Epclusa 150 mg/37,5 mg obložene granule u vrećici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Epclusa 150 mg/37,5 mg
Liječenje lijekom Epclusa treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s infekcijom HCV-om.
Doziranje
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina preporučena doza lijeka Epclusa temelji se na tjelesnoj težini (kako je detaljno opisano u tablici 3) i može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Lijek Epclusa dostupan je u obliku tableta za liječenje bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lijek Epclusa 400 mg/100 mg ili 200 mg/50 mg filmom obložene tablete.
Tablica 1: Preporučeno liječenje i trajanje liječenja u odraslih bez obzira na genotip HCV-a
| Populacija odraslih bolesnikaa | Liječenje i trajanje |
| Bolesnici bez ciroze i bolesnici s kompenziranom cirozom | Epclusa tijekom 12 tjedanaZa bolesnike zaražene genotipom 3 s kompenziranom cirozom može se razmotriti dodavanje ribavirina (vidjeti dio 5.1) |
| Bolesnici s dekompenziranom cirozom | Epclusa + ribavirin tijekom 12 tjedana |
a. Uključuje bolesnike koji su istodobno zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV) i bolesnike zaražene rekurentnim HCV-om poslije transplantacije jetre (vidjeti dio 4.4).
Kad se primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za lijek koji sadrži ribavirin.
Sljedeće doziranje preporučuje se u odraslih kada je ribavirin podijeljen u dvije dnevne doze i kada se daje uz obrok:
Tablica 2: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Epclusa u odraslih s dekompenziranom cirozom
| Odrasli bolesnik | Doza ribavirina |
| Ciroza Child-Pugh-Turcotte (CPT)stadija B prije transplantacije | 1000 mg po danu za bolesnike < 75 kg i 1200 mg za bolesnike težine≥ 75 kg |
| Ciroza CPT stadija C prijetransplantacijeCPT stadij B ili C nakon transplantacije | Početna doza od 600 mg koja se može titrirati do najviše1000/1200 mg (1000 mg za bolesnike težine < 75 kg i 1200 mg za bolesnike težine ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno sniziti kako je klinički indicirano na temelju razina hemoglobina. |
Ako se ribavirin primjenjuje u odraslih bolesnika zaraženih genotipom 3 s kompenziranom cirozom (prije ili poslije transplantacije), preporučena doza ribavirina je 1000/1200 mg (1000 mg za odrasle bolesnike težine < 75 kg i 1200 mg za odrasle bolesnike težine ≥ 75 kg).
Za modifikacije doze ribavirina vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lijek koji sadrži ribavirin.
Tablica 3: Preporučeno liječenje i trajanje liječenja Epclusa oralnim granulama* u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do < 18 godina bez obzira na genotip HCV-a
| Tjelesna težina(kg) | Doziranje Epclusa granula | Dnevna dozasofosbuvira/velpatasvira | Preporučeni režimliječenja |
| ≥ 30 | dvije vrećice granula200 mg/50 mg jedanput na dan | 400 mg/100 mg na dan | Epclusa tijekom12 tjedana |
| od 17 do < 30 | jedna vrećica granula200 mg/50 mg jedanput na dan | 200 mg/50 mg na dan | |
| < 17 | jedna vrećica granula150 mg/37,5 mg jedanput na dan | 150 mg/37,5 mg na dan |
* Lijek Epclusa dostupan je u obliku tableta za liječenje bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Epclusa tablete 400 mg/100 mg ili 200 mg/50 mg.
Bolesnike treba uputiti da uzmu dodatnu dozu lijeka Epclusa ako povraćanje nastupi unutar 3 sata od uzimanja doze. Ako povraćanje nastupi nakon 3 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti dodatnu dozu lijeka Epclusa (vidjeti dio 5.1).
Ako se propusti uzeti dozu lijeka Epclusa, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike treba uputiti da uzmu propuštenu dozu čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnike treba uputiti da pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Epclusa u uobičajeno vrijeme. Bolesnike treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Epclusa.
Odrasli bolesnici u kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila neuspješna
Može se razmotriti primjena lijeka Epclusa + ribavirin tijekom 24 tjedna (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze lijeka Epclusa u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. U tih se bolesnika Epclusa može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Epclusa u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (CPT stadij A, B ili C) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka Epclusa procijenjene su u bolesnika s cirozom jetre CPT stadija B, ali ne u bolesnika s cirozom CPT stadija C (vidjeti
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Epclusa u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Epclusa se može uzimati s hranom ili bez nje.
Radi lakšeg gutanja, Epclusa oralne granule mogu se uzimati s hranom ili vodom kako je detaljnije
opisano u nastavku. Jednako tako, Epclusa oralne granule mogu se progutati bez hrane ili vode.
Uzimanje Epclusa oralnih granula s hranom radi lakšeg gutanja
Kod uzimanja granula s hranom kako bi se olakšalo gutanje, bolesnicima treba savjetovati da granule istresu po jednoj ili više žlica kašaste hrane koja nije kisela i koja je sobne ili niže temperature.
Bolesnike je potrebno upozoriti da Epclusa oralne granule uzmu unutar 15 minuta od pažljivog miješanja s hranom i da cijeli sadržaj progutaju bez žvakanja kako bi izbjegli gorak okus. Hrana koja nije kisela uključuje primjerice čokoladni sirup i sladoled.
Uzimanje Epclusa oralnih granula s vodom radi lakšeg gutanja
Kod uzimanja granula s vodom, bolesnicima treba savjetovati da granule stave izravno u usta i progutaju s vodom. Bolesnike je potrebno upozoriti na to da cijeli sadržaj vrećice(a) valja progutati bez žvakanja.
Uzimanje Epclusa oralnih granula bez hrane ili vode
Kod uzimanja granula bez hrane ili vode, bolesnicima treba savjetovati da granule stave izravno u usta i progutaju. Bolesnike je potrebno upozoriti na to da cijeli sadržaj vrećice(a) valja progutati bez žvakanja (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Lijekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) i/ili jaki induktori citokroma P450 (CYP) (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) (vidjeti dio 4.5).
Epclusa se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže sofosbuvir. Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir primjenjivali u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su uglavnom u razdoblju do 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.
Amiodaron se smije primjenjivati samo u bolesnika koji primaju lijek Epclusa u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.
Ako se istodobna primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.
Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad treba također provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju lijekom Epclusa.
Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primali amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ako osjete te simptome.
Koinfekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antiviroticima, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.
Bolesnici u kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna
Nema kliničkih podataka koji bi poduprli djelotvornost sofosbuvira/velpatasvira za liječenje bolesnika u kojih je liječenje režimom koji sadrži drugi inhibitor NS5A bilo neuspješno. Međutim, na temelju varijanti NS5A povezanih s rezistencijom (engl. resistance associated variants, RAVs) koje se obično primjećuju u bolesnika u kojih je terapija drugim režimom koji sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna, in vitro farmakologije velpatasvira i ishoda liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom u bolesnika koji nisu bili liječeni inhibitorom NS5A s početnim varijantama NS5A povezanima s rezistencijom uključenih u ispitivanja ASTRAL, liječenje lijekom Epclusa + RBV tijekom 24 tjedna može se razmatrati za bolesnike u kojih je terapija režimom koji sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna i za koje se smatra da su izloženi velikom riziku od kliničke progresije bolesti te koji nemaju zamjenske opcije liječenja.
Oštećenje bubrega
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. Epclusa se u tih bolesnika može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Kada se Epclusa primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za bolesnike s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti
dio 5.2).
Primjena s umjerenim induktorima P-gp-a i/ili umjerenim induktorima CYP-a
Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi što dovodi do smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Epclusa (vidjeti dio 4.5).
Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima za HIV
Pokazalo se da Epclusa povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primjenjuje zajedno s režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata uz lijek Epclusa i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom lijeka Epclusa s tabletom fiksne kombinacije koja sadrži elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod bolesnika s povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Bolesnike koji primaju lijek Epclusa istodobno s elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom ili s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti radi nuspojava povezanih s tenofovirom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat radi preporuka o praćenju funkcije bubrega.
Primjena u bolesnika s dijabetesom
Nakon uvođenja liječenja HCV infekcije direktno djelujućim antivirotikom, bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirotikom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva 3 mjeseca, te prema potrebi prilagoditi liječenje protiv dijabetesa. Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.
Ciroza jetre CPT stadija C
Sigurnost i djelotvornost lijeka Epclusa nisu procijenjene u bolesnika s cirozom jetre CPT stadija C (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s transplantiranom jetrom
Sigurnost i djelotvornost lijeka Epclusa u liječenju infekcije HCV-om u bolesnika u kojih je transplantirana jetra nisu procijenjene. Liječenje lijekom Epclusa sukladno preporučenom doziranju (vidjeti dio 4.2) treba provoditi prema procjeni mogućih koristi i rizika za pojedinog bolesnika.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Budući da Epclusa sadrži sofosbuvir i velpatasvir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ove dvije djelatne tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Epclusa.
