski i venski tromboembolijski događaji, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju povezani su s primjenom imunoglobulina. Bolesnici se trebaju dostatno hidrirati prije primjene imunoglobulina. Potreban je oprez u bolesnika s unaprijed postojećim faktorima rizika za nastanak tromboembolijskih događaja (poput visoke dobi, hipertenzije, dijabetesa melitusa i anamneze vaskularnih bolesti ili trombotskih događaja, zatim bolesnici sa stečenim ili naslijeđenim sklonostima zgrušavanju krvi, bolesnici koji su tijekom duljeg razdoblja bili imobilizirani, bolesnici s teškom hipovolemijom, kao i bolesnici koji boluju od bolesti koje dovode do povišene viskoznosti krvi). Praćenje znakova i simptoma tromboze i ocjena viskoznosti krvi u

bolesnika s rizikom od hiperviskoznosti. Također je moguća pojava tromboze u odsutnosti poznatih faktora rizika.

Bolesnike treba informirati o prvim simptomima tromboembolijskih događaja uključujući nedostatak zraka, bol i oticanje uda, žarišne neurološke deficite i bol u prsima te ih treba savjetovati da se hitno jave svome liječniku ako se pojave ti simptomi.

Hemolitička anemija

Imunoglobulini mogu sadržavati protutijela na krvne grupe (npr. A, B, D) koja mogu reagirati kao hemolizini. Ta protutijela vežu se na epitope eritrocita (što se može otkriti kao pozitivan direktan antiglobulinski test [DAT, (Coombsov test)]) i, rjeđe, mogu uzorkovati hemolizu. Primatelje pripravaka imunoglobulina potrebno je promatrati kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi hemolize.

Sindrom aseptičkog meningitisa

Prijavljena je pojava sindroma aseptičkog meningitisa povezanog s i.v. Ig-om i s.c. Ig-om; simptomi obično počinju unutar nekoliko sati pa do 2 dana nakon terapije imunoglobulinom. Bolesnike treba informirati o prvim simptomima koji obuhvaćaju tešku glavobolju, ukočenost vrata, omamljenost, vrućicu, fotofobiju, mučninu i povraćanje. Prekid imunoglobulinske terapije može imati za posljedicu remisiju sindroma aseptičkog meningitisa u roku od nekoliko dana bez posljedica. Pleocitoza do nekoliko tisuća stanica po mm³ pretežno granulocitne loze i povišene razine proteina do nekoliko tisuća mg/dl često su prisutne u cerebrospinalnoj tekućini.

Sindrom aseptičkog meningitisa se javlja učestalije kod viših doza (2 g/kg) i.v. Ig-a. Iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet nije utvrđena jasna korelacija između sindroma aseptičkog meningitisa i viših doza. Viša incidencija sindroma aseptičkog meningitisa zabilježena je u žena.

Interferencija sa serološkim pretragama

Nakon davanja infuzije imunoglobulina privremeni porast različitih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika može rezultirati lažno pozitivnim rezultatima seroloških pretraga.

Pasivni prijenos protutijela na antigene površine eritrocita (npr. A, B, D) može interferirati s nekim serološkim pretragama za protutijela na crvene krvne stanice, primjerice direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombsov test).

Infuzije lijekova s imunoglobulinom mogu dovesti do lažno pozitivnih očitanja u testovima koji se temelje na otkrivanju β-D-glukana za dijagnozu gljivičnih infekcija. To može potrajati tijekom nekoliko tjedana nakon infuzije lijeka.

Prenosivi uzročnici

Normalni ljudski imunoglobulin i ljudski serumski albumin (stabilizator rHuPH20) dobivaju se iz ljudske plazme. Standardne mjere prevencije infekcija uzrokovanih korištenjem lijekova pripremljenih od ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, probir pojedinačnih donacija i sakupljenih pulova plazme za određene pokazatelje infekcije i uključivanje koraka učinkovite proizvodnje za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Unatoč svim tim mjerama, pri uporabi lijekova pripravljenih od ljudske krvi ili plazme ne može se posve isključiti mogućnost prijenosa infektivnih uzročnika. To se također odnosi na sve nepoznate ili nove viruse, kao i na ostale patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B (HBV) i virus hepatitisa C (HCV) te za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A (HAV) i parvovirus B19.

Klinička iskustva govore protiv prijenosa virusa hepatitisa A ili parvovirusa B19 imunoglobulinima. Štoviše, pretpostavlja se da sadržaj protutijela značajno doprinosi sigurnosti od prijenosa uzročnika virusnih bolesti.

Udio natrija

Sastojak IG 10% sadrži zanemarive količine natrija. rHuPH20 sadrži sljedeću količinu natrija u bočici (mg):

1,25 ml sadrži 5,0 mg natrija.

2,5 ml sadrži 10,1 mg natrija.

5 ml sadrži 20,2 mg natrija.

