AUGTYRO 160 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AUGTYRO 160 mg
AUGTYRO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC).
AUGTYRO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina s uznapredovalim solidnim tumorima koji eksprimiraju fuziju gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK), a
Liječenje lijekom AUGTYRO moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.
Testiranje na ROS1
Odabir bolesnika za liječenje repotrektinibom na temelju ROS1-pozitivnog statusa NSCLC-a potrebno je procijeniti in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom označenim oznakom „CE” odgovarajuće previđene namjene. Ako IVD medicinski proizvod s oznakom „CE” nije dostupan, potrebno je primijeniti drugi validirani test (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1).
Testiranje na NTRK
Odabir bolesnika za liječenje repotrektinibom na temelju NTRK-pozitivnog statusa solidnih tumora potrebno je procijeniti IVD medicinskim proizvodom označenim oznakom „CE” odgovarajuće predviđene namjene. Ako IVD medicinski proizvod s oznakom „CE” nije dostupan, potrebno je primijeniti drugi validirani test (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).
Doziranje
ROS1-pozitivni rak pluća nemalih stanica
Preporučena doza za odrasle iznosi 160 mg repotrektiniba jedanput na dan tijekom 14 dana, a zatim 160 mg repotrektiniba dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK
Preporučena doza za odrasle i pedijatrijske bolesnike u dobi od 12 i više godina iznosi 160 mg repotrektiniba jedanput na dan tijekom 14 dana, a zatim 160 mg repotrektiniba dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu ili povrati bilo kada nakon uzimanja doze, treba nastaviti uzimati sljedeće doze kako je propisano. Ne smiju se uzeti dvije doze istovremeno.
Prilagodba doze u slučaju pojave nuspojava
Preporučena smanjenja doze u slučaju pojave nuspojava navedena su u tablici 1:
Tablica 1: Preporučena smanjenja doze u slučaju pojave nuspojava
| Propisana doza | Smanjenje doze | |
| Prva pojava | Druga pojava | |
| 160 mg jedanput na dan | 120 mg jedanput na dan | 80 mg jedanput na dan |
| 160 mg dvaput na dan | 120 mg dvaput na dan | 80 mg dvaput na dan |
Preporučene prilagodbe doze u slučaju pojave specifičnih nuspojava navedene su u tablici 2 (vidjeti
Tablica 2: Preporučene prilagodbe doze u slučaju pojave specifičnih nuspojava
| Nuspojave | Težina* | Prilagodba doze |
| Učinci na središnji živčani sustav | Nepodnošljive nuspojave2. stupnja | |
| 3. stupanj | ||
| 4. stupanj | ||
| Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis | Bilo koji stupanj | |
| Ostale klinički značajne nuspojave | Nepodnošljive nuspojave2. stupnja | |
| 3. ili 4. stupanj |
-
Prekinuti primjenu lijeka dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti.
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom kako je klinički indicirano.
-
Prekinuti primjenu lijeka dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti.
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom.
-
Trajno obustaviti liječenje.
-
Prekinuti primjenu lijeka u slučaju sumnje na IBP/pneumonitis.
-
Trajno obustaviti liječenje ako se potvrdi IBP/pneumonitis.
-
Prekinuti primjenu lijeka dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti.
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna.
-
Prekinuti primjenu lijeka dok se nuspojava ne povuče ili poboljša do oporavka ili poboljšanja do 1. stupnja ili početne vrijednosti.
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna.
-
Trajno obustaviti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna.
-
Trajno obustaviti liječenje u slučaju rekurentnih događaja 4. stupnja.
*Stupnjevi definirani prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl.
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.0)
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. AUGTYRO nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili AST > GGN). AUGTYRO nije ispitivan u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 × GGN) oštećenjem funkcije jetre te se AUGTYRO ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim/teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka AUGTYRO u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina s
ROS1-pozitivnim NSCLC-om nisu ustanovljene.
Sigurnost i djelotvornost lijeka AUGTYRO u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina s NTRK-pozitivnim solidnim tumorima nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
AUGTYRO je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule treba progutati cijele svaki dan u isto vrijeme. Kapsule se ne smiju otvarati, drobiti ni žvakati te se sadržaj kapsule ne smije otapati.
AUGTYRO se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2), ali se ne smije uzimati s grejpom, sokom od grejpa ni gorkim narančama (vidjeti dio 4.5).
Djelotvornost kod različitih vrsta tumora
Korist lijeka AUGTYRO ustanovljena je u ispitivanjima s jednom skupinom u kojima su sudjelovali odrasli bolesnici (N = 88) čiji tumori pokazuju fuzije gena NTRK. Povoljni učinci lijeka AUGTYRO dokazani su na temelju stope ukupnog odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja različitih vrsta tumora. Učinak se može kvantitativno razlikovati ovisno o vrsti tumora kao i o istodobno prisutnim genomskim promjenama (vidjeti dio 5.1).
Središnji živčani sustav
U bolesnika koji su uzimali AUGTYRO prijavljen je širok spektar nuspojava središnjeg živčanog sustava, uključujući omaglicu, ataksiju i kognitivne poremećaje (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike treba upoznati s tim rizicima lijeka AUGTYRO jer mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako se pojave nuspojave središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.7). Primjenu lijeka AUGTYRO potrebno je prekinuti i zatim nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom nakon poboljšanja nuspojava ili trajno obustaviti liječenje ovisno o težini nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
Bolesnicima treba savjetovati da prijave simptome IBP-a/pneumonitisa, koji mogu uključivati nedostatak zraka, kašalj, piskanje pri disanju, bol ili stezanje u prsnom košu i hemoptizu. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis. U bolesnika u kojih se sumnja na IBP/pneumonitis potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka AUGTYRO te trajno obustaviti liječenje ako se IBP/pneumonitis potvrdi (vidjeti
dio 4.2). Prijelomi kostiju
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u kliničkim ispitivanjima su prijavljeni prijelomi kostiju. Neki prijelomi u odraslih i pedijatrijskih bolesnika dogodili su se uslijed pada ili druge traume na zahvaćenom dijelu tijela. U nekih bolesnika prijavljena su odstupanja u radiološkim nalazima koja bi mogla ukazivati na zahvaćenost tumorom. Prijelomi i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika većinom su bili prijelomi donjih udova (npr. fibule, tibije ili stopala).
Bolesnike sa znakovima ili simptomima prijeloma (npr. bol, promjene pokretljivosti, deformacija) treba odmah procijeniti.
Hepatotoksičnost
U bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO prijavljena je hepatotoksičnost uzrokovana lijekom (vidjeti dio 4.8). Pretragama treba nadzirati funkciju jetre, uključujući alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST) i bilirubin, kako je klinički indicirano.
Oštećenje funkcije jetre
AUGTYRO nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. AUGTYRO se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog mogućeg rizika od prekomjerne izloženosti i povećanog rizika od štetnih događaja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Kontracepcija u žena i muškaraca
AUGTYRO može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3).
Žene reproduktivne dobi trebaju obaviti test na trudnoću pod liječničkim nadzorom prije početka liječenja lijekom AUGTYRO. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom AUGTYRO i još 2 mjeseca nakon posljednje doze.