Mogućnost utjecaja lijeka Epclusa na druge lijekove
Velpatasvir je inhibitor prijenosnika lijeka P-gp-a, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena lijeka Epclusa s lijekovima koji su supstrati ovih prijenosnika može povećati izloženost takvih lijekova. Vidjeti tablicu 4 za primjere interakcija s osjetljivim supstratima P-gp-a (digoksin), BCRP-a (rosuvastatin) i OATP-a (pravastatin).
Mogućnost utjecaja drugih lijekova na lijek Epclusa
Sofosbuvir i velpatasvir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a. Velpatasvir je također supstrat prijenosnika lijeka OATP1B. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Lijekovi koji su jaki induktori P-gp-a i/ili jaki induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka sofosbuvira/velpatasvira. Primjena takvih lijekova s lijekom Epclusa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Epclusa (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP može povisiti koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi. Lijekovi koji inhibiraju OATP, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povisiti koncentraciju velpatasvira u plazmi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijeka s lijekom Epclusa posredovane inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a ili CYP450; lijek Epclusa može se istodobno primjenjivati s inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a i CYP-a.
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Budući da tijekom liječenja lijekom Epclusa može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR).
Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre
Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre nastale tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCVa.
Interakcije lijeka Epclusa s drugim lijekovima
U tablici 4 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 %-tni interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [engl. geometric least squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, protezao se iznad „↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih granica interakcije). Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima s sofosbuvirom/velpatasvirom ili velpatasvirom i sofosbuvirom kao zasebno primijenjenim lijekovima ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati sa sofosbuvirom/velpatasvirom. Tablica nije sveobuhvatna.
Tablica 4: Interakcije lijeka Epclusa s drugim lijekovima
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST | |||||
| Topljivost velpatasvira smanjujese s povećanjem pH. Očekuje se da će lijekovi koji povećavaju želučani pH smanjiti koncentraciju velpatasvira. | |||||
| Antacidi | |||||
| npr. aluminijev ili magnezijevhidroksid, kalcijev karbonat(Povećanje želučanog pH) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Preporučuje se primijenitiantacid i lijek Epclusa u razmaku od 4 sata. | |||
| Antagonisti H2-receptora | |||||
| Famotidin(jedna doza od40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir (jedna doza od 400/100 mg)cFamotidin primijenjen istodobno s lijekom EpclusadCimetidine Nizatidine Ranitidine | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | Antagonisti H2-receptora moguse primijeniti istodobno s lijekom Epclusa ili s vremenskim razmakom u dozi koja ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od 40 mg dvaputna dan. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,80(0,70;0,91) | ↓ 0,81(0,71;0,91) | |||
| (Povećanje želučanog pH) | |||||
| Famotidin (jedna doza od40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir (jedna doza od 400/100 mg)c | Sofosbuvir | ↓ 0,77(0,68;0,87) | ↓ 0,80(0,73;0,88) | ||
| Famotidin primijenjen 12 sati prije lijeka Epclusad | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ||
| (Povećanje želučanog pH) | |||||
| Inhibitori protonske pumpe | |||||
| Omeprazol(20 mg jedanput na dan)/sofosbuvir/velpatasvir (jedna doza od 400/100 mg natašte)cOmeprazol primijenjen istodobno s lijekom EpclusadLansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole | Sofosbuvir | ↓ 0,66(0,55;0,78) | ↓ 0,71(0,60;0,83) | Ne preporučuje se istodobna primjena s inhibitorom protonske pumpe. Ako se smatra da je istodobna primjena nužna, lijek Epclusa treba primijeniti s hranom i uzeti 4 sata prije inhibitora protonske pumpe pri maksimalnim dozama usporedivim s dozom omeprazola od 20 mg. | |
| Velpatasvir | ↓0,63(0,50;0,78) | ↓0,64(0,52;0,79) | |||
| (Povećanje želučanog pH) | |||||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Omeprazol | Sofosbuvir | ↓ | ↔ | ||
| (20 mg jedanput na | 0,79 | ||||
| dan)/sofosbuvir/velpatasvir (jedna | (0,68; | ||||
| doza od 400/100 mg nakon jela)c | 0,92) | ||||
| Omeprazol primijenjen 4 sata | |||||
| nakon lijeka Epclusad | |||||
| Velpatasvir | ↓ | ↓ | |||
| (Povećanje želučanog pH) | 0,67(0,58; | 0,74(0,63; | |||
| 0,78) | 0,86) | ||||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodaron | Učinci na koncentracije amiodarona, velpatasvira i sofosbuvira nisu poznati. | Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije.Primijeniti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom Epclusa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). | |||
| Digoksin | Interakcija ispitana samo svelpatasvirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir | Istodobna primjena lijekaEpclusa s digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija digoksina kad se primjenjuje istodobno s lijekom Epclusa. | |||
| Digoksin (jedna doza od0,25 mg)f/velpatasvir (jedna doza od 100 mg) | Učinci na izloženost velpatasvira nisuispitani.Očekuje se:↔ Velpatasvir | ||||
| (Inhibicija P-gp-a) | |||||
| Opaženo:Digoksin | ↑ 1,9(1,7;2,1) | ↑ 1,3(1,1;1,6) | |||
| ANTIKOAGULANSI | |||||
| Dabigatraneteksilat(Inhibicija P-gp-a) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Dabigatran↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir | Preporučuje se kliničko praćenje,kojim se traže znakovi krvarenja i anemije, kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s lijekom Epclusa.Pomoću testova koagulacije mogu se prepoznati bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. | |||
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se pomno praćenjemeđunarodnog normaliziranog omjera (INR) uz sve antagoniste vitamina K zbog promjena u funkciji jetre tijekom liječenja lijekom Epclusa. | |||
| ANTIKONVULZIVI | |||||
| Fenitoin Fenobarbital(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Lijek Epclusa je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Karbamazepin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Velpatasvir | Lijek Epclusa je kontraindicirans karbamazepinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Opaženo:Sofosbuvir | ↓0,52 (0,43;0,62) | ↓ 0,52(0,46;0,59) | ||
| Okskarbazepin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Epclusa s okskarbazepinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i velpatasvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjetidio 4.4). | |||
| ANTIFUNGICI | |||||
| Ketokonazol | Interakcija ispitana samo s velpatasvirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Epclusa ili ketokonazola. | |||
| Ketokonazol (200 mg dvaput nadan)/velpatasvir (jedna doza od100 mg)d | Učinak na izloženost ketokonazolu nijeispitan.Očekuje se:↔ Ketokonazol | ||||
| (Inhibicija P-gp-a i CYP-ova) ItrakonazoleVorikonazole PosakonazoleIsavukonazole | Opaženo:Velpatasvir | ↑ 1,3(1,0;1,6) | ↑ 1,7(1,4;2,2) | ||
| ANTIMIKOBAKTERICI | |||||
| Rifampicin (600 mg jedanputna dan)/sofosbuvir (jedna doza od400 mg)d | Učinak na izloženost rifampicinu nijeispitan. | Lijek Epclusa je kontraindicirans rifampicinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Očekuje se:↔ Rifampicin | |||||
| (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Opaženo:Sofosbuvir | ↓ 0,23(0,19;0,29) | ↓ 0,28(0,24;0,32) | ||
| Rifampicin (600 mg jedanput nadan)/velpatasvir (jedna doza od100 mg) | Učinak na izloženost rifampicinu nijeispitan. | ||||
| Očekuje se:↔ Rifampicin | |||||
| (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Opaženo:Velpatasvir | ↓ 0,29(0,23;0,37) | ↓ 0,18(0,15;0,22) | ||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Rifabutin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Velpatasvir | Lijek Epclusa je kontraindicirans rifabutinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Opaženo:Sofosbuvir | ↓ 0,64(0,53;0,77) | ↓ 0,76(0,63;0,91) | |||
| Rifapentin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Epclusa s rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i velpatasvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjetidio 4.4). | |||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE | |||||
| Tenofovirdizoproksilfumarat | Pokazalo se da Epclusa povećava izloženost tenofoviru (inhibicija P-gp-a). Povećanje izloženosti tenofoviru (AUC i Cmax) iznosilo je otprilike 40-80 % tijekom istodobnog liječenja lijekom Epclusa i tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom u sklopu različitih režima za HIV.Bolesnike koji istodobno primaju tenofovirdizoproksilfumarat i lijek Epclusa treba pratiti radi nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom.Preporuke o praćenju bubrežne funkcije pogledajte u sažetku opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat (vidjeti dio 4.4). | ||||
| Efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (600/200/300 mg jedanputna dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Epclusa s efavirenzom/emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumaratom smanjiti koncentracije velpatasvira. Istodobna primjena lijeka Epclusa s režimima koji sadrže efavirenz se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Sofosbuvir | ↑1,4(1,1;1,7) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓0,53(0,43;0,64) | ↓0,47(0,39;0,57) | ↓0,43(0,36;0,52) | ||
| Emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksilfumarat (200/25/300 mg jedanputna dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Rilpivirine | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili emtricitabina/rilpivirina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI PROTEAZE | |||||
