Azacitidin Accord 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Azacitidin 300 mg
Azacitidin Accord je indiciran kao terapija održavanja u odraslih bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) koji su nakon indukcijske terapije s konsolidacijskim liječenjem ili bez njega postigli potpunu remisiju (CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike (CRi) i koji nisu kandidati za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (THMS), uključujući one koji su odlučili da joj se ne podvrgnu.
Liječenje lijekom Azacitidin Accord treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni kemoterapijskih lijekova.
Tijekom 2 prva ciklusa liječenja, 30 minuta prije svake doze lijeka Azacitidin Accord bolesnike treba liječiti antiemetikom. Nakon 2 ciklusa, ako nije bilo mučnine i povraćanja, profilaksa antiemeticima može se izostaviti (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg azacitidina peroralno jednom dnevno. Svaki ponavljani ciklus sastoji se
od razdoblja liječenja u trajanju od 14 dana nakon čega slijedi razdoblje bez liječenja od 14 dana (28-dnevni ciklus liječenja).
Liječenje lijekom Azacitidin Accord treba nastaviti sve dok u perifernoj krvi ili koštanoj srži ne bude do najviše 15% blasta ili do neprihvatljive toksičnosti (za recidiv bolesti vidjeti raspored prilagodbe doze).
Azacitidin Accord se ne smije primjenjivati naizmjence s injektabilnim azacitidinom zbog razlike u izloženosti, dozi i rasporedu liječenja. Preporučuje se da zdravstveni radnici provjere naziv lijeka, dozu i put primjene.
Laboratorijske pretrage
Prije uvođenja terapije potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Kontrola kompletne krvne slike preporučuje se također svaki drugi tjedan u prva 2 ciklusa (56 dana), zatim svaki drugi tjedan u sljedeća 2 ciklusa nakon prilagodbe doze, a potom jednom mjesečno prije početka kasnijih ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.4).
Raspored prilagodbe doze zbog recidiva AML-a
U slučaju recidiva s 5% do 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži potrebno je, uz kliničku procjenu, razmotriti produžetak rasporeda doziranja od 14 na 21 dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Ni u jednom 28-dnevnom ciklusu primjena doze ne smije prelaziti 21 dan. Liječenje lijekom Azacitidin Accord treba prekinuti ako je u perifernoj krvi ili koštanoj srži prisutno više od 15% blasta ili ako tako odluči liječnik.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Smjernice za prilagodbu doze u slučaju hematoloških i nehematoloških nuspojava izrađene su na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1: Prilagodba doza zbog hematoloških i nehematoloških nuspojava
| Kriteriji* | Preporučeni postupak |
| Neutropenija 4. stupnja ili neutropenija 3. stupnja s vrućicom | Prva pojavaPojava u 2 uzastopna ciklusa |
| Trombocitopenija 4. stupnja ili trombocitopenija3. stupnja s krvarenjem | Prva pojavaPojava u 2 uzastopna ciklusa |
-
Prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord. Nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj.
-
Primijeniti potpornu skrb kao što je faktor za stimulaciju kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, GCSF) prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
-
Prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord. Kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri sniženoj dozi od 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord.
-
Primijeniti mjere potporne skrbi kao što je GCSF prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
-
Prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord. Kad se broj trombocita vrati na 2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi.
-
Prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord. Kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri sniženoj dozi od 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord.
| Kriteriji* | Preporučeni postupak |
| Mučnina, povraćanje ili proljev 3. ili višeg stupnja | |
| Drugi nehematološki događaji 3. ili višeg stupnja |
-
Prekinuti primjenu liejka Azacitidin Accord. Kad se toksičnost smanji na 1. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi.
-
Primijeniti mjere potporne skrbi kao što je terapija antiemeticima i početi liječiti proljev čim se pojave simptomi (vidjeti dio 4.4).
-
Pri ponovnoj pojavi događaja, prekinuti primjenu doze do smanjenja na 1. ili niži stupanj i sniziti dozu na 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord.
-
Prekinuti primjenu lijeka Azacitidin Accord i pružiti medicinsku potporu prema lokalnim preporukama. Kad se toksičnost smanji na 1. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi.
-
Pri ponovnoj pojavi toksičnosti, prekinuti primjenu liejka Azacitidin Accord do smanjenja na 1. ili niži stupanj i sniziti dozu na 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu liejka Azacitidin Accord.