AUGTYRO može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem, uključujući oralne kontraceptive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Muški bolesnici čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti prezervative tijekom liječenja lijekom AUGTYRO i još 4 mjeseca nakon posljednje doze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Pedijatrijska populacija
Nisu dostupni podaci o sigurnosti dugoročne primjene lijeka AUGTYRO u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 godina i starijih.
Interakcije s drugim lijekovima
Istodobna primjena lijeka AUGTYRO sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A / P-glikoproteina (P-gp) povećava koncentraciju repotrektiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5), što može povećati rizik od nuspojava. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka AUGTYRO sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A/P-gp-a.
Tijekom liječenja lijekom AUGTYRO treba izbjegavati konzumaciju grejpa i proizvoda od grejpa.
Istodobna primjena lijeka AUGTYRO sa snažnim ili umjerenim induktorom CYP3A/P-gp-a smanjuje koncentraciju repotrektiniba (vidjeti dio 4.5), što može smanjiti djelotvornost lijeka AUGTYRO, pa je treba izbjegavati.
Pomoćne tvari
AUGTYRO sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Na temelju in vitro podataka repotrektinib je supstrat CYP3A4 i P-gp-a. Učinci drugih lijekova na repotrektinib
Učinak inhibitora CYP3A4 i P-gp-a na repotrektinib
Istodobna primjena višekratnih peroralnih doza itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A4 i P-gp-a) s jednokratnom dozom repotrektiniba od 80 mg povećala je AUC0-inf repotrektiniba za 5,9 puta i Cmax za 1,7 puta. Istodobna primjena lijeka AUGTYRO sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili
P-gp-a (uključujući, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, grejp ili gorke naranče) povećava koncentraciju repotrektiniba u plazmi i stoga se treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Učinak induktora CYP3A4 i P-gp-a na repotrektinib
Istodobna primjena višekratnih peroralnih doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a) s jednokratnom dozom repotrektiniba od 160 mg smanjila je AUC0-inf repotrektiniba za 92 % i Cmax za 79 %. Istodobna primjena lijeka AUGTYRO sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 ili
P-gp-a (uključujući, između ostalog, karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospinu travu – Hypericum perforatum, apalutamid, ritonavir) smanjuje koncentraciju repotrektiniba u plazmi i stoga se treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Učinci repotrektiniba na druge lijekove
Učinak repotrektiniba na supstrate CYP3A4
Repotrektinib je umjeren induktor CYP3A4. Istodobna primjena 160 mg repotrektiniba jedanput na dan tijekom 14 dana, a nakon toga dvaput na dan tijekom 7 dana, s jednokratnom peroralnom dozom midazolama (supstrata CYP3A4) smanjila je AUC0-inf midazolama za 69 % i Cmax za 48 %. Savjetuje se oprez kada se supstrati enzima CYP3A4 (uključujući, između ostalog, cisaprid, ciklosporin, fentanil, takrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatin i simvastatin) primjenjuju istodobno s repotrektinibom zbog rizika od terapijskog neuspjeha.
Učinak repotrektiniba na supstrate CYP2B6
In vitro ispitivanja ukazuju na to da je repotrektinib induktor CYP2B6. Istodobna primjena lijeka AUGTYRO s osjetljivim supstratima CYP2B6 (uključujući, između ostalog, bupropion, efavirenz) može smanjiti njihovu izloženost.
Učinak repotrektiniba na supstrate enzima reguliranih receptorom pregnana X
In vitro ispitivanja ukazuju na to da repotrektinib može inducirati enzime regulirane receptorom pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) koji uključuju CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT. In vitro podaci također ukazuju na to da repotrektinib inhibira CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1. In vivo neto učinak indukcije i inhibicije, ili njegov klinički značaj, nije poznat. Istodobna primjena lijeka AUGTYRO sa supstratima enzima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (uključujući, između ostalog, repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može promijeniti njihovu izloženost.
Učinak repotrektiniba na supstrate drugih prijenosnika
In vitro podaci ukazuju na to da repotrektinib inhibira P-gp, protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP), polipeptidni prijenosnik organskih aniona
(engl. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), protein za izbacivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) i MATE2-K. Istodobna primjena lijeka AUGTYRO s osjetljivim supstratima P-gp-a (uključujući, između ostalog, dabigatraneteksilat, digoksin, edoksaban ili feksofenadin), BCRP-a (uključujući, između ostalog, metotreksat, rosuvastatin, sulfasalazin), OATP1B1 (uključujući, između ostalog, valsartan, statine), MATE1 ili MATE2-K (uključujući, između ostalog, metformin) može povećati njihovu izloženost. Klinički značaj nije poznat.
Oralni kontraceptivi
Repotrektinib je umjeren induktor CYP3A4, koji može smanjiti izloženost progestinu ili estrogenu do te mjere da može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem, uključujući oralne kontraceptive. Stoga se preporučuje da žene koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem koriste mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi trebaju prije početka liječenja lijekom AUGTYRO obaviti test na trudnoću
pod liječničkim nadzorom.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom AUGTYRO i najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze. AUGTYRO može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem, uključujući oralne kontraceptive. Ženama reproduktivne dobi koje koriste hormonske kontraceptive treba savjetovati da primjenjuju dodatnu mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Muški bolesnici čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti prezervative tijekom liječenja i
još 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka AUGTYRO. Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka AUGTYRO u trudnica. Na temelju ispitivanja na životinjama i njegovog mehanizma djelovanja, repotrektinib može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje u trudnica. AUGTYRO se ne smije primjenjivati u trudnica osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se repotrektinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom AUGTYRO i još 10 dana nakon posljednje doze.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja plodnosti s repotrektinibom (vidjeti dio 5.3). Učinak repotrektiniba na mušku i žensku plodnost nije poznat.
AUGTYRO umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upoznati s mogućim učincima na središnji živčani sustav i poremećajima vida kod primjene lijeka AUGTYRO jer ti učinci mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako se pojave
nuspojave središnjeg živčanog sustava i poremećaji vida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u odraslih bile su omaglica (65 %), disgeuzija (57 %), konstipacija (39 %), parestezija (39 %), anemija (38 %) i dispneja (31 %). Najčešće ozbiljne nuspojave bile su pneumonija (6,2 %), dispneja (3,5 %), pleuralni izljev (3,0 %), pireksija (1,2 %), mišićna slabost (1,1 %), anemija (1,1 %) i pneumonitis (1,1 %). Nuspojave stupnja ≥ 3. javile su se u 43 % bolesnika, od kojih su najčešće prijavljene anemija (8,8 %), dispneja (6,7 %), pneumonija (5,7 %), povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi (3,4 %), povećanje tjelesne težine (3,2 %), povišena vrijednost aspartat aminotransferaze (2,7 %), pleuralni izljev (2,3 %) i smanjen broj neutrofila (2,1 %). Liječenje je zbog nuspojave trajno prekinulo 6,2 % bolesnika.
Tablični popis nuspojava
U tablicama 3 i 4 sažeto su prikazane nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u ispitivanju TRIDENT-1 u odraslih (n = 565) i ispitivanju CARE (n = 38) koje je uključivalo pedijatrijske bolesnike. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Ako nije drugačije navedeno, učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka utvrđenima u bolesnika izloženih lijeku AUGTYRO s medijanom trajanja od 7,6 mjeseci u kliničkom ispitivanju. Za informacije o glavnom kliničkom ispitivanju vidjeti dio 5.1.
