KEYTRUDA 790 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori PD-1/PDL-1 (receptora/liganda receptora

programirane stanične smrti 1), ATK oznaka: L01FF02

KEYTRUDA otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar pembrolizumab, koja ostvaruje terapijski učinak ovog lijeka, te rekombinantnu berahijaluronidazu alfa (varijantu ljudske hijaluronidaze PH20), enzim koji privremeno i lokalno razgrađuje hijaluronan. Hijaluronan je polisaharid prisutan u izvanstaničnom matriksu potkožnog tkiva. Svojim djelovanjem rekombinantna berahijaluronidaza alfa povećava disperziju i permeaciju te tako olakšava isporuku istodobno supkutano primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja

KEYTRUDA je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-stanica za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunološkog odgovora T-stanica. KEYTRUDA pojačava odgovore T-stanica, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD-1 za PD-L1 i PD-L2 koji su eksprimirani na antigen prezentirajućim stanicama, a mogu ih eksprimirati tumorske ili druge stanice u tumorskom mikrookruženju.

Antiangiogeni učinak lenvatiniba (inhibitora više tirozin kinaza) u kombinaciji s imunostimulacijskim učinkom pembrolizumaba (protutijela na PD-1) omogućuje stvaranje tumorskog mikrookruženja s većom aktivacijom T-stanica kako bi se prevladala primarna i stečena rezistencija na imunoterapiju te može poboljšati tumorski odgovor u usporedbi s primjenom bilo kojeg od ta dva lijeka zasebno. U pretkliničkim mišjim modelima, kombinirana primjena inhibitora PD-1 s inhibitorom tirozin kinaze ostvarila je jaču protutumorsku aktivnost nego svaki lijek zasebno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s melanomom ili prethodno liječenim NSCLC-om ocjenjivale su se intravenske doze pembrolizumaba od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna, 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna i 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna. Na temelju modeliranja i simulacije odnosa doze i izloženosti za djelotvornost i sigurnost pembrolizumaba, nema klinički značajnih razlika u djelotvornosti ili sigurnosti između doze od 200 mg svaka 3 tjedna, doze od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna i doze od

400 mg svakih 6 tjedana u svim odobrenim režimima doziranja intravenske formulacije pembrolizumaba.

Izloženost koja se postiže supkutanim dozama pembrolizumaba od 790 mg svakih 6 tjedana ili 395 mg svaka 3 tjedna unutar je raspona izloženosti koja se postiže intravenskim dozama pembrolizumaba.

Supkutana formulacija Ispitivanje MK-3475A-D77

Ispitivanje MK-3475A-D77 bilo je randomizirano, multicentrično, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje provedeno kako bi se usporedile supkutana i intravenska formulacija pembrolizumaba, obje u kombinaciji s kemoterapijom, u bolesnika s metastatskim skvamoznim ili neskvamoznim NSCLC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatski NSCLC i koji nisu imali tumorske aberacije gena EGFR, ALK ili ROS1. Ispitivanje MK-3475A-D77 bilo je dizajnirano za ocjenu neinferiornosti supkutane u odnosu na intravensku formulaciju pembrolizumaba ^{s obzirom na vrijednosti AUC}0-6tjedana ^{u 1. ciklusu te C}trough ^{u stanju dinamičke ravnoteže (3. ciklus)}

utemeljene na modelu (primarna mjera ishoda). Sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) te ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).

U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Randomizacija je bila stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1), histološkim značajkama tumora (skvamozni ili neskvamozni), ekspresiji PD-L1 (TPS < 50% ili

≥ 50%) i geografskoj regiji (Istočna Azija, Sjeverna Amerika/Zapadna Europa/Australija/Novi Zeland ili ostatak svijeta).

Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje pembrolizumaba u supkutanoj dozi od 790 mg svakih 6 tjedana u kombinaciji s dvojnom kemoterapijom koja je sadržavala platinu ili pembrolizumaba u intravenskoj dozi od 400 mg svakih 6 tjedana u kombinaciji s dvojnom kemoterapijom koja je sadržavala platinu. Kemoterapijski protokoli utemeljeni na histološkim značajkama tumora bili su sljedeći:

• Neskvamozni NSCLC: pemetreksed 500 mg/m² i kemoterapija platinom (cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim pemetreksed 500 mg/m² intravenski svaka 3 tjedna.

• Skvamozni NSCLC: karboplatin AUC 6 mg/ml/min i taksan (paklitaksel 200 mg/m² 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa ili nab-paklitaksel 100 mg/m² 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa) intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa.

Liječenje supkutanom ili intravenskom formulacijom pembrolizumaba nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 18 ciklusa (približno 24 mjeseca). Liječenje supkutanom ili intravenskom formulacijom pembrolizumaba moglo se ponovno uvesti kod sljedeće progresije bolesti te primjenjivati tijekom dodatnih 9 ciklusa (približno 1 godina). Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana do 18. tjedna, zatim svakih 9 tjedana do 45. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 377 bolesnika u ispitivanju MK-3475A-D77 (251 bolesnik liječen supkutanom i 126 bolesnika liječenih intravenskom formulacijom pembrolizumaba) bile su sljedeće: medijan dobi od 65 godina (raspon: 37 - 87); 53% bolesnika u dobi od 65 ili više godina, 14% u dobi od 75 ili više

godina; 71% muškaraca; 63% bijelaca, 29% Azijaca, 3% crnaca, 4% osoba miješane rase; 31% osoba hispanskog ili latinoameričkog podrijetla; 35% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 65% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Devetnaest posto (19%) bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 50%, 34% imalo je histološki skvamozan tumor, a 66% histološki neskvamozan tumor; 9% bolesnika imalo je moždane metastaze u anamnezi.

Medijan trajanja primjene supkutane doze od 790 mg pembrolizumaba iznosio je 2 minute (raspon: 1 - 12 minuta).

Medijan trajanja praćenja iznosio je 8,6 mjeseci (raspon: 0,2 - 16,4 mjeseca). Rezultati za djelotvornost za ORR su sažeto prikazane u Tablici 3.

Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju MK-3475A-D77

* Opisne analize

† Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim

odgovorom

‡ Supkutana minus intravenska formulacija; na temelju stratificirane Miettinenove i Nurminenove metode

Intravenska formulacija Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji prethodno nisu liječeni

ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-006, multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju faze III u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg TT svaka 2 (n=279) ili 3 tjedna (n=277) ili za liječenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg TT svaka 3 tjedna (n=278). Bolesnici oboljeli od melanoma s mutacijom BRAF V600E nisu prethodno morali primati terapiju BRAF inhibitorom.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora provedena je nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Od 834 bolesnika, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥ 65 godina (medijan dobi iznosio je

62 godine [raspon: 18-89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 65% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, 9% imalo je moždane metastaze u anamnezi, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% bolesnika prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo funkcionalni ECOG status 0 i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 302 (36%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu BRAF, njih 139 (46%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema integriranoj radiološkoj i onkološkoj procjeni (engl. Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO) utemeljenoj na verziji 1.1 RECIST kriterija i OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tablici 4 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom u trenutku završne analize provedene nakon najmanje 21 mjeseca praćenja.

Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize.

Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-006

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru ND = nije dostupno

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijed.

Liječena skupina

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna Ipilimumab

55,1%

55,3%

43,0%

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Vrijeme u mjesecima

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Stopa PFS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Liječena skupina

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna Ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

100

90

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

KEYNOTE-002: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno liječeni

ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-002 u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i, ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, BRAF ili MEK inhibitorom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od

2 (n=180) ili 10 mg/kg TT (n=181) svaka 3 tjedna ili kemoterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni isključni kriteriji bili su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane nuspojave tijekom liječenja ipilimumabom, definirane kao bilo koja toksičnost 4. stupnja ili toksičnost 3. stupnja koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta) dulje od 12 tjedana; nuspojave ≥ 2. stupnja koje su nastupile tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u tijeku; prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska protutijela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u anamnezi; infekcija HIV-om, hepatitisom B ili hepatitisom C te funkcionalni

ECOG status od ≥ 2.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora provedena je nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do neovisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procjene bolesti mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna prema načelu dvostruko slijepog ispitivanja.

Od 540 bolesnika, njih 61% bili su muškarci, 43% imalo je ≥ 65 godina (medijan dobi iznosio je 62 godine [raspon: 15 – 89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 82% bolesnika imalo je stadij M1c, 73% bolesnika je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za

uznapredovali melanom. 45% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je

povišene vrijednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor s mutiranim genom BRAF.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema IRO-u na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tablici 5 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u trenutku završne analize u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom, dok je Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana na Slici 3. Obje skupine koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na kemoterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a, koja nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće učinke prijelaza bolesnika u drugu skupinu. Među bolesnicima randomiziranima za primanje kemoterapije, njih 55% prešlo je u drugu skupinu i nakon toga primalo liječenje pembrolizumabom.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-002

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Nije statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom iz završne

analize

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-002 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Stopa PFS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Liječena skupina

Pembrolizumab 2 mg/kg svaka 3 tjedna

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna Kemoterapija

19,6% 0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

25,0% 0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

1,3%

100

90

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Vrijeme u mjesecima

KEYNOTE-001: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno neliječeni i koji su liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba u bolesnika s uznapredovalim melanomom ispitivane su u nekontroliranom, otvorenom ispitivanju KEYNOTE-001. Djelotvornost se ocjenjivala u 276 bolesnika iz dviju definiranih kohorti, od kojih je jedna uključivala bolesnike prethodno liječene ipilimumabom (i BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom. Bolesnicima je nasumično dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Isključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanju KEYNOTE-002.

Od 89 bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od

2 mg/kg TT, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥ 65 godina, a medijan dobi iznosio je 59 godina (raspon: 18 – 88). Svi osim dvoje bolesnika bili su bijelci. 84% bolesnika imalo je stadij M1c, dok je 8% bolesnika imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% posto bolesnika prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 13% bolesnika uključenih u ispitivanje. Svi bolesnici oboljeli od tumora s mutacijom u genu BRAF prethodno su bili liječeni BRAF inhibitorom.

Od 51 bolesnika koji prethodno nije bio liječen ipilimumabom i koji je primao pembrolizumab u dozi

od 2 mg/kg TT, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥ 65 godina, a medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 35 – 80). Svi osim jednog bolesnika bili su bijelci. 63% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, dok je 2% bolesnika imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% bolesnika

prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 20 (39%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu BRAF, njih

10 (50%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema neovisnoj ocjeni utemeljenoj na verziji

1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor, djelomičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovor tumora ocjenjivao se u 12-tjednim intervalima. U Tablici 6 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom i onih koji prethodno nisu primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT, na temelju najmanje

30 mjeseci praćenja za sve bolesnike.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-001

* Uključuje bolesnike bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što je utvrđeno neovisnom radiološkom procjenom

† IRO = integrirana radiološka i onkološka procjena na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

‡ Na temelju stabilne bolesti ili boljeg ishoda kao najboljeg odgovora

§ Na temelju bolesnika s potvrđenim odgovorom prema neovisnoj ocjeni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 23 za bolesnike prethodno liječene ipilimumabom; n=18 za bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Rezultati postignuti u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg TT svaka

3 tjedna, bili su slični onima zapaženim u bolesnika koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna.

Analize potpopulacija

Status mutacije u genu BRAF kod melanoma

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=414; 77%) ili mutaciju u genu BRAF i koji su prethodno

primali BRAF terapiju (n=126; 23%), kako je sažeto prikazano u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-002

1. mg/kg TT svaka

2. tjedna (n=136)

1. mg/kg TT svaka

2. tjedna (n=44)

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=525; 63%), bolesnika koji su imali mutaciju u genu BRAF, ali prethodno nisu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) te bolesnika koji su imali mutaciju u genu BRAF i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%), kako je sažeto prikazano u Tablici 8.

Tablica 8: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-006

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

PD-L1 status kod melanoma

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (PD-L1 ekspresija u ≥1% tumorskih stanica i imunosnih stanica povezanih s tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske stanice - MEL skor) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno imunohistokemijskom (engl. immunohistochemistry, IHC) pretragom uz pomoć anti-PD-L1 protutijela 22C3. Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (79%), njih 69% (n=294) bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 31% (n=134) PD-L1 negativno. Tablica 9 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1.

Tablica 9: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-002

1. mg/kg TT svaka

2. tjedna

1. mg/kg TT svaka

2. tjedna

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni (n=150; 18%). Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (98%), njih 82% bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 18% PD-L1 negativno. Tablica 10 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji

PD-L1.

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-006

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

Očni melanom

U 20 ispitanika s očnim melanomom uključenih u ispitivanje KEYNOTE-001 nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna je bolest prijavljena u 6 bolesnika.

KEYNOTE-716: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja bolesnika podvrgnutih

resekciji melanoma stadija IIB ili IIC

Djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivala se u ispitivanju KEYNOTE-716, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika kojima je učinjena resekcija melanoma stadija IIB ili IIC. Ukupno je 976 bolesnika bilo randomizirano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka tri tjedna (ili u dozi za pedijatrijske bolesnike [u dobi od 12 do 17 godina] od 2 mg/kg intravenski [do najviše 200 mg] svaka tri tjedna) (n=487) ili placeba (n=489) tijekom najviše godinu dana ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana na temelju T stadija bolesti prema 8. izdanju klasifikacije Američkog povjerenstva za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, kao ni oni s melanomom sluznice ili očnim melanomom. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su za liječenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim kirurškog liječenja. Pretraga snimanjem provodila se svakih 6 mjeseci od randomizacije do kraja 4. godine, a nakon toga jednom tijekom 5. godine nakon randomizacije ili do recidiva bolesti, što god je nastupilo prvo.

Početne značajke među 976 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 61 godina (raspon: 16 – 87; 39% u dobi od 65 ili više godina; 2 adolescentna bolesnika [po jedan u svakoj liječenoj skupini]);

60% muškaraca te funkcionalni ECOG status 0 (93%) i 1 (7%). Šezdeset i četiri posto (64%) bolesnika

imalo je bolest stadija IIB, a 35% njih bolest stadija IIC.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS) prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji, pri čemu se RFS definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, što god je nastupilo prije. Sekundarne mjere ishoda bile su preživljenje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u cjelokupnoj populaciji. OS se nije formalno ocjenjivao u trenutku provođenja ove analize. Prema unaprijed određenoj interim analizi ispitivanje je prvobitno pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,65; 95% CI: 0,46; 0,92; p-vrijednost = 0,00658) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unaprijed određene završne analize RFS-a nakon medijana praćenja od 20,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 11. Ažurirani rezultati za RFS nakon medijana praćenja od 38,5 mjeseci bili su u skladu s onima iz završne analize RFS-a u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pembrolizumab u odnosu na one u skupini koja je primala placebo (HR: 0,62; 95% CI: 0,49; 0,79) (vidjeti Sliku 4). Prema unaprijed određenoj interim analizi nakon medijana praćenja od 26,9 mjeseci ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DMFS-a (HR: 0,64; 95% CI: 0,47; 0,88; p-vrijednost = 0,00292) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unaprijed određene završne analize DMFS-a nakon medijana praćenja od 38,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 11 i na Slici 5.

Tablica 11: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-716

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Nominalna p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema T stadiju bolesti prema

8. izdanju klasifikacije AJCC-a ND = nije dosegnuto

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez recidiva bolesti prema liječenoj skupini u

ispitivanju KEYNOTE-716 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez recidiva bolesti (%)

Liječena skupina Stopa RFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Placebo

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez udaljenih metastaza prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-716 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez udaljenih metastaza (%)

Liječena skupina Stopa DMFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja bolesnika podvrgnutih

potpunoj resekciji melanoma stadija III

Djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivala se u ispitivanju KEYNOTE-054, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika kojima je učinjena potpuna resekcija melanoma stadija IIIA (metastaza u limfnom čvoru > 1 mm), IIIB ili IIIC. Ukupno je 1019 odraslih bolesnika bilo randomizirano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka tri tjedna (n=514) ili placeba (n=505) tijekom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana na temelju stadija bolesti prema 7. izdanju klasifikacije AJCC-a (IIIA, IIIB, IIIC uz 1 – 3 pozitivna limfna čvora ili IIIC uz ≥ 4 pozitivna limfna čvora) te geografske regije (Sjeverna Amerika, europske zemlje, Australija i ostale zemlje). Kod bolesnika se unutar 13 tjedana prije početka liječenja morala provesti disekcija limfnog čvora te radioterapija, ako je bila indicirana. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, kao ni oni s melanomom sluznice ili očnim melanomom. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su za liječenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim kirurškog liječenja ili interferona za melanome velike debljine bez dokaza zahvaćenosti limfnih čvorova. Slikovna pretraga se nakon prve doze pembrolizumaba provodila svakih 12 tjedana tijekom prve dvije godine, zatim svakih

6 mjeseci od 3. do 5. godine, a nakon toga jednom godišnje.

Početne značajke među 1019 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 54 godine (25% u dobi od 65 ili više godina), 62% muškaraca te funkcionalni ECOG status 0 (94%) i 1 (6%). Šesnaest posto (16%) bolesnika imalo je bolest stadija IIIA, 46% njih imalo je bolest stadija IIIB, 18% bolesnika imalo je

bolest stadija IIIC (1-3 pozitivna limfna čvora), a 20% bolest stadija IIIC (≥ 4 pozitivna limfna čvora); 50% bolesnika bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, a 44% njih imalo je divlji tip gena BRAF. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno IHC pretragom uz pomoć anti-PD-L1 protutijela 22C3; 84% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija PD-L1 u ≥ 1% tumorskih stanica i imunosnih stanica povezanih s tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske stanice). Primijenjen je isti sustav ocjenjivanja kao i za metastatski melanom (MEL skor).

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su RFS prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji i u populaciji s PD-L1-pozitivnim tumorima, pri čemu se RFS definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, što god je nastupilo prije. Sekundarne mjere ishoda bile su DMFS i OS u cjelokupnoj populaciji i u populaciji s PD-L1-pozitivnim tumorima. OS se nije formalno ocjenjivao u trenutku provođenja tih analiza.

Prema unaprijed određenoj interim analizi ispitivanje je prvobitno pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,57; 98,4% CI: 0,43; 0,74; p-vrijednost < 0,0001) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati za djelotvornost nakon medijana praćenja od 45,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 12 i na Slikama 6 i 7.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-054

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda ND = nije dosegnuto

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez recidiva bolesti prema liječenoj skupini u

ispitivanju KEYNOTE-054 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez recidiva bolesti (%)

Liječena skupina Stopa RFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44% Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Placebo:

Vrijeme u mjesecima

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez udaljenih metastaza prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-054 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez udaljenih metastaza (%)

Liječena skupina Stopa DMFS-a u 36. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001 Placebo 52% Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab:

Placebo:

Korisni učinci na RFS i DMFS dosljedno su opaženi u svim podskupinama, uključujući podskupine prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, statusu mutacije gena BRAF i stadiju bolesti (prema 7. izdanju AJCC klasifikacije). Ti su rezultati bili dosljedni nakon ponovnog određivanja stadija bolesti u post-hoc analizi prema trenutnom, 8. izdanju AJCC klasifikacije.

Karcinom pluća nemalih stanica

KEYNOTE-671: Kontrolirano ispitivanje neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja bolesnika s resektabilnim karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC)

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu kao neoadjuvantnog liječenja, a zatim u monoterapiji kao adjuvantnog liječenja, ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-671. Glavni uključni kriteriji bili su prethodno neliječen i resektabilan NSCLC u bolesnika izloženih visokom riziku od recidiva (stadij II, IIIA ili IIIB (N2) prema 8. izdanju AJCC klasifikacije), neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Testiranje na tumorske aberacije u genomu ili onkogene pokretače nije bilo uvjet za uključivanje u ispitivanje.

Sljedeći selekcijski kriteriji opisuju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija II – IIIB (N2) prema

1. izdanju klasifikacije: veličina tumora > 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji zahvaćaju strukture prsišta (izravno zahvaćaju porebricu, stijenku prsišta, ošit, ošitni živac, pleuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu); ili tumori veličine > 4 cm koji zahvaćaju glavni bronh; ili tumori veličine > 4 cm koji uzrokuju opstruktivnu atelektazu koja se proteže do hilusa; ili tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni rak pluća.