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300/100 mg jedanputna dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanputna dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑1,4(1,2;1,6) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Epclusa, atazanavira (pojačanog ritonavirom) ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Ritonavir | ↔ | ↑1,3(1,5;1,4) | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↑1,6(1,4;1,7) | ↑2,4(2,2;2,6) | ↑4,0(3,6;4,5) | ||
| Darunavir pojačan ritonavirom(800/100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanputna dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa, darunavira (pojačanog ritonavirom) ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓0,62(0,54;0,71) | ↓0,72(0,66;0,80) | |||
| Velpatasvir | ↓0,76(0,65;0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Lopinavir pojačan ritonavirom(4 x 200 mg/50 mg jedanput na dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanputna dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa, lopinavira (pojačanog ritonavirom) ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓0,59(0,49;0,71) | ↓0,7(0,6;0,8) | |||
| Velpatasvir | ↓0,70(0,59;0,83) | ↔ | ↑1,6(1,4;1,9) | ||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI INTEGRAZE | |||||
| Raltegravir (400 mg dvaputna dan)g + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanput na dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓0,79(0,42;1,5) | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa, raltegravira ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamidfumarat (150/150/200/10 mg jedanput na dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili elvitegravira/kobicistata/ emtricitabina/tenofoviralafenami dfumarata. |
| Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑2,0(1,7;2,5) | ||
| Tenofovirala fenamid | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,4(1,2;1,5) | |||
| Velpatasvir | ↑1,3(1,2;1,5) | ↑1,5(1,4;1,7) | ↑1,6(1,4;1,8) | ||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (150/150/200/300 mg jedanput na dan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)c,d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili elvitegravira/kobicistata/ emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 1,7(1,5;1,9) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑1,4(1,2;1,5) | ||
| Dolutegravir (50 mg jedanput nadan)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan) | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili dolutegravira. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| BILJNI PRIPRAVCI | |||||
| Gospina trava(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Lijek Epclusa je kontraindicirans gospinom travom (vidjeti dio 4.3). | |||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | |||||
| Atorvastatin (jedna doza od40 mg) + sofosbuvir /velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)d | Opaženo:Atorvastatin | ↑ 1,7(1,5;1,9) | ↑ 1,5(1,5;1,6) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Epclusa ili atorvastatina. | |
| Rosuvastatin | Interakcija ispitana samo svelpatasvirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir | Istodobna primjena lijekaEpclusa s rosuvastatinom povećava koncentraciju rosuvastatina, što je povezano s povećanim rizikom od miopatije, uključujući rabdomiolizu.Rosuvastatin se u dozi koja ne premašuje 10 mg može primjenjivati s lijekom Epclusa. | |||
| Rosuvastatin (jedna doza od10 mg)/velpatasvir (100 mgjedanput na dan)d(Inhibicija OATP1B i BCRP-a) | Opaženo:Rosuvastatin | ↑ 2,6(2,3;2,9) | ↑ 2,7(2,5;2,9) | ||
| Učinak na izloženost velpatasviru nijeispitan.Očekuje se:↔ Velpatasvir | |||||
| Pravastatin | Interakcija ispitana samo svelpatasvirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili pravastatina. | |||
| Pravastatin (jedna doza od 40 mg)/velpatasvir (100 mg jedanput na dan)d(Inhibicija OATP1B) | Opaženo:Pravastatin | ↑ 1,3(1,1;1,5) | ↑ 1,4(1,2;1,5) | ||
| Učinak na izloženost velpatasviru nije ispitan.Očekuje se:↔ Velpatasvir | |||||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Drugi statini | Očekuje se:↑ Statini | Ne mogu se isključiti interakcijes drugim inhibitorimaHMG-CoA reduktaze. Kad se primjenjuje s lijekom Epclusa, treba pomno pratiti nuspojave statina te prema potrebi, treba razmotriti smanjenu dozu statina. | |||
| OPIOIDNI ANALGETICI | |||||
| Metadon(terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg nadan])/sofosbuvir (400 mgjedanput na dan)d | R-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Epclusa ili metadona. |
| S-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,3(1,0;1,7) | |||
| Metadon | Interakcija ispitana samo sa sofosbuvirom.Očekuje se:↔ Velpatasvir | ||||
| IMMUNOSUPRESIVI | |||||
| Ciklosporin(jedna doza od600 mg)/sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)f | Ciklosporin | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili ciklosporina na početku istodobne primjene.Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i prilagodba doze ciklosporina. | |
| Sofosbuvir | ↑ 2,5(1,9;3,5) | ↑ 4,5(3,3;6,3) | |||
| Ciklosporin (jedna doza od600 mg)f/velpatasvir (jedna doza od 100 mg)d | Ciklosporin | ↔ | ↓ 0,88(0,78;1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑1,6(1,2;2,0) | ↑2,0(1,5;2,7) | |||
| Takrolimus(jedna doza od 5 mg)f/sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)d | Takrolimus | ↓0,73(0,59;0,90) | ↑1,1(0,84;1,4) | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Epclusa ili takrolimusa na početku istodobne primjene.Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i prilagodba doze takrolimusa. | |
| Sofosbuvir | ↓0,97(0,65;1,4) | ↑1,1(0,81;1,6) | |||
| Takrolimus | Učinak na izloženost velpatasviru nijeispitan.Očekuje se:↔ Velpatasvir | ||||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Srednja vrijednost omjera (90 %-tni interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Epclusa | |||
| Djelatnatvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ORALNI KONTRACEPTIVI | |||||
| Norgestimat/etinilestradiol(norgestimat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinilestradiol0,025 mg)/sofosbuvir (400 mgjedanput na dan)d | Norelges-tromin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba dozeoralnih kontraceptiva. |
| Norgestrel | ↔ | ↑1,2(0,98;1,5) | ↑1,2(1,0;1,5) | ||
| Etiniles-tradiol | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Norgestimat/etinilestradiol (norgestimat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etin ilestradiol 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg jedanput na dan)d | Norelges-tromin | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etiniles-tradiol | ↑1,4(1,2;1,7) | ↔ | ↓0,83(0,65;1,1) | ||
-
Srednja vrijednost omjera (90 % CI) farmakokinetičkih parametara lijekova istodobno primijenjenih s jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji s oba ispitivana lijeka. Bez učinka = 1,00.
-
Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.
-
Primjenjuje se kao lijek Epclusa.
-
Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70 - 143 %.
-
Ovo su lijekovi iz skupine u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.
-
Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80 - 125 %.
-
Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50 - 200 %.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira ili lijeka Epclusa u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Sofosbuvir
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Velpatasvir
Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu sa štetnim učinkom na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, Epclusa se ne preporučuje tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sofosbuvir, njegovi metaboliti ili velpatasvir u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se lijek Epclusa ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Epclusa na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke sofosbuvira ili velpatasvira na plodnost.
Ako se ribavirin primjenjuje istodobno s lijekom Epclusa, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin radi detaljnih preporuka u pogledu trudnoće, kontracepcije i dojenja.
Epclusa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka Epclusa utvrđen je u objedinjenim kliničkim ispitivanjima faze 3 provedenima u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 te u uvjetima nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđene nuspojave na lijek Epclusa. U uvjetima nakon stavljanja lijeka u promet, opaženi su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kada su se lijekovi koji sadrže SOF primjenjivali u kombinaciji s amiodaronom te je reaktivacija HBV-a opažena u bolesnika istodobno zaraženih HCV-om/HBV-om nakon liječenja direktno djelujućim antiviroticima (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Ocjena nuspojava za lijek Epclusa temelji se na sigurnosnim podacima iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Sve nuspojave prikazane su u tablici 5 te su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 5: Nuspojave zabilježene uz primjenu lijeka Epclusa
| Učestalost | Nuspojava |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Vrlo često | povraćanjea |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | |
| Često | osipb |
| Manje često | angioedemb |
-
Nuspojava opažena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina.
-
Nuspojava zabilježena tijekom praćenja nakon stavljanja u promet lijekova koji sadrže sofosbuvir/velpatasvir.
Opis odabranih nuspojava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir primjenjivali u kombinaciji s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Poremećaji kože
Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom
Pedijatrijska populacija
Opažene nuspojave podudarale su se s onima opaženim u kliničkim ispitivanjima lijeka Epclusa u odraslih. Povraćanje je opaženo kao vrlo česta nuspojava na lijek Epclusa u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina. Ocjena sigurnosti lijeka Epclusa u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih temelji se na podacima iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze 2 (ispitivanje 1143) u koje je bilo uključeno 216 bolesnika liječenih sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviše zabilježene doze sofosbuvira i velpatasvira bile su jedna doza od 1200 mg odnosno jedna doza od 500 mg. Pri ovim razinama doze u ispitivanjima sa zdravim odraslim dobrovoljcima nisu opaženi nepovoljni učinci. Učinci viših doza/izloženosti nisu poznati.