Tablica 3: Nuspojave koje su se javile u odraslih bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO
| Svi stupnjevi (%) | ≥ 3. stupanj (%) | ||
| Infekcije i infestacije | |||
| Vrlo često | pneumonija | 10,3 | 5,7 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | anemija | 38,1 | 8,8 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Često | hiperuricemijaa | 5,0 | 0,7 |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | omaglicab | 65,5 | 3,2 |
| ataksijac | 29,0 | 0,5 | |
| kognitivni poremećajid | 22,3 | 1,2 | |
| parestezijae | 39,1 | 0,7 | |
| periferna senzorna neuropatijaf | 20,2 | 1,1 | |
| poremećaji spavanjag | 17,3 | 0,2 | |
| glavobolja | 20,0 | 0,4 | |
| disgeuzijah | 56,5 | 0 | |
| Poremećaji oka | |||
| Vrlo često | poremećaji vidai | 14,2 | 0,5 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često | dispneja | 31,3 | 6,7 |
| kašalj | 18,9 | 0,2 | |
| Često | pneumonitisj | 3,2 | 0,9 |
| pleuralni izljev | 7,1 | 2,3 | |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | mučnina | 20,7 | 1,2 |
| povraćanje | 14,5 | 1,1 | |
| konstipacija | 39,3 | 0,2 | |
| proljev | 15,0 | 0,9 | |
| Često | bol u abdomenu | 7,3 | 0,5 |
| Svi stupnjevi (%) | ≥ 3. stupanj (%) | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Vrlo često | mišićna slabost | 21,6 | 1,9 |
| bol u udovima | 11,9 | 0,4 | |
| artralgija | 15,2 | 0,4 | |
| mialgija | 12,2 | 0,5 | |
| bol u leđima | 10,1 | 0,5 | |
| Često | prijelomi kostijuk | 3,5 | 0,5 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | pireksija | 12,7 | 0,7 |
| umor | 24,8 | 1,2 | |
| smanjen apetit | 11,3 | 0,4 | |
| periferni edem | 11,7 | 0 | |
| Pretrage | |||
| Vrlo često | povišena vrijednost kreatinfosfokinaze u krvi | 17,5 | 3,4 |
| povećanje tjelesne težine | 14,7 | 3,2 | |
| povišena vrijednost alaninaminotransferaze | 22,1 | 1,9 | |
| povišena vrijednost aspartat aminotransferaze | 20,9 | 2,7 | |
| Često | smanjen broj limfocita | 4,6 | 1,6 |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | 9,0 | 0,9 | |
| smanjen broj neutrofila | 8,0 | 2,1 | |
| povišena vrijednost gama- glutamiltransferaze | 6,7 | 1,2 | |
| povišena vrijednost alkalnefosfataze u krvi | 8,3 | 1,1 | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Često | pad | 4,6 | 0,5 |
a Hiperuricemija (hiperuricemija, povećana razina mokraćne kiseline u krvi)
b Omaglica (omaglica, vrtoglavica, posturalna omaglica, omaglica pri naporu, pozicijska vrtoglavica)
c Ataksija (ataksija, poremećaj hoda, poremećaj ravnoteže, cerebelarna ataksija, abnormalna koordinacija, nistagmus)
d Kognitivni poremećaji (poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, delirij, amnezija, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću, afazija, promijenjeno stanje svijesti, smanjena razina svijesti, bradifrenija, deluzija, disgrafija, halucinacija, smanjena intelektualna sposobnost, mentalni poremećaj, promjene mentalnog stanja, neurološka dekompenzacija)
e Parestezija (parestezija, hipoestezija, dizestezija, osjećaj žarenja, anestezija, formikacija)
f Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzomotorna neuropatija, polineuropatija)
g Poremećaji spavanja (somnolencija, nesanica, hipersomnija, sindrom apneje u snu, poremećaj spavanja, abnormalni snovi, narkolepsija, sindrom opstruktivne apneje u snu, hrkanje)
h Disgeuzija (disgeuzija, poremećaj okusa, ageuzija, poremećaj osjeta, alodinija, hipogeuzija, gubitak osjeta)
i Poremećaji vida (zamagljen vid, oštećenje vida, suho oko, fotofobija, ispad vidnog polja, konjunktivitis, diplopija, bol u oku, periorbitalni edem, astenopija, katarakta, hematom oka, fotosenzitivna reakcija, smanjena oštrina vida, plutajuće čestice u staklovini, blefarospazam, nuklearna katarakta, daltonizam, infekcija oka, edem oka, oticanje oka, poremećaj očnog kapka, ozljeda očnog kapka, svrbež očnog kapka, glaukom, iridociklitis, kratkovidnost, noćna sljepoća, oftalmički herpes zoster, orbitalni edem)
j Pneumonitis (pneumonitis, intersticijska bolest pluća)
k Prijelomi kostiju (prijelom stopala, prijelom rebra, patološki prijelom, prijelom acetabula, prijelom gležnja, prijelom femura, prijelom fibule, kompresijski prijelom kralježnice, prijelom prsne kosti, prijelom gornjeg ekstremiteta)
Tablica 4: Nuspojave koje su se javile u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≤ 18 godina liječenih lijekom AUGTYRO u ispitivanju CARE*
| Svi stupnjevi (%) | ≥ 3. stupanj (%) | ||
| Infekcije i infestacije | |||
| Često | pneumonija | 5,3 | 2,6 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | anemija | 50,0 | 15,8 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često | povećan apetit | 13,2 | 0 |
| hiperkalijemija | 10,5 | 0 | |
| hiperuricemijaa | 15,8 | 0 | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | omaglica | 21,1 | 0 |
| ataksijab | 15,8 | 0 | |
| kognitivni poremećajic | 10,5 | 0 | |
| parestezija | 13,2 | 0 | |
| poremećaji spavanjad | 18,4 | 2,6 | |
| glavobolja | 31,6 | 0 | |
| disgeuzijae | 26,3 | 0 | |
| Često | periferna senzorna neuropatijaf | 5,3 | 0 |
| Poremećaji oka | |||
| Vrlo često | poremećaji vidag | 10,5 | 0 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često | dispneja | 15,8 | 2,6 |
| kašalj | 26,3 | 0 | |
| Često | pleuralni izljev | 5,3 | 2,6 |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | mučnina | 28,9 | 0 |
| povraćanje | 21,1 | 0 | |
| konstipacija | 39,5 | 2,6 | |
| proljev | 18,4 | 5,3 | |
| bol u abdomenu | 15,8 | 2,6 | |
| Često | oralna parestezija | 7,9 | 0 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Vrlo često | prijelomi kostijuh | 18,4 | 5,3 |
| artralgija | 10,5 | 0 | |
| Često | mialgija | 7,9 | 0 |
| mišićna slabost | 7,9 | 0 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | pireksija | 26,3 | 0 |
| umor | 36,8 | 2,6 | |
| Svi stupnjevi (%) | ≥ 3. stupanj (%) | ||
| Pretrage | |||
| Vrlo često | povišena vrijednost kreatinfosfokinaze u krvi | 15,8 | 0 |
| povećanje tjelesne težine | 26,3 | 15,8 | |
| smanjen broj limfocita | 18,4 | 0 | |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | 23,7 | 0 | |
| smanjen broj neutrofila | 21,1 | 2,6 | |
| povišena vrijednost aspartat aminotransferaze | 23,7 | 2,6 | |
| povišena vrijednost alkalnefosfataze u krvi | 13,2 | 0 | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Često | pad | 7,9 | 0 |
a Hiperuricemija (hiperuricemija, povećana razina mokraćne kiseline u krvi)
b Ataksija (poremećaj hoda, ataksija)
c Kognitivni poremećaji (afazija, stanje konfuzije, poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću, smanjena razina svijesti)
d Poremećaji spavanja (somnolencija, nesanica, sindrom opstruktivne apneje u snu)
e Disgeuzija (disgeuzija, alodinija)
f Periferna senzorna neuropatija (periferna senzorna neuropatija, periferna motorna neuropatija)
g Poremećaji vida (zamagljen vid, bol u oku, homonimna hemianopsija, fotofobija, oštećenje vida)
h Prijelomi kostiju (prijelom gležnja, prijelom stopala, stres prijelom, prijelom fibule, prijelom, prijelom tibije)
* Učestalosti uključuju podatke dvaju odraslih bolesnika
Opis odabranih nuspojava
Omaglica
Među 565 odraslih bolesnika koji su primili barem jednu dozu lijeka AUGTYRO u ispitivanju TRIDENT-1, u 65,5 % (370/565) prijavljena je omaglica (uključujući omaglicu, vrtoglavicu, posturalnu omaglicu, omaglicu pri naporu i pozicijsku vrtoglavicu), a u 3,2 % (18/565) bolesnika prijavljena je omaglica 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa bio je 7 dana (raspon: 1 dan do 2,1 godine). Nuspojave su se povukle u 187 bolesnika (50,5 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 40,0 tjedana (raspon: 0,1 – 323,6+ tjedana). Dozu je trebalo smanjiti u 11,5 % (65/565) bolesnika, a uzimanje lijeka moralo je prekinuti 10,3 % (58/565) bolesnika zbog omaglice.