   Ako je to bilo indicirano, bolesnici su prije adjuvantne terapije pembrolizumabom ili placebom primali i adjuvantnu radioterapiju. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema stadiju bolesti (II naspram III), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS ≥ 50% ili < 50%), histološkim značajkama tumora (skvamozni naspram neskvamoznog karcinoma) i geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka svijeta).

   Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

   • Liječena skupina A: neoadjuvantna primjena pembrolizumaba 200 mg 1. dana u kombinaciji s cisplatinom 75 mg/m² te ili pemetreksedom 500 mg/m² 1. dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa. Nakon kirurškog zahvata pembrolizumab 200 mg primjenjivao se svaka 3 tjedna tijekom najviše 13 ciklusa.

   • Liječena skupina B: neoadjuvantna primjena placeba 1. dana u kombinaciji s cisplatinom 75 mg/m² te ili pemetreksedom 500 mg/m² 1. dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² 1. i

8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa. Nakon kirurškog zahvata

placebo se primjenjivao svaka 3 tjedna tijekom najviše 13 ciklusa.

Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom. Primjena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do završetka liječenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat, recidiva bolesti tijekom adjuvantnog liječenja, progresije bolesti u bolesnika koji nisu bili podvrgnuti kirurškom zahvatu ili u kojih nije učinjena potpuna resekcija, a koji su započeli adjuvantno liječenje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ocjena statusa tumora provedena je na početku ispitivanja, u 7. tjednu i 13. tjednu neoadjuvantnog liječenja te unutar 4 tjedna prije početka adjuvantnog liječenja. Nakon početka adjuvantnog liječenja ocjena statusa tumora provodila se svakih 16 tjedana do kraja 3. godine, a zatim svakih 6 mjeseci.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema ocjeni ispitivača.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa patološkog potpunog odgovora

(engl. pathological complete response, pCR) i stopa velikog patološkog odgovora (engl. major pathological response, mPR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva (engl. blinded independent pathology review, BIPR).

U ispitivanju KEYNOTE-671 randomizirano je ukupno 797 bolesnika: 397 bolesnika u skupinu koja je primala pembrolizumab i 400 bolesnika u skupinu koja je primala placebo. Početne značajke bile su sljedeće: medijan dobi od 64 godine (raspon: 26 do 83), 45% bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 71% muškaraca; 61% bijelaca, 31% Azijaca i 2% crnaca. Šezdeset i tri posto (63%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 37% funkcionalni ECOG status 1; 30% imalo je bolest stadija II, a 70% bolest stadija III; 33% imalo je TPS ≥ 50%, a 67% TPS < 50%; 43% imalo je histološki skvamozan tumor, a 57% histološki neskvamozan tumor; 31% bilo je iz istočnoazijske geografske regije. Četiri posto (4%) bolesnika imalo je mutacije gena EGFR, dok je u njih 66% status mutacije gena EGFR bio nepoznat. Tri posto (3%) bolesnika imalo je translokacije gena ALK, dok je u njih 68% status translokacija gena ALK bio nepoznat.

Definitivnom kirurškom zahvatu podvrgnuto je 81% bolesnika u skupini koja je primala pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu u odnosu na njih 76% u skupini liječenoj samo kemoterapijom koja je sadržavala platinu.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a, EFS-a, pCR-a i mPR-a u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim pembrolizumaba u monoterapiji u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje placeba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim samo placeba. U unaprijed specificiranoj interim analizi (uz medijan praćenja od 21,4 mjeseca [raspon: 0,4 do 50,6 mjeseci])

HR za EFS iznosio je 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; p < 0,0001) u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim pembrolizumaba u monoterapiji u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje placeba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim samo placeba. U trenutku provedbe te analize rezultati za OS nisu bili zreli.

U Tablici 13 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u unaprijed specificiranoj interim analizi nakon medijana praćenja od 29,8 mjeseci (raspon: 0,4 do 62,0 mjeseci).

Kaplan-Meierove krivulje za OS i EFS prikazane su na Slikama 8 i 9.

Tablica 13: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-671

* Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

† Na temelju Coxovog regresijskog modela s liječenjem kao kovarijatom stratificiranom prema stadiju bolesti,

tumorskoj ekspresiji PD-L1, histološkom tipu i geografskoj regiji

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ ND = nije dosegnuto

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-671 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 30. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontrolna skupina 68%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Kontrolna skupina

Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-671 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez događaja (%)

Liječena skupina Stopa EFS-a u 30. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48; 0,72) Kontrolna skupina 38%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Kontrolna skupina

U ispitivanju KEYNOTE-671 provedena je post-hoc eksploracijska analiza podskupina u bolesnika koji su imali tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 50% (skupina koja je primala pembrolizumab [n=132; 33%] u odnosu na skupinu koja je primala placebo [n=134; 34%]), TPS = 1 - 49% (skupina koja je primala pembrolizumab [n=127; 32%] u odnosu na skupinu koja je primala placebo [n=115; 29%]) odnosno TPS < 1% (skupina koja je primala pembrolizumab [n=138; 35%] u odnosu na skupinu koja je primala placebo [n=151; 38%]). HR za EFS iznosio je 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u bolesnika koji su imali TPS ≥ 50%, 0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u bolesnika koji su imali TPS = 1 – 49% odnosno 0,75 (95% CI: 0,56; 1,01) u bolesnika koji su imali TPS < 1%. HR za OS iznosio je

0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u bolesnika koji su imali TPS ≥ 50%, 0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u bolesnika

koji su imali TPS = 1 – 49% odnosno 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u bolesnika koji su imali TPS < 1%.

KEYNOTE-091: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja bolesnika podvrgnutih

resekciji NSCLC-a

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanju KEYNOTE-091, multicentričnom, randomiziranom, trostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s NSCLC-om i visokim rizikom od recidiva (stadij IB [T2a ≥ 4 cm], II ili IIIA prema 7. izdanju AJCC klasifikacije) nakon potpune resekcije, neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1, koji prethodno nisu primali neoadjuvantnu radioterapiju i/ili neoadjuvantnu kemoterapiju te koji prethodno nisu primali adjuvantnu radioterapiju za trenutnu zloćudnu bolest niti se u njih takva terapija planirala.

Testiranje na tumorske aberacije/onkogene pokretače nije bilo uvjet za uključivanje u ispitivanje.

Sljedeći selekcijski kriteriji opisuju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija IB [T2a ≥ 4 cm], II ili IIIA prema 7. izdanju klasifikacije: veličina tumora ≥ 4 cm, ili tumor bilo koje veličine praćen statusom N1 ili N2, ili tumor koji zahvaća strukture prsišta (izravno zahvaća porebricu, stijenku prsišta, ošit, ošitni živac, pleuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu), ili tumor koji zahvaća glavni bronh < 2 cm distalno od karine, ali ne zahvaća karinu, ili tumor praćen atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog krila, ili tumor sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s N2 statusom s tumorom koji je također zahvaćao sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu, ili sa zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.

Bolesnici su mogli, ali nisu morali prethodno primati adjuvantnu kemoterapiju u skladu s preporukom liječnika. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 4 ciklusa adjuvantne kemoterapije. Randomizacija je bila stratificirana na temelju stadija bolesti (IB naspram II naspram IIIA), primjene adjuvantne kemoterapije (bez adjuvantne kemoterapije naspram primjene adjuvantne kemoterapije), statusa ekspresije PD-L1 (TPS < 1% [negativna ekspresija] naspram TPS 1-49% naspram TPS ≥ 50%) i geografske regije (Zapadna Europa naspram Istočne Europe naspram Azije naspram ostatka svijeta). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za intravensku primjenu pembrolizumaba u dozi od

200 mg (n=590) ili placeba (n=587) svaka 3 tjedna.

Liječenje se nastavilo do recidiva bolesti definiranog verzijom 1.1 kriterija RECIST koji je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom približno 1 godine (18 doza). Slikovne pretrage provodile su se svakih 12 tjedana nakon prve doze pembrolizumaba tijekom prve godine, zatim svakih 6 mjeseci tijekom 2. i 3. godine, a nakon toga jednom godišnje do kraja 5. godine. Nakon 5. godine slikovne se pretrage provode u skladu s lokalnim standardnim liječenjem.

Od 1177 randomiziranih bolesnika, njih 1010 (86%) je nakon potpune resekcije primalo adjuvantnu kemoterapiju utemeljenu na platini. Početne značajke tih 1010 bolesnika u ispitivanju KEYNOTE-091 bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 35-84), 49% bolesnika imalo je 65 ili više godina; 68% bolesnika bili su muškarci, 77% bijelci, 18% azijati; 86% bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači. Šezdeset i jedan posto (61%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih

39% funkcionalni ECOG status 1. Dvanaest posto (12%) bolesnika imalo je bolest stadija IB

(T2a ≥ 4 cm), 57% bolest stadija II, a 31% bolest stadija IIIA. Trideset i devet posto (39%) bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS < 1% [negativna ekspresija], 33% imalo je TPS 1-49%, a 28% TPS ≥ 50%. Sedam posto (7%) bolesnika imalo je poznate mutacije gena EGFR, 38% nije imalo mutacije gena EGFR, dok je u njih 56% status mutacije gena EGFR bio nepoznat. Pedeset i dva

posto (52%) bolesnika bilo je iz Zapadne Europe, njih 20% iz Istočne Europe, 17% iz Azije, a 11% iz

ostatka svijeta.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji i u populaciji bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50%, pri čemu se DFS definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalni/regionalni recidiv, udaljene metastaze), druge zloćudne bolesti ili smrti, što god nastupi prije. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su DFS prema ocjeni ispitivača u populaciji bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 1% te OS u cjelokupnoj populaciji i u populacijama bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50% i TPS ≥ 1%.

U unaprijed specificiranoj interim analizi nakon medijana praćenja od 32,4 mjeseca (raspon:

0,6-68 mjeseci) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS-a u cjelokupnoj populaciji (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) za bolesnike randomizirane u skupinu liječenu pembrolizumabom u odnosu na one randomizirane u skupinu koja je primala placebo. Tablica 14 i Slika 10 sažeto prikazuju rezultate za djelotvornost u bolesnika liječenih adjuvantnom kemoterapijom u trenutku završne analize DFS-a provedene nakon medijana praćenja od 46,7 mjeseci (raspon:

0,6-84,2). U vrijeme provedbe te analize rezultati za OS nisu bili zreli jer je u cjelokupnoj populaciji dotad zabilježeno samo 58% unaprijed specificiranih događaja OS-a. Eksploracijska analiza OS-a ukazala je na trend u korist pembrolizumaba u odnosu na placebo, uz HR od 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) u bolesnika koji su primali adjuvantnu kemoterapiju.

Tablica 14: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-091 za bolesnike koji su primali adjuvantnu kemoterapiju

* Na temelju multivarijatnog Coxovog regresijskog modela

Slika 10: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez znakova bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-091 (za bolesnike koji su primali adjuvantnu kemoterapiju)

Preživljenje bez znakova bolesti (%)

Liječena skupina Stopa DFS-a u 24. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: Kontrolirano ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-024, multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju liječenja prethodno neliječenog metastatskog NSCLC-a. Bolesnici su imali ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 50%. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=154) ili kemoterapije koja je sadržavala platinu prema izboru ispitivača (n=151; uključujući pemetreksed+karboplatin, pemetreksed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin ili paklitaksel+karboplatin. Bolesnici s neskvamoznim NSCLC-om mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom.). Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist.

Bolesnike bez progresije bolesti moglo se liječiti do najviše 24 mjeseca. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s tumorskim aberacijama gena EGFR ili ALK, bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do potvrđene progresije bolesti od strane neovisnog procjenitelja mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab.

Početne značajke među 305 bolesnika iz ispitivanja KEYNOTE-024 bile su sljedeće: medijan dobi

65 godina (54% u dobi od 65 ili više godina), 61% muškaraca, 82% bijelaca i 15% azijata te

35% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 65% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (18%) i neskvamozne (82%) stanice, stadij M1 (99%) i metastaze u mozgu (9%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Tablica 15 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju koju se namjeravalo liječiti (engl. intent to treat, ITT). Rezultati za PFS i ORR prijavljeni su iz interim analize provedene nakon medijana praćenja od 11 mjeseci. Rezultati za OS prijavljeni su iz završne analize provedene nakon medijana praćenja od 25 mjeseci.

Tablica 15: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-024

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 43 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

¶ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 16 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

ND = nije dostupno

Slika 11: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab Kemoterapija

Slika 12: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab Kemoterapija

U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s kemoterapijom u malog broja bolesnika koji nikada nisu pušili; međutim zbog malog broja bolesnika, iz ovih podataka nije bilo moguće donijeti konačne zaključke.

KEYNOTE-042: Kontrolirano ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su i u ispitivanju KEYNOTE-042, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju liječenja prethodno neliječenog lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a. Dizajn ispitivanja bio je sličan onome ispitivanja KEYNOTE-024, osim što su bolesnici imali ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 1%. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=637) ili kemoterapije koja je sadržavala platinu prema izboru ispitivača (n=637; uključujući pemetreksed + karboplatin ili paklitaksel + karboplatin. Bolesnici s neskvamoznim NSCLC-om mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom.). Ocjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana tijekom prvih 45 tjedana, a zatim svakih 12 tjedana.

Od 1274 bolesnika uključena u ispitivanje KEYNOTE-042, njih 599 (47%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 50%. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke tih 599 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine (45% u dobi od 65 ili više godina), 69% muškaraca, 63% bijelaca i 32% azijata, 17% hispanskog ili latinoameričkog porijekla te 31% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 69% njih s funkcionalnim ECOG

statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (37%) i neskvamozne (63%) stanice, stadij IIIA (0,8%), stadij IIIB (9%), stadij IV (90%) i liječene metastaze u mozgu (6%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su

PFS i ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije

1.1 kriterija RECIST). Ispitivanje je pokazalo statistički značajno produljenje OS-a u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 1% randomiziranih za liječenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali kemoterapiju (HR: 0,82; 95% CI: 0,71; 0,93 u završnoj analizi) te u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 50% randomiziranih za liječenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali kemoterapiju. Tablica 16 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za populaciju s TPS-om ≥ 50% u trenutku završne analize, koja je provedena nakon medijana praćenja od 15,4 mjeseca. Slika 13 prikazuje

Kaplan-Meierovu krivulju za OS u populaciji s TPS-om ≥ 50%, utemeljenu na rezultatima završne

analize.

Tablica 16: Rezultati za djelotvornost (PD-L1 uz TPS ≥ 50%) u ispitivanju KEYNOTE-042

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

Slika 13: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-042 (bolesnici s ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50%, populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati post-hoc eksploracijske analize podskupina ukazali su na trend smanjenog povoljnog učinka na preživljenje uz pembrolizumab u odnosu na kemoterapiju, i tijekom prva 4 mjeseca i tijekom cijelog trajanja ispitivanja, u bolesnika koji nikada nisu pušili. Međutim, zbog eksploracijske prirode te analize podskupina ne mogu se donijeti konačni zaključci.

KEYNOTE-189: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s

neskvamoznim NSCLC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom temeljenom na platini ispitivana je u multicentričnom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju KEYNOTE-189. Glavni kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su metastatski neskvamozni NSCLC, izostanak prethodnog sistemskog liječenja za metastatski NSCLC te nepostojanje tumorskih aberacija gena EGFR ili ALK. U ispitivanje se nisu uključivali bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje jednog od sljedećih protokola:

• pembrolizumab 200 mg u kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m² i kemoterapijom po izboru ispitivača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5 mg/ml/min, primijenjenima intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, nakon čega su se primjenjivali pembrolizumab 200 mg i pemetreksed 500 mg/m² intravenski svaka 3 tjedna (n=410).

• placebo u kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m² i kemoterapijom po izboru ispitivača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5 mg/ml/min, primijenjenima intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, nakon čega su se primjenjivali placebo i pemetreksed 500 mg/m² intravenski svaka 3 tjedna (n=206).

Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva ili nakon prekida liječenja pemetreksedom ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. U bolesnika koji su završili 24 mjeseca terapije ili ostvarili potpuni odgovor, liječenje pembrolizumabom moglo se ponovno uvesti u slučaju progresije bolesti te se moglo primjenjivati tijekom dodatnih godinu dana.

Ocjena statusa tumora provedena je u 6. tjednu i 12. tjednu, a zatim se provodila svakih 9 tjedana. Bolesnicima koji su primali placebo plus kemoterapiju i doživjeli neovisno potvrđenu progresiju bolesti ponuđeno je liječenje pembrolizumabom u monoterapiji.

Početne značajke među 616 bolesnika u ispitivanju KEYNOTE-189 bile su sljedeće: medijan dobi 64 godine (49% bilo je u dobi od 65 ili više godina); 59% muškaraca; 94% bijelaca i 3% azijata; 43% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 56% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1; 31% PD-L1 negativnih bolesnika (TPS < 1%) i 18% bolesnika s liječenim ili neliječenim moždanim metastazama na početku ispitivanja.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Tablica 17 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, dok su na Slikama 14 i 15 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize nakon medijana praćenja od 18,8 mjeseci.

Tablica 17: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-189

* Ukupno je 113 bolesnika (57%) koji su prekinuli liječenje u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju prešlo na liječenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao daljnju terapiju primalo inhibitor kontrolnih točaka imunosnog sustava.

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema PD-L1 statusu, kemoterapiji temeljenoj na

platini i pušačkom statusu

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 14: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-189 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Kontrola:

Slika 15: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-189 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u12. mj. Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Kontrola:

Vrijeme u mjesecima

U ispitivanju KEYNOTE-189 provedena je analiza u bolesnika koji su imali PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=127 (31%) naspram kemoterapije: n=63 (31%)],

TPS 1-49% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=128 (31%) naspram kemoterapije: n=58 (28%)] ili ≥ 50% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=132 (32%) naspram kemoterapije: n=70 (34%)] (vidjeti Tablicu 18).

Tablica 18: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-189*

* Na temelju završne analize

† Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

U trenutku završne analize u ispitivanje KEYNOTE-189 bilo je uključeno ukupno 57 bolesnika s NSCLC-om u dobi od ≥ 75 godina (35 u skupinu koja je primala pembrolizumab u kombiniranoj terapiji i 22 u kontrolnu skupinu). U ovoj ispitivanoj podskupini bolesnika prijavljen je omjer hazarda=1,54 [95% CI: 0,76; 3,14] za OS i omjer hazarda=1,12 [95% CI: 0,56; 2,22] za PFS za pembrolizumab u kombiniranoj terapiji naspram kemoterapije. Podaci o djelotvornosti

pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom temeljenom na platini u toj populaciji bolesnika su

ograničeni.

KEYNOTE-407: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika sa

skvamoznim NSCLC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom ili nab-paklitakselom ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-407. Glavni kriteriji za uključivanje u ovo ispitivanje bili su metastatski skvamozni NSCLC, neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodnog sistemskog liječenja za metastatsku bolest. U ispitivanje se nisu uključivali bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS < 1% [negativna ekspresija] naspram TPS ≥ 1%), ispitivačevu odabiru paklitaksela ili nab-paklitaksela i geografskoj regiji (istočna Azija naspram ostalo). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje jednog od sljedećih protokola putem intravenske infuzije:

• pembrolizumab 200 mg u kombinaciji s karboplatinom AUC 6 mg/ml/min primijenjenim

  1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m² primijenjenim 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/m² primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa, nakon čega se primjenjivao pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna. Pembrolizumab se primjenjivao prije kemoterapije 1. dana.

• placebo u kombinaciji s karboplatinom AUC 6 mg/ml/min primijenjenim 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m² primijenjenim 1. dana

svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/m² primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa, nakon čega se primjenjivao placebo svaka 3 tjedna.

Primjena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist.

Bolesnicima koji su primali placebo i doživjeli progresiju bolesti ponuđeno je liječenje

pembrolizumabom u monoterapiji.

Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana do 18. tjedna, svakih 9 tjedana do 45. tjedna, a zatim svakih 12 tjedana.

Ukupno je randomizirano 559 bolesnika. Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 29 – 88), a 55% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina;

81% muškaraca; 77% bijelaca; 29% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 71% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1 te 8% bolesnika s liječenim moždanim metastazama na početku ispitivanja. Trideset i pet posto (35%) bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS < 1% (negativna ekspresija), 19% bilo je iz istočne Azije, a 60% primalo je paklitaksel.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Tablica 19 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, dok su na Slikama 16 i 17 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize nakon medijana praćenja od 14,3 mjeseca.