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Epclusa. U slučaju predoziranja bolesnika se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Epclusa sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %. Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja velpatasvira, jer je velpatasvir u visokom postotku vezan za proteine plazme.
Farmakološka svojstva - Epclusa 150 mg/37,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu; direktno djelujući antivirotik, ATK oznaka: J05AP55
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNA-ovisne RNA polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u
RNA HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. GS-461203 (djelatni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNA i RNA polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNA polimeraze.
Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je neophodan kako za replikaciju RNA, tako i za sklapanje viriona HCV-a. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrižene rezistencije pokazuju da je velpatasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.
Antivirusno djelovanje
Vrijednosti 50 % učinkovite koncentracije (EC50) sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune duljine ili kimeričnih replikona koji kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz laboratorijskih sojeva navedene su u tablici 6. Vrijednosti EC50 sofosbuvira i velpatasvira protiv kliničkih izolata navedene su u tablici 7.
Tablica 6: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune duljine ili laboratorijskih kimeričnih replikona
| Genotip replikona | Sofosbuvir EC50, nMa | Velpatasvir EC50, nMa |
| 1a | 40 | 0,014 |
| 1b | 110 | 0,016 |
| 2a | 50 | 0,005 – 0,016c |
| 2b | 15b | 0,002 – 0,006c |
| 3a | 50 | 0,004 |
| 4a | 40 | 0,009 |
| 4d | ND | 0,004 |
| 5a | 15b | 0,021 – 0,054d |
| 6a | 14b | 0,006 – 0,009 |
| 6e | ND | 0,130d |
ND = nije dostupno
-
Srednja vrijednost iz višestrukih pokusa istog laboratorijskog replikona.
-
Za testiranje su upotrijebljeni stabilni kimerični replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.
-
Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune duljine ili kimeričnih replikona NS5A koji nose gene NS5A pune duljine koji sadrže polimorfizme L31 ili M31.
-
Podaci iz kimeričnih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A 9 - 184.
Tablica 7: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS5A ili NS5B iz kliničkih izolata
| Genotip replikona | Replikoni koji sadrže NS5B iz kliničkihizolata | Replikoni koji sadrže NS5A iz kliničkihizolata | ||
| Broj kliničkih izolata | Medijan EC50 sofosbuvira, nM(raspon) | Broj kliničkih izolata | Medijan EC50 velpatasvira, nM(raspon) | |
| 1a | 67 | 62 (29-128) | 23 | 0,019 (0,011-0,078) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) | 34 | 0,012 (0,005-0,500) |
| 2a | 15 | 29 (14-81) | 8 | 0,011 (0,006-0,364) |
| 2b | ND | ND | 16 | 0,002 (0,0003-0,007) |
| 3a | 106 | 81 (24-181) | 38 | 0,005 (0,002-1,871) |
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 (0,001-0,004) |
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 (0,004-0,011) |
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 (0,002-0,006) |
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 (0,001-0,019) |
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 (0,0005-0,113) |
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 (0,005-0,433) |
ND = nije dostupno
Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na djelovanje sofosbuvira protiv HCV-a, ali je smanjila djelovanje velpatasvira protiv HCV-a za 13 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Procjena sofosbuvira u kombinaciji s velpatasvirom nije pokazala nikakav antagonistički učinak u smanjenju razina HCV RNA u stanicama replikona.
Rezistencija
U staničnoj kulturi
Replikoni HCV-a smanjene osjetljivosti na sofosbuvir odabrani su u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6 dovela je do smanjene osjetljivosti na sofosbuvir za 2 do 18 puta i smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89 % do 99 % u usporedbi s odgovarajućim divljim tipom. U biokemijskim testovima, sposobnost aktivnog trifosfata sofosbuvira (GS-461203) da inhibira rekombinantne polimeraze NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji eksprimiraju supstituciju S28ST bila je smanjena u usporedbi s njegovom sposobnosti da inhibira
divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, na što ukazuje povećanje u 50 % inhibitornoj koncentraciji (IC50) za 8,5 do 24 puta.
In vitro odabir replikona HCV-a smanjene osjetljivosti na velpatasvir proveden je u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Odabrane su varijante na mjestima povezanim s rezistencijom NS5A 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93. Varijante povezane s rezistencijom (RAVs) odabrane u dva ili više genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih RAV-ova NS5A pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene osjetljivosti velpatasvira za
-
100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u genotipu 3 te L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nikakve pojedinačne supstitucije ispitane u genotipovima 2a, 4a ili 5a nisu dovele do smanjenja osjetljivosti velpatasvira za
-
100 puta. Kombinacije ovih varijanti često su pokazale veća smanjenja osjetljivosti na velpatasvir nego samo jedan RAV.
U kliničkim ispitivanjima
Ispitivanja u bolesnika bez ciroze i bolesnika s kompenziranom cirozom
U objedinjenoj analizi bolesnika bez ciroze ili s kompenziranom cirozom koji su primali lijek Epclusa tijekom 12 tjedana u trima ispitivanjima faze 3, 12 bolesnika (2 s genotipom 1 i 10 s genotipom 3) ispunjavalo je kriterije za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Jedan dodatni bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 3 na početku ispitivanja, ponovno je zaražen HCV-om genotipa 1a pri virološkom neuspjehu te je isključen iz virološke analize. Nijedan bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 nije imao virološki neuspjeh.
Od 2 bolesnika s genotipom 1 kod koja je došlo do virološkog neuspjeha, jedan bolesnik imao je virus s pojavom NS5A RAV-a Y93N dok je drugi imao virus s pojavom NS5A RAV-a L31I/V i Y93H pri virološkom neuspjehu. Oba bolesnika imala su na početku ispitivanja virus koji je nosio NS5A
RAV-ove. U ova 2 bolesnika nisu opažene varijante NS5B povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore pri neuspjehu.
Od 10 bolesnika s genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha, Y93H opažen je u svih 10 bolesnika pri neuspjehu (6 je imalo pojavu Y93H nakon liječenja, a 4 bolesnika imala su Y93H na početku liječenja i poslije liječenja). U ovih 10 bolesnika nisu opažene varijante NS5B povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore pri neuspjehu.
Ispitivanja u bolesnika s dekompenziranom cirozom
U jednom ispitivanju faze 3 u bolesnika s dekompenziranom cirozom koji su primali lijek
Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana, 3 bolesnika (1 s genotipom 1 i 2 s genotipom 3) ispunjavala su kriterije za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Nijedan bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 iz skupine koja je primala lijek Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana nije imao virološki neuspjeh.
Jedan bolesnik s virološkim neuspjehom zaražen HCV-om genotipa 1 nije imao NS5A ili NS5B RAV- ove pri neuspjehu.
Od 2 bolesnika s genotipom 3 kod koja je došlo do virološkog neuspjeha, jedan je imao pojavu NS5A RAV-a Y93H pri neuspjehu. Drugi je bolesnik imao virus s Y93H na početku ispitivanja i virološki neuspjeh te je također razvio niske razine (< 5 %) varijante NS5B povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore N142T i E237G pri neuspjehu. Farmakokinetički podaci toga bolesnika bili su konzistentni s nepridržavanjem liječenja.
U ovom su ispitivanju 2 bolesnika liječena lijekom Epclusa tijekom 12 ili 24 tjedna bez ribavirina
imala pojavu NS5B S282T pri niskim razinama (< 5 %) uz L159F.
Učinak početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja
Ispitivanja u bolesnika bez ciroze i bolesnika s kompenziranom cirozom
Provedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja u bolesnika bez ciroze ili s kompenziranom cirozom u trima kliničkim ispitivanjima faze 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3). Od 1035 bolesnika liječenih sofosbuvirom/velpatasvirom u trima kliničkim ispitivanjima faze 3, 1023 bolesnika bila su uključena u analizu NS5A RAV-ova; 7 bolesnika bilo je isključeno jer nisu postigli ni održani virološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR12) niti su imali virološki neuspjeh, a 5 dodatnih bolesnika isključeno je zbog neuspjeha sekvenciranja NS5A gena. U objedinjenim analizama ispitivanja faze 3, u 380/1023 bolesnika (37 %) virus je imao početne NS5A RAV-ove. Bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 i 6 imali su veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70 %, 63 % odnosno 52 %) u usporedbi s bolesnicima s infekcijom HCV-om genotipa 1 (23 %), genotipa 3 (16 %) i genotipa 5 (18 %).
Početni RAV-ovi nisu utjecali na stope SVR12 u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 što je sažeto prikazano u tablici 8. Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 3 s početnim NS5A RAV-om Y93H imali su nižu stopu SVR12 od bolesnika bez Y93H poslije liječenja lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana, što je sažeto prikazano u tablici 9. U ispitivanju ASTRAL-3, Y93H RAV utvrđen je na početku u 9 % bolesnika liječenih lijekom Epclusa.