Ataksija
Ataksija (uključujući ataksiju, poremećaj hoda, poremećaj ravnoteže, cerebelarnu ataksiju i abnormalnu koordinaciju) prijavljena je u 29,0 % (164/565) bolesnika, a ataksija 3. stupnja prijavljena je u 0,5 % (3/565) bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 17 dana (raspon: 1 dan do
3,1 godine). Nuspojave su se povukle u 85 bolesnika (51,8 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 28,4 tjedana (raspon: 0,4+ – 257,6+ tjedana). Dozu je trebalo smanjiti u 7,6 % (43/565) bolesnika, uzimanje lijeka moralo je prekinuti 5,0 % (28/565) bolesnika, a u 0,2 % (1/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog ataksije.
Kognitivni poremećaji
Kognitivni poremećaji prijavljeni su u 22,3 % (126/565) bolesnika. Kognitivni poremećaji uključivali su narušeno pamćenje (12,2 %), poremećaj pažnje (10,3 %), kognitivni poremećaj (6,2 %), stanje konfuzije (2,1 %), delirij (1,2 %), amneziju (0,9 %), poremećaj pažnje s hiperaktivnošću, afaziju
(0,7 %), smanjenu razinu svijesti (0,5 %), promijenjeno stanje svijesti, neurološku dekompenzaciju (0,4 %), bradifreniju, deluziju, disgrafiju, halucinacije, smanjenu intelektualnu sposobnost, mentalni poremećaj i promjenu mentalnog stanja (0,2 %). Kognitivni poremećaji 3. stupnja prijavljeni su u 1,2 % (7/565) bolesnika. Medijan vremena do nastupa kognitivnih poremećaja iznosio je 37 dana (raspon: 1 dan do 2,1 godine). Nuspojave su se povukle u 56 bolesnika (44,4 %), a medijan vremena
do njihova povlačenja iznosio je 69,3 tjedana (raspon: 0,1 – 235,7+ tjedana). Dozu je trebalo smanjiti
u 1,9 % (11/565) bolesnika, uzimanje lijeka moralo je prekinuti 1,6 % (9/565) bolesnika, a u 0,9 %
(5/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog kognitivnih nuspojava.
Incidencije prijavljenih nuspojava središnjeg živčanog sustava bile su slične u bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu i u bolesnika bez njih.
Prijelomi kostiju
Prijelomi kostiju (uključujući prijelom stopala, prijelom rebra, patološki prijelom, prijelom acetabula, prijelom gležnja, prijelom femura, prijelom fibule, kompresijski prijelom kralježnice, prijelom prsne kosti, prijelom gornjeg ekstremiteta) prijavljeni su u 3,5 % (20/565) bolesnika. Prijelomi kostiju
3. stupnja prijavljeni su u 0,4 % (2/565) bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 5,6 mjeseci (raspon: 10 dana do 2,5 godina). Nuspojave su se povukle u 10 bolesnika (50,0 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 40 tjedana (raspon: 0,1 – 220,9+ tjedana). Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 0,7 % (4/565) bolesnika. Uzimanje lijeka AUGTYRO trajno je obustavljeno zbog prijeloma kostiju u 0,2 % (1/565) bolesnika.
Prijelomi kostiju (uključujući prijelom gležnja, prijelom stopala, stres prijelom, prijelom tibije i prijelom fibule) prijavljeni su u 18,4 % (7/38) pedijatrijskih bolesnika. Prijelomi kostiju 3. stupnja prijavljeni su u 5,3 % (2/38) pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 4,2 mjeseca (25 dana do 16,9 mjeseci). Nuspojave su se povukle u 57,1 % (4/7) bolesnika, a vrijeme do povlačenja bilo je 10 dana do 6,7 mjeseci. Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 10,5 % (4/38) bolesnika. Uzimanje lijeka AUGTYRO trajno je obustavljeno zbog prijeloma kostiju u 2,6 % (1/38) pedijatrijskih bolesnika.
IBP/pneumonitis
Od 565 bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u 3,2 % (18/565) bolesnika prijavljen je IBP/pneumonitis, a u 0,9 % (5/565) prijavljen je IBP/pneumonitis 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa bio je 56 dana (18 dana do 11,7 mjeseci). Nuspojave su se povukle u 12 bolesnika (66,7 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 7,4 tjedana (raspon: 0,6 – 67,7 tjedana). Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 1,4 % (8/565) bolesnika, dozu je trebalo smanjiti u 0,5 % (3/565) bolesnika, a u 0,9 % (5/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog
IBP-a/pneumonitisa.
Dispneja
Od 565 bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u 31,3 % (177/565) bolesnika prijavljena je dispneja, a u 5,1 % (29/565) prijavljena je dispneja 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa dispneje iznosio je 43 dana (raspon: 1 dan do 2,1 godine). Nuspojave su se povukle u 75 bolesnika (42,4 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 35,6 tjedana (raspon: 0,1 – 269,1+ tjedana). Dozu je trebalo smanjiti u 1,6 % (9/565) bolesnika, uzimanje lijeka moralo je prekinuti 6,5 % (37/565) bolesnika, a u 1,1 % (6/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog dispneje.
Hepatotoksičnost
Među 565 bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u 22,1 % (125/565) bolesnika prijavljena je povišena vrijednost alanin transaminaze (ALT), u 20,9 % (118/565) prijavljena je povišena vrijednost aspartat aminotransferaze (AST), uključujući povišenje vrijednosti ALT-a 3. stupnja u 1,8 % (10/565) i povišenje vrijednosti AST-a 3. stupnja u 2,5 % (14/565) bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 19 dana (raspon: 1 dan do 2,9 godina). Nuspojave su se povukle u 120 bolesnika (78,9 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5 tjedana (raspon: 0,7+ – 92,0+ tjedna). Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 3 % (17/565) bolesnika, a dozu je trebalo smanjiti u 1,2 % (7/565) bolesnika.