Tablica 19: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-407

* Ukupno je 138 bolesnika (51%) koji su prekinuli liječenje u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju prešlo na liječenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao daljnju terapiju primalo inhibitor kontrolnih točaka imunosnog sustava.

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 16: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u ispitivanju KEYNOTE-407

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Kontrola:

Vrijeme u mjesecima

Slika 17: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u ispitivanju

KEYNOTE-407

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Kontrola:

Vrijeme u mjesecima

U ispitivanju KEYNOTE-407 provedena je analiza u bolesnika koji su imali PD-L1 TPS < 1% (skupina koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju: n=95 [34%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=99 [35%]), TPS 1% - 49% (skupina koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju: n=103 [37%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=104 [37%]) ili TPS ≥ 50% (skupina koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju: n=73 [26%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=73 [26%]) (vidjeti Tablicu 20).

Tablica 20: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-407*

* Na temelju završne analize

† Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

U trenutku završne analize u ispitivanje KEYNOTE-047 bilo je uključeno ukupno 65 bolesnika s NSCLC-om u dobi od ≥ 75 godina (34 u skupinu koja je primala pembrolizumab u kombiniranoj terapiji i 31 u kontrolnu skupinu). U ovoj ispitivanoj podskupini bolesnika prijavljen je omjer

hazarda=0,81 (95% CI: 0,43; 1,55) za OS, omjer hazarda=0,61 (95% CI: 0,34; 1,09) za PFS te ORR od 62% i 45% za pembrolizumab u kombiniranoj terapiji naspram kemoterapije. Podaci o djelotvornosti pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom temeljenom na platini u toj populaciji bolesnika su ograničeni.

KEYNOTE-010: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s NSCLC-om prethodno liječenih kemoterapijom Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-010, multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju liječenja uznapredovalog NSCLC-a u bolesnika prethodno liječenih kemoterapijom koja je uključivala platinu. Bolesnici su imali ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 1%. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Bolesnici koji su imali aktivirajuću mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK također su doživjeli progresiju bolesti tijekom liječenja odobrenom terapijom za te mutacije prije primanja pembrolizumaba. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od

1. mg/kg TT (n=344) ili 10 mg/kg TT (n=346) svaka 3 tjedna ili docetaksela u dozi od 75 mg/m² svaka

2. tjedna (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana.

Početne značajke ove populacije uključivale su: medijan dobi od 63 godine (42% u dobi od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% bijelaca i 21% azijata te 34% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) stanice; stadij IIIA (2%); stadij IIIB (7%); stadij IV (91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) te incidenciju mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržavala platinu (100%); bolesnici su primili jednu (69%) odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. Tablica 21 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za bolesnike koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 18 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju za OS (TPS ≥ 1%) utemeljenu na rezultatima završne analize uz medijan praćenja od 42,6 mjeseci.

Tablica 21: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna u

prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om u ispitivanju KEYNOTE-010

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s docetakselom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija RECIST

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

¶ Bolesnici s odgovorom u tijeku obuhvaćaju sve bolesnike s odgovorom koji su u vrijeme provedbe analize bili živi, nisu doživjeli progresiju bolesti, nisu započeli novu protutumorsku terapiju i nisu bili izgubljeni iz praćenja

Slika 18: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-010 (bolesnici s ekspresijom PD-L1 uz TPS 1%, populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 24. mj. Stopa OS-a u 36. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Pembrolizumab 2 mg/kg 28%

Pembrolizumab 10 mg/kg 36%

Docetaksel 14%

20%

26%

11%

0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

Broj bolesnika pod rizikom

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Vrijeme u mjesecima

Rezultati za djelotvornost bili su slični u skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg TT i onoj liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg TT. Usporedba između skupina pokazala je da su rezultati za djelotvornost s obzirom na OS bili dosljedni neovisno o starosti tumorskog uzorka (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s docetakselom u bolesnika koji nikada nisu pušili ili bolesnika koji su imali tumore s aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje kemoterapiju utemeljenu na platini i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog se broja bolesnika iz tih podataka ne mogu izvući definitivni zaključci.

Djelotvornost i sigurnost pembrolizumaba u bolesnika s tumorima koji ne eksprimiraju PD-L1 nisu ustanovljene.

Maligni pleuralni mezoteliom

KEYNOTE-483: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnika s neliječenim neresektabilnim uznapredovalim ili metastatskim malignim pleuralnim mezoteliomom (MPM) Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-483. Glavni uključni kriteriji bili su neresektabilni uznapredovali ili metastatski MPM u bolesnika koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za uznapredovalu/metastatsku bolest. Bolesnici su bili uključeni neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 3 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkom podtipu (epiteloidni ili

neepiteloidni). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina; svi su se ispitivani lijekovi primjenjivali intravenskom infuzijom:

• pembrolizumab 200 mg uz pemetreksed 500 mg/m² i cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5 - 6 mg/ml/min primijenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom do

  6 ciklusa, a zatim pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna (n=222). Pembrolizumab se primjenjivao prije kemoterapije 1. dana.

• pemetreksed 500 mg/m² i cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5 - 6 mg/ml/min primijenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom do 6 ciklusa (n=218).

Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti koju je utvrdio ispitivač na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST prilagođenih za mezoteliom (mRECIST), pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana tijekom

18 tjedana, a zatim svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 95 bolesnika s neepiteloidnim histološkim podtipom tumora u ispitivanju KEYNOTE-483 bile su sljedeće: medijan dobi od 71 godine (raspon: 48 – 85 godina), pri čemu je 76% u dobi od 65 ili više godina, 83% muškaraca; 85% bijelaca, 15% bolesnika za koje porijeklo nije bilo prijavljeno ili je bilo nepoznato; 1% hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 44% s funkcionalnim ECOG statusom 0 te 56% s funkcionalnim ECOG statusom 1.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju kriterija mRECIST. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a (HR: 0,79; 95% CI: 0,64; 0,98; p-vrijednost: 0,0162) i PFS-a (HR: 0,80; 95% CI: 0,65; 0,99; p-vrijednost 0,0194) u

cjelokupnoj populaciji u završnoj analizi te ORR-a [52% (95% CI: 45; 59) naspram 29% (95% CI 23; 35); p-vrijednost < 0,00001] u interim analizi u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje samo kemoterapije. U Tablici 22 sažeto su prikazane glavne mjere ishoda za djelotvornost, a Slike 19 i 20 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju rezultata završne analize uz medijan trajanja praćenja od 9,8 mjeseci (raspon: 0,9 do 60,3 mjeseca) u bolesnika s neepiteloidnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Tablica 22: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-483 u bolesnika s neepiteloidnim malignim pleuralnim mezoteliomom

Slika 19: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u bolesnika s

neepiteloidnim MPM-om u ispitivanju KEYNOTE-483

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

HR (95% CI)

0,57 (0,36; 0,89) Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

Vrijeme u mjesecima

Slika 20: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u

bolesnika s neepiteloidnim MPM-om u ispitivanju KEYNOTE-483

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

HR (95% CI)

0,47 (0,29; 0,77) Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

Vrijeme u mjesecima

Klasični Hodgkinov limfom

KEYNOTE-204: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim

Hodgkinovim limfomom (kHL)

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivala se u randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-204 provedenom u 304 bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim kHL-om. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnim neinfektivnim pneumonitisom, alogenim HSCT-om unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je bolesnik imao simptome GVHD-a), aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ili aktivnom infekcijom koja je zahtijevala sistemsku terapiju. Randomizacija je bila stratificirana na temelju prethodnog ASCT-a (da ili ne) i statusa bolesti nakon prve linije liječenja (primarna refraktorna bolest ili relaps bolesti manje od 12 mjeseci nakon dovršetka liječenja ili relaps bolesti 12 ili više mjeseci nakon dovršetka liječenja). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje jednog od sljedećih protokola:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna.

• brentuksimab vedotin (BV) u dozi od 1,8 mg/kg TT intravenski svaka 3 tjedna.

Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna do pojave neprihvatljive toksičnosti, dokumentirane progresije bolesti ili tijekom najviše 35 ciklusa. Trenutno su dostupni ograničeni podaci o trajanju odgovora po završetku liječenja pembrolizumabom nakon

35 ciklusa. Odgovor na liječenje ocjenjivao se svakih 12 tjedana, a prva planirana ocjena nakon

početka ispitivanja bila je u 12. tjednu.

Među 304 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju KEYNOTE-204 postojala je potpopulacija koju je činilo 112 bolesnika s neuspješnom transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje i 137 bolesnika koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i koji u trenutku uključivanja u ispitivanje nisu bili pogodni za ASCT. Početne značajke tih 249 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 34 godine (11% u dobi od 65 ili više godina); 56% muškaraca; 80% bijelaca i 7% Azijaca te 58% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 41% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Približno

30% bolesnika bilo je refraktorno na kemoterapiju u prvoj liniji liječenja, a ~45% bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto ASCT-u. Najzastupljeniji histološki podtip kHL-a bila je nodularna skleroza (~81%), a približno 21% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, njih 28%

B simptome, a njih 4% zahvaćenu koštanu srž.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS, dok je sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bio ORR, u oba slučaja prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju revidiranih kriterija Međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) iz 2007. godine. OS kao dodatna primarna mjera ishoda za djelotvornost nije se formalno ocjenjivao u trenutku provođenja analize. U ITT populaciji medijan praćenja za 151 bolesnika liječenog

pembrolizumabom iznosio je 24,9 mjeseci (raspon: 1,8 do 42,0 mjeseci). U prvobitnoj je analizi HR za PFS iznosio 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88), uz jednostranu p-vrijednost od 0,0027. ORR je iznosio 66% za pembrolizumab, u usporedbi s 54% za standardno liječenje, uz p-vrijednost od 0,0225. U Tablici 23 sažeto su prikazani rezultati za djelotvornost u navedenoj potpopulaciji. Rezultati za djelotvornost u toj potpopulaciji odgovarali su onima opaženima u ITT populaciji. Kaplan-Meierova krivulja za PFS u toj potpopulaciji prikazana je na Slici 21.

Tablica 23: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s kHL-om koji su neuspješno liječeni transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje ili koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i nisu bili pogodni za ASCT u ispitivanju KEYNOTE-204

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potpunim ili djelomičnim odgovorom

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 21: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u bolesnika s kHL-om koji su neuspješno liječeni transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje ili koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i nisu bili pogodni za ASCT u ispitivanju KEYNOTE-204

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Brentuksimab vedotin:

Vrijeme u mjesecima

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Otvorena ispitivanja u bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim kHL-om

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013, dva multicentrična, otvorena ispitivanja liječenja 241 bolesnika s kHL-om. U navedena ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su neuspješno liječeni ASCT-om i BV-om, koji nisu bili pogodni za ASCT jer nisu mogli ostvariti potpunu ili djelomičnu remisiju uz kemoterapiju spasa i nisu odgovorili na BV ili koji su neuspješno liječeni ASCT-om i nisu primali BV. Pet ispitanika nije bilo pogodno za ASCT zbog drugih razloga osim neuspjeha kemoterapije spasa. U oba su ispitivanja bolesnici uključivani neovisno o ekspresiji PD-L1. Bolesnici s aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom, alogenom transplantacijom unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je došlo do GVHD-a), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni ni za jedno ispitivanje. Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=210; KEYNOTE-087) ili 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna (n=31; KEYNOTE-013) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili dokumentirane progresije bolesti.

U ispitivanju KEYNOTE-087, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 35 godina (9% u dobi od 65 ili više godina); 54% muškaraca; 88% bijelaca; 49% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 51% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 4 (raspon: 1 do 12). Osamdeset i jedan posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 34% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Šezdeset i jedan posto bolesnika primilo je ASCT, a 38% njih nije bilo pogodno za transplantaciju; 17% prethodno nije primalo brentuksimab vedotin; a 37% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 81% nodularna skleroza, 11% bolest mješovitih stanica, 4% pretežno limfocitna bolest i 2% bolest s gubitkom limfocita.

U ispitivanju KEYNOTE-013, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 32 godine (7% u dobi od 65 ili više godina); 58% muškaraca; 94% bijelaca; 45% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 55% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 5 (raspon: 2 do 15). Osamdeset i četiri posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 35% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Sedamdeset i četiri posto bolesnika primilo je ASCT, 26% njih nije bilo pogodno za transplantaciju, a 45% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 97% nodularna skleroza i 3% bolest mješovitih stanica.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost (ORR i CRR [engl. complete response rate - stopa potpunog odgovora]) ocjenjivalo je zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo sukladno IWG kriterijima iz 2007. godine. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovori su se procjenjivali svakih 12 tjedana u ispitivanju KEYNOTE-087 odnosno svakih 8 tjedana u ispitivanju KEYNOTE-013, a prva ocjena nakon početka ispitivanja bila je planirana u 12. tjednu.

Glavni rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 24.

Tablica 24: Rezultati za djelotvornost u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

* Medijan praćenja 62,9 mjeseci

† Medijan praćenja 52,8 mjeseci

‡ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva prema IWG kriterijima iz 2007. godine na

temelju snimaka dobivenih PET CT oslikavanjem

§ Na temelju bolesnika (n=150) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni

¶ Na temelju bolesnika (n=18) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni

# Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 62 bolesnika s odgovorom od 12 ili više mjeseci Þ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 7 bolesnika s odgovorom od 12 ili više mjeseci ß Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 37 bolesnika s odgovorom od 24 ili više mjeseci à Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 4 bolesnika s odgovorom od 60 ili više mjeseci

Djelotvornost u starijih bolesnika

Ukupno je 46 bolesnika s kHL-om u dobi od 65 ili više godina liječeno pembrolizumabom u ispitivanjima KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 i KEYNOTE-204. Podaci dobiveni od tih bolesnika su previše ograničeni za izvođenje bilo kakvih zaključaka o djelotvornosti u toj populaciji.

Urotelni karcinom

KEYNOTE-905: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s enfortumab vedotinom za neoadjuvantno i adjuvantno liječenje bolesnika s MIBC-om nepogodnih za kemoterapiju koja sadrži cisplatin

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s enfortumab vedotinomza neoadjuvantno liječenje, a zatim i za adjuvantno liječenje nakon radikalne cistektomije ispitivana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-905, provedenom u bolesnika s MIBC-om. Glavni kriteriji podobnosti bili su prethodno neliječen MIBC stadija cT2-T4aN0M0 ili cT1-T4aN1M0 u bolesnika koji nisu bili pogodni za liječenje cisplatinom ili su to liječenje odbili, a bili su pogodni za radikalnu cistektomiju (RC) uz disekciju zdjeličnih limfnih čvorova (engl. pelvic lymph node dissection, PLND), neovisno o statusu ekspresije PD-L1. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni za uključivanje u ispitivanje. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 za neoadjuvantno i adjuvantno liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom, neoadjuvantno i adjuvantno liječenje pembrolizumabom u monoterapiji ili samo RC i PLND. Randomizacija je bila stratificirana prema stadiju tumora (T2N0, T3/T4aN0 ili T1-T4aN1), pogodnosti za liječenje cisplatinom (nepogodni za cisplatin ili pogodni koji su odbili cisplatin) i geografskoj regiji (SAD, Europska unija ili ostatak svijeta). Značajke ispitivane populacije i ocjena djelotvornosti temeljile su se na sljedećim liječenim skupinama; svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom:

• Pembrolizumab u kombinaciji s enfortumab vedotinom(n=170): neoadjuvantna primjena pembrolizumaba 200 mg tijekom 30 minuta 1. dana i enfortumab vedotina 1,25 mg/kg

  1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 3 ciklusa. Nakon RC-a i PLND-a, adjuvantna primjena pembrolizumaba200 mg tijekom 30 minuta 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 14 ciklusa i adjuvantna primjena enfortumab vedotina 1,25 mg/kg 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 6 ciklusa.

• Samo RC i PLND (n=174).

Liječenje se nastavilo do završetka primjene ispitivanih lijekova, progresije bolesti koja je onemogućila RC i PLND, neizvođenja ili odbijanja RC-a i PLDN-a, recidiva bolesti u fazi adjuvantnog liječenja ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjena statusa tumora provodila se na početku ispitivanja, unutar 5 tjedana prije RC-a i PLND-a i 6 tjedana nakon radikalne cistektomije. Nakon RC-a i PLND-a, procjena statusa tumora provodila se svakih 12 tjedana do 2 godine, a zatim svaka 24 tjedna.

Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi od 73 godine; 78% muškaraca; 78% bijelaca; 47% imalo je tumor s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10, a 51% tumor s ekspresijom PD-L1 uz CPS < 10; 86% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0-1, a 14% funkcionalni

ECOG status 2; stadij tumora bio je T2N0 u 18% bolesnika, T3/T4aN0 u 77% bolesnika te T1-T4aN1 u 5% bolesnika. Na početku ispitivanja 41% bolesnika imalo je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, 59% bolesnika < 60 ml/min, ali ≥ 30 ml/min, a 0,3% njih < 30 ml/min. Prema histološkom tipu,

91% bolesnika imalo je urotelni karcinom, 4% urotelni karcinom sa skvamoznom diferencijacijom, 3% urotelni karcinom s glandularnom diferencijacijom, a 2% urotelni karcinom drugog histološkog tipa.

Radikalna cistektomija provedena je u ukupno 149 (88%) bolesnika u skupini liječenoj pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom i 156 (90%) bolesnika u skupini u kojoj su provedeni samo RC i PLND.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez događaja (EFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa pCR-a prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva i OS. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje EFS-a, OS-a i pCR-a u bolesnika koji su primali neoadjuvantno i adjuvantno liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom u usporedbi s onima

liječenima samo RC-om i PLND-om. Medijan vremena praćenja bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom iznosio je 20,4 mjeseca (raspon: 1,4 do 52,6 mjeseci). Ključne mjere ishoda za djelotvornost sažeto su prikazane u Tablici 25. Na

Slikama 22 i 23 prikazane su Kaplan-Meierove krivulje za EFS i OS.

Tablica 25: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-905

* Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

† Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela uz Efronovu metodu rješavanja višestrukih vrijednosti, s liječenjem kao kovarijatom

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Na temelju stratificirane Miettinenove i Nurminenove metode ND = nije dosegnuto

Slika 22: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-905

Preživljenje bez događaja (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + EV 0,40 (0,28; 0,57) RC + PLND

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + EV RC + PLND

Slika 23: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

Ukupno preživljenje (%)

ispitivanju KEYNOTE-905

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + EV 0,50 (0,33; 0,74) RC + PLND

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + EV RC + PLND

KEYNOTE-A39: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s enfortumab vedotinom za prvu liniju

liječenja neresektabilnog ili metastatskog urotelnog karcinoma

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s enfortumab vedotinom ispitivana je u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-A39, u koje je bilo uključeno 886 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, bolesnici s aktivnim metastazama u SŽS-u, senzornom ili motoričkom neuropatijom ≥ 2. stupnja koja je u tijeku ili nekontroliranom šećernom bolešću, koja se definirala kao vrijednost hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% ili HbA1c ≥ 7% uz pridružene simptome šećerne bolesti, pneumonitisom ili drugim oblicima intersticijske bolesti pluća. Bolesnici koji su primili neoadjuvantnu kemoterapiju ili oni koji su primili adjuvantnu kemoterapiju nakon cistektomije uključeni su u ispitivanje ako je relaps nastupio > 12 mjeseci od završetka terapije. Smatralo se da bolesnici nisu pogodni za liječenje cisplatinom ako su zadovoljavali najmanje jedan od sljedećih kriterija: brzina glomerularne filtracije 30 - 59 ml/min, funkcionalni ECOG status ≥ 2, gubitak sluha ≥ 2. stupnja ili zatajenje srca stadija III prema NYHA klasifikaciji. Bolesnicima randomiziranima u skupinu liječenu gemcitabinom i kemoterapijom temeljenom na platini bilo je dopušteno primati imunoterapiju održavanja. Randomizacija je bila stratificirana prema pogodnosti za liječenje cisplatinom (pogodni ili nepogodni), ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 10 ili CPS < 10 utvrđen testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) i jetrenim metastazama (prisutne ili odsutne). Bolesnici su randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina; svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom:

• Pembrolizumab 200 mg tijekom 30 minuta 1. dana i enfortumab vedotin 1,25 mg/kg

  1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa

• Gemcitabin 1000 mg/m² 1. i 8. dana te cisplatin 70 mg/m² ili karboplatin (AUC 4,5 ili 5 mg/ml/min u skladu s lokalnim smjernicama) po izboru ispitivača 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Liječenje pembrolizumabom i enfortumab vedotinom nastavilo se do progresije bolesti prema verziji 1.1 kriterija RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, za pembrolizumab, do najviše 35 ciklusa (do približno 2 godine). Procjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana tijekom 18 mjeseci, a zatim svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 886 bolesnika s urotelnim karcinomom bile su sljedeće: medijan dobi

69 godina; 77% muškaraca; 67% bijelaca; 95% bolesnika s bolešću stadija M1 te 5% njih s bolešću stadija M0; 73% bolesnika imalo je primarni tumor u donjem dijelu mokraćnog sustava, a njih 27% u gornjem dijelu mokraćnog sustava; 54% bolesnika bilo je pogodno za liječenje cisplatinom, 58% je imalo tumor s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10, a 72% bolesnika imalo je visceralne metastaze, uključujući 22% njih s jetrenim metastazama; normalnu bubrežnu funkciju imalo je 20% bolesnika, dok je njih 37% imalo blago, 41% umjereno, a 2% teško oštećenje funkcije bubrega; 97% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0-1, a 3% funkcionalni ECOG status 2. Histološki tip tumora bio je karcinom prijelaznih stanica (engl. transitional cell carcinoma, TCC) u 85% bolesnika, TCC s drugim histološkim tipom u 2% te TCC sa skvamoznom diferencijacijom u 6% bolesnika. Trideset i dva posto (32%) bolesnika u skupini liječenoj gemcitabinom i kemoterapijom temeljenom na platini primalo je imunoterapiju održavanja.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te vrijeme do progresije boli.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a, PFS-a i ORR-a u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom u usporedbi s bolesnicima randomiziranima za primanje gemcitabina i kemoterapije temeljene na platini.