* 1. stupanj označava blage, 2. stupanj umjerene, 3. stupanj teške, 4. stupanj životno opasne toksičnosti Stupnjevi toksičnosti u skladu su sa Zajedničkim teminološkim kriterijima štetnih događaja, verzija 4.3, Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTCAE v4.3).
Propuštena ili odgođena doza
Ako se dozu lijeka Azacitidin Accord propusti ili ne uzme u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti što prije istoga dana. Zatim je sljedeću dozu potrebno uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana. Istoga dana ne smiju se uzeti dvije doze.
Ako se dozu povrati, drugu se dozu ne smije uzeti istoga dana. Umjesto toga, s dozom treba nastaviti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Azacitidin Accord se može primjenjivati u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije bez početne prilagodbe doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin (BIL) ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN, ili BIL
od 1 do 1,5 × GGN i AST bilo koje vrijednosti) (vidjeti dio 5.2).
Bolesnike s umjerenim (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i teškim oštećenjem funkcije jetre (BIL > 3 × GGN) potrebno je češće nadzirati zbog mogućih nuspojava i provoditi odgovarajuću prilagodbu doze (vidjeti tablicu 1).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost azacitidina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Azacitidin Accord je za peroralnu primjenu.
Azacitidin Accord se može uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s čašom vode, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Ne smiju se lomiti, drobiti, otapati ili žvakati (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom može biti povezano s neutropenijom, trombocitopenijom i febrilnom neutropenijom (za učestalosti vidjeti dio 4.8). Zbog hematoloških toksičnosti, primjenu lijeka Azacitidin Accord može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili potpuno ukinuti. Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave epizode vrućice. Bolesnike s malim brojem trombocita treba upozoriti da prijave rane znakove ili simptome krvarenja. Na temelju individualnih karakteristika bolesnika, odgovora na liječenje i u skladu s važećim kliničkim smjernicama, potrebno je primijeniti mjere potporne skrbi kao što su antibiotici i/ili antipiretici za liječenje infekcije/vrućice i GCSF zbog neutropenije (vidjeti dio 4.2, tablicu 1).
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalne toksičnosti bile su najčešće nuspojave u bolesnika liječenih azacitidinom (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba primijeniti profilaktičku terapiju antiemeticima u prva 2 ciklusa liječenja lijekom Azacitidin Accord (vidjeti dio 4.2). Proljev treba početi liječiti čim se pojave simptomi.
Zbog gastrointestinalnih toksičnosti, primjenu Azacitidin Accorda može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili potpuno ukinuti (vidjeti dio 4.2).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon toga. Muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.6).
Nepodnošenje laktoze
Tablete Azacitidin Accord sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
S azacitidinom nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija lijekova.
U slučaju istodobne primjene s drugim antineoplastičnim lijekovima, preporučuje se oprez i praćenje jer se ne može isključiti antagonistički, aditivni ili sinergistički farmakodinamički učinak. Ti učinci mogu ovisiti o dozi, redoslijedu i rasporedu primjene.
Na izloženost azacitidinu minimalno je utjecala istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (omeprazol). Stoga prilagodba doze nije potrebna kad se Azacitidin Accord primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim modifikatorima pH vrijednosti.
Jedno in vitro ispitivanje azacitidina s frakcijama ljudske jetre pokazalo je da se azacitidin ne metabolizira posredovanjem izooblika citokroma P450 (CYP). Stoga se interakcije s induktorima ili inhibitorima CYP-a ne smatraju vjerojatnim (vidjeti dio 5.2).
Klinički značajni inhibicijski ili indukcijski učinci azacitidina na metabolizam supstrata citokroma P450 nisu vjerojatni (vidjeti dio 5.2). Klinički značajne interakcije lijekova ne očekuju se kad se Azacitidin Accord primjenjuje istodobno sa supstratima P-glikoproteina (P-gp), proteinom rezistencije na rak dojke (BCRP), prijenosnicima organskih aniona (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidima za prijenos organskih aniona (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, ili prijenosnikom organskih kationa (OCT) OCT2.