Poremećaji vida
Od 565 bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u 14,2 % (80/565) bolesnika prijavljene su promjene vida, a u 0,5 % (3/565) prijavljeni su poremećaji vida 3. stupnja. Poremećaji vida uključivali su zamagljen vid (4,1 %), oštećenje vida (2,3 %) i suho oko (1,6 %). Nuspojave su se povukle u
34 bolesnika (42,5 %), a vremenski raspon do njihova povlačenja iznosio je od 0,1 do 226,9+ tjedana. Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 1,2 % (7/565) bolesnika, dozu je trebalo smanjiti u 0,2 % (1/565)
bolesnika, a u 0,2 % (1/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog poremećaja vida.
Mišićna slabost
AUGTYRO može uzrokovati mišićnu slabost, koja može i ne mora biti popraćena povišenjem kreatin fosfokinaze. Od 565 bolesnika liječenih lijekom AUGTYRO u 21,6 % (122/565) bolesnika prijavljena je mišićna slabost, a u 1,9 % (11/565) prijavljena je mišićna slabost 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa mišićne slabosti iznosio je 39 dana (raspon: 1 dan do 3,4 godine). Nuspojave su se povukle u 49 bolesnika (40,2 %), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 86,6 tjedana (raspon: 0,3 – 236,6+ tjedna). Uzimanje lijeka moralo je prekinuti 5,5 % (31/565) bolesnika, dozu je trebalo smanjiti u 4,8 % (27/565) bolesnika, a u 0,9 % (5/565) bolesnika trajno je obustavljeno liječenje lijekom AUGTYRO zbog mišićne slabosti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost lijeka AUGTYRO procijenjena je u 38 pedijatrijskih bolesnika (uključujući 22 pedijatrijska bolesnika u dobi od < 12 godina, 14 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i 2 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina) s uznapredovalim ili metastatskim tumorima s fuzijama gena ALK, ROS1 ili NTRK1-3 u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze I/II s jednom skupinom i više kohorta (ispitivanje CARE). Od 14 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, 7 ih je bilo pozitivno na NTRK.
Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika bile su usporedive s nuspojavama opaženima u odraslih bolesnika u odnosu na učestalost i intenzitet, osim za prijelome kostiju koji su opaženi u većoj učestalosti u pedijatrijskih bolesnika (18,4 %) u odnosu na odrasle bolesnike (3,5 %). Nije bilo očitih razlika u spektru nuspojava prijavljenih u odrasloj i pedijatrijskoj populaciji niti su opažene nove ili neočekivane nuspojave. Događaji prijavljeni u odrasloj populaciji mogu se također opaziti u djece i adolescenata. Najčešće nuspojave u pedijatrijskih bolesnika bile su konstipacija, umor i glavobolja.
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja u pedijatrijskih bolesnika bile su povećanje tjelesne težine, proljev i
prijelomi kostiju. Starije osobe
Od 565 bolesnika koji su primali AUGTYRO njih 25 % imalo je 65 ili više godina, a 6 % imalo je
75 ili više godina. Bolesnici u dobi od < 65 godina i bolesnici u dobi od ≥ 65 godina općenito su imali sličnu učestalost nuspojava. Učestalosti ozbiljnih nuspojava bile su više u bolesnika u dobi od
≥ 65 do 75 godina (48 %) i u dobi od ≥ 75 godina (63 %) u usporedbi s bolesnicima u dobi od 18 do 65 godina (37 %). Najčešće ozbiljne nuspojave u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina bile su pneumonija, dispneja i pleuralni izljev. Stopa prekida liječenja bila je viša u bolesnika u dobi od
65 do 75 godina (16 %) i ≥ 75 godina (23 %) u usporedbi s bolesnicima u dobi od 18 do 65 godina
(9 %).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - AUGTYRO 160 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EX28 Mehanizam djelovanja
Repotrektinib je inhibitor protoonkogenske proteinske tirozin kinaze ROS1, tropomiozinskih receptorskih tirozin kinaza (TRK) TRKA, TRKB, TRKC i kinaze anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) s vrijednostima IC50 od 0,05 do 1,04 nM.
Fuzijski proteini koji uključuju kinazne domene ROS1 ili TRK mogu poticati tumorogeni potencijal hiperaktivacijom putova nizvodne signalizacije koja dovodi do neograničene stanične proliferacije. Repotrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju staničnih linija koje eksprimiraju ciljane fuzijske onkogene ROS1, TRKA, TRKB, TRKC i odgovarajuće mutacije (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Repotrektinib se vezuje unutar granice veznog mjesta za ATP te izbjegava steričku interferenciju i od mutacije fronte otapala i mutacije vratara (engl. gatekeeper).
Elektrofiziologija srca
Analizom podataka EKG-a u 334 bolesnika iz ispitivanja TRIDENT-1 faze 2, koji su primali preporučenu dozu lijeka AUGTYRO (nije poznato prandijalno stanje), utvrđeno je da je gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) za srednju vrijednost promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost (ΔQTcF) premašila 10 milisekundi (ms) za nekoliko procijenjenih vremenskih točaka, ali je ostala < 20 ms.
U ispitivanje TRIDENT-1 nisu uključeni bolesnici s povećanim rizikom od produljenja QTc intervala. Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost repotrektiniba procijenjena je u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima s preraspodjelama gena ROS1 ili NTRK1-3 u otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze I/II s jednom skupinom i više kohorta (TRIDENT-1). Bolesnici su primali različite doze repotrektiniba prema različitim rasporedima (156 [91 %] primalo je 160 mg repotrektiniba peroralno jedanput na dan tijekom prvih 14 dana, a zatim 160 mg repotrektiniba peroralno dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR) na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Sekundarne mjere ishoda bile su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema BICR-u na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR) ocijenilo je intrakranijalni odgovor na temelju izmijenjene verzije 1.1 RECIST kriterija. Barem svakih 8 tjedana provedena je procjena tumora oslikavanjem.
ROS1-pozitivan NSCLC
Djelotvornost repotrektiniba procijenjena je u podskupini odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su objedinjeni iz faze I/II ispitivanja TRIDENT-1. Bolesnici su trebali imali funkcionalni ECOG status ≤ 1, bolest mjerljivu prema verziji 1.1 RECIST kriterija i ≥ 8 mjeseci praćenja nakon prve doze. Fuzije gena ROS1 u uzorcima tumora prospektivno su utvrđene u lokalnim laboratorijima korištenjem testova sekvenciranja nove generacije (engl. next- generation sequencing, NGS), lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili fluorescentne hibridizacije in situ (engl. fluorescence in situ hybridisation, FISH). Sve tumore
pozitivne na ROS1 prema lokalnim FISH testovima trebao je potvrditi središnji laboratorij korištenjem analitički validiranog NGS testa. Fuzije gena ROS1 utvrđene su NGS-om u 57 % bolesnika, FISH-om u 22 % bolesnika i PCR-om u 21 % bolesnika. Svi bolesnici ocijenjeni su radi utvrđivanja lezija u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja.