Medijan vremena praćenja 442 bolesnika liječena pembrolizumabom i enfortumab vedotinom iznosio je 17,3 mjeseca (raspon: 0,3 do 37,2 mjeseca). Ključni rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 26 i na Slikama 24 i 25.

Tablica 26: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-A39

* Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela proporcionalnih hazarda

† Dvostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Uključuje samo bolesnike s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

§ Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim

odgovorom

¶ Dvostrana p-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog prema ekspresiji PD-L1, pogodnosti za cisplatin i jetrenim metastazama

ND = nije dosegnuto

Ukupno preživljenje (%)

Slika 24: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju KEYNOTE-A39

Liječena skupina Stopa OS-a u 6. mj. Stopa OS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + EV Kemoterapija

Slika 25: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u ispitivanju KEYNOTE-A39

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + EV Kemoterapija

KEYNOTE-045: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s urotelnim karcinomom koji su prethodno

primali kemoterapiju koja je sadržavala platinu

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivane su u ispitivanju KEYNOTE-045, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom (1:1), kontroliranom ispitivanju liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelnog karcinoma u bolesnika kojima je bolest progredirala tijekom ili nakon kemoterapije koja je sadržavala platinu. Bolesnici su prethodno morali primiti prvu liniju liječenja protokolom koji je sadržavao platinu za lokalno uznapredovalu/metastatsku bolest ili kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje, te su morali doživjeti rekurenciju/progresiju ≤ 12 mjeseci nakon završetka terapije. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=270) ili bilo kojeg od sljedećih kemoterapijskih protokola prema izboru ispitivača, koji su se svi primjenjivali intravenski svaka 3 tjedna (n=272): paklitaksel 175 mg/m² (n=84), docetaksel 75 mg/m² (n=84) ili vinflunin 320 mg/m² (n=87). Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Bolesnike bez progresije bolesti moglo se liječiti do najviše 24 mjeseca. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su prethodno primili više od 2 linije sistemske kemoterapije za metastatski urotelni karcinom. Bolesnici s funkcionalnim ECOG statusom 2 morali su imati vrijednost hemoglobina ≥ 10 g/dl, nisu smjeli imati jetrene metastaze i morali su primiti posljednju dozu prethodnog kemoterapijskog protokola ≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje.

Procjena statusa tumora provedena je 9 tjedana nakon prve doze, zatim svakih 6 tjedana tijekom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 542 bolesnika randomizirana u ispitivanju KEYNOTE-045 bile su sljedeće: medijan dobi 66 godina (raspon: 26 - 88), 58% bilo je u dobi od 65 ili više godina; 74% muškaraca; 72% bijelaca i 23% azijata; 56% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 1 i 1% njih s funkcionalnim ECOG statusom 2; 96% bolesnika s bolešću stadija M1 te 4% njih s bolešću stadija M0. Osamdeset i sedam posto (87%) bolesnika imalo je visceralne metastaze, uključujući 34% njih s jetrenim metastazama. Osamdeset i šest posto (86%) bolesnika imalo je primarni tumor u donjem dijelu mokraćnog sustava, a 14% njih u gornjem dijelu mokraćnog sustava. Petnaest posto (15%) bolesnika doživjelo je progresiju bolesti nakon prethodne neoadjuvantne ili adjuvantne kemoterapije koja je sadržavala platinu. Dvadeset i jedan posto (21%) bolesnika primilo je 2 prethodna sistemska protokola za metastatsku bolest. Sedamdeset i šest posto (76%) bolesnika prethodno je primalo cisplatin, 23% karboplatin, a 1% bilo je liječeno drugim protokolima koji su sadržavali platinu.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST) i trajanje odgovora. Tablica 27 sažeto prikazuje rezultate završne analize vezane uz ključne mjere za djelotvornost za populaciju koju se namjeravalo liječiti. Slika 26 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju za OS utemeljenu na rezultatima završne analize. Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a i ORR-a u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u odnosu na kemoterapiju. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i kemoterapije s obzirom na PFS.

Tablica 27: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna u bolesnika s

urotelnim karcinomom prethodno liječenih kemoterapijom u ispitivanju KEYNOTE-045

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija RECIST

§ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode

¶ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 26: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-045 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 6. mj. Stopa OS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Pembrolizumab 64%

Kontrola 57%

44%

30%

0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Broj bolesnika pod rizikom

Vrijeme u mjesecima

Pembrolizumab: ^{270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0}

Kontrola: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

U ispitivanju KEYNOTE-045 provedena je analiza bolesnika koji su imali CPS za PD-L1 < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) naspram kemoterapije: n=176 (65%)] ili ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27%) naspram kemoterapije: n=90 (33%)] i u skupini liječenoj pembrolizumabom i u onoj koja je primala kemoterapiju (vidjeti Tablicu 28).

Tablica 28: OS prema ekspresiji PD-L1

* Na temelju završne analize

† Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

Ishodi koje prijavljuju bolesnici ocjenjivali su se na temelju osnovnog upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30, EORTC QLQ-C30). U bolesnika liječenih pembrolizumabom zabilježeno je dulje vrijeme do pogoršanja općeg zdravstvenog statusa/kvalitete života prema upitniku EORTC QLQ-C30 nego u onih koji su primali kemoterapiju prema izboru ispitivača (HR: 0,70; 95% CI: 0,55 - 0,90). Tijekom 15 tjedana praćenja bolesnici liječeni pembrolizumabom imali su stabilan opći zdravstveni status/kvalitetu života, dok su oni liječeni kemoterapijom po izboru ispitivača doživjeli pogoršanje općeg zdravstvenog statusa/kvalitete života. Te podatke treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i razmatrati ih uz oprez.

KEYNOTE-052: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s urotelnim karcinomom koji nisu bili pogodni za

kemoterapiju koja sadrži cisplatin

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-052, multicentričnom, otvorenom ispitivanju liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelnog karcinoma u bolesnika koji nisu bili pogodni za kemoterapiju koja sadrži cisplatin. Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Bolesnike bez progresije bolesti moglo se liječiti do najviše 24 mjeseca. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Procjena statusa tumora provedena je 9 tjedana nakon prve doze, zatim svakih 6 tjedana tijekom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 370 bolesnika s urotelnim karcinomom koji nisu bili pogodni za kemoterapiju koja sadrži cisplatin bile su sljedeće: medijan dobi 74 godine (82% bilo je u dobi od 65 ili više godina); 77% muškaraca; 89% bijelaca i 7% azijata. Osamdeset i osam posto (88%) bolesnika imalo je bolest stadija M1, a 12% bolest stadija M0. Osamdeset i pet posto (85%) bolesnika imalo je visceralne metastaze, uključujući 21% njih s jetrenim metastazama. Razlozi zbog kojih bolesnici nisu bili pogodni za liječenje cisplatinom uključivali su sljedeće: početni klirens kreatinina < 60 ml/min (50%), funkcionalni ECOG status 2 (32%), funkcionalni ECOG status 2 i početni klirens kreatinina

< 60 ml/min (9%) te ostalo (zatajenje srca stadija III, periferna neuropatija 2. ili višeg stupnja te gubitak sluha 2. ili višeg stupnja; 9%). Devedeset posto (90%) bolesnika prethodno nije bilo liječeno, dok je njih 10% prethodno primilo adjuvantnu ili neoadjuvantnu kemoterapiju utemeljenu na platini. Osamdeset i jedan posto (81%) bolesnika imalo je primarni tumor u donjem dijelu mokraćnog sustava, a 19% njih u gornjem dijelu mokraćnog sustava.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Tablica 29 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za ispitivanu populaciju u trenutku završne analize na temelju medijana praćenja od 11,4 mjeseca (raspon: 0,1 do 41,2 mjeseca) za sve bolesnike.

Tablica 29: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna u bolesnika s urotelnim karcinomom koji nisu bili pogodni za kemoterapiju koja sadrži cisplatin u ispitivanju KEYNOTE-052

* Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija

RECIST

† Na temelju stabilne bolesti ili boljeg ishoda kao najboljeg odgovora

‡ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 84 bolesnika s odgovorom od 6 ili više

mjeseci

U ispitivanju KEYNOTE-052 provedena je analiza u bolesnika s tumorima koji su eksprimirali PD-L1 s CPS-om < 10 (n=251; 68%) ili ≥ 10 (n=110; 30%) (vidjeti Tablicu 30). Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Tablica 30: ORR i OS prema ekspresiji PD-L1

* Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1.

kriterija RECIST

KEYNOTE-361 je randomizirano, kontrolirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kojem se ispitivao pembrolizumab s kemoterapijom na temelju platine (tj. ili cisplatinom ili karboplatinom s gemcitabinom) ili bez nje naspram kemoterapije kao prve linije liječenja u ispitanika s uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom. Rezultati za pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom u ispitivanju KEYNOTE-361 nisu pokazali statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

(HR: 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; p=0,0033), kao ni statistički značajno poboljšanje OS-a (HR: 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; p=0,0407) u odnosu na samo kemoterapiju. Prema unaprijed određenom hijerarhijskom redoslijedu testiranja nisu se mogla provesti formalna testiranja statističke značajnosti za primjenu pembrolizumaba naspram kemoterapije. Ključni rezultati za djelotvornost pembrolizumaba u monoterapiji u bolesnika za koje je ispitivač odabrao karboplatin kao prikladniju kemoterapiju od cisplatina bili su u skladu s rezultatima ispitivanja KEYNOTE-052. Rezultati za djelotvornost u bolesnika u kojih su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 10 bili su slični onima u cjelokupnoj populaciji za koju je karboplatin odabran kao najprikladnija kemoterapija. Vidjeti Tablicu 31 i Slike 27 i 28.

Tablica 31: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili kemoterapiju u bolesnika s prethodno neliječenim urotelnim karcinomom za koje je ispitivač odabrao karboplatin kao prikladniju kemoterapiju od cisplatina u ispitivanju KEYNOTE-361

* Prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

† Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru ND = nije dosegnuto

Slika 27: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-361 (populacija koju se namjeravalo liječiti, karboplatin kao odabrana kemoterapija)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Standardna terapija:

Vrijeme u mjesecima

Slika 28: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-361 (bolesnici s ekspresijom PD-L1 s CPS-om ≥ 10, populacija koju se namjeravalo liječiti, karboplatin kao odabrana kemoterapija)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab: Standardna terapija:

Vrijeme u mjesecima

Karcinom skvamoznih stanica glave i vrata

KEYNOTE-689: Kontrolirano ispitivanje neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja bolesnika s

resektabilnim lokalno uznapredovalim HNSCC-om

Djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivala se u ispitivanju KEYNOTE-689, randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom u 714 bolesnika s resektabilnim lokalno uznapredovalim HNSCC-om (stadija III - IVA). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju.

Randomizacija je bila stratificirana prema sijelu primarnog tumora (usni dio ždrijela/usna šupljina, grkljan ili grkljanski dio ždrijela), stadiju bolesti prema 8. izdanju klasifikacije AJCC-a (III ili IVA) i statusu ekspresije PD-L1 (TPS ≥ 50% ili TPS < 50%).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• Liječena skupina A: Neoadjuvantno liječenje pembrolizumabom u dozi od 200 mg tijekom 2 ciklusa prije kirurške resekcije. Unutar 6 tjedana nakon kirurškog zahvata uveden je pembrolizumab u dozi od 200 mg tijekom 3 ciklusa u kombinaciji s radioterapijom + 3 ciklusa cisplatina u dozi od 100 mg/m² svaka 3 tjedna za bolesnike s visokorizičnim patološkim značajkama nakon kirurškog zahvata odnosno samo u kombinaciji s radioterapijom za bolesnike bez visokorizičnih patoloških značajki nakon kirurškog zahvata. Nakon toga je slijedilo liječenje pembrolizumabom u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna tijekom najviše 12 ciklusa.

• Liječena skupina B: Bez neoadjuvantnog liječenja prije kirurškog zahvata. Unutar

6 tjedana nakon kirurškog zahvata uvedena je radioterapija + 3 ciklusa cisplatina u dozi od 100 mg/m² svaka 3 tjedna za bolesnike s visokorizičnim patološkim značajkama

nakon kirurškog zahvata odnosno samo radioterapija za bolesnike bez visokorizičnih patoloških značajki nakon kirurškog zahvata.

Visokorizične patološke značajke definiraju se kao dokazi pozitivnih resekcijskih rubova ili proširenosti bolesti izvan limfnih čvorova nakon kirurške resekcije.

Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, do završetka liječenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja je onemogućila definitivan kirurški zahvat, recidiva bolesti tijekom adjuvantnog liječenja, progresije bolesti u bolesnika koji nisu bili podvrgnuti kirurškom

zahvatu ili u kojih nije učinjena potpuna resekcija, a koji su započeli adjuvantno liječenje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ocjena statusa tumora provedena je prije kirurškog zahvata u 6. tjednu neoadjuvantnog liječenja. Nakon početka adjuvantnog liječenja ocjena statusa tumora provodila se

12 tjedana nakon završetka radioterapije ± liječenja cisplatinom, zatim svaka 3 mjeseca do kraja

3. godine, a nakon toga svakih 6 mjeseci do kraja 5. godine. Kirurškom je zahvatu podvrgnuto

89% bolesnika u skupini A u odnosu na njih 88% u skupini B. U skupini A 29% bolesnika primalo je cisplatin plus radioterapiju, a njih 46% samo radioterapiju. U skupini B 40% bolesnika primalo je cisplatin plus radioterapiju, a njih 39% samo radioterapiju.

Od 714 bolesnika u ispitivanju KEYNOTE-689 njih 682 (96%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Početne značajke ta 682 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 60 godina

(raspon: 22 - 87), a 33% bolesnika imalo je 65 ili više godina; 79% bolesnika bili su muškarci;

78% bijelci, 13% Azijci i 2,5% crnci; 43% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 1, a njih 79% bili su bivši ili aktivni pušači. Četiri posto (4%) bolesnika imalo je tumore pozitivne na HPV, njih 26% imalo je bolest stadija III, a njih 74% bolest stadija IVA.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je EFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, koji se definirao kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg od sljedećih događaja: progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat, lokalne ili udaljene progresije odnosno recidiva bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Razvoj druge primarne zloćudne bolesti nije se smatrao događajem. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su mPR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva, OS i pCR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva.

U prvoj unaprijed specificiranoj interim analizi provedenoj u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji

ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje EFS-a (HR: 0,73; 95% CI: 0,58; 0,92;

p-vrijednost: 0,00411) u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s radioterapijom i cisplatinom ili bez njega u odnosu na one randomizirane za primanje radioterapije s cisplatinom ili bez njega. OS se nije formalno ocjenjivao u interim analizi. U Tablici 32 sažeto su prikazani ključni rezultati za djelotvornost u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1 nakon medijana praćenja od 27,0 mjeseci (raspon:

0,5 - 66,5 mjeseci). Na Slikama 29 i 30 prikazane su Kaplan-Meierove krivulje za EFS i OS.

Tablica 32: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1) iz ispitivanja KEYNOTE-689

* Na temelju produkt-limit (Kaplan-Meierove) metode za cenzurirane podatke

† Na temelju Coxovog regresijskog modela uz Efronovu metodu rješavanja višestrukih vrijednosti, s liječenjem kao kovarijatom stratificiranom prema sijelu primarnog tumora i stadiju bolesti

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema sijelu primarnog tumora i stadiju

bolesti: u usporedbi s jednostranom graničnom p-vrijednosti od 0,0124 ND = nije dosegnuto

Slika 29: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja među bolesnicima s

ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1) prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-689

Preživljenje bez događaja (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) Standardno liječenje

Vrijeme u mjesecima

Broj pod rizikom Pembrolizumab Standardno liječenje

Slika 30: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje među bolesnicima s ekspresijom

PD-L1 (CPS ≥ 1) prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-689

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) Standardno liječenje

Vrijeme u mjesecima

Broj pod rizikom Pembrolizumab Standardno liječenje

KEYNOTE-048: Kontrolirano ispitivanje monoterapije i kombinirane terapije u bolesnika s HNSCC-om koji prethodno nisu primali terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanju KEYNOTE-048, multicentričnom,

randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s histološki potvrđenim metastatskim ili rekurentnim HNSCC-om usne šupljine, ždrijela ili grkljana koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest i kod kojih se izlječenje lokalnim terapijama nije smatralo mogućim. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s nazofaringealnim karcinomom, bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS ≥ 50% ili < 50%), HPV statusu (pozitivan ili negativan) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedećih terapijskih skupina:

• Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna.

• Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna, karboplatin AUC 5 mg/ml/min svaka 3 tjedna ili cisplatin 100 mg/m² svaka 3 tjedna te 5-FU 1000 mg/m² na dan tijekom 4 uzastopna dana svaka 3 tjedna (najviše 6 ciklusa platine i 5-FU).

• Cetuksimab u udarnoj dozi od 400 mg/m² i zatim u dozi od 250 mg/m² jedanput na tjedan, karboplatin AUC 5 mg/ml/min svaka 3 tjedna ili cisplatin 100 mg/m² svaka 3 tjedna te 5-FU 1000 mg/m² na dan tijekom 4 uzastopna dana svaka 3 tjedna (najviše 6 ciklusa platine i

5-FU).

Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Ocjena statusa tumora provedena je u 9. tjednu, nakon čega se provodila svakih 6 tjedana tijekom prvih godinu dana, a zatim svakih 9 tjedana kroz 24 mjeseca.

Od 882 bolesnika iz ispitivanja KEYNOTE-048, njih 754 (85%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Početne značajke ta 754 bolesnika uključivale su sljedeće: medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 20 – 94), a 36% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 74% bijelaca i

19% azijata; 61% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 1 te 77% bivših/aktivnih pušača. Značajke bolesti bile su sljedeće: 21% bolesnika bilo je pozitivno na HPV, a 95% bolesnika imalo je bolest stadija IV (21% bolest stadija IVa, 6% bolest stadija IVb, a 69% bolest stadija IVc).

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u svih bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na one koji su primali standardno liječenje (HR: 0,72; 95% CI: 0,60 – 0,87) te u bolesnika kojima su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1 randomiziranih za liječenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali standardno liječenje. Tablice 33 i 34 sažeto prikazuju ključne rezultate za djelotvornost za pembrolizumab u bolesnika kojima su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1 u ispitivanju KEYNOTE-048 u trenutku završne analize provedene nakon medijana praćenja od 13 mjeseci za

pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom, odnosno nakon medijana praćenja od 11,5 mjeseci za monoterapiju pembrolizumabom. Slike 31 i 32 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS na temelju završne analize.