Azacitidin nije supstrat P-gp-a, pa se stoga ne očekuje njegova interakcija s induktorima ili inhibitorima P-gp-a.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još do
6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce treba upozoriti da ne smiju začeti dijete tijekom liječenja te da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još do 3 mjeseca nakon liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina u trudnica. Ispitivanja na miševima i štakorima pokazala su reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Na temelju rezultata dobivenih u ispitivanjima na životinjama i mehanizma djelovanja azacitidina, ne preporučuje se primjena lijeka Azacitidin Accord tijekom trudnoće (osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako je to prijeko potrebno) niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Prednosti liječenja treba usporediti s mogućim rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju da bolesnica ili partnerica zatrudni tijekom terapije lijekom Azacitidin Accord, bolesnika/bolesnicu treba upoznati s potencijalnim rizikom za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se azacitidin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom terapije lijekom Azacitidin Accord zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nema podataka o utjecaju azacitidina na plodnost kod ljudi. U životinja su zabilježeni štetni učinci primjene azacitidina na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3). Bolesnicima koji žele začeti dijete treba savjetovati da potraže savjet u pogledu mogućnosti reprodukcije i kriopohrane jajnih stanica ili sperme prije nego što započnu liječenje lijekom Azacitidin Accord.
Azacitidin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uz primjenu azacitidina zabilježen je umor. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su mučnina (64,8%), povraćanje (59,7%), proljev (50,4%), neutropenija (44,5%),
umor/astenija (44,1%)5, konstipacija (38,6%), trombocitopenija (33,5%), bol u abdomenu (21,6%)4, infekcija respiratornog sustava (17%)2, artralgija (13,6%), smanjen apetit (12,7%), febrilna neutropenija (11,9%), bol u leđima (11,9%), leukopenija (10,6%), bol u udovima (10,6%) i
pneumonija (10,2%)1.
Ozbiljne nuspojave razvile su se u 16,1% bolesnika koji su uzimali azacitidin. Najčešće ozbiljne nuspojave jesu febrilna neutropenija (6,8%) i pneumonija (5,1%)1.
Zbog nuspojava azacitidin je trajno prestalo uzimati 6,8% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su zahtijevale trajni prestanak bile su mučnina (2,1%), proljev (1,7%) i povraćanje (1,3%).
Zbog nuspojava, primjenu doze azacitidina privremeno je prekinulo 36,4% bolesnika. Nuspojave zbog kojih je bilo potrebno prekinuti primjenu doze bile su neutropenija (19,9%), trombocitopenija (8,5%), mučnina (5,5%), proljev (4,2%), povraćanje (3,8%), pneumonija (3,4%)1, leukopenija (2,5%), febrilna neutropenija (2,1%) i bol u abdomenu (2,1%)4.
Zbog nuspojava u određenom razdoblju, sniženu dozu azacitidina uzimalo je 14% bolesnika. Nuspojave zbog kojih je bilo potrebno sniziti dozu uključivale su neutropeniju (5,5%), proljev (3,4%), trombocitopeniju (1,7%) i mučninu (1,7%).
Tablični popis nuspojava
U tablici 2 prikazane su kategorije učestalosti nuspojava azacitidina zabilježenih u pivotalnom ispitivanju faze 3. Azacitidin je primalo ukupno 236 bolesnika. Medijan trajanja liječenja iznosio je 11,6 mjeseci (raspon: od 0,5 do 74,3 mjeseca) u skupini koja je primala azacitidin.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti. U tablici u nastavku, nuspojave su prikazane prema najvišoj zabilježenoj učestalosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s AML-om koji su primali azacitidin kao terapiju održavanja
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost svih stupnjevaa |
| Infekcije i infestacije | Vrlo čestopneumonija1,6, infekcija respiratornog sustava2Čestoinfluenca, infekcija mokraćnog sustava3 bronhitis, rinitis, |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo čestoneutropenija, trombocitopenija6, febrilna neutropenija6, leukopenija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo čestosmanjen apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Čestoanksioznost |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo čestomučnina, povraćanje, proljev konstipacija, bol u abdomenu4 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo čestoartralgija, bol u leđima, bol u udovima |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost svih stupnjevaa |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo čestoumor/astenija5 |
| Pretrage | Čestosmanjena težina |
a Svi štetni događaji zabilježeni u najmanje 5,0% bolesnika u skupini koja je primala azacitidin i s učestalošću barem 2,0% većom od one u skupini koja je primala placebo.
1 Skupni pojmovi uključuju pneumoniju, bronhopulmonalnu aspergilozu, infekciju pluća, pneumoniju izazvanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, atipičnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju i gljivičnu pneumoniju.