10 ml sadrži 40,3 mg natrija.

15 ml sadrži 60,5 mg natrija.

To odgovara 0,25 do 3 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i na djecu.

Živa atenuirana virusna cjepiva

Primjena imunoglobulina može oslabiti djelotvornost živih atenuiranih virusnih cjepiva poput cjepiva protiv ospica, rubeole, mumpsa i varičele kroz razdoblje od najmanje 6 tjedana do 3 mjeseca. Treba proći 3 mjeseca od primjene ovog lijeka do cijepljenja živim atenuiranim virusnim cjepivom.

Kod ospica ta oslabljenost može trajati do godine dana. Zbog toga je kod bolesnika koji se cijepe protiv ospica potrebno provjeriti stanje protutijela.

Pedijatrijska populacija

Navedena interakcije odnose se na odrasle i na djecu.

Trudnoća

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije utvrđena sigurnost ovog lijeka za primjenu tijekom trudnoće u ljudi i stoga se trudnicama i dojiljama smije davati samo uz oprez.

Devet žena koje su u nekom trenutku liječene lijekom HyQvia uključene su u prospektivni, nekontrolirani, višecentrični registar trudnoća nakon stavljanja lijeka u promet (ispitivanje 161301). Od 8 trudnoća s poznatim ishodima bilo je 8 živorođene djece s normalnim APGAR indeksom. Nije bilo navedenih komplikacija prilikom trudova ili rađanja. Nisu prijavljeni štetni događaji povezani s ovim lijekom. Četiri (4) su majke testirane na vezujuća ili neutralizirajuća anti-rHuPH20 protutijela i protutijela nisu otkrivena.

Pokazalo se da imunoglobulini prelaze placentu, pojačano tijekom trećeg tromjesečja. Kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da ne treba očekivati štetne učinke na tijek trudnoće niti na fetus ili novorođenče.

Ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti provedena su s rHuPH20 u miševa i kunića. Nikakve nuspojave po trudnoću i fetalni razvoj nisu bile povezane s anti-rHuPH20 protutijelima. U tim su ispitivanjima majčina protutijela na rHuPH20 prenesena na potomstvo in utero. Učinci protutijela na

komponentu rHuPH20 ovog lijeka na ljudski embrij ili na razvoj fetusa u ljudi trenutno nisu poznati (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u mlijeko i mogu pridonijeti zaštiti novorođenčeta od patogena koji se unose putem sluznica. Jedno je novorođenče u registru trudnoća (ispitivanje 161301) dojeno. Svi su štetni događaji prijavljeni kao nepovezani s prethodnim ili trenutačnim liječenjem lijekom HyQvia.

Plodnost

Trenutno nisu dostupni klinički podaci o sigurnosti ovog lijeka na plodnost.

Prema kliničkom iskustvu s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke IG-a 10% na plodnost.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak rHuPH20 na reprodukcijski potencijal pri dozama korištenima za olakšavanje primjene IG-a 10% (vidjeti dio 5.3).

Neke nuspojave povezane s ovim lijekom poput omaglice (vidjeti dio 4.8) mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici koji tijekom liječenja dožive nuspojave trebaju pričekati na njihovo povlačenje prije upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

IG 10%

Povremeno su moguće nuspojave poput zimice, glavobolje, omaglice, vrućice, povraćanja, alergijskih reakcija, mučnine, artralgije, niskog krvnog tlaka i umjerenog bola u donjem dijelu leđa.

Rijetko, primjena normalnih ljudskih imunoglobulina može izazvati nagli pad krvnog tlaka i, u izdvojenim slučajima, anafilaktički šok, čak i kod bolesnika koji prilikom prethodnih primjena nisu pokazivali znakove preosjetljivosti.

Lokalne reakcije na mjestima primjene infuzije: često se mogu pojaviti oticanje, osjetljivost, crvenilo, induracija, lokalni osjećaj topline, svrbež, modrice i osip.

Uz primjenu normalnog ljudskog imunoglobulina opaženi su slučajevi reverzibilnog aseptičkog meningitisa, prolaznih hemolitičkih reakcija, porasta razine serumskog kreatinina i/ili

akutnog bubrežnog zatajenja, vidjeti dio 4.4.

Uz primjenu i.v. Ig-a i s.c. Ig-a rijetko se opisuju tromboembolijski događaji poput infarkta miokarda, moždanog udara, plućne embolije i duboke venske tromboze.

Za sigurnosne informacije o prenosivim uzročnicima bolesti vidjeti dio 4.4.

rHuPH20

Najčešće nuspojave prijavljivane tijekom praćenja rHuPH20 nakon njenog stavljanja u promet, u sličnim formulacijama, primjenjivanima supkutano radi disperzije i apsorpcije supkutano primjenjivanih tekućina ili lijekova, bile su blage lokalne reakcije na mjestima primjene infuzije poput eritema i boli. Edem je najčešće prijavljivan kod supkutane primjene velikih količina tekućine.