Tablica 33: Rezultati za djelotvornost za pembrolizumab plus kemoterapija u ispitivanju KEYNOTE-048 u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema ECOG statusu (0 ili 1), HPV statusu (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusu (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

Slika 31: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje za pembrolizumab plus

kemoterapija u ispitivanju KEYNOTE-048 u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Liječena skupina

Pembrolizumab + KT

Standardno liječenje

55%

44%

31%

17%

0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj bolesnika pod rizikom

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Vrijeme u mjesecima

Tablica 34: Rezultati za djelotvornost za monoterapiju pembrolizumabom u ispitivanju KEYNOTE-048 u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema ECOG statusu (0 ili 1), HPV statusu (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusu (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

Slika 32: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje za monoterapiju pembrolizumabom

u ispitivanju KEYNOTE-048 u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Pembrolizumab 50%

Standardno liječenje 44%

29%

17%

0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

U ispitivanju KEYNOTE-048 provedena je analiza u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 20 [pembrolizumab plus kemoterapija: n=126 (49%) naspram standardnog liječenja: n=110 (43%) te monoterapija pembrolizumabom: n=133 (52%) naspram standardnog liječenja: n=122 (48%)] (vidjeti Tablicu 35).

Tablica 35: Rezultati za djelotvornost za pembrolizumab plus kemoterapija i monoterapiju pembrolizumabom prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 20) u ispitivanju KEYNOTE-048

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

U ispitivanju KEYNOTE-048 provedena je eksploracijska analiza podskupina u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 1 do < 20 [pembrolizumab plus kemoterapija: n=116 (45%) naspram standardnog liječenja: n=125 (49%) te monoterapija pembrolizumabom: n=124 (48%) naspram standardnog liječenja: n=133 (52%)] (vidjeti Tablicu 36).

Tablica 36: Rezultati za djelotvornost za pembrolizumab plus kemoterapija i monoterapiju pembrolizumabom prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 do < 20) u ispitivanju KEYNOTE-048

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

ND = nije dosegnuto

KEYNOTE-040: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s HNSCC-om prethodno liječenih

kemoterapijom koja sadrži platinu

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitane su u ispitivanju KEYNOTE-040, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju za liječenje histološki potvrđenog rekurentnog ili metastatskog HNSCC-a usne šupljine, grkljana ili ždrijela u bolesnika koji su imali progresiju bolesti tijekom ili nakon primjene kemoterapije koja sadrži platinu za rekurentni ili metastatski HNSCC, ili nakon kemoterapije koja sadrži platinu koja se primjenjivala kao dio indukcijske, istodobne ili adjuvantne terapije, a koji nisu bili podložni za lokalnu terapiju s kurativnom namjerom. Bolesnici su bili stratificirani prema PD-L1 ekspresiji (TPS ≥50%), HPV statusu i ECOG statusu te onda randomizirani (1:1) kako bi primali ili pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=247)

ili jedno od 3 standardna liječenja (n=248): metotreksat u dozi od 40 mg/m² jednom tjedno (n=64), docetaksel u dozi od 75 mg/m² jednom svaka 3 tjedna (n=99) ili cetuksimab, udarna doza od 400 mg/m² te dalje u dozi od 250 mg/m² jednom tjedno (n=71). Liječenje se moglo nastaviti u bolesnika i nakon progresije bolesti ukoliko je bolesnik bio klinički stabilan te je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. U ispitivanje se nisu uključivali bolesnici s nazofaringealnim karcinomom, aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju te oni bolesnici koji su već liječeni sa 3 ili više sistemskih režima za rekurentni i/ili metastatski HNSCC. Procjena stanja tumora provodila se u 9. tjednu liječenja, nakon toga svakih 6 tjedana do 52. tjedna liječenja, a potom svakih 9 tjedana kroz 24. mjeseca.

Od 495 bolesnika uključenih u ispitivanje KEYNOTE-040, 129 (26%) bolesnika imalo je tumore koji eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 50%. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke tih 129 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 62 godine (40% bilo je u dobi od 65 ili više godina); 81% muškaraca; 78% bijelaca, 11% azijata te 2% bolesnika crne rase; 23% s funkcionalnim ECOG statusom 0, odnosno 77% s funkcionalnim ECOG statusom 1; te 19% s HPV pozitivnim tumorima. Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika imalo je bolest stadija M1, a većina ispitanika imala je bolest IV. stadija (stadij IV 32%, stadij IVa 14%, stadij IVb 4% te stadij IVc 44%). Šesnaest posto (16%) bolesnika imalo je progresiju bolesti nakon neoadjuvantne ili adjuvantne kemoterapije koja sadrži platinu, a 84% bolesnika ranije je primilo 1-2 sistemska režima liječenja za metastatsku bolest.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT). Inicijalna analiza rezultirala je omjerom hazarda za OS od 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) s jednostranom p-vrijednošću od 0,0316. Medijan OS-a za pembrolizumab iznosio je 8,4 mjeseca u usporedbi sa

7,1 mjesecom za standardno liječenje. Tablica 37 sažeto prikazuje ključne mjere djelotvornosti za populaciju s TPS-om ≥50%. Kaplan-Meierova krivulja za OS za populaciju s TPS-om ≥ 50% prikazana je na Slici 33.

Tablica 37: Djelotvornost pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna u bolesnika s HNSCC-om i TPS-om ≥ 50% prethodno liječenih kemoterapijom koja sadrži platinu u ispitivanju KEYNOTE-040

* Metotreksat, docetaksel ili cetuksimab

† Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi sa standardnim liječenjem) na temelju stratificiranog Coxovog modela

proporcionalnih hazarda

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa

§ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija RECIST

¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode

# Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

Þ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 33: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-040, bolesnici s PD-L1 ekspresijom (TPS ≥ 50%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 47% 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

Ukupno preživljenje (%)

Standardno liječenje 25%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab

Standardno liječenje

Karcinom bubrežnih stanica

KEYNOTE-426: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s aksitinibom u prethodno neliječenih

bolesnika s RCC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s aksitinibom ispitivana je u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-426, koje se provodilo u bolesnika s uznapredovalim RCC-om sa svjetlostaničnom komponentom, neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1 i kategorijama rizičnih skupina prema kriterijima Međunarodnog konzorcija za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema kategorijama rizika (nizak naspram umjerenog naspram visokog) i prema geografskom području (Sjeverna Amerika naspram Zapadne Europe naspram ostatka svijeta). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna u kombinaciji s aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan. U bolesnika koji su podnosili liječenje aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan tijekom 2 uzastopna ciklusa liječenja (tj.

  6 tjedana) bez nuspojava > 2. stupnja povezanih s aksitinibom i uz dobro kontroliran krvni tlak od ≤ 150/90 mmHg, bilo je dopušteno povećanje doze aksitiniba na 7 mg dvaput na dan. Povećanje doze aksitiniba na 10 mg dvaput na dan bilo je dopušteno prema istim kriterijima. Primjena aksitiniba mogla se privremeno prekinuti ili se njegova

  doza mogla smanjiti na 3 mg dvaput na dan, a nakon toga i na 2 mg dvaput na dan radi

  zbrinjavanja toksičnosti.

• sunitinib u dozi od 50 mg jedanput na dan peroralno tijekom 4 tjedna, nakon čega je

slijedila 2-tjedna pauza u liječenju.

Liječenje pembrolizumabom i aksitinibom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo ili potvrdio ispitivač, do pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, tijekom najviše 24 mjeseca.

Primjena pembrolizumaba i aksitiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Ocjena statusa tumora provodila se na početku ispitivanja, 12 tjedana nakon randomizacije, zatim svakih 6 tjedana do 54. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Ukupno je randomiziran 861 bolesnik. Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi

iznosio je 62 godine (raspon: 26 do 90); 38% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 73% muškaraca; 79% bijelaca i 16% azijata; 80% bolesnika imalo je funkcionalni status prema

Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) 90 – 100, a njih 20% imalo je KPS 70 – 80; prema IMDC kriterijima 31% bolesnika pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umjerenog rizika, a njih 13% kategoriji visokog rizika.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Prema unaprijed određenoj interim analizi ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a (HR 0,53; 95% CI 0,38; 0,74;

p-vrijednost = 0,00005) i PFS-a (HR 0,69; 95% CI 0,56; 0,84; p-vrijednost = 0,00012) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombiniranoj terapiji u odnosu na one koji su primali sunitinib. Tablica 38 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, a na Slikama 34 i 35 prikazane su Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS temeljene na završnoj analizi uz medijan praćenja od

37,7 mjeseci.

Tablica 38: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-426

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Nominalna p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim

odgovorom

¶ Nominalna p-vrijednost na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema skupinama rizika na temelju IMDC kriterija i prema geografskom području. U unaprijed specificiranoj interim analizi ORR-a (medijan praćenja od 12,8 mjeseci), postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab u kombinaciji s aksitinibom u odnosu na sunitinib, p-vrijednost < 0,0001

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru ND = nije dostupno

Slika 34: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

Ukupno preživljenje (%)

KEYNOTE-426 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12 mj. Stopa OS-a u 36 mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + aksitinib Sunitinib

Slika 35: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-426 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 36 mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + aksitinib Sunitinib

U ispitivanju KEYNOTE-426 provedene su analize podskupina u bolesnika koji su imali CPS za

PD-L1 ≥1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=243 (56%) naspram sunitiniba: n=254 (59%)] i u bolesnika koji su imali CPS za PD-L1 <1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=167 (39%) naspram sunitiniba: n=158 (37%)]. Povoljni učinci na OS i PFS opaženi su neovisno o razini ekspresije PD-L1.

Ispitivanje KEYNOTE-426 nije imalo statističku snagu za ocjenu djelotvornosti u pojedinačnim

podskupinama.

U Tablici 39 sažeto su prikazane mjere djelotvornosti prema kategorijama rizika na temelju

IMDC kriterija prema završnoj analizi OS-a uz medijan praćenja od 37,7 mjeseci.

Tablica 39: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-426 prema kategorijama rizika na temelju IMDC kriterija

* n (%) za kategorije niskog, umjerenog i visokog rizika za pembrolizumab/aksitinib u odnosu na sunitinib iznosio je: 138 (32%) u odnosu na 131 (31%); 238 (55%) u odnosu na 246 (57%); odnosno 56 (13%) u odnosu na 52 (12%)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s lenvatinibom u prethodno

neliječenih bolesnika s RCC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s lenvatinibom ispitivana je u multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR), provedenom u 1069 bolesnika s uznapredovalim RCC-om sa svjetlostaničnom komponentom, uključujući druge histološke značajke kao što su sarkomatoidna i papilarna komponenta, liječenih u prvoj liniji. Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju.

Randomizacija je bila stratificirana prema geografskom području (Sjeverna Amerika naspram Zapadne Europe naspram ostatka svijeta) i prognostičkim skupinama prema kriterijima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) (nizak naspram umjerenog naspram visokog rizika).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna tijekom do 24 mjeseca u kombinaciji s lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jedanput na dan

• lenvatinib u dozi od 18 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s everolimusom u dozi od 5 mg peroralno jedanput na dan

• sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega je

slijedila 2-tjedna pauza u liječenju.

Liječenje se nastavilo do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti koju je utvrdio ispitivač i potvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Primjena pembrolizumaba i lenvatiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Liječenje pembrolizumabom trajalo je najviše 24 mjeseca; međutim,

liječenje lenvatinibom moglo se nastaviti i nakon 24 mjeseca. Ocjena statusa tumora provodila se na

početku ispitivanja, a zatim svakih 8 tjedana.

U ispitivanoj populaciji (355 bolesnika u skupini liječenoj pembrolizumabom i lenvatinibom i 357 u skupini liječenoj sunitinibom) početne su značajke bile sljedeće: medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 29 do 88 godina); 41% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 74% muškaraca;

75% bijelaca, 21% azijata, 1% crnaca i 2% pripadnika drugih rasa; 17% bolesnika imalo je početni KPS 70-80, a njih 83% imalo je KPS 90-100; prema IMDC kriterijima, 33% bolesnika pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umjerenog rizika, a njih 10% kategoriji visokog rizika, dok je prema MSKCC prognostičkim kriterijima 27% bolesnika bilo u skupini niskog rizika, 64% u skupini umjerenog rizika, a njih 9% u skupini visokog rizika. Metastatsku bolest imalo je 99% bolesnika, a lokalno uznapredovalu bolest njih 1%. Česta metastatska sijela u bolesnika bila su pluća (69%), limfni čvorovi (46%) i kosti (26%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS i ORR. Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja PFS-a (HR: 0,39; 95% CI: 0,32; 0,49; p-vrijednost < 0,0001), OS-a (HR: 0,66; 95% CI: 0,49; 0,88;

p-vrijednost 0,0049) i ORR-a (71% [95% CI: 66; 76] u odnosu na 36% [95% CI: 31; 41];

p-vrijednost < 0,0001) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s lenvatinibom u odnosu na one koji su primali sunitinib u trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, uz medijan praćenja preživljenja od 26,5 mjeseci i medijan trajanja liječenja pembrolizumabom i lenvatinibom od 17,0 mjeseci. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir sljedeće terapije.

Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR) u trenutku planom ispitivanja specificirane završne analize nakon medijana praćenja od 49,4 mjeseca sažeto su prikazani u Tablici 40 i na Slikama 36 i 37. Rezultati za PFS bili su dosljedni u svim unaprijed specificiranim podskupinama, prognostičkim skupinama prema MSKCC kriterijima i skupinama prema statusu tumorske ekspresije PD-L1. Rezultati za djelotvornost prema prognostičkim skupinama na temelju MSKCC kriterija sažeto su prikazani u Tablici 41.

Tablica 40: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR)

* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuriranje za novu protutumorsku terapiju.

Rezultati za PFS s cenzuriranjem i bez cenzuriranja za novu protutumorsku terapiju bili su dosljedni

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Nominalna p-vrijednost, dvostrana, na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpuni ili djelomični odgovor

¶ Nominalna dvostrana p-vrijednosti na temelju stratificiranog

Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa. U ranijoj unaprijed određenoj završnoj analizi ORR-a (uz medijan praćenja od 17,3 mjeseca) postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab plus lenvatinib u odnosu na sunitinib (omjer izgleda: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], p-vrijednosti < 0,0001)

# Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru ND = nije dosegnuto

Završna analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir sljedeće terapije, a

195/357 (54,6%) bolesnika u skupini koja je primala sunitinib te 56/355 (15,8%) bolesnika u skupini

koja je primala pembrolizumab i lenvatinib naknadno je liječeno inhibitorom PD-1/PD-L1.

Slika 36: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 24. mj. Stopa PFS-a u 36. mj. HR (95% CI)

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib

Slika 37: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 24. mj. Stopa OS-a u 36. mj. HR (95% CI)

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib

Ispitivanje KEYNOTE-581 (CLEAR) nije imalo statističku snagu za ocjenu djelotvornosti u pojedinačnim podskupinama.

Analize podskupina provedene su u prognostičkim skupinama na temelju MSKCC kriterija. Tablica 41 sažeto prikazuje mjere ishoda za djelotvornost u prognostičkim skupinama na temelju MSKCC kriterija prema završnoj analizi OS-a nakon medijana praćenja od 49,4 mjeseca.

Tablica 41: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-581 (CLEAR) prema

prognostičkim skupinama na temelju MSKCC kriterija

* Medijan praćenja: 49,4 mjeseca (završni datum prikupljanja podataka 31. srpnja 2022.)

KEYNOTE-B61: Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom

Dostupni su dodatni podaci iz ispitivanja KEYNOTE-B61, otvorenog ispitivanja faze II sa samo jednom skupinom, u kojem se pembrolizumab (400 mg svakih 6 tjedana) u kombinaciji s lenvatinibom (20 mg jedanput na dan) ispitivao u prvoj liniji liječenja bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim RCC-om nesvjetlostaničnog histološkog tipa (n=158), uključujući papilarni (59%), kromofobni (18%), s translokacijom (4%), medularni (1%), neklasificirani (13%) i drugi podtip (6%). ORR je iznosio 50,6% (95% CI: 42,6; 58,7), a medijan trajanja odgovora 19,5 mjeseci (95% CI: 15,3; ND).

KEYNOTE-564: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja bolesnika podvrgnutih

resekciji RCC-a

Djelotvornost pembrolizumaba kao adjuvantne terapije za RCC ispitivana je u ispitivanju KEYNOTE-564, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 994 bolesnika s povećanim rizikom od recidiva, koji se definirao kao umjereno visok ili visok rizik ili stadij M1 bez znakova bolesti (engl. no evidence of disease, NED). Kategorija umjereno visokog rizika uključivala je: stadij pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne značajke; stadij pT3 i bilo koji gradus bez zahvaćenosti limfnih čvorova (N0) ili udaljenih metastaza (M0).

Kategorija visokog rizika uključivala je: stadij pT4, bilo koji gradus, N0 i M0; bilo koji stadij pT, bilo koji gradus uz zahvaćenost limfnih čvorova i M0. Kategorija M1 NED uključivala je bolesnike s metastatskom bolešću koji su bili podvrgnuti potpunoj resekciji primarnih i metastatskih lezija. Kod bolesnika je morala biti učinjena djelomična nefroprotektivna ili radikalna potpuna nefrektomija (te potpuna resekcija solidnih, izoliranih metastatskih lezija mekog tkiva u sudionika sa stadijem

M1 NED) uz negativne resekcijske rubove ≥ 4 tjedna prije probira. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Bolesnici s RCC-om sa svjetlostaničnom komponentom bili su randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=496) ili placeba (n=498) tijekom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana prema metastatskom statusu (M0, M1 NED), a skupina sa statusom M0 dodatno je stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu (0, 1) i geografskom području (SAD, ostalo). Počevši od randomizacije, oslikavanja su se provodila svakih 12 tjedana tijekom prve 2 godine, zatim svakih 16 tjedana od 3. do

5. godine, a nakon toga svaka 24 tjedna godišnje.

Početne značajke među 994 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi od 60 godina (raspon: 25 – 84), 33% bilo je u dobi od 65 ili više godina, 71% muškaraca te 85% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 15% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Njih 94% imalo je N0; 83% nije imalo sarkomatoidne značajke; 86% imalo je stadij pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne značajke ili stadij pT3;

8% imalo je stadij pT4 ili zahvaćenost limfnih čvorova; a 6% imalo je stadij M1 NED. Početne i demografske značajke u načelu su bile usporedive između skupine koja je primala pembrolizumab i one koja je primala placebo.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (DFS) prema ocjeni ispitivača. Ključna sekundarna mjera ishoda bio je OS. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS-a i OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. U unaprijed specificiranoj interim analizi nakon medijana praćenja od

23,9 mjeseci HR za DFS iznosio je 0,68 (95% CI: 0,53; 0,87; p-vrijednost = 0,0010). Rezultati za djelotvornost nakon medijana praćenja od 55,8 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 42 i na Slikama 38 i 39.

Tablica 42: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-564

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa ND = nije dosegnuto

Slika 38: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez znakova bolesti prema liječenim

Preživljenje bez znakova bolesti (%)

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-564 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa DFS-a u 24. mj. Stopa DFS-a u 48. mj. HR (95% CI)

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Placebo

Slika 39: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

Ukupno preživljenje (%)

ispitivanju KEYNOTE-564 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 24. mj. Stopa OS-a u 48. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Placebo

MSI-H ili dMMR karcinomi Kolorektalni karcinom

KEYNOTE-177: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s MSI-H ili dMMR CRC-om koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanju KEYNOTE-177, multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s prethodno neliječenim metastatskim MSI-H ili dMMR CRC-om. Status tumora određen je lokalno uporabom testa lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) za MSI ili ICH pretrage za MMR (popravak pogrešno spojenih baza). Bolesnici s autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna ili bilo kojeg od sljedećih kemoterapijskih protokola prema izboru ispitivača, koji su primjenjivani intravenski svaka 2 tjedna:

• mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i FU) ili mFOLFOX6 u kombinaciji s ili bevacizumabom ili cetuksimabom: oksaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (ili levoleukovorin 200 mg/m²), i FU 400 mg/m² bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m² kroz 46-48 sati. Bevacizumab 5 mg/kg TT 1. dana ili cetuksimab 400 mg/m² prvom infuzijom, onda 250 mg/m² tjedno.

• FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i FU) ili FOLFIRI u kombinaciji s ili bevacizumabom ili cetuksimabom: irinotekan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (ili levoleukovorin 200 mg/m²), i FU 400 mg/m² bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m² kroz 46-48 sati. Bevacizumab

5 mg/kg TT 1. dana ili cetuksimab 400 mg/m² prvom infuzijom, onda 250 mg/m² tjedno.

Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnike liječene pembrolizumabom bez progresije bolesti moglo se liječiti do najviše 24 mjeseca. Procjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana. Bolesnicima randomiziranim za kemoterapiju koji su doživjeli progresiju bolesti ponuđeno je liječenje pembrolizumabom.

Ukupno je 307 bolesnika bilo uključeno i randomizirano za primanje pembrolizumaba (n=153) ili kemoterapije (n=154). Početne značajke tih bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine (raspon: 24-93), a 47% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 50% muškaraca; 75% bijelaca i 16% azijata; 52% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 48% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Status mutacije: 25% s mutacijom BRAF V600E, 24% s mutacijom KRAS/NRAS. Od 143 bolesnika koji su primali kemoterapiju, 56% je primalo mFOLFOX6 u kombinaciji s ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba, a 44% je primalo FOLFIRI u kombinaciji s ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i trajanje odgovora. U unaprijed specificiranoj završnoj analizi PFS-a ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a (HR: 0,60; 95% CI: 0,45; 0,80; p-vrijednost: 0,0002) u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u odnosu na one koji su primali kemoterapiju. Nije opažena statistički značajna razlika između pembrolizumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a, u kojoj je 60% bolesnika koji su bili randomizirani za primanje kemoterapije naknadno prešlo na liječenje inhibitorima PD-1/PD-L1, uključujući pembrolizumab. Tablica 43 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, a Slike 40 i 41 ažurirane Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS na temelju završne analize s medijanom praćenja od 38,1 mjesec (raspon: 0,2 do 58,7 mjeseci).

Tablica 43: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-177

* Uz dodatnih 12 mjeseci praćenja nakon unaprijed specificirane završne analize PFS-a

† Na temelju Coxovog regresijskog modela

‡ p-vrijednost je nominalna

§ Nije statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 40: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-177 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 24. mj. Stopa PFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Nominalna p-vrijed.

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab Kemoterapija

Slika 41: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-177 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 24. mj. Stopa OS-a u 36. mj. HR (95% CI) p-vrijed.*

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab Kemoterapija

* Nije statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

KEYNOTE-164: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC-om koji su primili prethodnu terapiju

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivala se u ispitivanju KEYNOTE-164, multicentričnom, nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti, provedenom u bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC-om koji je uznapredovao nakon prethodne terapije temeljene na fluoropirimidinu u kombinaciji s irinotekanom i/ili oksaliplatinom.

Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Bolesnici bez progresije bolesti primali su liječenje do 24 mjeseca (do 35 ciklusa). Procjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana.

Početne značajke među 124 bolesnika uključena u ispitivanje KEYNOTE-164 bile su sljedeće: medijan dobi 56 godina (35% u dobi od 65 ili više godina); 56% muškaraca; 68% bijelaca i

27% Azijaca; 41% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 59% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Dvanaest posto (12%) bolesnika imalo je mutacije u genu BRAF, a njih 36% mutacije u genu RAS; status mutacija gena BRAF i RAS nije bio utvrđen u 39% odnosno 34% bolesnika.

Devedeset i sedam posto (97%) bolesnika imalo je bolest stadija M1, a 3% bolest stadija M0 (lokalno uznapredovala, neresektabilna). Sedamdeset i šest posto (76%) bolesnika primilo je 2 ili više prethodnih linija liječenja.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijan praćenja iznosio je 37,3 mjeseca (raspon: 0,1 – 65,2).

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 44.

Tablica 44: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-164

* Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka posljednje procjene

bolesti

ND = nije dosegnuto

Objektivni odgovori opaženi su neovisno o statusu mutacija u genu BRAF ili RAS. Drugi karcinomi osim kolorektalnog karcinoma

KEYNOTE-158: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR

karcinomom endometrija, želuca, tankog crijeva ili žučnog mjehura i vodova koji su primili prethodnu

terapiju

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivala se u 377 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR solidnim tumorima osim CRC-a uključenih u multicentrično, nerandomizirano, otvoreno ispitivanje faze II (KEYNOTE-158), uključujući bolesnike s karcinomom endometrija, želuca, tankog crijeva ili žučnog mjehura i vodova. Status tumora određen je prospektivno uporabom PCR testa za MSI odnosno IHC pretrage za MMR.

Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Bolesnici bez progresije bolesti primali su liječenje do 24 mjeseca (do 35 ciklusa). Procjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana tijekom prve godine, a zatim svakih 12 tjedana.

Početne značajke među 83 bolesnice s karcinomom endometrija bile su sljedeće: medijan dobi

64 godine (raspon: 42 – 86), uz 46% u dobi od 65 ili više godina; 84% bjelkinja, 6% Azijki i 4%

crnkinja; te funkcionalni ECOG status 0 (46%) ili 1 (54%). Devedeset i osam posto (98%) bolesnica imalo je bolest stadija M1, a 2% bolest stadija M0. Četrdeset i sedam posto (47%) bolesnica primilo je 2 ili više prethodnih linija liječenja.

Početne značajke kod 67 bolesnika s karcinomom želuca bile su sljedeće: medijan dobi 68 godina (raspon: 41 - 89), uz 61% u dobi od 65 ili više godina; 64% muškaraca; 61% bijelaca, 25% Azijaca; te funkcionalni ECOG status 0 (43%) i 1 (57%). Svi su bolesnici imali bolest stadija M1. Četrdeset i pet posto (45%) bolesnika primilo je 2 ili više prethodnih linija liječenja.

Početne značajke među 33 bolesnika s karcinomom tankog crijeva bile su sljedeće: medijan dobi

60 godina (raspon: 21 – 78), uz 39% u dobi od 65 ili više godina; 58% muškaraca; 85% bijelaca,

9% Azijaca; te funkcionalni ECOG status 0 (52%) i 1 (48%). Devedeset i sedam posto (97%) bolesnika imalo je bolest stadija M1, a 3% bolest stadija M0. Trideset i tri posto (33%) bolesnika primilo je 2 ili više prethodnih linija liječenja. Histološki tip tumora u svih je bolesnika bio adenokarcinom.

.

Početne značajke među 22 bolesnika s karcinomom žučnog mjehura i vodova bile su sljedeće: medijan

dobi 61 godina (raspon: 40 – 77), uz 41% u dobi od 65 ili više godina; 73% muškaraca; 91% bijelaca,

9% Azijaca; funkcionalni ECOG status 0 (45%) i 1 (55%). Osamdeset i dva posto (82%) bolesnika imalo je bolest stadija M1, a 18% bolest stadija M0. Četrdeset i jedan posto (41%) bolesnika primilo je 2 ili više prethodnih linija liječenja.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijan praćenja iznosio je 53,5 mjeseci (raspon: 1,5 – 99,4) za karcinom endometrija, 12,9 mjeseci (raspon: 1,0 – 102,6) za karcinom želuca, 39,4 mjeseca (raspon: 4,2 – 103,0) za karcinom tankog crijeva te 19,4 mjeseca (raspon: 1,1 – 97,1) za karcinom žučnog mjehura i vodova. Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 45.

Tablica 45: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-158

* Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka posljednje procjene bolesti ND = nije dosegnut

¶ Populaciju za analizu djelotvornosti čine sudionici iz cjelokupne liječene populacije koji su u ispitivanje uključeni

najmanje 26 tjedana prije završnog datuma prikupljanja podataka

Karcinom jednjaka

KEYNOTE-590: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s

karcinomom jednjaka

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-590, provedenom u bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim karcinomom jednjaka ili karcinomom gastroezofagealnog spoja (tipa I prema Siewertovoj klasifikaciji). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ili potvrđenim HER-2 pozitivnim adenokarcinomom gastroezofagealnog spoja. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkim značajkama tumora (karcinom skvamoznih stanica naspram adenokarcinoma), geografskoj regiji (Azija naspram ostatka svijeta) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa u kombinaciji s cisplatinom u dozi od 80 mg/m² i.v. 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom najviše šest ciklusa i 5-FU u dozi od 800 mg/m² i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-tjednog ciklusa ili u skladu s lokalnim standardom za primjenu 5-FU.

• placebo 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa u kombinaciji s cisplatinom u dozi od

80 mg/m² i.v. 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom najviše šest ciklusa i 5-FU u

dozi od 800 mg/m² i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-tjednog ciklusa ili u skladu s lokalnim standardom za primjenu 5-FU.

Liječenje pembrolizumabom ili kemoterapijom nastavilo se do pojave neprihvatljive toksičnosti, progresije bolesti ili tijekom najviše 24 mjeseca. Ako su bili klinički stabilni, bolesnici randomizirani za primanje pembrolizumaba mogli su nastaviti liječenje i nakon prve progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST sve dok prvi radiološki dokazi progresije bolesti nisu potvrđeni ponovljenim oslikavanjem nakon najmanje 4 tjedna. Procjena statusa tumora provodila se svakih

9 tjedana.

Od 749 bolesnika uključenih u ispitivanje KEYNOTE-590, 383 (51%) bolesnika imala su tumore koji su eksprimirali PD-L1 s CPS-om ≥ 10. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke ta 383 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine (raspon:

28 do 89), 41% bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 34% bijelaca i 56% Azijaca; 43% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 57% s funkcionalnim ECOG statusom 1.

Devedeset i tri posto (93%) bolesnika imalo je bolest stadija M1. Prema histološkom tipu tumora,

75% bolesnika imalo je karcinom skvamoznih stanica, a njih 25% adenokarcinom.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST u bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica, bolesnika s CPS-om ≥ 10 i svih bolesnika. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u svim unaprijed određenim ispitivanim populacijama. U svih je bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na one liječene samo kemoterapijom HR za OS iznosio 0,73 (95% CI: 0,62 – 0,86), dok je HR za PFS iznosio 0,65 (95% CI: 0,55 – 0,76). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Tablica 46 sažeto prikazuje ključne mjere ishoda za djelotvornost prema unaprijed određenoj analizi u bolesnika iz ispitivanja KEYNOTE-590 čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s

CPS-om ≥ 10, koja je provedena nakon medijana praćenja od 13,5 mjeseci (raspon: 0,5 do 32,7 mjeseci). Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS prikazane su na Slikama 42 i 43.

Tablica 46: Rezultati za djelotvornost pembrolizumaba plus kemoterapije u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz ispitivanja KEYNOTE-590

* Cisplatin i 5-FU

† Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

‡ Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

§ Jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema geografskoj regiji (Azija naspram ostatka svijeta), histološkom podtipu tumora (adenokarcinom naspram karcinoma skvamoznih stanica) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1)

¶ Prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST 1.1

# Jednostrana p-vrijednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

Þ Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

U ispitivanje KEYNOTE-590 bila su uključena ukupno 32 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 (18 u skupinu liječenu pembrolizumabom u kombiniranoj terapiji i 14 u kontrolnu skupinu). Podaci o djelotvornosti pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u toj su populaciji bolesnika previše ograničeni.

Slika 42: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz ispitivanja KEYNOTE-590

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + standardna terapija Standardna terapija

Slika 43: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

skupini u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz ispitivanja KEYNOTE-590

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + standardna terapija Standardna terapija

Trostruko negativan rak dojke

KEYNOTE-522: Kontrolirano ispitivanje neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim trostruko negativnim rakom dojke s visokim rizikom od recidiva Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom za neoadjuvantno liječenje, a zatim u monoterapiji za adjuvantno liječenje nakon kirurškog zahvata ispitivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-522. Ako je to bilo indicirano, bolesnici su prije adjuvantne terapije pembrolizumabom ili placebom ili istodobno s njom primali i adjuvantnu radioterapiju. Glavni uključni kriteriji za ovo ispitivanje bili su lokalno uznapredovali, upalni ili rani TNBC s visokim rizikom od recidiva (tumor promjera > 1 cm, ali

≤ 2 cm i zahvaćenost limfnih čvorova ili tumor promjera > 2 cm neovisno o zahvaćenosti limfnih čvorova), neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova (pozitivan naspram negativnog), veličini tumora (T1/T2 naspram T3/T4) i odabranom režimu primjene karboplatina (svaka 3 tjedna naspram svaki tjedan). Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje pembrolizumaba ili placeba intravenskom infuzijom:

• Četiri ciklusa neoadjuvantne primjene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili placeba, koji su se primjenjivali 1. dana 1. - 4. ciklusa liječenja u kombinaciji sa sljedećim lijekovima:

  • karboplatinom

    • AUC 5 mg/ml/min svaka 3 tjedna, i to 1. dana 1. - 4. ciklusa liječenja

      ili AUC 1,5 mg/ml/min svakog tjedna, i to 1., 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa

      liječenja i

  • paklitakselom 80 mg/m² jedanput tjedno, i to 1., 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa

    liječenja

• Nakon toga su slijedila dodatna 4 ciklusa neoadjuvantne primjene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili placeba, koji su se primjenjivali 1. dana 5. - 8. ciklusa liječenja u kombinaciji sa sljedećim lijekovima:

  • doksorubicinom 60 mg/m² ili epirubicinom 90 mg/m² svaka 3 tjedna, i to 1. dana

    5. - 8. ciklusa liječenja i

  • ciklofosfamidom 600 mg/m² svaka 3 tjedna, i to 1. dana 5. - 8. ciklusa liječenja

• Nakon kirurškog zahvata, adjuvantno je primijenjeno 9 ciklusa pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili placeba.

Primjena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do završetka liječenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat, recidiva bolesti tijekom adjuvantnog liječenja ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizirana su ukupno 1174 bolesnika. Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan

dobi 49 godina (raspon: 22 – 80); 11% bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 99,9% žene;

64% bijelci; 20% Azijci, 5% crnci i 2% sjevernoamerički Indijanci ili domoroci Aljaske; funkcionalni ECOG status 0 (87%) i 1 (13%); 56% bolesnica bilo je u predmenopauzi, a 44% njih u postmenopauzi; 7% bolesnika imalo je primarni tumor stadija T1, 68% T2, 19% T3, a 7% T4;

49% njih imalo je status zahvaćenosti limfnih čvorova N0, 40% N1, 11% N2, a 0,2% N3;

1,4% bolesnika imalo je upalni rak dojke; 75% bolesnika sveukupno je imalo bolest stadija II, a njih 25% bolest stadija III.

Dvojne primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa pCR-a i EFS. pCR se definirao kao izostanak invazivnog raka u dojci i limfnim čvorovima (ypT0/Tis ypN0), a procjenjivao ga je zaslijepljen lokalni patolog u vrijeme definitivnog kirurškog zahvata. EFS se definirao kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg od sljedećih događaja: progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat, lokalnog ili udaljenog recidiva bolesti, druge primarne zloćudne bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS.

U ispitivanju je utvrđeno statistički značajno povećanje razlike u stopi pCR-a u trenutku provedbe unaprijed specificirane primarne analize (n=602); stopa pCR-a iznosila je 64,8% (95% CI: 59,9%; 69,5%) u skupini liječenoj pembrolizumabom i 51,2% (95% CI: 44,1%; 58,3%) u onoj koja je primala

placebo te je razlika između liječenja iznosila 13,6% (95% CI: 5,4%; 21,8%; p-vrijednost: 0,00055). U ispitivanju je utvrđeno i statistički značajno poboljšanje stope EFS-a u trenutku unaprijed specificirane interim analize (medijan trajanja praćenja svih bolesnika od 37,8 mjeseci (raspon: 2,7 – 48,0 mjeseci), HR=0,63 (95% CI: 0,48; 0,82; p-vrijednost 0,00031)). Nakon medijana praćenja svih bolesnika od 73,1 mjeseca (raspon: 2,7 – 83,9 mjeseci) u ispitivanju je utvrđeno i statistički značajno poboljšanje OS-a.

Rezultati prijavljeni iz unaprijed specificirane završne analize pCR-a (n=1002) te ključne mjere za djelotvornost iz unaprijed specificirane interim analize EFS-a i OS-a nakon medijana praćenja svih bolesnika od 73,1 mjeseca (raspon: 2,7 – 83,9 mjeseci) sažeto su prikazane u Tablici 47. Na Slikama 44 i 45 prikazane su Kaplan-Meierove krivulje EFS-a i OS-a.

Tablica 47: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-522

* Na temelju unaprijed specificirane završne analize pCR-a (u odnosu na razinu značajnosti od 0,0028)

† Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primjene karboplatina

‡ Jednostrana p-vrijednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

¶ Na temelju Coxovog regresijskog modela uz Efronovu metodu rješavanja višestrukih vrijednosti, s liječenjem kao kovarijatom stratificiranom prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primjene karboplatina

Þ Na temelju unaprijed specificirane interim analize OS-a (u odnosu na razinu značajnosti od 0,00503)

# Jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primjene karboplatina

Slika 44: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez događaja prema liječenoj skupini u

ispitivanju KEYNOTE-522 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez događaja (%)

Liječena skupina Stopa EFS-a u 36. mj. Stopa EFS-a u 60. mj. HR (95% CI)

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + kemoterapija/pembrolizumab: Placebo + kemoterapija/placebo:

Slika 45: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja prema liječenoj skupini u ispitivanju

Ukupno preživljenje (%)

KEYNOTE-522 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 36. mj. Stopa OS-a u 60. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + kemoterapija/pembrolizumab: Placebo + kemoterapija/placebo:

KEYNOTE-355: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnika s TNBC-om koji prethodno

nisu primili liječenje za metastatsku bolest

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom, nab-paklitakselom ili gemcitabinom i karboplatinom ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-355. Glavni kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su lokalno recidivirajući neresektabilni ili metastatski TNBC, neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1, i izostanak prethodne primjene kemoterapije za uznapredovalu bolest. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema primijenjenoj kemoterapiji (paklitaksel ili nab-paklitaksel naspram gemcitabina i karboplatina), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 naspram CPS < 1) i prethodnoj primjeni kemoterapeutika iz iste skupine u neoadjuvantnim uvjetima (da naspram ne). Bolesnici su bili randomizirani (u omjeru 2:1) za primanje jednog od sljedećih protokola putem intravenske infuzije:

• pembrolizumab 200 mg 1. dana svaka 3 tjedna u kombinaciji s nab-paklitakselom 100 mg/m² primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m² primijenjenim

  1., 8. i 15. dana svakih 28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² i karboplatinom

  AUC 2 mg/ml/min primijenjenima 1. i 8. dana svakih 21 dan.

• placebo 1. dana svaka 3 tjedna u kombinaciji s nab-paklitakselom 100 mg/m² primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m² primijenjenim 1., 8. i 15. dana

svakih 28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m² i karboplatinom AUC 2 mg/ml/min primijenjenima 1. i 8. dana svakih 21 dan.

Primjena pembrolizumaba ili placeba, oba u kombinaciji s kemoterapijom, nastavila se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Kemoterapija se mogla nastaviti sukladno standardnom liječenju. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijima ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Procjena statusa tumora provodila se u 8., 16. i 24. tjednu, a zatim svakih 9 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga.

Među 847 bolesnika randomiziranih u ispitivanje KEYNOTE-355, njih 636 (75%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, a njih 323 (38%) tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz

CPS ≥ 10. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke 323 bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 bile su sljedeće: medijan dobi 53 godine (raspon: 22-83), a 20% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 100% žene; 69% bjelkinje,

20% azijatkinje i 5% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (61%) ili 1 (39%); 67% bolesnica bilo je u menopauzi; 3% njih imalo je moždane metastaze u anamnezi, a kod 20% njih je razdoblje bez znakova bolesti trajalo < 12 mjeseci.

Dvojne primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u unaprijed specificiranoj interim analizi (HR: 0,65; 95% CI: 0,49; 0,86; p = 0,0012) te OS-a u završnoj analizi kod bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 randomiziranih u skupinu liječenu pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na skupinu koja je primala placebo u kombinaciji s kemoterapijom. Tablica 48 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, a Slike 46

i 47 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje PFS-a i OS-a za bolesnike s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 na temelju završne analize uz medijan praćenja od 20,2 mjeseca (raspon:

0,3 do 53,1 mjesec).