2 Skupni pojmovi uključuju infekciju gornjeg respiratornog trakta, infekciju respiratornog trakta i virusnu infekciju respiratornog trakta.
3 Skupni pojmovi uključuju infekciju mokraćnog sustava, bakterijsku infekciju mokraćnog sustava, infekciju izazvanu bakterijom Escherichia coli i cistitis.
4 Skupni pojmovi uključuju bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu i gastrointestinalni bol.
5 Skupni pojmovi uključuje umor i asteniju.
6 Nuspojave od kojih se najmanje jedna smatra opasnom po život (ako je ishod nuspojave smrt, uključuje se u nuspojave koje su prouzročile smrt).
Opis odabranih nuspojava
Hematološka toksičnost
U bolesnika liječenih azacitidinom, često zabilježene nuspojave bile su nova neutropenija ili neutropenija koja se pogoršava 3. ili višeg stupnja (41,1%), trombocitopenija (22,5%) ili febrilna neutropenija (11,4%). Do prve pojave neutropenije 3. ili 4. stupnja, trombocitopenije ili febrilne neutropenije unutar prva 2 ciklusa došlo je u 19,9%, 10,6% odnosno 1,7% bolesnika liječenih azacitidinom. Smjernice o praćenju i liječenju vidjeti u dijelu 4.2.
Gastrointestinalna toksičnost
Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih azacitidinom bile su gastrointestinalne toksičnosti. U bolesnika liječenih azacitidinom zabilježene su mučnina (64,8%), povraćanje (59,7%) i proljev (50,4%). Do pojave proljeva 3. ili višeg stupnja došlo je u 5,1% bolesnika, povraćanja 3. ili
višeg stupnja u 3,0% i mučnine u 2,5% bolesnika liječenih azacitidinom. Do prve pojave mučnine, povraćanja ili proljeva 3. ili 4. stupnja, unutar prva 2 ciklusa došlo je u 1,7%, 3,0% odnosno 1,3% bolesnika liječenih azacitidinom. Smjernice o praćenju i liječenju vidjeti u dijelu 4.2.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Azacitidin 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC07
Mehanizam djelovanja
Azacitidin je inhibitor DNA metiltransferaze i epigenetički modifikator. Azacitidin se nakon unosa u stanicu i enzimske biotransformacije u nukleotidne trifosfate ugrađuje u DNA i RNA. Ugradnjom azacitidina u DNA stanica AML-a, putem inhibicije DNA metiltransferaza i smanjene metilacije DNA, dolazi do modifikacije epigenetičkih puteva. To dovodi do promjene u ekspresiji gena, uključujući ponovnu ekspresiju gena koji reguliraju supresiju tumora, imunosne puteve, stanični ciklus i diferencijaciju stanica. Ugradnja azacitidina u RNA stanica AML-a inhibira RNA metiltransferazu, smanjuje metilaciju RNA, smanjuje stabilnost RNA i sintezu proteina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost azacitidina ispitivane su u multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvostruko zaslijepljenim, randomiziranim, usporednim skupinama, a procjenjivala se primjena azacitidina naspram placeba kao terapija održavanja u bolesnika s AML-om. Uključeni su bili bolesnici s de novo AML-om, sekundarnim AML-om nakon prethodno dijagnosticiranog mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili s kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (CMML). Bolesnici su bili u dobi ≥ 55 godina i postigli su prvu potpunu remisiju (CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike (CRi) u roku od 4 mjeseca (+/-7 dana) nakon intenzivne indukcijske kemoterapije, s konsolidacijskom terapijom ili bez nje. U vrijeme randomizacije bolesnici nisu ispunjavali uvjete za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (THMS), što je uključivalo i bolesnike koji nisu imali darivatelja ili koji se nisu željeli podvrgnuti transplantaciji.
Bolesnicima iz obje skupine pružana je najbolja potporna skrb koju je ispitivač smatrao potrebnom. Najbolja potporna skrb uključivala je, između ostalog, liječenje transfuzijama eritrocita, transfuzijama trombocita, primjenu lijeka za stimulaciju eritropoeze, antibiotika, terapiju antiviroticima i/ili antimikoticima, primjenu faktora stimulacije rasta granulocita (GCSF), terapiju antiemeticima i potporu u prehrani.