Tablica 8: SVR12 u bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima ili bez njih prema genotipu HCV-a (ispitivanja ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3
| Epclusa 12 tjedana | ||||
| Genotip 1 | Genotip 3 | Genotipovi 2, 4, 5 ili 6 | Ukupno | |
| S bilo kojim početnimNS5A RAV-ovima | 97 % (73/75) | 88 % (38/43) | 100 % (262/262) | 98 % (373/380) |
| Bez početnih NS5ARAV-ova | 100 % (251/251) | 97 % (225/231) | 100 % (161/161) | 99 % (637/643) |
Tablica 9: SVR12 u bolesnika s početnim Y93H ili bez njega, 1 % granične vrijednosti (populacijska skupina za analizu rezistencije) ASTRAL-3
| Epclusa 12 tjedana | |||
| Svi ispitanici(n = 274) | S cirozom(n = 80) | Bez ciroze(n = 197) | |
| Ukupno | 95,3 % (263/274) | 91,3 % (73/80) | 97,9 % (190/194) |
| 95 % CI | 92,9 % do 98,0 % | 82,8 % do 96,4 % | 92,8 % do 98,6 % |
| SVR s Y93H | 84,0 % (21/25) | 50,0 % (2/4) | 90,5 % (19/21) |
| 95 % CI | 63,9 % do 95,5 % | 6,8 % do 93,2 % | 69,6 % do 98,8 % |
| SVR bez Y93H | 96,4 % (242/249) | 93,4 % (71/76) | 98,8 % (171/173) |
| 95 % CI | 94,3 % do 98,9 % | 85,3 % do 97,8 % | 95,9 % do 99,9 % |
Varijanta NS5B S282T povezana s rezistencijom na nukleozidne inhibitore nije opažena u početnoj NS5B sekvenci ni u jednog bolesnika u ispitivanjima faze 3. SVR12 je postignut u svih 77 bolesnika koji su na početku imali varijante NS5B povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.
Ispitivanja u bolesnika s dekompenziranom cirozom (CPT stadij B)
Provedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja u bolesnika s kompenziranom cirozom u jednom ispitivanju faze 3 (ASTRAL-4). Od 87 bolesnika liječenih lijekom Epclusa + RBV, 85 bolesnika su bila uključena u analizu NS5A
RAV-ova; 2 bolesnika bila su isključena jer nisu postigli SVR12 niti virološki neuspjeh. Među bolesnicima koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana, 29 % (25/85) bolesnika imalo je početni virus s NS5A RAV-om: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) i 50 % (1/2) bilo je zaraženo HCV-om genotipa 1, 2, 3 odnosno 4.
SVR12 u bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima ili bez njih u skupini koja je primala lijek
Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana u ovom ispitivanju prikazan je u tablici 10.
Tablica 10: SVR12 u bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima ili bez njih prema genotipu HCV-a (ispitivanje ASTRAL-4)
| Epclusa + RBV 12 tjedana | ||||
| Genotip 1 | Genotip 3 | Genotip 2 ili 4 | Ukupno | |
| S bilo kojim početnim NS5A RAV-om | 100 % (19/19) | 50 % (1/2) | 100 % (4/4) | 96 % (24/25) |
| Bez početnih NS5A RAV-ova | 98 % (46/47) | 91 % (10/11) | 100 % (2/2) | 98 % (58/60) |
Jedan bolesnik zaražen HCV-om genotipa 3 koji je imao početne NS5A RAV-ove i nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku; farmakokinetički podaci ovog bolesnika bili su konzistentni s nepridržavanjem liječenja.
Tri bolesnika u skupini koja je primala lijek Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana imala su na početku varijante NS5B povezane s rezistencijom na nukleozidne inhibitore (N142T i L159F) te su sva tri bolesnika postigla SVR12.
Pedijatrijska populacija
Prisutnost NS5A i NS5B RAV-ova nije utjecala na ishod liječenja; svi bolesnici s početnim NS5A
(n = 29) ili NS5B NI (n = 6) RAV-ovima postigli su SVR nakon 12 tjedana liječenja lijekom Epclusa. Ukrižena rezistencija
In vitro podaci ukazuju da je većina NS5A RAV-ova koji dovode do rezistencije na ledipasvir i daklatasvir ostala osjetljiva na velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno djelatan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane s rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane s rezistencijom na velpatasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir bili su potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge skupine direktno djelujućih antivirotika različitih mehanizama djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i
NS3 inhibitori proteaze. Djelotvornost lijeka Epclusa nije procijenjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje drugim režimom koji uključuje inhibitor NS5A bilo neuspješno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Epclusa procijenjena je u trima ispitivanjima faze 3 u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 s kompenziranom cirozom ili bez nje, u jednom ispitivanju faze 3 u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 s dekompenziranom cirozom, jednom ispitivanju faze 3 u bolesnika s koinfekcijom virusima HCV/HIV-1 s HCV-om genotipa 1 do 6 i u jednom ispitivanju faze 2 u bolesnika s infekcijom HCV-om i ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu, što je sažeto prikazano u tablici 11.
Tablica 11: Ispitivanja provedena s lijekom Epclusa u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 i 6
| Ispitivanje | Populacija | Skupine u ispitivanju(Broj liječenih bolesnika) |
| ASTRAL-1 | Genotip 1, 2, 4, 5 i 6TN i TE, bez ciroze ili s kompenziranom cirozom | Epclusa 12 tjedana (624)Placebo 12 tjedana (116) |
| ASTRAL-2 | Genotip 2TN i TE, bez ciroze ili s kompenziranom cirozom | Epclusa 12 tjedana (134)SOF+RBV 12 tjedana (132) |
| ASTRAL-3 | Genotip 3TN i TE, bez ciroze ili s kompenziranom cirozom | Epclusa 12 tjedana (277)SOF+RBV 24 tjedna (275) |
| Ispitivanje | Populacija | Skupine u ispitivanju (Broj liječenih bolesnika) |
| ASTRAL-4 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, s dekompenziranom cirozom CPT stadija B | Epclusa 12 tjedana (90)Epclusa + RBV 12 tjedana (87)Epclusa 24 tjedna (90) |
| ASTRAL-5 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, bez ciroze ili s kompenziranom cirozom, s koinfekcijom virusima HCV/HIV-1 | Epclusa 12 tjedana (106) |
| GS-US-342-4062 | TN i TE, s cirozom ili bez nje, s ESRD-om kojije zahtijevao dijalizu | Epclusa 12 tjedana (59) |
TN = engl. treatment-naïve patients = bolesnici koji prethodno nisu liječeni; TE = engl. treatment-experienced patients = prethodno liječeni bolesnici (uključujući one u kojih režim temeljen na peginterferonu alfa + ribavirin s inhibitorom HCV proteaze ili bez njega nije bio uspješan)
Doza ribavirina ovisila je o tjelesnoj težini (1000 mg na dan primijenjeno u dvije podijeljene doze za bolesnike < 75 kg i 1200 mg za bolesnike ≥ 75 kg) i primijenjena je u dvije podijeljene doze kad se davala u kombinaciji sa sofosbuvirom u ispitivanjima ASTRAL-2 i ASTRAL-3 ili u kombinaciji s lijekom Epclusa u ispitivanju ASTRAL-4. Prilagodbe doze ribavirina provedene su sukladno informacijama o propisivanju ribavirina. Vrijednosti HCV RNA u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene s pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (inačica 2.0) s donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/ml. Održani virološki odgovor (SVR12), definiran kao HCV RNA manje od LLOQ u 12. tjednu nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje stope izlječenja HCV-a.
Klinička ispitivanja u bolesnika bez ciroze i bolesnika s kompenziranom cirozom Odrasli zaraženi HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 – ASTRAL-1 (ispitivanje 1138)
ASTRAL-1 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje za procjenu 12-tjednog liječenja lijekom Epclusa u usporedbi s 12 tjedana primanja placeba u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1, 2, 4 ili 6 randomizirani su u omjeru 5:1 za liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana ili primanje placeba tijekom 12 tjedana.
Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u skupinu s lijekom Epclusa. Randomizacija je stratificirana prema genotipu HCV-a (1, 2, 4, 6 i neutvrđen) i prisutnosti ili odsutnosti ciroze.
Demografska slika i značajke na početku ispitivanja uravnotežene su između skupine liječene lijekom Epclusa i skupine koja je primala placebo. Medijan dobi 740 liječenih bolesnika iznosio je 56 godina (raspon: od 18 do 82); 60 % bolesnika bili su muškarci; 79 % bijelci, 9 % crnci; 21 % bolesnika imalo je početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; udio bolesnika s genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 HCV-a bio je 53 %, 17 %, 19 %, 5 % odnosno 7 %; 69 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT);
74 % bolesnika imalo je početne razine HCV RNA od najmanje 800 000 IU/ml; 19 % bolesnika imalo
je kompenziranu cirozu; 32 % bilo je prethodno liječeno.
U tablici 12 predstavljen je SVR12 za ispitivanje ASTRAL-1 prema genotipu HCV-a. Nijedan bolesnik u skupini s placebom nije postigao SVR12.