Među 121 bolesnikom koji prethodno nije liječen inhibitorima ROS1, medijan dobi bio je 57 godina (raspon: 28 – 93), 23 % imalo je 65 ili više godina, a 5 % imalo je 75 ili više godina. Većina bolesnika bili su žene (56 %), azijati (60 %) ili bijelci (30 %) i nikad nisu pušili (63 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (38 %) i 1 (62 %). Na početku ispitivanja 92 % bolesnika imalo je metastatsku bolest, 25 % bolesnika imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu prema BICR-u, 97 % bolesnika imalo je adenokarcinom, 26 % bolesnika prethodno je liječeno kemoterapijom na bazi platine za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest.
Među 107 bolesnika koji su prethodno primali jedan inhibitor tirozin kinaze (TKI) ROS1 (krizotinib 77 %, entrektinib 21 % i ceritinib 3 %) bez prethodne kemoterapije na bazi platine, medijan dobi bio je 57 godina (raspon: 33 – 81), 29 % imalo je 65 ili više godina, a 8 % imalo je 75 ili više godina. Većina bolesnika bili su žene (74 %), azijati (42 %) ili bijelci (49 %), nikad nisu pušili (68 %) te su imali funkcionalni ECOG status 0 (34 %) i 1 (66 %) na početku ispitivanja. Na početku ispitivanja 98 % bolesnika imalo je metastatsku bolest, 40 % imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu prema BICR-u, a 96 % imalo je adenokarcinom.
Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u tablici 5.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om prema ocjeni BICR-a
| Parametri djelotvornosti | Bolesnici koji nisu prethodno liječeni inhibitorima ROS1 (N = 121) | Bolesnici koji su prethodno liječeni inhibitorima ROS1 (N = 107) |
| Potvrđena stopa ukupnog odgovora, % (95 % CI) | 77(68; 84) | 49(39; 59) |
| Stopa potpunog odgovora, N (%) | 15 (12) | 8 (8) |
| Stopa djelomičnog odgovora, N (%) | 78 (65) | 44 (41) |
| Medijan trajanja odgovora u mjesecima (95 % CI) | 33,6(25,5; NP) | 14,8(7,6; NP) |
| Raspon (mjeseci) | 1,4+ – 49,7+ | 1,8+ – 31,4 |
| 12-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 77 (68; 86) | 53 (38; 68) |
| 18-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 70 (60; 80) | 44 (27; 61) |
| 24-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 64 (52; 75) | 38 (19; 56) |
Orijentiri za trajanje odgovora (DOR) približne su vrijednosti prema Kaplan-Meierovoj metodi. Minimalno praćenje bilo je 7 mjeseci
Znak + označava odgovor u tijeku NP: nije procijenjeno
Medijan vremena do odgovora bio je 1,84 (raspon 1,5; 7,4) mjeseci za bolesnike koji prethodno nisu liječeni TKI-jem i 1,84 (raspon 1,6; 22,1) mjeseci za bolesnike koji su prethodno liječeni TKI-jem.
Među 121 bolesnikom koji prethodno nije liječen TKI-jem, 14 ih je imalo mjerljive metastaze u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja prema ocjeni BICR-a (4 bolesnika imala su intervenciju na središnjem živčanom sustavu unutar 60 dana od prve doze ispitivanog liječenja), a u njih 12 opažen je intrakranijalni odgovor (3 su imala potpuni odgovor, 9 djelomičan odgovor), za intrakranijalni ORR od 86 % (95 % CI: 57; 98). Među 107 bolesnika koji su prethodno liječeni TKI- jem bez prethodne kemoterapije na bazi platine, 23 ih je imalo mjerljive metastaze u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja prema ocjeni BICR-a (7 bolesnika imalo je intervenciju na središnjem živčanom sustavu unutar 60 dana od prve doze ispitivanog liječenja), a u njih 10 opažen je intrakranijalni odgovor (2 su imala potpun odgovor, 8 djelomičan odgovor), za intrakranijalni ORR od 44 % (95 % CI: 23; 66).
Među 35 bolesnika s mutacijom fronte otapala koji su prethodno liječeni TKI-jem ROS1, ORR je bio je 51,4 % (95 % CI: 34,0; 68,6).
Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK
Djelotvornost repotrektiniba procijenjena je u populaciji bolesnika s lokalno uznapredovalim (nisu pogodni za operativni zahvat, zračenje ili multimodalnu terapiju) ili metastatskim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK koji su objedinjeni iz ispitivanja faze I/II. Bolesnici su trebali imati funkcionalni ECOG status ≤ 1, bolest mjerljivu prema verziji 1.1 RECIST kriterija i ≥ 8 mjeseci praćenja nakon prve doze. Fuzija gena NTRK u uzorcima tumora prospektivno je utvrđena u lokalnim laboratorijima testovima NGS, PCR ili FISH. Sve tumore pozitivne na fuziju gena NTRK 1-3 prema lokalnim FISH testovima trebao je potvrditi središnji laboratorij korištenjem analitički validiranog NGS testa. Fuzije gena NTRK utvrđene su NGS-om u 96 % bolesnika, FISH-om u 2,5 % bolesnika i PCR-om u 1,7 % bolesnika. Svi bolesnici ocijenjeni su radi utvrđivanja lezija u središnjem živčanom sustavu na početku liječenja.
Među 51 bolesnikom u ispitivanju faze I/II koji nije prethodno liječen TKI-jem, medijan dobi bio je
61 godina (raspon: 25 – 84), 41 % imalo je 65 ili više godina, a 12 % imalo je 75 ili više godina. Većina bolesnika bili su žene (53 %), azijati (51 %) ili bijelci (25 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (45 %) i 1 (55 %). Na početku ispitivanja 96 % bolesnika imalo je metastatsku bolest, a 20 % imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu prema BICR-u.
Najčešći tumori bili su NSCLC (53%), rak štitnjače (12 %), rak žlijezde slinovnice (10 %) i sarkom mekog tkiva (6 %).
Među 69 bolesnika u ispitivanju faze I/II koji su prethodno liječeni TKI-jem, njih 17 % prethodno je primalo dvije terapije TKI-jem, 52 % primalo je larotrektinib i 46 % entrektinib, medijan dobi bio je 56 godina (raspon: 18 – 81), 36 % imalo je 65 ili više godina, a 7 % imalo je 75 ili više godina.
Bolesnici su bili žene (48 %), azijati (30 %) ili bijelci (58 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (39 %) i 1 (61 %). Na početku ispitivanja 91 % bolesnika imalo je metastatsku bolest, a 23 % imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu prema BICR-u. Najčešći tumori bili su NSCLC (25 %), rak žlijezde slinovnice (17 %), sarkom mekog tkiva (15 %) i rak štitnjače (10 %).
ORR i DOR ocijenjeni su prema BICR-u i na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR) ocijenilo je intrakranijalni odgovor na temelju izmijenjene verzije 1.1 RECIST kriterija. Barem svakih 8 tjedana provedena je procjena tumora oslikavanjem. Populacije za primarnu ocjenu djelotvornosti obuhvaćale su 51 bolesnika koji nije prethodno liječen TKI-jem i 69 bolesnika koji su prethodno primali jedan TKI. Rezultati djelotvornosti s najmanje
8 mjeseci praćenja sažeto su prikazani u tablici 6.