Bolesnici koji su postigli CR/CRi nakon završene intenzivne indukcijske terapije s konsolidacijom ili bez nje, primali su azacitidin 300 mg (N = 236) ili placebo (N = 233) jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U slučaju recidiva bolesti (5% do 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži), raspored doziranja produžen je na 21 dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa prema odluci liječnika. Liječenje se nastavilo do napredovanja bolesti (opaženo je više od 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži) ili do neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno 472 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala azacitidin i onu koja je primala placebo. Kao što pokazuje tablica 3, početni demografski podaci i karakteristike bolesti između skupina bolesnika s AML-om bili su uravnoteženi. Medijan trajanja liječenja iznosio je
11,6 mjeseci (raspon: od 0,5 do 74,3 mjeseca) u skupini koja je primala azacitidin, naspram 5,7 mjeseci (raspon: od 0,7 do 68,5 mjeseci) u skupini koja je primala placebo. Za ukupno
51 bolesnika (21%) koji je primao azacitidin i 40 bolesnika (17%) koji su primali placebo, raspored doziranja produžen je na 300 mg dnevno tijekom 21 dana zbog recidiva AML-a.
Od 469 bolesnika liječenih u ispitivanju faze 3, 61% (285/469) bilo je u dobi od 65 ili više godina, a 11% (51/469) u dobi od 75 ili više godina. Između tih i mlađih bolesnika nisu opažene ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti primjene azacitidina.
Tablica 3: Početni demografski podaci i karakteristike povezane s bolesti u ispitivanju CC-486-AML-001
| Parametar | Azacitidin (N = 238) | Placebo (N = 234) |
| Dob (godine) | ||
| Medijan (min, maks) | 68,0 (55; 86) | 68,0 (55; 82) |
| Kategorija dobi, n (%) | ||
| < 65 godina | 66 (27,7) | 68 (29,1) |
| ≥ 65 godina do < 75 godina | 144 (60,5) | 142 (60,7) |
| ≥ 75 godina | 28 (11,8) | 24 (10,3) |
| Spol, n (%) | ||
| Muškarci | 118 (49,6) | 127 (54,3) |
| Žene | 120 (50,4) | 107 (45,7) |
| Rasa, n (%) | ||
| Bijelci | 216 (90,8) | 197 (84,2) |
| Crnci ili Afroamerikanci | 2 (0,8) | 6 (2,6) |
| Azijati | 6 (2,5) | 20 (8,5) |
| Ostali | 12 (5,0) | 11 (4,7) |
| Nije prikupljeno ili zabilježeno | 2 (0,8) | 0 (0) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | ||
| 0 | 116 (48,7) | 111 (47,4) |
| 1 | 101 (42,4) | 106 (45,3) |
| 2 | 21 (8,8) | 15 (6,4) |
| 3 | 0 (0) | 2 (0,9) |
| Status citogenetskog rizika pri dijagnozi, n (%) | ||
| Intermedijarni rizik1 | 203 (85,3) | 203 (86,6) |
| Nepovoljni rizik2 | 35 (14,7) | 31 (13,2) |
| Početna klasifikacija AML-a, n (%) | ||
| AML s ponavljajućim genetskim abnormalnostima | 39 (16,4) | 46 (19,7) |
| AML s promjenama povezanim s mijelodisplazijom | 49 (20,6) | 42 (17,9) |
| Mijeloične neoplazme povezane s terapijom | 2 (0,8) | 0 (0) |
| AML nije drugačije određen | 148 (62,2) | 145 (62,0) |
| Nedostaje | 0 (0) | 1 (0,4) |
| Tip AML-a, n (%) | ||
| Primaran (de novo) | 213 (89,5) | 216 (92,3) |
| Sekundaran | 25 (10,5) | 18 (7,7) |
| MRD status pri randomizaciji3, n (%) | ||
| Negativan | 133 (55,9) | 111 (47,4) |
| Pozitivan | 103 (43,3) | 116 (49,6) |
| Nedostaje | 2 (0,8) | 7 (3,0) |
AML = akutna mijeloična leukemija, MDS = mijelodisplastični sindrom, CMML = kronična mijelomonocitna leukemija, ECOG (engl. Eastern cooperative oncology group) = Istočna suradna skupina za onkologiju,
CR = morfološki potpuna remisija, CRi = morfološki potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike
1 Intermedijarni rizik definiran je kao normalna citogenetika +8, t(9;11) ili druga nedefinirana.
2 Nepovoljni rizik definiran je kao kompleks (≥ 3 abnormalnosti): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - ne t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); ili t(9;22). Izvor za definiciju intermedijarnog i nepovoljnog rizika: Onkološke smjernice za AML
„National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology“.