Tablica 12: SVR12 u ispitivanju ASTRAL-1 prema genotipu HCV-a
| Epclusa 12 tjedana(n = 624) | ||||||||
| Ukupno (sviGT-ovi) (n = 624) | GT-1 | GT-2(n = 104) | GT-4(n = 116) | GT-5 (n = 35) | GT-6 (n = 41) | |||
| GT-1a (n = 210) | GT-1b (n = 118) | Ukupno (n = 328) | ||||||
| SVR12 | 99 %(618/624) | 98 %(206/210) | 99 %(117/118) | 98 %(323/328) | 100 %(104/104) | 100 %(116/116) | 97 %(34/35) | 100 %(41/41) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||||||||
| Virološkineuspjeh uz liječenje | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Relapsa | < 1 %2/623 | < 1 %1/209 | 1 %1/118 | 1 %2/327 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Ostalob | 1 %4/624 | 1 %3/210 | 0/118 | 1 %3/328 | 0/104 | 0/116 | 3 %1/35 | 0/41 |
GT = genotip
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha.
Odrasli zaraženi HCV-om genotipa 2 – ASTRAL-2 (ispitivanje 1139)
ASTRAL-2 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem se procjenjivalo 12 tjedana liječenja lijekom Epclusa u usporedbi s 12 tjedana liječenja primjenom SOF+RBV u bolesnika koji su imali infekciju HCV-om genotipa 2. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 za liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana ili SOF+RBV tijekom 12 tjedana. Randomizacija je stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i prema prethodnom liječenju (bolesnici koji prethodno nisu liječeni naspram prethodno liječenih bolesnika).
Demografska slika i značajke na početku ispitivanja uravnotežene su između dviju liječenih skupina. Medijan dobi 266 liječenih bolesnika iznosio je 58 godina (raspon: od 23 do 81); 59 % bolesnika bili su muškarci; 88 % bijelci, 7 % crnci; 33 % bolesnika imalo je početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 62 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 80 % bolesnika imalo je početne razine HCV RNA od najmanje 800 000 IU/ml; 14 % imalo je kompenziranu cirozu; 15 % bilo je prethodno liječeno.
U tablici 13 predstavljen je SVR12 za ispitivanje ASTRAL-2.
Tablica 13: SVR12 u ispitivanju ASTRAL-2 (genotip 2 HCV-a)
| Epclusa 12 tjedana(n = 134) | SOF+RBV12 tjedana(n = 132) | |
| SVR12 | 99 % (133/134) | 94 % (124/132) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/134 | 0/132 |
| Relapsa | 0/133 | 5 % (6/132) |
| Ostalob | 1 % (1/134) | 2 % (2/132) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana pokazalo je statističku superiornost (p = 0,018) nad liječenjem sa SOF + RBV tijekom 12 tjedana (razlika u liječenju +5,2 %; 95 %-tni interval pouzdanosti: +0,2 % do +10,3 %.
Odrasli zaraženi HCV-om genotipa 3 – ASTRAL-3 (ispitivanje 1140)
ASTRAL-3 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem se procjenjivalo 12 tjedana liječenja lijekom Epclusa u usporedbi s 24 tjedna liječenja sa SOF + RBV u bolesnika koji su imali infekciju HCV-om genotipa 3. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 za liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana ili sa SOF + RBV tijekom 24 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i prethodnom liječenju (bolesnici koji prethodno nisu liječeni naspram prethodno liječenih bolesnika).
Demografska slika i značajke na početku ispitivanja uravnotežene su između dviju liječenih skupina. Medijan dobi 552 liječena bolesnika iznosio je 52 godine (raspon: od 19 do 76); 62 % bolesnika bili su muškarci; 89 % bijelci, 9 % Azijci; 1 % crnci; 20 % bolesnika imalo je početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 61 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70 % bolesnika imalo je početne razine HCV RNA od najmanje 800 000 IU/ml; 30 % imalo je kompenziranu cirozu; 26 % je prethodno liječeno.
U tablici 14 predstavljen je SVR12 za ispitivanje ASTRAL-3.
Tablica 14: SVR12 u ispitivanju ASTRAL-3 (genotip 3 HCV-a)
| Epclusa 12 tjedana(n = 277) | SOF+RBV24 tjedna(n = 275) | |
| SVR12 | 95 % (264/277) | 80 % (221/275) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/277 | < 1 % (1/275) |
| Relapsa | 4 % (11/276) | 14 % (38/272) |
| Ostalob | 1 % (2/277) | 5 % (15/275) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana pokazalo je statističku superiornost (p < 0,001) u usporedbi s liječenjem sa SOF + RBV tijekom 24 tjedna (razlika u liječenju +14,8 %; 95 %-tni interval pouzdanosti: +9,6 % do +20,0 %).
SVR12 za odabrane podskupine prikazan je u tablici 15.
Tablica 15: SVR12 u odabranim podskupinama u ispitivanju ASTRAL-3 (genotip 3 HCV-a)
| Epclusa12 tjedana | SOF+RBV24 tjednaa | |||
| SVR12 | Bolesnici kojiprethodno nisu bili liječeni(n = 206) | Prethodno liječenibolesnici (n = 71) | Bolesnici kojiprethodno nisu bili liječeni(n = 201) | Prethodno liječenibolesnici (n = 69) |
| Bez ciroze | 98 % (160/163) | 91 % (31/34) | 90 % (141/156) | 71 % (22/31) |
| S cirozom | 93 % (40/43) | 89 % (33/37) | 73 % (33/45) | 58 % (22/38) |
-
Pet bolesnika u kojih je nedostajao status ciroze u skupini SOF+RBV tijekom 24 tjedna bili su isključeni iz analize ove podskupine.
Klinička ispitivanja u bolesnika s dekompenziranom cirozom – ASTRAL-4 (ispitivanje 1137) ASTRAL-4 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje u bolesnika s genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 HCV-a i cirozom CPT stadija B. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 za liječenje lijekom Epclusa tijekom 12 tjedana ili Epclusa + RBV tijekom 12 tjedana ili lijekom Epclusa tijekom
24 tjedna. Randomizacija je stratificirana prema genotipu (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neutvrđeno) HCV-a.
Demografska slika i značajke na početku ispitivanja uravnotežene su između liječenih skupina. Medijan dobi 267 liječenih bolesnika iznosio je 59 godina (raspon: od 40 do 73); 70 % bolesnika bili su muškarci; 90 % bili su bijelci; 6 % bili su crnci; 42 % imalo je početni indeks tjelesne mase od
najmanje 30 kg/m2. Udjeli bolesnika s genotipom 1, 2, 3, 4 ili 6 HCV-a bili su 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, odnosno < 1 % (1 bolesnik). Nije bio uključen nijedan bolesnik s genotipom 5 HCV-a; 76 % bolesnika imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56 % bolesnika imalo je razine HCV RNA od najmanje
800 000 IU/ml, 55 % bilo je prethodno liječeno; 90 % i 95 % bolesnika imalo je cirozu CPT stadija B odnosno rezultat modela za završni stadij bolesti jetre (engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD) ≤ 15 na početku.
U tablici 16 predstavljen je SVR12 za ispitivanje ASTRAL-4 prema genotipu HCV-a.
Tablica 16: SVR12 u ispitivanju ASTRAL-4 prema genotipu HCV-a
| Epclusa12 tjedana(n = 90) | Epclusa + RBV12 tjedana(n = 87) | Epclusa 24 tjedna(n = 90) | |
| Ukupni SVR12 | 83 % (75/90) | 94 % (82/87) | 86 % (77/90) |
| Genotip 1 | 88 % (60/68) | 96 % (65/68) | 92 % (65/71) |
| Genotip 1a | 88 % (44/50) | 94 % (51/54) | 93 % (51/55) |
| Genotip 1b | 89 % (16/18) | 100 % (14/14) | 88 % (14/16) |
| Genotip 3 | 50 % (7/14) | 85 % (11/13) | 50 % (6/12) |
| Genotip 2, 4 i 6 | 100 % (8/8)a | 100 % (6/6)b | 86 % (6/7)c |
-
n = 4 za genotip 2 i n = 4 za genotip 4
-
n = 4 za genotip 2 i n = 2 za genotip 4
-
n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 i n = 1 za genotip 6.
U tablici 17 predstavljeni su virološki ishodi za bolesnike s genotipom 1 ili 3 HCV infekcije u ispitivanju ASTRAL-4.
Nijedan bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 nije imao virološki neuspjeh.
Tablica 17: Virološki ishod u bolesnika s genotipom 1 i 3 infekcije HCV-om u ispitivanju ASTRAL-4.
| Epclusa 12 tjedana | Epclusa + RBV 12 tjedana | Epclusa 24 tjedna | |
| Virološki neuspjeh (relaps i neuspjeh za vrijeme liječenja) | |||
| Genotip 1a | 7 % (5/68) | 1 % (1/68) | 4 % (3/71) |
| Genotip 1a | 6 % (3/50) | 2 % (1/54) | 4 % (2/55) |
| Genotip 1b | 11 % (2/18) | 0 % (0/14) | 6 % (1/16) |
| Genotip 3 | 43 % (6/14) | 15 % (2b/13) | 42 % (5c/12) |
| Ostalod | 5 % (4/82) | 2 % (2/81) | 5 % (4/83) |
-
Nijedan bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1 nije imao virološki neuspjeh tijekom liječenja.