Tablica 6: Ukupna djelotvornost prema BICR-u u odraslih s tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK
| Parametri djelotvornosti | Bolesnici koji prethodno nisu liječeni TKI-jem(n = 51) | Bolesnici koji su prethodno liječeni TKI-jem(n = 69) |
| Potvrđena stopa ukupnog odgovora, % | 59 | |
| (95 % CI) | (44; 72) | 48 (36; 60) |
| Potpun odgovor N (%) | 8 (16) | 2 (3) |
| Djelomičan odgovor N (%) | 22 (43) | 31 (45) |
| Medijan trajanja odgovora | NP | 9,8 |
| u mjesecima (95 % CI) | (NP; NP) | (7,36; 12,98) |
| Raspon (mjeseci) | 0,0+; 43,9+ | 1,8; 26,5+ |
| 6-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 92,9 (83,3; 100,0) | 72,7 (57,5; 87,9) |
| 9-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 62,8 (46,0; 79,6) |
| 12-mjesečni održivi odgovor % (95 % CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 41,6 (23,8; 59,3) |
Intervali pouzdanosti (CI) od 95 % temelje se na Kaplan-Meierovoj metodologiji uz pomoć približne varijance prema Greenwoodovoj formuli
Orijentiri za trajanje odgovora (DOR) približne su vrijednosti prema Kaplan-Meierovoj metodi
Minimalno praćenje bilo je 8 mjeseci Znak + označava odgovor u tijeku NP: nije procijenjeno
Medijan vremena do odgovora bio je 1,8 (raspon 1,6; 7,3) mjeseci za bolesnike koji prethodno nisu liječeni TKI-jem i 1,9 (raspon 1,7; 3,7) mjeseci za bolesnike koji su prethodno liječeni TKI-jem.
U 30 bolesnika s mutacijom fronte otopala na početku ispitivanja koji su prethodno liječeni NTRK TKI-jem, ORR je bio 53 % (95 % CI: 34,3; 71,7).
ORR i DOR prema vrsti tumora u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena
NTRK prikazani su u tablici 7. u nastavku.
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti za solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK koji nisu prethodno liječeni TKI-jem
| Vrsta tumora | Bolesnici (N = 51) | Ukupna stopa odgovora | Trajanje odgovora | |
| n (%) | 95 % CI | Raspon (mjeseci) | ||
| NSCLC | 27 | 17 (63,0) | 42,4; 80,6 | 0,0+; 31,3+ |
| Rak štitnjače | 6 | 6 (100,0) | 54,1; 100,0 | 4,7; 43,9+ |
| Rak žlijezde slinovnice | 5 | 4 (80,0) | 28,4; 99,5 | 12,9+; 31,4+ |
| Sarkom, meko tkivo | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 14,7+ |
| Drugo* | 3 | SB, SB, SB | NP | NP |
| Kolorektalni rak | 2 | PO, SB | NP | 7,5+ |
| Rak dojke | 2 | PB, PB | NP | NP |
| Glioblastom | 1 | SB | NP | NP |
| Kolangiokarcinom | 1 | PB | NP | NP |
| Tumor perifernih živčanih ovojnica | 1 | DO | NP | 23,0+ |
*Uključuje rak jednjaka, rak prostate i rak glave i vrata
PB: progresivna bolest; DO: djelomičan odgovor; PO: potpun odgovor; SB: stabilna bolest; NP: nije primjenjivo Znak + označava odgovor u tijeku
Tablica 8: Rezultati djelotvornosti za solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK koji su prethodno liječeni TKI-jem
| Vrsta tumora | Bolesnici (N = 69) | Ukupna stopa odgovora | Trajanje odgovora | |
| n (%) | 95 % CI | Raspon (mjeseci) | ||
| NSCLC | 17 | 9 (52,9) | 27,8; 77,0 | 1,9; 23,0+ |
| Rak žlijezde slinovnice | 12 | 9 (75,0) | 42,8; 94,5 | 3,7; 26,5+ |
| Sarkom, meko tkivo | 10 | 1 (10,0) | 0,3; 44,5 | 5,6 |
| Rak štitnjače | 7 | 2 (28,6) | 3,7; 71,0 | 2,0; 9,6 |
| Drugo* | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 11,0+; 14,8+ |
| Kolorektalni rak | 4 | 2 (50,0) | 6,8; 93,2 | 9,2; 17,5 |
| Glioblastom | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 23,5 |
| Neuroendokrini tumor | 3 | 3 (100,0) | 29,2; 100,0 | 5,5; 9,1 |
| Rak gušterače | 3 | PB, PB, SB | NP | NP |
| Kolangiokarcinom | 2 | DO, PB | NP | 1,8 |
| Tumor perifernih živčanih ovojnica | 2 | DO, DO | NP | 5,5; 11,1 |
| Rak dojke | 1 | DO | NP | 15,6+ |
* Uključuje rak žučnog mjehura, rak vrata maternice, gastrointestinalni stromalni tumor, mukoepidermoidni rak i nepoznat
primarni rak
PB: progresivna bolest; DO: djelomičan odgovor; SB: stabilna bolest; NP: nije primjenjivo
Znak + označava odgovor u tijeku
Budući da su rakovi pozitivni na fuziju gena NTRK rijetki, ispitivani su bolesnici s različitim vrstama tumora. Za neke vrste tumora postojao je ograničen broj bolesnika, što je dovelo do nesigurnosti u procijenjenom ORR-u prema vrsti tumora. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod određene vrste tumora.
AUGTYRO je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim tumorima s promjenom gena NTRK u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze I/II CARE s jednom skupinom i više kohorta. Djelotvornost je procijenjena u bolesnika koji su uzimali AUGTYRO peroralno ili u dozi od 160 mg jedanput na dan ili u dozi od 160 mg jedanput na dan tijekom 14 dana, a zatim 160 mg dvaput na dan ili ekvivalentnu dozu za odrasle do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Bolesnici su morali imati rezultat prema Lanskom (< 16 godina) ili Karnofskom (≥ 16 godina) od najmanje 50 i mjerljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija ili Kriterijima za procjenu odgovora u neuroonkologiji (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Bolesnici s primarnim tumorom središnjeg živčanog sustava ili metastazama u središnjem živčanom sustavu morali su biti neurološki stabilni ili na stabilnoj ili sve manjoj dozi steroida barem 14 dana prije uključivanja u ispitivanje.
Fuzija gena NTRK1-3 u uzorcima tumora prospektivno je utvrđena u lokalnim laboratorijima testovima NGS, PCR ili FISH. Sve tumore pozitivne na fuziju gena NTRK prema lokalnim FISH testovima trebao je retrospektivno potvrditi središnji laboratorij korištenjem analitički validiranog NGS testa.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ORR prema BICR-u na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija ili RANO kriterija, a sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su DOR i PFS prema BICR- u na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija ili RANO kriterija te OS. Barem svakih 8 tjedana provedena je procjena tumora oslikavanjem.
U ispitivanju CARE procijenjeno je 13 pedijatrijskih bolesnika pozitivnih na NTRK (dobni raspon: 1 godina do 15 godina; 5 je imalo 12 do 17 godina) koji su imali mjerljivu bolest na početku
ispitivanja prema BICR-u i barem jedno snimanje nakon početka ispitivanja. Među njima, 5 nije bilo prethodno liječeno NTRK TKI-jem (3 tumora središnjeg živčanog sustava i 2 solidna tumora), a 8 je prethodno primalo terapiju NTRK TKI-jem (3 tumora središnjeg živčanog sustava i 5 solidnih tumora).