3Status minimalne rezidualne bolesti (MRD) u koštanoj srži mjeren je tijekom razdoblja probira metodom protočne citometrije pri razini osjetljivosti od 0,1%.
Većina bolesnika primila je konsolidacijsku terapiju nakon indukcijske terapije u obje skupine; onoj liječenoj azacitidinom (78%) i skupini koja je primala placebo (82%); više od 90% tih bolesnika u svakoj skupini primilo je 1 ili 2 ciklusa konsolidacijske terapije nakon indukcjske terapije (tablica 4).
Tablica 4: Konsolidacijska terapija u ispitivanju CC-486-AML-001
| Parametar | Azacitidin (N = 238) | Placebo (N = 234) |
| Konsolidacijska terapija primljena nakon indukcije | ||
| Da, n (%) | 186 (78,2) | 192 (82,1) |
| 1 ciklus, n (%) | 110 (46,2) | 102 (43,6) |
| 2 ciklusa, n (%) | 70 (29,4) | 77 (32,9) |
| 3 ciklusa, n (%) | 6 (2,5) | 13 (5,6) |
| Ne, n (%) | 52 (21,8) | 42 (17,9) |
| CR / CRi status pri randomizaciji | ||
| CR, n (%) | 183 (76,9) | 177 (75,6) |
| CRi, n (%) | 50 (21,0) | 44 (18,8) |
| Nije u CR/CRia, n (%) | 5 (2,1) | 11 (4,7) |
| Nedostaje, n (%) | 0 (0) | 2 (0,9) |
CR = potpuna remisija; CRi = morfološki potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike
a Ti su bolesnici imali na početku manje od 5% blasta u koštanoj srži te ABN < 1 x 109 i trombocite < 100 x 109.
Djelotvornost azacitidina u odraslih bolesnika s AML-om određena je na temelju ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) i preživljenja bez recidiva (engl. relapse-free survival, RFS).
Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 5.
Tablica 5: CC-486-AML-001, rezultati djelotvornosti (ITT populacija)
| Mjere ishoda | Azacitidin (N = 238) | Placebo (N = 234) |
| Ukupno preživljenje | ||
| OS događaji, n (%) | 158 (66,4) | 171 (73,1) |
| Medijan OS, mjeseci (95% CI) | 24,7 (18,7; 30,5) | 14,8 (11,7; 17,6) |
| Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost | 0,69 (0,55; 0,86)0,0009 | |
| Preživljenje bez recidiva | ||
| Događaji, n (%) | 164 (68,9) | 181 (77,4) |
| Medijan RFS, mjeseci (95% CI) | 10,2 (7,9; 12,9) | 4,8 (4,6; 6,4) |
| Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost | 0,65 (0,52; 0,81)0,0001 | |
| Vrijeme do recidiva | ||
| S recidivom, n (%) | 154 (64,7) | 179 (76,5) |
| Medijan vremena do recidiva, mjeseci, (95% CI) | 10,2 (8,3; 13,4) | 4,9 (4,6; 6,4) |
| Mjere ishoda | Azacitidin (N = 238) | Placebo (N = 234) |
| Vrijeme do prekida liječenja | ||
| Prekid liječenja, n (%) | 193 (81,1) | 208 (88,9) |
| Medijan vremena do prekida liječenja, mjeseci (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,6) | 6,1 (5,1; 7,4) |
| Prekid liječenja - recidiv bolesti, n (%) | 143 (60,1) | 180 (76,9) |
CI = interval pouzdanosti
Unaprijed određene analize podskupina za ukupno preživljenje (OS) i preživljenje bez recidiva (RFS) pokazale su za azacitidin dosljedan učinak liječenja u svim podskupinama prema demografskim podacima i podskupinama prema značajkama bolesti, uključujući početni citogenetski rizik, broj prethodnih ciklusa konsolidacije i status CR/CRi.
Kaplan-Meierove krivulje prikazuju rezultate za ukupno preživljenje (vidjeti sliku 1) i preživljenje bez recidiva (vidjeti sliku 2).