-
Jedan bolesnik imao je virološki neuspjeh tijekom liječenja; farmakokinetički podaci ovog bolesnika bili su konzistentni s nepridržavanjem liječenja.
-
Jedan bolesnik imao je virološki neuspjeh tijekom liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha.
Pronađene promjene parametara u CPT sustavu bodovanja u bolesnika koji su postigli SVR12 u ASTRAL-4 (sva tri režima) prikazane su u tablici 18.
Tablica 18: Promjene parametara u CPT sustavu bodovanja od početnih vrijednosti do 12. tjedna i 24. tjedna nakon liječenja kod bolesnika koji su postigli SVR12, ASTRAL-4
| Albumin | Bilirubin | INR | Ascites | Encefalopatija | |
| 12. tjedan nakon liječenja (N = 236), % (n/N) | |||||
| Smanjenirezultat (poboljšanje) | 34,5 % (79/229) | 17,9 % (41/229) | 2,2 % (5/229) | 7,9 % (18/229) | 5,2 % (12/229) |
| Bez promjene | 60,3 %(138/229) | 76,4 %(175/229) | 96,5 %(221/229) | 89,1 %(204/229) | 91,3 %(209/229) |
| Albumin | Bilirubin | INR | Ascites | Encefalopatija | |
| Povećani rezultat(pogoršanje) | 5,2 % (12/229) | 5,7 % (13/229) | 1,3 % (3/229) | 3,1 % (7/229) | 3,5 % (8/229) |
| Bez procjene | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 24. tjedan nakon liječenja (N = 236), % (n/N) | |||||
| Smanjeni rezultat(poboljšanje) | 39,4 % (84/213) | 16,4 % (35/213) | 2,3 % (5/213) | 15,0 % (32/213) | 9,4 % (20/213) |
| Bez promjene | 54,0 %(115/213) | 80,8 %(172/213) | 94,8 %(202/213) | 81,2 %(173/213) | 88,3 %(188/213) |
| Povećanirezultat (pogoršanje) | 6,6 % (14/213) | 2,8 % (6/213) | 2,8 % (6/213) | 3,8 % (8/213) | 2,3 % (5/213) |
| Bez procjene | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
Napomena: početna učestalost ascitesa bila je: 20 % bez, 77 % blaga/umjerena, 3 % teška početna učestalost encefalopatije bila je 38 % bez, 62 % stadij 1-2.
Klinička ispitivanja u bolesnika s koinfekcijom virusima HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (ispitivanje 1202) U ispitivanju ASTRAL-5 procjenjivalo se 12 tjedana liječenja lijekom Epclusa u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji su istodobno bili zaraženi virusom HIV-1 (HCV genotipa 5 i 6 bio je dopušten, ali nijedan bolesnik s genotipom 5 ili 6 HCV-a nije uključen u analizu). Bolesnici su bili na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji za HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat ili abakavir/lamivudin primijenjen s ritonavirom pojačanim inhibitorom proteaze (atazanavir, darunavir ili lopinavir), rilpivirin, raltegravir ili emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat/elvitegravir/kobicistat.
Medijan dobi 106 liječenih bolesnika iznosio je 57 godina (raspon: od 25 do 72); 86 % bolesnika bili
su muškarci; 51 % bijelci, 45 % crnci; 22 % bolesnika imalo je početni indeks tjelesne mase
≥ 30 kg/m2; 19 bolesnika (18 %) imalo je kompenziranu cirozu; 29 % bilo je prethodno liječeno. Ukupna srednja vrijednost broja CD4+ stanica bila je 598 stanica/μl (raspon: 183 − 1513 stanica/μl).
U tablici 19 prikazan je SVR12 za ispitivanje ASTRAL-5 prema genotipu HCV-a.
Tablica 19: SVR12 u ispitivanju ASTRAL-5 prema genotipu HCV-a
| Epclusa 12 tjedana(n = 106) | |||||||
| Ukupno (svi GT-ovi) (n = 106) | GT-1 | GT-2 (n = 11) | GT-3 (n = 12) | GT-4 (n = 5) | |||
| GT-1a(n = 66) | GT-1b(n = 12) | Ukupno(n = 78) | |||||
| SVR12 | 95 %(101/106) | 95 %(63/66) | 92 %(11/12) | 95 %(74/78) | 100 %(11/11) | 92 %(11/12) | 100 %(5/5) |
| Ishod u bolesnika bez SVR | |||||||
| Virološkineuspjeh uz liječenje | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| Relapsa | 2 %(2/103) | 3 %(2/65) | 0/11 | 3 %(2/76) | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| Ostalob | 3 %(3/106) | 2 %(1/66) | 8 %(1/12) | 3 %(2/78) | 0/11 | 8 %(1/12) | 0/5 |
GT = genotip
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha.
SVR12 postiglo je 19/19 bolesnika s cirozom. Nijedan bolesnik nije imao HIV-1 povrat (rebound) tijekom ispitivanja, a broj CD4+ stanica bio je stabilan tijekom liječenja.
Klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega – ispitivanje 4062
Ispitivanje 4062 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje u kojem je procijenjeno 12-tjedno liječenje lijekom Epclusa u 59 bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu. Udjeli bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 6 odnosno neutvrđenim bili su 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % odnosno 9 %. Na početku ispitivanja, 29 % bolesnika imalo je cirozu, 22 % bilo je prethodno liječeno, 32 % imalo je transplantiran bubreg, 92 % bilo je na hemodijalizi, a 8 % na peritonejskoj dijalizi; srednja vrijednost trajanja liječenja dijalizom iznosila je 7,3 godine (raspon: od 0 do
40 godina). Ukupna stopa SVR-a bila je 95 % (56/59); od tri bolesnika koja nisu postigla SVR12, u jednog je bolesnika koji je završio liječenje lijekom Epclusa zabilježen relaps, a dva bolesnika nisu ispunila kriterije virološkog uspjeha.
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost 12-tjednog liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom u HCV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina procijenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 u
214 bolesnika zaraženih HCV-om.
Bolesnici u dobi od 12 do < 18 godina:
Sofosbuvir/velpatasvir procijenjen je u 102 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaražena HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6. Ukupno 80 bolesnika (78 %) prethodno nije bilo liječeno, dok su 22 bolesnika (22 %) prethodno liječena. Medijan dobi iznosio je 15 godina (raspon: od 12 do 17); 51% bolesnika bile su žene; 73 % bijelci, 9 % crnci, a 11 % Azijci; 14 % bolesnika bili su Latinoamerikanci; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 22,7 kg/m2 (raspon: od 12,9 do 48,9 kg/m2); srednja vrijednost tjelesne težine bila je 61 kg (raspon: od 22 do 147 kg); u 58 % početne razine HCV RNA bile su veće ili jednake 800 000 IU/ml; udio ispitanika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bio je 74 %, 6 %, 12 %, 2 % odnosno 6 %; nijedan bolesnik nije imao poznatu cirozu. Većina je bolesnika (89 %) bila zaražena putem vertikalne transmisije.
Ukupna stopa SVR-a bila je 95 % (97/102), 93 % (71/76) u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, a 100 % u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 2 (6/6), genotipa 3 (12/12), genotipa 4 (2/2) i genotipa 6 (6/6). U jednog bolesnika koji je prijevremeno prekinuo liječenje zabilježen je relaps; ostala četiri bolesnika u kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterije virološkog neuspjeha (npr. ne može ih se pratiti nakon ispitivanja).
Bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina:
Sofosbuvir/velpatasvir procijenjen je u 71 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4. Ukupno 67 bolesnika (94 %) prethodno nije bilo liječeno, dok su 4 bolesnika
(6 %) prethodno liječena. Medijan dobi iznosio je 8 godina (raspon: od 6 do 11); 54 % bolesnika bile su žene; 90 % bijelci, 6 % crnci, a 1 % Azijci; 10 % bili su Latinoamerikanci; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 17,4 kg/m2 (raspon: od 12,8 do 30,9 kg/m2); srednja vrijednost tjelesne težine bila je 30 kg (raspon: od 18 do 78 kg); 48% imalo je početne vrijednosti HCV RNA veće ili jednake 800 000 IU/ml; udio bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bio je 76 %, 3 %, 15 % odnosno 6 %; nijedan bolesnik nije imao poznatu cirozu. Većina je bolesnika (94 %) bila zaražena putem vertikalne transmisije.
Ukupna stopa SVR-a iznosila je 93 % (66/71), 93 % (50/54) u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 91 % (10/11) u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 3, a 100 % u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 2 (2/2) i genotipa 4 (4/4). U jednog bolesnika zabilježen je virološki neuspjeh
tijekom liječenja; ostala četiri bolesnika u kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterije virološkog neuspjeha (npr. ne može ih se pratiti nakon ispitivanja).