Od 5 bolesnika koji nisu prethodno liječeni TKI-jem zabilježen je jedan potpuni odgovor i dva djelomična odgovora. Među 8 bolesnika koji su prethodno liječeni TKI-jem postojala su dva djelomična odgovora.
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka AUGTYRO u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju lokalno uznapredovalih ili metastatskih
solidnih tumora pozitivnih na fuziju gena NTRK (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički (PK) parametri repotrektiniba karakterizirani su u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om i u zdravih ispitanika. Povećanja vrijednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje tijekom vremena do beskonačnosti (AUC0-inf) repotrektiniba bila su otprilike proporcionalna u odnosu na dozu (ali manje nego linearna) s procijenjenim nagibima od 0,78 i 0,70 u rasponu jednokratne doze od 40 mg do 240 mg. Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže bila je vremenski ovisna zbog autoindukcije
enzima CYP3A4. Vrijednost prosječne koncentracije (Cavg) u stanju dinamičke ravnoteže za dozu od 160 mg dvaput na dan slična je vrijednosti Cavg nakon primjene jednokratne doze od 160 mg.
Procijenjena geometrijska srednja vrijednost Cmax repotrektiniba u stanju dinamičke ravnoteže (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] %) iznosi 572 ng/ml (38,3 %), Cmin iznosi 158 ng/ml (57,7 %), a Cavg (AUC0-12h podijeljeno intervalom doziranja) iznosi 347 ng/ml (42,3 %) za 160 mg dvaput na dan.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene sve većih jednokratnih doza repotrektiniba u rasponu od 40 mg do 240 mg, repotrektinib je pokazao brzu apsorpciju, a vrijednost Cmax postignuta je otprilike 2 do 3 sata nakon uzimanja doze natašte. Geometrijska srednja vrijednost (CV %) apsolutne bioraspoloživosti repotrektiniba iznosi 45,7 % (19,6 %).
Visokokalorični obrok s visokim udjelom masti (916 kalorija, 56 % masti) povećao je AUC0-inf repotrektiniba za 56 % i Cmax za 149 % nakon jednokratne peroralne doze od 160 mg (primijenjene u obliku kapsula od 40 mg). U drugom ispitivanju, visokokalorični obrok s visokim udjelom masti povećao je AUC0-inf za 42 % i Cmax za 110 % nakon jednokratne peroralne doze od 160 mg (primijenjene u obliku kapsula od 160 mg). Slična povećanja (AUC0-inf za 36 % i Cmax za 124 %) opažena su s niskokaloričnim obrokom s niskim udjelom masti.
Vršna koncentracija repotrektiniba dostignuta je otprilike 4 do 6 sati nakon jednokratne peroralne doze od 40 mg do 160 mg kod uzimanja s hranom (obroka s visokim udjelom masti).
Distribucija
Vezivanje repotrektiniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je 95,4 % in vitro. Omjer koncentracije u krvi i plazmi bio je 0,56 in vitro. Geometrijska srednja vrijednost (CV %) prividnog volumena distribucije (Vz/F) bila je 432 l (55,9 %) u bolesnika s rakom nakon jednokratne peroralne doze repotrektiniba od 160 mg.
Biotransformacija
Repotrektinib se primarno metabolizira putem enzima CYP3A4 pri čemu se formiraju hidroksilirani metaboliti, a zatim slijedi sekundarna glukuronidacija. Nijedan metabolit nije premašio 10 % ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti povezane s lijekom.
Eliminacija
Eliminacija repotrektiniba bila je vremenski ovisna zbog autoindukcije enzima CYP3A4.
Geometrijska srednja vrijednost (CV %) prividnog peroralnog klirensa (CL/F) bila je 15,9 l/h (45,5 %) u bolesnika s rakom nakon jednokratne peroralne doze repotrektiniba od 160 mg. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, u bolesnika s rakom procijenjena je srednja vrijednost
terminalnog poluvijeka (t1/2) jedne doze od 68,6 (29,6) sati i terminalni poluvijek (t1/2) u stanju dinamičke ravnoteže od 44,5 (20,8) sati.
Nakon jednokratne peroralne doze [14C] repotrektiniba od 160 mg, 4,84 % (0,56 % u nepromijenjenom obliku) radioaktivnosti pronađeno je u urinu i 88,8 % (50,6 % u nepromijenjenom obliku) u fecesu.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje funkcije bubrega
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, blago (eGFR-CKD-EPI 60 do 90 ml/min, n = 139) ili umjereno (eGFR‑CKD‑EPI 30 do 60 ml/min, n = 27) oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na klirens repotrektiniba. Repotrektinib nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-CKD-EPI < 30 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, blago oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 puta iznad GGN-a ili AST > GGN, n = 59) nije utjecalo na klirens repotrektiniba. Farmakokinetika repotrektiniba nije utvrđena u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta iznad GGN-a) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 puta iznad GGN-a) oštećenjem funkcije jetre.
Utjecaji dobi, tjelesne težine, rase i spola
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu utvrđene klinički relevantne razlike u farmakokinetici repotrektiniba na temelju spola, dobi (od 18 godina do 93 godine), tjelesne težine (od 39,5 kg do
169 kg) ili rase (azijati i bijelci) u odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci dobiveni su od pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 godina ili više (n = 13, dob od 13 do 15 godina, tjelesne težine od 46,4 do 76,7 kg). Na temelju populacijskih farmakokinetičkih simulacija adolescenti u dobi od 12 i više godina imaju sličnu sistemsku izloženost kao i odrasli kad primaju dozu za odrasle od 160 mg jedanput na dan tijekom 14 dana, a zatim 160 mg dvaput na dan.
In vitro ispitivanja
Enzimi CYP: repotrektinib inducira CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 i CYP2C9, a inhibira CYP3A4/5 (probavni sustav), CYP2C8 i CYP2C9.
Ostali metabolički putovi: repotrektinib inhibira UGT1A1.
Sustavi prijenosnika: repotrektinib inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 i MATE2-K. Repotrektinib je supstrat P-gp-a te potencijalan supstrat MATE2-K i BCRP-a.
Farmaceutski podaci - AUGTYRO 160 mg
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijev stearat (samo tvrde kapsule od 160 mg) Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171)
Brilliant blue (E133 – samo tvrde kapsule od 160 mg)
Tinta za označavanje (tvrde kapsule od 40 mg)
šelak (E904)
Indigo carmine aluminium lake (E132)
Tinta za označavanje (tvrde kapsule od 160 mg)
šelak (E904)
titanijev dioksid (E171)
AUGTYRO 40 mg tvrde kapsule
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s dvodijelnim polipropilenskim (PP) zatvaračima s kontinuiranim navojem sigurnim za djecu (engl. child-resistant continuous thread, CRCT).
Jedna bočica sadrži 60 tvrdih kapsula, zapakirana u kartonsku kutiju. Jedna bočica sadrži 120 tvrdih kapsula, zapakirana u kartonsku kutiju.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu. AUGTYRO 160 mg tvrde kapsule
Proziran blister od PVC-a/poliklorotrifluoroetilena zatvoren aluminijskom folijom za protiskivanje. Pakiranja od 20 ili 60 tvrdih kapsula s 10 tvrdih kapsula u blister karticama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.