Tablica 48: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 u ispitivanju KEYNOTE-355

* Kemoterapija: paklitaksel, nab-paklitaksel, ili gemcitabin i karboplatin

† Prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

‡ Na temelju Coxovog regresijskog modela uz Efronovu metodu rješavanja višestrukih vrijednosti, s liječenjem kao kovarijatom stratificiranom prema kemoterapiji primijenjenoj u ispitivanju (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom liječenju kemoterapeutikom iz iste skupine u neoadjuvantnim uvjetima (da ili ne)

§ Nominalna p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema kemoterapiji primijenjenoj u ispitivanju (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom liječenju kemoterapeutikom iz iste skupine u neoadjuvantnim uvjetima (da ili ne). U unaprijed specificiranoj interim analizi PFS-a (nakon medijana praćenja od 19,2 mjeseca), postignuta je statistički značajna superiornost za PFS uz pembrolizumab/kemoterapiju u odnosu na placebo/ kemoterapiju, p-vrijednost = 0,0012

¶ Jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema kemoterapiji primijenjenoj u ispitivanju (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom liječenju kemoterapeutikom iz iste skupine u neoadjuvantnim uvjetima (da ili ne). Rezultati za OS dostigli su unaprijed specificiranu granicu statističke značajnosti za djelotvornost od 0,0113

# Na temelju produkt-limit (Kaplan-Meierove) metode za cenzurirane podatke

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka posljednje procjene bolesti

Slika 46: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

skupini u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz ispitivanja KEYNOTE-355

Liječena skupina Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p- vrijednost

39% 23% 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Ukupno preživljenje (%)

Slika 47: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz ispitivanja KEYNOTE-355

Liječena skupina Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

48% 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093 34%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Karcinom endometrija

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije za liječenje bolesnica s

primarnim uznapredovalim ili rekurentnim EC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i karboplatinom ispitivala se ispitivanju KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 810 bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim EC-om, uključujući one s dMMR ili pMMR (adekvatna sposobnost popravka pogrešno spojenih baza, engl. mismatch repair proficient) tumorskim statusom. Bolesnice prethodno nisu primale sistemsku terapiju ili su prethodno primale kemoterapiju u fazi adjuvantnog liječenja. Bolesnice koje su primile prethodnu adjuvantnu kemoterapiju mogle su se uključiti u ispitivanje ako im je razdoblje bez kemoterapije iznosilo najmanje 12 mjeseci. U ispitivanje se nisu mogle uključiti bolesnice sa sarkomom endometrija, uključujući karcinosarkom, te bolesnice s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravka pogrešno spojenih baza (MMR statusu), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji. Bolesnice su bile randomizirane (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna, paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i karboplatin AUC 5 mg/ml/min tijekom 6 ciklusa, a zatim pembrolizumab u dozi od 400 mg svakih 6 tjedana do najviše 14 ciklusa

• placebo svaka 3 tjedna, paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i karboplatin AUC

5 mg/ml/min tijekom 6 ciklusa, a zatim placebo svakih 6 tjedana do najviše 14 ciklusa.

Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom 1. dana svakog ciklusa liječenja. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 20 ciklusa (do približno 24 mjeseca). Bolesnice s mjerljivom bolešću koje su na završetku 6. ciklusa imale stabilnu bolest ili djelomičan odgovor prema kriterijima RECIST mogle su nastaviti primati paklitaksel i karboplatin uz pembrolizumab ili placebo tijekom do 10 ciklusa, prema odluci ispitivača. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana tijekom prvih 9 mjeseci, a zatim svakih 12 tjedana.

Među 810 randomiziranih bolesnica, njih 222 (27%) imalo je dMMR status tumora, a njih 588 (73%) pMMR status tumora.

Značajke populacije s dMMR tumorskim statusom bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 37 do 86); 55% bolesnica bilo je u dobi od 65 ili više godina; 79% bjelkinje, 9% crnkinje, 3% Azijatkinje i 5% hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 64% bolesnica s funkcionalnim ECOG statusom 0, 33% s funkcionalnim ECOG statusom 1 te 3% s funkcionalnim ECOG statusom 2;

61% bolesnica imalo je rekurentnu bolest, a njih 39% primarnu ili perzistentnu bolest; 5% ih je primilo prethodnu adjuvantnu kemoterapiju, a 43% prethodnu radioterapiju. Histološki podtipovi bili su endometrioidni karcinom (24% 1. stupnja, 43% 2. stupnja i 14% 3. stupnja), adenokarcinom koji nije drugačije specificiran (11%) i drugo (8%, uključujući dediferencirani/nediferencirani, serozni i miješani epitelni tip).

Značajke populacije s pMMR tumorskim statusom bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 29 do 94); 54% bolesnica bilo je u dobi od 65 ili više godina; 72% bjelkinje, 16% crnkinje, 5% Azijatkinje i 6% hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 67% bolesnica s funkcionalnim ECOG statusom 0, 30% s funkcionalnim ECOG statusom 1 te 3% s funkcionalnim ECOG statusom 2;

56% bolesnica imalo je rekurentnu bolest, a njih 44% primarnu ili perzistentnu bolest; 26% ih je primilo prethodnu adjuvantnu kemoterapiju, a 41% prethodnu radioterapiju. Histološki podtipovi bili su endometrioidni karcinom (17% 1. stupnja, 19% 2. stupnja i 16% 3. stupnja), serozni (26%), adenokarcinom koji nije drugačije specificiran (10%), svjetlostanični karcinom (7%) i drugo (5%, uključujući miješani epitelni i dediferencirani/nediferencirani tip).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST u populacijama s dMMR odnosno pMMR statusom tumora. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, ORR i trajanje odgovora u populacijama s dMMR odnosno pMMR statusom tumora. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnica randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji s kemoterapijom i u populaciji s dMMR statusom i onoj s pMMR statusom tumora.

Medijan trajanja praćenja iznosio je 13,6 mjeseci (raspon: 0,6 do 39,4 mjeseca) u populaciji s dMMR statusom, odnosno 8,7 mjeseci (raspon: 0,1 do 37,2 mjeseca) u populaciji s pMMR statusom. OS kao mjera ishoda nije se formalno ocjenjivao u sklopu analiza kontroliranih za multiplicitet. Rezultati za OS nisu bili zreli. Rezultati za djelotvornost prema MMR statusu sažeto su prikazani u Tablici 49.

Kaplan-Meierove krivulje za PFS prema MMR statusu prikazane su na Slikama 48 odnosno 49.

Tablica 49: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

* Kemoterapija (paklitaksel i karboplatin)

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa (u usporedbi s graničnom vrijednošću alfa od

0,00207 za dMMR odnosno 0,00116 pMMR)

¶ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

ND = nije dosegnuto

Slika 48: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u ispitivanju

KEYNOTE-868 (NRG-GY018) u dMMR populaciji

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + kemoterapija 0,34 (0,22; 0,53) Kemoterapija

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Kemoterapija

Slika 49: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u ispitivanju

KEYNOTE-868 (NRG-GY018) u pMMR populaciji

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + kemoterapija 0,57 (0,44; 0,74) Kemoterapija

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Kemoterapija

KEYNOTE-775: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnica s uznapredovalim EC-om

prethodno liječenih sistemskom kemoterapijom

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s lenvatinibom ispitivana je u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-775, provedenom u bolesnica s uznapredovalim EC-om koje su prethodno bile liječene najmanje jednim kemoterapijskim protokolom utemeljenim na platini u bilo kojoj fazi liječenja, uključujući neoadjuvantnu i adjuvantnu terapiju. Sudionice su mogle ukupno primiti do 2 terapije koje sadrže platinu ukoliko je jedna primijenjena u sklopu neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice sa sarkomom endometrija, karcinosarkomom, postojećom fistulom

≥ 3. stupnja, nekontroliranim krvnim tlakom (> 150/90 mmHg), značajnim kardiovaskularnim poremećajem ili događajem unutar proteklih 12 mjeseci te bolesnice s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravka pogrešno spojenih baza (dMMR ili pMMR [adekvatna sposobnost popravka pogrešno spojenih baza, engl. mismatch repair proficient]) utvrđenom validiranom IHC pretragom. Skupina s pMMR statusom dodatno je stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji zdjelice. Bolesnice su bile randomizirane (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna u kombinaciji s lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jedanput na dan

• terapija po izboru ispitivača koja je mogla biti ili doksorubicin u dozi od 60 mg/m² svaka 3 tjedna ili paklitaksel u dozi od 80 mg/m² svaki tjedan tijekom 3 tjedna, nakon čega je slijedila 1-tjedna pauza u liječenju.

Liječenje pembrolizumabom i lenvatinibom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je potvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, najdulje 24 mjeseca. Primjena ispitivanog liječenja bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je nadležni ispitivač smatrao da bolesnica ostvaruje kliničku korist i ako je podnosila liječenje. Ukupno je 121/411 (29%) bolesnica liječenih pembrolizumabom i lenvatinibom nastavila primati ispitivanu terapiju nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST. Medijan trajanja terapije nakon progresije bolesti iznosio je

2,8 mjeseci. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 8 tjedana.

U ispitivanje je uključeno ukupno 827 bolesnica te randomizirano u skupinu koja je primala pembrolizumab u kombinaciji s lenvatinibom (n=411) ili u skupinu koja je prema izboru ispitivača primala doksorubicin (n=306) ili paklitaksel (n=110). Početne značajke tih bolesnica bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 30 do 86); 50% bolesnica bilo je u dobi od 65 ili više godina; 61% bjelkinje, 21% azijatkinje i 4% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (59%) ili 1 (41%) te pMMR status tumora u 84% bolesnica, a dMMR status tumora u 16% bolesnica. Histološki podtipovi bili su sljedeći: endometrioidni karcinom (60%), serozni karcinom (26%), svjetlostanični karcinom (6%), miješani tip (5%) i drugo (3%). Svih 827 bolesnica prethodno je primalo sistemsku terapiju za EC: 69% njih primilo je jednu, 28% dvije, a 3% tri ili više prethodnih sistemskih terapija. 37% bolesnica prethodno je primilo samo neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. U unaprijed specificiranoj interim analizi, uz medijan praćenja od 11,4 mjeseca (raspon: 0,3 do 26,9 mjeseci), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a. Unaprijed specificirana završna analiza OS-a uz približno 16 mjeseci dodatnog praćenja od interim analize (sveukupni medijan trajanja praćenja od 14,7 mjeseci [raspon: 0,3 do 43,0 mjeseci]) provedena je bez prilagodbe za multiplicitet. Rezultati za djelotvornost u podskupinama prema MMR statusu odgovarali su cjelokupnim rezultatima ispitivanja. Rezultati za PFS, ORR i trajanje odgovora u interim analizi i rezultati za OS u završnoj analizi sažeto su prikazani u Tablici 50. Kaplan-Meierove krivulje za OS na temelju završne analize i PFS na temelju interim analize prikazane su na

Slikama 50 i 51.

Tablica 50: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-775

* Doksorubicin ili paklitaksel

† Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela

Þ Jednostrana, nominalna p-vrijednost za završnu analizu na temelju stratificiranog log-rang testa. U unaprijed specificiranoj interim analizi OS-a uz medijan praćenja od 11,4 mjeseca (raspon: 0,3 do 26,9 mjeseci) postignuta je statistički značajna superiornost za OS usporedbom kombinacije pembrolizumaba i lenvatiniba s kemoterapijom (HR: 0,62 [95% CI: 0,51; 0,75],

p-vrijednost < 0,0001)

ß U unaprijed specificiranoj interim analizi

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpuni ili djelomični odgovor

¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema MMR statusu, funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji zdjelice

# Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

Slika 50: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-775 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) nominalna p-vrijed.

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib: Kemoterapija:

Slika 51: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-775 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijed.

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + lenvatinib: Kemoterapija:

Rak vrata maternice

KEYNOTE-A18: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s kemoradioterapijom u bolesnica s lokalno uznapredovalim rakom vrata maternice

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s cisplatinom i radioterapijom vanjskim snopom (engl. external beam radiation therapy, EBRT) nakon koje slijedi brahiterapija (BT) ispitivala se u ispitivanju KEYNOTE-A18, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 1060 bolesnica s lokalno uznapredovalim rakom vrata maternice koje prethodno nisu primile definitivnu kiruršku terapiju, radioterapiju ili sistemsku terapiju za rak vrata maternice. U ispitivanje je uključena 601 bolesnica s bolešću stadija III - IVA prema klasifikaciji Međunarodne federacije ginekologa i opstetričara (FIGO) iz 2014. godine (tumor zahvaća donji dio rodnice uz širenje ili bez širenja na zidove zdjelice ili uz prisutnost ili bez prisutnosti hidronefroze/gubitka funkcije bubrega, ili se proširio na susjedne organe u zdjelici) sa zahvaćenošću ili bez zahvaćenosti limfnih čvorova te 459 bolesnica s bolešću stadija IB2 - IIB prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine (tumorske lezije > 4 cm ili klinički vidljive lezije koje su se proširile izvan maternice, ali ne do zida zdjelice ili donje trećine rodnice) sa zahvaćenošću limfnih čvorova. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju.

Randomizacija je bila stratificirana prema planiranom tipu EBRT-a (radioterapija snopovima promjenjivog intenziteta [engl. intensity-modulated radiation therapy, IMRT] ili volumetrijski modulirana lučna terapija [engl. volumetric modulated arc therapy, VMAT] naspram radioterapije koja nije IMRT ni VMAT), stadiju raka vrata maternice pri probiru (stadij IB2 - IIB naspram stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014.) i planiranoj ukupnoj dozi radioterapije ([EBRT + BT] < 70 Gy naspram ≥ 70 Gy prema doznim ekvivalentima [EQD2]). Bolesnice su bile randomizirane (1:1) u jednu od sljedeće dvije liječene skupine:

• Pembrolizumab 200 mg i.v. svaka 3 tjedna (5 ciklusa) istodobno s cisplatinom 40 mg/m²

  i.v. jedanput tjedno (5 ciklusa, a mogla se primijeniti neobavezna šesta infuzija u skladu s lokalnom praksom) i radioterapijom (EBRT nakon kojeg slijedi BT), a zatim pembrolizumab 400 mg i.v. svakih 6 tjedana (15 ciklusa).

• Placebo i.v. svaka 3 tjedna (5 ciklusa) istodobno s cisplatinom 40 mg/m² i.v. jedanput tjedno (5 ciklusa, a mogla se primijeniti neobavezna šesta infuzija u skladu s lokalnom praksom) i radioterapijom (EBRT nakon kojeg slijedi BT), a zatim placebo i.v. svakih 6 tjedana (15 ciklusa).

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjena statusa tumora provodila se svakih 12 tjedana tijekom prve dvije godine, svaka 24 tjedna u 3. godini, a zatim jednom godišnje.

Među 601 bolesnicom s bolešću stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine uključenom u ispitivanje KEYNOTE-A18 početne značajke bile su sljedeće: medijan dobi 51 godina (raspon: 22 - 87), uz 16% u dobi od 65 ili više godina; 36% bjelkinja, 1% crnkinja, 34% Azijki,

38% bolesnica hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 68% bolesnica s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 32% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1; 93% bolesnica imalo je tumor s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1; 71% imalo je pozitivne zdjelične i/ili pozitivne paraaortne limfne čvorove (1 ili više), a 29% nije imalo ni pozitivne zdjelične ni pozitivne paraaortne limfne čvorove; 86% primilo je EBRT tehnikom IMRT ili VMAT, a 90% primilo je dozu zračenja od ≥ 70 Gy (EQD2). Prema histološkom tipu 84% bolesnica imalo je karcinom skvamoznih stanica, a 16% neskvamozni karcinom.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS (prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST ili patohistološkoj potvrdi) i OS. Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja PFS-a [0,70 (95% CI: 0,55; 0,89; p-vrijednost: 0,0020)] u prvoj unaprijed specificiranoj

interim analizi te OS-a [0,67 (95% CI: 0,50; 0,90; p-vrijednost: 0,0040)] u drugoj unaprijed specificiranoj interim analizi u cjelokupnoj populaciji bolesnica randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoradioterapijom u odnosu na one koje su primale placebo u kombinaciji s kemoradioterapijom. U Tablici 51 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost prema drugoj unaprijed specificiranoj interim analizi u bolesnica s bolešću

stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine nakon medijana trajanja praćenja od

26,6 mjeseci (raspon: 0,9 do 41,7 mjeseci). Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS u bolesnica s bolešću stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine na temelju te analize prikazane su na Slikama 52 odnosno 53.

Tablica 51: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-A18 u bolesnica s rakom vrata maternice stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine

* Na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda CRT = kemoradioterapija

ND = nije dosegnuto

Slika 52: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini

u ispitivanju KEYNOTE-A18 u bolesnica s rakom vrata maternice stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom

Pembrolizumab + CRT CRT

Slika 53: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-A18 u bolesnica s rakom vrata maternice stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. godine

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom

Pembrolizumab + CRT CRT

KEYNOTE-826: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnica s perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim rakom vrata maternice

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, ispitivala se u ispitivanju KEYNOTE-826, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 617 bolesnica s perzistentnim, rekurentnim ili prvom linijom liječenim metastatskim rakom vrata maternice koje prethodno nisu bile liječene kemoterapijom osim ako se ona nije istodobno primjenjivala kao radiosenzibilizator. Bolesnice su se uključivale u ispitivanje neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema metastatskom statusu pri prvoj dijagnozi, ispitivačevoj odluci o primjeni bevacizumaba i statusu PD-L1 (CPS < 1 naspram

CPS 1 do < 10 naspram CPS ≥ 10). Bolesnice su bile randomizirane (1:1) u jednu od sljedeće dvije liječene skupine:

• 1. liječena skupina: pembrolizumab u dozi od 200 mg plus kemoterapija, uz bevacizumab ili bez njega.

• 2. liječena skupina: placebo plus kemoterapija, uz bevacizumab ili bez njega.

Prije randomizacije ispitivač je odabrao jedan od sljedeća četiri terapijska protokola:

1. Paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m²

2. Paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3. Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/min

4. Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg

Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom. Svaka ispitivana terapija primjenjivala se 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa liječenja. Cisplatin se mogao primijeniti 2. dana svakog 3-tjednog ciklusa liječenja. O primjeni bevacizumaba odlučivao je ispitivač prije randomizacije. Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najdulje 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijima ako je bolesnica bila klinički stabilna i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivala kliničku korist. Procjena statusa tumora provodila se u 9. tjednu, a zatim svakih 9 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga.

Među 617 uključenih bolesnica, njih 548 (89%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Među tih

548 uključenih bolesnica s tumorskom ekspresijom PD-L1, njih 273 bilo je randomizirano u skupinu

liječenu pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom uz bevacizumab ili bez njega, a

275 bolesnica bilo je randomizirano u skupinu koja je primala placebo u kombinaciji s kemoterapijom

uz bevacizumab ili bez njega. Početne značajke tih 548 bolesnica bile su sljedeće: medijan dobi 51 godina (raspon: 22 - 82), uz 16% u dobi od 65 ili više godina; 59% bjelkinja, 18% Azijki, 1% crnkinja; 37% bolesnica hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 56% bolesnica s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 43% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1; 63% bolesnica primalo je bevacizumab kao ispitivani lijek; 21% njih je prema histološkom tipu imalo adenokarcinom, a 5%

adenoskvamozni karcinom; među bolesnicama s perzistentnom ili rekurentnom bolešću, s udaljenim metastazama ili bez njih, njih 39% prethodno je liječeno samo kemoradioterapijom, a njih 17% kemoradioterapijom i kirurškim zahvatom.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. U unaprijed specificiranoj interim analizi ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a (HR: 0,64; 95% CI: 0,50; 0,81;

p-vrijednost = 0,0001) i PFS-a (HR: 0,62; 95% CI: 0,50; 0,77; p-vrijednost < 0,0001) u bolesnica s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom uz bevacizumab ili bez njega u odnosu na one koje su primale placebo u kombinaciji s kemoterapijom uz bevacizumab ili bez njega. Ispitivanje je pokazalo i statistički značajna poboljšanja OS-a i PFS-a u cjelokupnoj populaciji. U Tablici 52 sažeto su prikazane ključne mjere za djelotvornost za bolesnice s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 prema završnoj analizi nakon medijana trajanja praćenja od 21,3 mjeseca u ispitivanju KEYNOTE-826.

Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize prikazane su na Slikama 54 i 55.