Protutijela protiv rHuPH20

Ukupno 13 od 83 ispitanika koji su sudjelovali u pivotalnom ispitivanju PID-a razvilo je protutijelo sposobno vezati se na rHuPH20 najmanje jedanput tijekom kliničkog ispitivanja. Ta protutijela nisu bila sposobna neutralizirati rHuPH20. Nije dokazana vremenska povezanost između nuspojava i prisutnosti protutijela anti-rHuPH20. Nije bilo porasta u incidenciji ili težini nuspojava u bolesnika koji su razvili protutijela na rHuPH20.

Ukupno 16 bolesnika od 132 bolesnika koji su primili rHuPH20 razvilo je vežuća protutijela anti-rHuPH20 najmanje jednom tijekom ispitivanja CIDP-a koja su obuhvaćala praćenje od

289 bolesnik-godina. Dva su ispitanika razvila anti-rHuPH20 neutralizirajuća protutijela. Nisu opaženi problemi povezani s djelotvornošću ili sigurnošću u okviru kojih bi postojao pozitivan nalaz na vežuća ili neutralizirajuća protutijela.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lijeka HyQvia procijenjena je u 228 bolesnika koji su primili ukupno 7287 infuzija unutar 6 kliničkih ispitivanja. To je uključivalo 4 klinička ispitivanja (160602, 160603, 160902 i 161101)

u 124 bolesnika s primarnom imunodeficijencijom koji su primili 3202 infuzije i 2 klinička ispitivanja (161403 Epoch 1 i 161505) provedena u 104 bolesnika s CIDP-om, koji su primili 4085 infuzija lijeka HyQvia.

Tablica u nastavku u skladu je s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA-i (27.1) (organski sustav i razina preporučenog pojma).

Učestalosti su procijenjene na temelju sljedećih konvencija: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene od težih prema lakšima.

Tablica 3: Učestalost nuspojava po pojedinačnoj infuziji prijavljenih u bolesnika liječenih lijekom HyQvia u kliničkim ispitivanjima (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 i 161505) i praćenju nakon stavljanja u promet, zabilježeno po stopama po bolesniku ili po infuziji.

* Štetni događaji zabilježeni tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Opis odabranih nuspojava

Najčešće lokalne reakcije opažene tijekom pivotalnih kliničkih ispitivanja uključuju bol na mjestu primjene infuzije, eritem na mjestu primjene infuzije i edem na mjestu primjene infuzije. Većina lokalnih reakcija bila je blaga i ograničena. U ispitivanjima PID-a bila su 2 teška slučaja lokalnih nuspojava (bol na mjestu primjene infuzije i oticanje na mjestu primjene infuzije), a u ispitivanjima CIDP-a bila su četiri teška slučaja (ekstravazacija na mjestu primjene infuzije, upala na mjestu primjene infuzije, pruritus na mjestu primjene infuzije i reakcija na mjestu primjene infuzije). U ispitivanjima PID-a došlo je do 2 slučaja prolaznog genitalnog edema; jedan se smatrao teškim, a nastao je zbog difuzije lijeka iz mjesta primjene infuzije u abdomen. U ispitivanjima CIDP-a došlo je do jednog blagog slučaja genitalnog edema (oticanje penisa). Nisu opažene promjene na koži koje se nisu povukle tijekom kliničkog ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

PID

U pivotalnom ispitivanju 160603 u 2 od 24 pedijatrijska bolesnika ukupne su razine protutijela anti-rHuPH20 bile 1:160 ili više. Nijedan nije imao neutralizirajuća protutijela.

U prospektivnom multicentričnom ispitivanju faze 4 u Europi procijenjena su 42 pedijatrijska ispitanika (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su prethodno primili imunoglobulinsku terapiju (ispitivanje 161504). Nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi. Nijedan ispitanik nije bio pozitivan (titar ≥ 160) na vezujuća protutijela anti-rHuPH20. Utvrđeno je da je lijek HyQvia siguran i dobro se podnosi u pedijatrijskih ispitanika (u dobi od 2 do < 18 godina) s PIDD-om.

Rezultati kliničkih ispitivanja pokazali su slične sigurnosne profile kod odrasle i pedijatrijske populacije, uključujući prirodu, učestalost, ozbiljnost i reverzibilnost nuspojava.

CIDP

Lijek HyQvia nije ispitan u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika ili adolescenata (od 0 do 18 godina) s CIDP-om.

Stariji bolesnici

Primarna imunodeficijencija

Ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet (EU 161302, SAD 161406) uključivala su

15 odnosno 77 starijih ispitanika. Sveukupno nisu primijećene značajne razlike u pogledu sigurnosti između ispitanika s PID-om u dobi iznad 65 godina i onih u dobi od 18 do 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Posljedice predoziranja nisu poznate.