Bolesnici u dobi od 3 do < 6 godina:
Sofosbuvir/velpatasvir procijenjen je u 41 prethodno neliječenog bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina zaraženog HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4. Medijan dobi iznosio je 4 godine (raspon: od 3 do 5); 59 % bolesnika bile su djevojčice; 78 % bijelci, 7 % crnci; 10 % bili su Latinoamerikanci; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 17,0 kg/m2 (raspon: od 13,9 do 22,0 kg/m2); srednja vrijednost tjelesne težine bila je 19 kg (raspon: od 13 do 35 kg); 49 % imalo je početne vrijednosti HCV RNA
≥ 800 000 IU/ml; udio bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bio je 78 %, 15 %, 5 %
odnosno 2 %; nijedan bolesnik nije imao poznatu cirozu. Većina je bolesnika (98 %) bila zaražena putem vertikalne transmisije.
Ukupna stopa SVR-a iznosila je 83 % (34/41), 88 % (28/32) u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 50 % (3/6) u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 2, a 100 % u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 3 (2/2) i genotipa 4 (1/1). Ni u jednog bolesnika nije zabilježen virološki neuspjeh ili relaps tijekom liječenja. Sedam bolesnika u kojih nije postignut SVR12 nije ispunilo kriterije virološkog neuspjeha (npr. ne može ih se pratiti nakon ispitivanja).
Starije osobe
Klinička ispitivanja lijeka Epclusa uključivala su 156 bolesnika u dobi od 65 godina i više (12 % ukupnog broja bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze 3). Stope odgovora opažene za bolesnike u dobi ≥ 65 godina bile su slične onima u bolesnika u dobi < 65 godina u svim terapijskim skupinama.
Apsorpcija
Farmakokinetička svojstva sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ocijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nakon peroralne primjene lijeka Epclusa, sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je 1 sat nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 3 sata nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije velpatasvira opažen je 3 sata nakon uzimanja doze.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u HCV-om zaraženih bolesnika, srednje vrijednosti AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i velpatasvir (n = 1425) bile su 1260, 13 970 odnosno 2970 ng•h/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir, GS-331007 i velpatasvir iznosio je 566, 868 odnosno 259 ng/ml. AUC0-24 i Cmax
sofosbuvira i GS-331007 bili su slični u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika zaraženih HCV-om. U
odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 331), AUC0-24 i Cmax velpatasvira u bolesnika zaraženih HCV-om iznosili su 37 % manje odnosno 41 % manje.
Utjecaj hrane
U odnosu na uvjete natašte primjena jedne doze lijeka Epclusa s obrokom s umjerenim udjelom masti (~600 kcal, 30 % masti) ili obrokom s visokim udjelom masti (~800 kcal, 50 % masti) rezultiralo je povećanjem AUC0-inf velpatasvira od 34 % odnosno 21 % i povećanjem Cmax velpatasvira od 31 % odnosno 5 %. Obrok s umjerenim ili visokim udjelom masti povećao je AUC0-inf sofosbuvira za 60 % odnosno 78 %, no nije značajno utjecao na Cmax sofosbuvira. Obrok s umjerenim ili visokim udjelom masti nije izmijenio AUC0-inf GS-331007, ali je rezultirao smanjenjem njegovog Cmax od 25 % odnosno 37 %. Stope odgovora u ispitivanjima faze 3 bile su slične u bolesnika zaraženih HCV-om koji su primali lijek Epclusa s hranom ili bez nje. Epclusa se može primjenjivati bez obzira na hranu.
Distribucija
Sofosbuvir je približno 61 - 65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer
[14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.
Velpatasvir je > 99,5 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između
0,52 i 0,67.
Biotransformacija
Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri pri čemu nastaje farmakološki djelatan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencijsku hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida.
Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nisu supstrati ili inhibitori enzima UGT1A1 ili CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, udio GS-331007 u ukupnoj sistemskoj izloženosti iznosio je > 90 %.
Velpatasvir je supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, većina (> 98 %) radioaktivnosti u plazmi bila je ishodišni lijek. Monohidroksilirani i desmetilirani velpatasvir bili su metaboliti prepoznati u ljudskoj plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici.
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 25 sati.
Nakon jedne peroralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 95 % i sastojala se od približno 94 % one otkrivene u stolici i 0,4 % u mokraći. Nepromijenjeni je velpatasvir bio glavni oblik u stolici sa srednjim udjelom od 77 % primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) i desmetilirani
velpatasvir (3,0 %). Ovi podaci ukazuju da je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije velpatasvira. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijan terminalnog poluvijeka velpatasvira iznosio je približno 15 sati.
Linearnost/nelinearnost
AUC velpatasvira povećava se gotovo proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 1200 mg.
In vitro potencijal interakcija lijek-lijek sofosbuvira/velpatasvira
Sofosbuvir i velpatasvir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a, dok GS-331007 to nije. Velpatasvir je također supstrat OATP1B. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor prijenosnika lijeka P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3 i njegova uključenost u interakcije lijeka s ovim prijenosnicima primarno je ograničena na proces apsorpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji u plazmi, velpatasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), natrij taurokolat kotransportnog proteina (engl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili prijenosnika organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) 1, bubrežnih prijenosnika OCT2, OAT1, OAT3, proteina povezanog s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein, MRP2) ili proteina ekstruzije više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1 ili enzima CYP ili uridin glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, MRP2, BSEP-a, OATP1B1, OATP1B3, i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i spol
Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, GS-331007 ili velpatasvira kojima bi uzrok bila rasa ili spol.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (od 18 do 82 godine), dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru, GS-331007 ili velpatasviru.
Oštećenje bubrega
Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost komponentama lijeka Epclusa u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 20.
Tablica 20: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru,
GS-331007 i velpatasviru u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega
| HCV-negativni ispitanici | Ispitanici zaraženi | ||||||
| HCV-om | |||||||
| Blago | Umjereno | Teško | ESRD koji zahtijeva | Teško | ESRD | ||
| oštećenje | oštećenje | oštećenje | dijalizu | oštećenje | koji | ||
| bubrega | zahtijeva | ||||||
| bubrega | bubrega | bubrega | Doza 1 h | Doza 1 h | |||
| (eGFR ≥ 50 i | (eGFR ≥ 30 i | (eGFR | prije | poslije | (eGFR | dijalizu | |
| < 80 ml/min/1,73 m2) | < 50 ml/min/1,73 m2) | < 30 ml/min/1,73 m2) | dijalize | dijalize | < 30 ml/min/1,73 m2) | ||
| Sofosbuvir | 1,6 puta↑ | 2,1 puta↑ | 2,7 puta↑ | 1,3 puta↑ | 1,6 puta↑ | ~2 puta↑ | 1,8 puta↑ |
| GS-331007 | 1,6 puta↑ | 1,9 puta↑ | 5,5 puta↑ | ≥ 10 puta↑ | ≥ 20 puta↑ | ~7 puta↑ | 18 puta↑ |
| Velpatasvir | - | - | 1,5 puta↑ | - | - | - | 1,4 puta↑ |
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika s ESRD-om koji je zahtijevao hemodijalizu, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, u odnosu na bolesnike s normalnom
funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze.
U bolesnika zaraženih HCV-om i s teškim oštećenjem bubrega koji su liječeni dozom sofosbuvira od
200 mg i ribavirinom (n = 10) ili dozom sofosbuvira od 400 mg i ribavirinom (n = 10) tijekom 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom u dozi od 90/400 mg (n = 18) tijekom 12 tjedana, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana u HCV-negativnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira.
Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ispitana je u bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu liječenih lijekom Epclusa (n = 59) tijekom 12 tjedana, koji su uspoređeni s bolesnicima bez oštećenja bubrega u ispitivanjima sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na
bolesnike s normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bio je 126 % odnosno 143 % viši kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bio 18 % odnosno 9 % viši. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om ukazuje na to da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira u
HCV-negativnih odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost velpatasviru (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna težina
U odraslih, tjelesna težina nije imala klinički značajni učinak na izloženost sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacijske farmakokinetike.
Pedijatrijska populacija
Izloženosti sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina koji su primali peroralne doze sofosbuvira/velpatasvira od 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg ili
150 mg/37,5 mg jedanput na dan bile su slične onima u odraslih koji su primali sofosbuvir/velpatasvir u dozama od 400 mg/100 mg jedanput na dan.
Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Epclusa 150 mg/37,5 mg
Jezgra granula
kopovidon (E1208) laktoza hidrat
mikrokristalična celuloza (E460) umrežena karmelozanatrij (E468) koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)
lužnati kopoli (butadien/metakrilat) (E1205) talk (E553b)
stearatna kiselina (E570)
koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551)
l-tartaratna kiselina (E334)
Vrećice od poliester/aluminij/polietilen filma. Jedna kutija sadrži 28 vrećica.