Tablica 52: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-826 za bolesnice s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Kemoterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin)

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Nominalna p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

¶ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 54: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-826, bolesnice s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab + kemoterapija* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) < 0,0001 Kemoterapija* 63% 39%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija* Kemoterapija*

* Kemoterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

Slika 55: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-826, bolesnice s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab + kemoterapija* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) < 0,0001 Kemoterapija* 34% 19%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnica pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija* Kemoterapija*

* Kemoterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

Adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja

KEYNOTE-811: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s trastuzumabom plus kemoterapijom koja sadrži fluoropirimidin i platinu ocjenjivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-811, provedenom u 698 bolesnika s

HER2-pozitivnim uznapredovalim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, neovisno o statusu ekspresije PD-L1, koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku bolest. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju.

Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 ili < 1), kemoterapijskom protokolu (5-FU plus cisplatin [FP] ili kapecitabin plus oksaliplatin [CAPOX]) i geografskoj regiji (Europa/Izrael/Sjeverna Amerika/Australija, Azija ili ostatak svijeta). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od liječenih skupina navedenih u nastavku; svi lijekovi u sklopu ispitivanja, osim oralnog kapecitabina, primjenjivali su se intravenskom infuzijom u svakom 3-tjednom ciklusu liječenja:

• Pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg (prva infuzija) odnosno 6 mg/kg (daljnji ciklusi), nakon čega se primjenjivala kombinirana kemoterapija po izboru ispitivača, koja je uključivala cisplatin 80 mg/m² tijekom najviše 6 ciklusa i

  5-FU 800 mg/m² na dan tijekom 5 dana (FP) ili oksaliplatin 130 mg/m² tijekom

  najviše 6 - 8 ciklusa i kapecitabin 1000 mg/m² dvaput na dan tijekom 14 dana

  (CAPOX). Pembrolizumab se primjenjivao prije trastuzumaba i kemoterapije 1. dana svakog ciklusa.

• Placebo, trastuzumab 8 mg/kg (prva infuzija) odnosno 6 mg/kg (daljnji ciklusi), nakon čega se primjenjivala kombinirana kemoterapija po izboru ispitivača, koja je uključivala cisplatin 80 mg/m² tijekom najviše 6 ciklusa i 5-FU 800 mg/m² na dan tijekom 5 dana (FP) ili oksaliplatin 130 mg/m² tijekom najviše 6 - 8 ciklusa i kapecitabin 1000 mg/m² dvaput na dan tijekom 14 dana (CAPOX). Placebo se primjenjivao prije trastuzumaba i kemoterapije 1. dana svakog ciklusa.

Liječenje pembrolizumabom, trastuzumabom i kemoterapijom ili placebom, trastuzumabom i kemoterapijom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana.

Od 698 bolesnika randomiziranih u ispitivanje KEYNOTE-811, njih 594 (85%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke ta 594 bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 19 – 85), a 43% bolesnika imalo je 65 ili više godina; 80% bolesnika bili su muškarci; 63% bijelci, 33% Azijci i 0,7% crnci; 42% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 58% funkcionalni ECOG status 1; 98% bolesnika imalo je metastatsku bolest (stadija IV), a 2% lokalno uznapredovalu neresektabilnu bolest;

95% bolesnika (n=562) imalo je tumore koji nisu bili MSI-H, 1% (n=8) tumore koji su bili MSI-H, a u njih 4% (n=24) status nije bio poznat; 85% bolesnika primalo je protokol CAPOX.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. U drugoj interim analizi koja je obuhvatila cjelokupnu populaciju ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a (HR: 0,72; 95% CI: 0,60; 0,87; p-vrijednost: 0,0002) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom u odnosu na one koji su primali placebo u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom. U toj interim analizi nije zabilježena statistički značajna razlika s obzirom na OS. Medijan trajanja praćenja iznosio je 15,4 mjeseca (raspon: 0,3 – 41,6 mjeseci). U prvoj interim analizi koja je obuhvatila prva 264 randomizirana bolesnika iz cjelokupne populacije (133 bolesnika iz skupine liječene pembrolizumabom i 131 iz one koja je primala placebo) zabilježeno je statistički značajno poboljšanje ORR-a (74,4% naspram 51,9%, što čini razliku u ORR-u od 22,7% [95% CI: 11,2; 33,7]; p-vrijednost: 0,00006).

U Tablici 53 sažeto su prikazani ključni rezultati za djelotvornost iz druge interim analize provedene u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, dok

Slike 56 i 57 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS.

Tablica 53: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-811 za bolesnike s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Nominalna p-vrijednost na temelju nestratificiranog log-rang testa; nije provedeno formalno testiranje u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

‡ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

# Nominalna p-vrijednost na temelju nestratificirane Miettinenove i Nurminenove metode; nije provedeno formalno testiranje u bolesnika s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 56: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-811, bolesnici s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + SL Standardno liječenje (SL)

Slika 57: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-811, bolesnici s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + SL Standardno liječenje (SL)

KEYNOTE-859: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim HER2-negativnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži fluoropirimidin i platinu ocjenjivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-859, provedenom u 1579 bolesnika s HER2-negativnim uznapredovalim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, neovisno o statusu ekspresije PD-L1, koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Prethodna neoadjuvantna i/ili adjuvantna terapija bila je dopuštena ako je dovršena najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici prethodno liječeni inhibitorima kontrolnih točaka imunosnog sustava.

Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 ili < 1), kemoterapijskom protokolu (5-FU plus cisplatin [FP] ili kapecitabin plus oksaliplatin [CAPOX]) i geografskoj regiji (Europa/Izrael/Sjeverna Amerika/Australija, Azija ili ostatak svijeta).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od liječenih skupina navedenih u nastavku; svi lijekovi u

sklopu ispitivanja, osim oralnog kapecitabina, primjenjivali su se intravenskom infuzijom u svakom 3-tjednom ciklusu liječenja:

• Pembrolizumab 200 mg, kombinirana kemoterapija po izboru ispitivača, koja je uključivala cisplatin 80 mg/m² i 5-FU 800 mg/m² na dan tijekom 5 dana (FP) ili oksaliplatin 130 mg/m² i kapecitabin 1000 mg/m² dvaput na dan tijekom 14 dana (CAPOX) tijekom najviše 35 ciklusa. Trajanje liječenja cisplatinom ili oksaliplatinom moglo se ograničiti na najviše 6 ciklusa u skladu s lokalnim smjernicama. Pembrolizumab se primjenjivao prije kemoterapije 1. dana svakog ciklusa.

• Placebo, kombinirana kemoterapija po izboru ispitivača, koja je uključivala cisplatin 80 mg/m² i 5-FU 800 mg/m² na dan tijekom 5 dana (FP) ili oksaliplatin 130 mg/m² i kapecitabin 1000 mg/m² dvaput na dan tijekom 14 dana (CAPOX) tijekom najviše 35 ciklusa. Trajanje liječenja cisplatinom ili oksaliplatinom moglo se ograničiti na najviše 6 ciklusa u skladu s lokalnim smjernicama. Placebo se primjenjivao prije kemoterapije 1. dana svakog ciklusa.

Liječenje pembrolizumabom i kemoterapijom ili placebom i kemoterapijom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana.

Od 1579 bolesnika randomiziranih u ispitivanje KEYNOTE-859, njih 1235 (78%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 određivao se testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Početne značajke tih 1235 bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 24 - 86), a 40% bolesnika imalo je 65 ili više godina; 70,4% bolesnika bili su muškarci; 55,5% bijelci, 33,1% Azijci; 36,5% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 63,5% funkcionalni ECOG status 1; 96% bolesnika imalo je metastatsku bolest (stadija IV), a 4% lokalno uznapredovalu neresektabilnu bolest;

5% bolesnika (n=66) imalo je tumore koji su bili MSI-H; 86% bolesnika primalo je protokol CAPOX.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Dodatne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST.

U cjelokupnoj je populaciji ispitivanje pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a (HR: 0,78; 95% CI: 0,70; 0,87; p-vrijednost < 0,0001), PFS-a (HR: 0,76; 95% CI: 0,67; 0,85; p-vrijednost

< 0,0001) i ORR-a (51% [95% CI: 47,7; 54,8] naspram 42% [95% CI: 38,5; 45,5];

p-vrijednost = 0,00009) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na one koji su primali placebo u kombinaciji s kemoterapijom. Medijan trajanja praćenja iznosio je 12 mjeseci (raspon: 0,1 – 45,9 mjeseci). U Tablici 54 sažeto su prikazani ključni rezultati za djelotvornost u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, dok Slike 58 i 59 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS.

Tablica 54: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-859 za bolesnike s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

¶ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificirane Miettinenove i Nurminenove metode

Slika 58: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u

ispitivanju KEYNOTE-859, bolesnici s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + KT KT

Slika 59: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim

skupinama u ispitivanju KEYNOTE-859, bolesnici s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + KT KT

U ispitivanju KEYNOTE-859 provedena je analiza bolesnika iz obje liječene skupine čiji su tumori

eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1 i < 10 ili CPS ≥ 10 (vidjeti Tablicu 55).

Tablica 55: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-859

* Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

§ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor

Karcinom žučnog mjehura i vodova

KEYNOTE-966: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim BTC-om

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-966 koje je uključivalo 1069 bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim BTC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.

Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. Bolesnici su morali imati prihvatljive razine bilirubina u serumu (≤ 1,5 x GGN ili direktni bilirubin ≤ GGN za sudionike čije su ukupne razine bilirubina iznosile > 1,5 × GGN), a sve klinički značajne bilijarne opstrukcije morale su se zbrinuti prije randomizacije. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema geografskom području (Azija naspram ostatka svijeta), lokalno uznapredovaloj ili metastatskoj bolesti te primarnom sijelu tumora (žučni mjehur, intrahepatalni ili ekstrahepatalni kolangiokarcinom).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedeće dvije liječene skupine:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana plus gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² i cisplatin u dozi od 25 mg/m² 1. i 8. dana svaka 3 tjedna.

• placebo 1. dana plus gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² i cisplatin u dozi od 25 mg/m²

1. i 8. dana svaka 3 tjedna.

Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom. Liječenje se nastavilo do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje pembrolizumabom nastavilo se tijekom najviše 35 ciklusa ili približno 24 mjeseca. Liječenje cisplatinom moglo se primjenjivati najviše

8 ciklusa, dok se liječenje gemcitabinom moglo nastaviti i nakon 8. ciklusa. Procjena statusa tumora

provedena je na početku ispitivanja, zatim svakih 6 tjedana do 54. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi od 64 godine (raspon: 23 – 85), uz 47% bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 52% muškaraca; 49% bijelaca, 46% Azijaca;

46% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 54% funkcionalni ECOG status 1; 31% bolesnika u anamnezi je imalo infekciju virusom hepatitisa B, a 3% infekciju virusom hepatitisa C.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS, a sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. U trenutku provedbe završne analize ispitivanje je pokazalo statistički značajno produljenje OS-a u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na one koji su primali placebo u kombinaciji s kemoterapijom. Tablica 56 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost, dok su na Slikama 60 i 61 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS utemeljene na rezultatima završne analize nakon medijana praćenja od 11,6 mjeseci (raspon: 0,2 – 37,5 mjeseci).

Tablica 56: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-966

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

† Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa. Rezultat za OS dosegnuo je unaprijed

specificiranu jednostranu razinu značajnosti od 0,0200

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa. Rezultat za PFS nije dosegnuo unaprijed

specificiranu jednostranu razinu značajnosti od 0,0125

α Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificirane Miettinenove i Nurminenove metode. Rezultat za ORR

nije dosegnuo unaprijed specificiranu jednostranu razinu značajnosti od 0,0125

§ Na temelju bolesnika s objektivnim odgovorom koji je potvrđen potpuni odgovor ili djelomičan odgovor

¶ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

Slika 60: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-966 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Slika 61: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-966 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Rak jajnika

KEYNOTE-B96: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnica s karcinomom jajnika rezistentnim na platinu

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i s bevacizumabom ili bez njega ocjenjivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-B96, u kojemu su sudjelovale 643 bolesnice s histološki potvrđenim epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom koje su prethodno primile jednu ili dvije sistemske terapije. Prethodno liječenje moralo je uključivati najmanje jednu terapiju temeljenu na platini, uz rendgenske dokaze progresije bolesti unutar 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Bolesnice su mogle biti prethodno liječene inhibitorom PD-1/PD-L1, inhibitorom PARP-a ili bevacizumabom. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju i bolesnice s bolešću primarno refraktornom na platinu.

Randomizacija je bila stratificirana prema ispitivačevoj odluci o primjeni bevacizumaba, geografskoj regiji i statusu ekspresije PD-L1 (CPS < 1, CPS od 1 do < 10 ili CPS ≥ 10). Bolesnice su bile randomizirane (1:1) u jednu od dvije liječene skupine koje su primale:

• pembrolizumab 400 mg svakih 6 tjedana plus paklitaksel 80 mg/m², uz bevacizumab 10 mg/kg ili bez njega.

• placebo svakih 6 tjedana plus paklitaksel 80 mg/m², uz bevacizumab 10 mg/kg ili bez njega.

Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom. Pembrolizumab u dozi od 400 mg ili placebo primjenjivali su se 1. dana svakog šestotjednog ciklusa liječenja, dok se paklitaksel u dozi od 80 mg/m² primjenjivao 1., 8. i 15. dana svakog trotjednog ciklusa liječenja. O primjeni bevacizumaba odlučivao je ispitivač prije randomizacije. Bevacizumab se primjenjivao u dozi od

10 mg/kg 1. dana dvotjednog ciklusa liječenja. Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najdulje

24 mjeseca. Procjena statusa tumora provodila se u 9. tjednu, a zatim svakih 9 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga.

Među 643 bolesnice u ispitivanju KEYNOTE-B96 njih 466 (72%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1. Status ekspresije PD-L1 utvrđen je testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Značajke tih 466 bolesnica iz ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi od 62 godine (raspon: 37 - 85), uz 38% bolesnica u dobi od 65 ili više godina; 67% bjelkinja, 20% Azijki i 2% crnkinja;

13% bolesnica hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 55% bolesnica s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 44% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1; 73% bolesnica primalo je bevacizumab u sklopu ispitivanog liječenja; 64% bolesnica prethodno je primilo dvije linije liječenja, a njih 36% jednu; postotak bolesnica koje su prethodno primile sistemsku terapiju iznosio je: 46% liječenih bevacizumabom, 39% liječenih inhibitorom PARP-a i 3% liječenih inhibitorom PD-1/PD-L1. Prema histološkim je značajkama 89% bolesnica imalo serozni karcinom visokog gradusa.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. U prvoj unaprijed specificiranoj interim analizi ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a uz pembrolizumab u kombinaciji s paklitakselom i s bevacizumabom ili bez njega u odnosu na placebo u kombinaciji s paklitakselom i s bevacizumabom ili bez njega, i to u cjelokupnoj populaciji bolesnica (HR = 0,70 [95% CI: 0,58; 0,84; p-vrijednost < 0,0001]; medijan praćenja od 11,8 mjeseci [raspon: 0,1 - 27,0 mjeseci]) i u bolesnica čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnica randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom i s bevacizumabom ili bez njega u odnosu na one koje su primale placebo u kombinaciji s kemoterapijom i s bevacizumabom ili bez njega prema drugoj unaprijed specificiranoj interim analizi u populaciji bolesnica čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1 te prema završnoj analizi provedenoj nakon medijana praćenja od 15,6 mjeseci (raspon:

0,1 - 44,1 mjesec) u cjelokupnoj populaciji (HR = 0,82 [95% CI: 0,69; 0,97; p-vrijednost: 0,0115]).

U Tablici 57 sažeto su prikazani rezultati za djelotvornost u bolesnica čiji su tumori eksprimirali

PD-L1 uz CPS ≥ 1, dok su na Slikama 62 i 63 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS.

Tablica 57: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-B96 u bolesnica s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na temelju prve unaprijed specificirane interim analize provedene nakon medijana praćenja od 12,0 mjeseci (raspon: 0,5 - 27,0 mjeseci)

† Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela

‡ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa (u usporedbi s graničnom vrijednošću alfa od

0,0116)

§ Na temelju druge unaprijed specificirane interim analize provedene nakon medijana praćenja od 15,8 mjeseci (raspon: 0,5 - 38,0 mjeseci)

¶ Jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa (u usporedbi s graničnom vrijednošću alfa od

0,0083)

Slika 62: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj

skupini u ispitivanju KEYNOTE-B96, bolesnice s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + kemoterapija* 0,72 (0,58; 0,89) Placebo + kemoterapija*

Vrijeme u mjesecima

Broj pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija* Placebo + kemoterapija*

*Kemoterapija (paklitaksel) s bevacizumabom ili bez njega

Slika 63: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-B96, bolesnice s ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Ukupno preživljenje (%)

Liječena skupina HR (95% CI) Pembrolizumab + kemoterapija* 0,76 (0,61; 0,94) Placebo + kemoterapija*

Vrijeme u mjesecima

Broj pod rizikom Pembrolizumab + kemoterapija* Placebo + kemoterapija*

* Kemoterapija (paklitaksel) s bevacizumabom ili bez njega

Starije osobe

Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina u odnosu na mlađe bolesnike liječene pembrolizumabom u monoterapiji. Ograničeni podaci o sigurnosti prikupljeni u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina pokazali su da bolesnici u dobi od ≥ 75 godina teže podnose primjenu pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na mlađe bolesnike. Za podatke o djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina pogledajte relevantne dijelove za svaku indikaciju.

Pedijatrijska populacija

Supkutana formulacija

Djelotvornost pembrolizumaba u obliku otopine za injekciju za liječenje melanoma i kHL-a u adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine veće od 40 kg ekstrapolirana je iz ispitivanja intravenske formulacije pembrolizumaba u odraslih. Osim toga, farmakokinetičko modeliranje i simulacijske analize pokazali su sličnu izloženost pembrolizumabu u adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine veće od 40 kg u usporedbi s odraslima, što ukazuje na to da je djelotvornost slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Intravenska formulacija

U ispitivanju KEYNOTE-051 sudjelovao je 161 pedijatrijski bolesnik (62 djece u dobi od 9 mjeseci do manje od 12 godina i 99 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina) s uznapredovalim melanomom ili PD-L1 pozitivnim uznapredovalim, relapsirajućim ili refraktornim solidnim tumorima ili limfomom

koja su primala intravensku formulaciju pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna. Svi su bolesnici primili medijan od 4 doze pembrolizumaba (raspon: 1 do 35 doza), a 138 bolesnika (85,7%) primilo je najmanje 2 doze pembrolizumaba. Uključeni su sudionici s 28 različitih tipova tumora prema primarnoj dijagnozi. Najčešći histološki tipovi tumora bili su Hodgkinov limfom (13,7%), multiformni glioblastom (9,3%), neuroblastom (6,2%), osteosarkom (6,2%) i melanom (5,6%). Od 161 bolesnika, njih 137 je pri uključivanju u ispitivanje imalo solidan tumor, 22 bolesnika imala su Hodgkinov limfom, a 2 su imala druge limfome. Među bolesnicima sa solidnim tumorima i drugim limfomima ORR je iznosio 5,8%, nijedan bolesnik nije ostvario potpuni odgovor, a 8 bolesnika (5,8%) imalo je djelomičan odgovor. U populaciji bolesnika s Hodgkinovim limfomom (n=22) u dobi od

11 do 17 godina početne značajke bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 15 godina; 64% dječaka;

68% bijelaca; 77% bolesnika s rezultatom od 90 do 100 prema Lanskom/Karnofskom te

23% bolesnika s rezultatom od 70 do 80 na toj ljestvici. Osamdeset i šest posto bolesnika prethodno je primilo dvije ili više linija liječenja, a njih 64% imalo je bolest stadija III ili višeg. U tih pedijatrijskih bolesnika s kHL-om, ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju IWG kriterija iz 2007. iznosio je 54,5%, 1 bolesnik (4,5%) ostvario je potpuni odgovor, a 11 bolesnika (50,0%) imalo je djelomičan odgovor, dok je ORR ocijenjen na temelju Lugano kriterija iz 2014. iznosio 63,6%, 4 bolesnika (18,2%) ostvarila su potpuni odgovor, a 10 bolesnika (45,5%) imalo je djelomičan odgovor. Podaci iz kliničkih ispitivanja u adolescentnih bolesnika s melanomom vrlo su ograničeni pa su za utvrđivanje djelotvornosti ekstrapolirani podaci dobiveni u odraslih. Među

5 adolescentnih sudionika s uznapredovalim melanomom liječenih u ispitivanju KEYNOTE-051 nijedan bolesnik nije ostvario potpun ni djelomičan odgovor, a 1 bolesnik imao je stabilnu bolest.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju Hodgkinova limfoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).