(ITT populacija)
1,0
0,9
Stratificirani HR:
Stratificirana log-rang p-vrijednost:
0,69 (95% CI: 0,55 - 0,86)
0,0009
0,8
0,7
0,6
Medijan OS: 24,7
0,5
Medijan OS: 14,8
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Vrijeme (mjeseci) od randomizacijeAzacitidin Placebo
Broj pod rizikomAzacitidin Placebo
Vjerojatnost preživljenja
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja: Azacitidin naspram placeba
(ITT populacija)
1,0
0,9
Stratificirani HR:
Stratificirana log-rang p-vrijednost:
0,65 (95% CI: 0,52 - 0,81)
0,0001
0,8
0,7
0,6
0,5 Medijan RFS: 10,2
0,4 Medijan RFS: 4,8
0,3
0,2
0,1
0,0
Vrijeme (mjeseci) od randomizacijeAzacitidin Placebo
Broj pod rizikomAzacitidin Placebo
Vjerojatnost preživljenja
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez recidiva: Azacitidin naspram placeba
U bolesnika kojima je raspored uzimanja doze od 300 mg produžen na 21 dan zbog recidiva bolesti, medijan ukupnog preživljenja (22,8 mjeseci u skupini liječenoj azacitidinom i 14,6 mjeseci u onoj koja je primala placebo) i medijan RFS-a (7,4 mjeseci u skupini liječenoj azacitidinom i 4,6 mjeseci u onoj koja je primala placebo) bili su slični ukupnim rezultatima ispitivanja.
U usporedbi s placebom, azacitidin je pokazao povoljan učinak liječenja u pogledu ukupnog preživljenja i u bolesnika pozitivnih i onih negativnih na minimalnu rezidualnu bolest (MRD). Učinak liječenja na ukupno preživljenje bio je izraženiji u bolesnika pozitivnih na MRD (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) nego u onih negativnih na MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59; 1,12).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQoL)
Kvaliteta života povezana sa zdravljem određena je na temelju ljestvice za umor Funkcionalne procjene terapije kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-fatigue scale, FACIT – fatigue scale), indeksa zdravlja dobivenog na temelju upitnika koji ispituje pet dimenzija u tri razine (EQ-5D-3L) i vizualno-analognoj ljestvici (VAS). Bolesnici su na početku pokazali nižu razinu umora i dobru razinu kvalitete života povezane sa zdravljem što je uglavnom bilo usporedivo s rezultatima u općoj populaciji slične dobi. Uz azacitidin, ta se kvaliteta zdravlja održala i dalje u usporedbi s kvalitetom života na početku i onom uz primjenu placeba. Ustanovljeno je da su i u bolesnika liječenih azacitidinom i onih koji su primali placebo, vrijeme do definitivnog pogoršanja i udio bolesnika u kojih je došlo do klinički značajnog pogoršanja bili slični. Ukupno gledano, podaci pokazuju da je kvaliteta života povezana sa zdravljem bila slična u skupini liječenoj azacitidinom i u skupini koja je primala placebo, bez klinički značajnog pogoršanja tijekom vremena.
Apsorpcija
Izloženost je većinom bila linearna s povećanjima sistemske izloženosti proporcionalnim dozi; opažena je velika varijabilnost među ispitanicima. Vrijednosti geometrijske sredine (koeficijent varijacije [%CV]) Cmax i vrijednosti AUC-a nakon peroralne primjene jedne doze od 300 mg iznosile su 145,1 ng/ml (63,7) odnosno 241,6 ng h/ml (64,5). Višestruko doziranje u preporučenom režimu doze nije rezultiralo akumulacijom lijeka.
Azacitidin se apsorbirao brzo, s medijanom Tmax od 1 sata nakon doze. Srednja vrijednost oralne bioraspoloživosti u odnosu na supkutanu primjenu bila je približno 11%.
Učinak hrane
Učinak hrane na izloženost azacitidinu bio je minimalan. Stoga se Azacitidin Accord može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Nakon peroralne primjene, za osobu tjelesne težine od 70 kg geometrijska sredina prividnog volumena distribucije iznosila je 12,6 l/kg. Vezanje azacitidina na proteine plazme iznosilo je od 6 do 12%.
Biotransformacija
Na temelju in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citokroma P450 (CYP). Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom.
Eliminacija
Geometrijska sredina prividnog klirensa iznosila je 1242 l/h, a geometrijska sredina poluvremena približno 0,5 sati. Nakon intravenske primjene 14C-azacitidina u 5 bolesnika s rakom, urinom je kumulativno izlučeno 85% radioaktivne doze. Izlučivanje stolicom odnosilo se na < 1% primijenjene radioaktivnosti tijekom 3 dana. Srednja vrijednost izlučivanja radioaktivnosti u urinu nakon supkutane primjene 14C-azacitidina iznosila je 50%. Nakon supkutane ili peroralne primjene, količina nepromijenjenog azacitidina nađenog u urinu u odnosu na dozu bila je < 2%. Izlučivanje putem stolice nakon peroralne primjene nije izmjereno.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s mijeloidnim rakom uključujući one s AML-om u ispitivanju faze 1/2, epigenetički regulatorni učinak azacitidina na smanjenje globalne metilacije DNA u krvi održao se pri produženoj izloženosti dozi od 300 mg dnevno primjenjivanoj 14 ili 21 dan 28-dnevnog ciklusa. Primijećena je pozitivna korelacija između izloženosti azacitidinu u plazmi i farmakodinamičkog učinka smanjenja globalne metilacije DNA u krvi.
Posebne populacije
Starije osobe
U analizi populacijske farmakokinetike provedenoj na 286 bolesnika s AML-om, dob (od 46 do
93 godine) nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku azacitidina. Stoga prilagodba doze lijeka Azacitidin Accord nije potrebna, bez obzira na dob bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku u klinički relevantnoj mjeri jer azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom. Analizom populacijske farmakokinetike utvrđeno je da AST (od 8 do 155 U/l), ALT (od 5 do 185 U/l) i blago oštećenje funkcije jetre (BIL ≤ GGN i AST > GGN, ili BIL od 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST) nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku azacitidina. Učinci umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (BIL > 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST) na farmakokinetiku azacitidina nisu poznati.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s rakom, uspoređena je farmakokinetika azacitidina u 6 bolesnika s normalnon funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min) i 6 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min) nakon supkutane primjene doze od 75 mg/m2 na dan jednom dnevno (od 1. do 5. dana). Teško oštećenje funkcije bubrega povećalo je izloženost azacitidinu za približno 70% nakon jedne i 41% nakon višestrukih potkožnih primjena. To povećanje izloženosti nije bilo povezano s porastom broja štetnih događaja.
Analizom populacijske farmakokinetike nakon primjen doze azacitidina od 300 mg, utvrđeno je da se u bolesnika s blagim (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umjerenim (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i teškim (CLcr: < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega AUC azacitidina u plazmi povećao 19%, 25% odnosno 38%. Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega na azacitidin bio je sličan onome u navedenom ispitivanju s primjenom injektabilnog azacitidina kod oštećenja funkcije bubrega (povećanje AUC-a ~40%). Izloženost azacitidinu (AUC) približno je 75% manja nakon peroralne primjene u odnosu na izloženost nakon supkutane primjene, pa se povećanje izloženosti od približno 40% nakon peroralne primjene još uvijek smatra sigurnim i podnošljivim. Stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Rasa/etnička pripadnost
Učinci rasne/etničke pripadnosti na farmakokinetiku azacitidina nisu poznati.
Farmaceutski podaci - Azacitidin 300 mg
Jezgra tablete manitol
silicificirana mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij
magnezijev stearat
Film ovojnica
Za 200 mg:
hipromeloza (E464) laktoza hidrat polietilenglikol (E1521) triacetin (E1518) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, crveni (E172)
Za 300 mg:
hipromeloza (E464) laktoza hidrat polietilenglikol (E1521) triacetin (E1518) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)
Azacitidin Accord 200 mg, 300 mg filmom obložene tablete
Filmom obložene tablete dostupne su u kartonskoj kutiji koja sadrži 7 i 14 filmom obloženih tableta u Al/Al blisterima ili Al/PVC/PCTFE blisterima s aluminijskom folijom kroz koju se tablete mogu istisnuti, te u kutiji koja sadrži 7 × 1 i 14 × 1 filmom obloženu tabletu u unakrsno perforiranim blisterima s jediničnim dozama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Azacitidin Accord je citotoksičan lijek. Ako prah iz filmom obloženih tableta dođe u doticaj s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako prah dođe u doticaj sa sluznicama, to
područje treba temeljito isprati vodom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.