Lutathera 370 MBq/mL otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lutathera 370 MBq/mL
Lijek Lutathera je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, progresivnih, dobro diferenciranih (G1 i G2), gastroenteropankreatičnih neuroendokrinih tumora pozitivnih na somatostatinske receptore (GEP-NET-ovi) u odraslih bolesnika.
Važne sigurnosne upute
Lijek Lutathera smiju primjenjivati samo osobe ovlaštene za rukovanje radiofarmaceuticima u namjenskom kliničkom okruženju (vidjeti dio 6.6) te nakon što kvalificirani liječnik pregleda bolesnika.
Identificiranje bolesnika
Prije započinjanja liječenja lijekom Lutathera oslikavanje somatostatinskih receptora (scintigrafijom ili pozitronskom emisijskom tomografijom [PET]) mora potvrditi prekomjernu ekspresiju tih receptora u tumorskom tkivu s unosom u tumor koji je najmanje jednak normalnom unosu u jetru.
Doziranje
Odrasli
Preporučeni režim liječenja lijekom Lutathera u odraslih sastoji se od 4 infuzije, gdje je aktivnost svake 7400 MBq. Preporučeni interval između svake primjene je 8 tjedana (±1 tjedan).
Informacije o prilagodbi doze radi zbrinjavanja teških ili nepodnošljivih nuspojava navedene su u odgovarajućem dijelu u nastavku.
Otopina aminokiselina
U svrhu zaštite bubrega potrebno je intravenski primijeniti otopinu aminokiselina koja sadrži L-lizin i L-arginin tijekom 4 sata (vidjeti sastav u Tablicama 1 i 2). Infuziju otopine aminokiselina potrebno je započeti 30 minuta prije početka infuzije lijeka Lutathera. Preporučena metoda primjene je infuzija otopine aminokiselina u jednu ruku i lijeka Lutathera u drugu ruku kroz odvojen venski pristup.
Međutim, ako dvije intravenske linije nisu moguće zbog lošeg venskog pristupa ili institucionalnog/kliničkog odabira, otopina aminokiselina i lijek Lutathera mogu se infundirati kroz istu liniju pomoću trosmjernog ventila, uzimajući u obzir brzinu protoka i održavanje venskog pristupa. Doza otopine aminokiselina ne smije se smanjivati čak i ako se primjenjuje smanjena doza lijeka Lutathera.
Otopina aminokiselina koja sadrži samo L-lizin i L-arginin u količinama navedenima u Tablici 1 prvi je izbor zbog manjeg ukupnog volumena za infuziju i manje osmolalnosti.
Otopina aminokiselina može se pripraviti kao magistralni pripravak, u skladu s dobrom praksom bolnice za pripremu sterilnih lijekova i prema sastavu navedenom u Tablici 1.
Tablica 1 Sastav magistralnog pripravka otopine aminokiselina
| Sastojak | Količina |
| L-lizin HCl | 25 g* |
| L-arginin HCl | 25 g** |
| Otopina natrijeva klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju, ili voda za injekcije | 1 L |
| * što odgovara 20,0 g L-lizina** što odgovara 20,7 g L-arginina | |
Umjesto toga mogu se upotrijebiti komercijalno dostupne otopine aminokiselina ako su u skladu sa specifikacijom opisanom u Tablici 2.
Tablica 2 Specifikacija komercijalno dostupnih otopina aminokiselina
| Karakteristika | Specifikacija |
| L-lizin HCl | Između 18 i 25 g* |
| L-arginin HCl | Između 18 i 25 g** |
| Volumen | 1 do 2 L |
| Osmolalnost | < 1200 mOsmol/kg |
| * što odgovara 14,4-20 g L-lizina** što odgovara 14,9-20,7 g L-arginina | |
Praćenje liječenja
Prije svake primjene i za vrijeme liječenja lijekom Lutathera potrebno je provesti laboratorijske pretrage kako bi se procijenilo stanje bolesnika i prilagodio terapijski protokol prema potrebi (doza, interval između infuzija, broj infuzija) (vidjeti Tablicu 3).
Minimum laboratorijskih pretraga potrebnih prije svake infuzije su:
-
hematologija (hemoglobin [Hb], broj leukocita s diferencijalnom krvnom slikom, broj trombocita)
-
funkcija bubrega (serumski kreatinin i klirens kreatinina pomoću Cockcroft-Gault jednadžbe)
-
funkcija jetre (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST], serumski albumin, međunarodni normalizirani omjer [INR] i bilirubin)
Te se laboratorijske pretrage trebaju napraviti barem jednom u 2 do 4 tjedna prije primjene lijeka i neposredno prije primjene. Također se preporučuje napraviti te pretrage svaka 4 tjedna tijekom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje infuzije lijeka Lutathera i zatim nakon svakih 6 mjeseci kako bi se mogle otkriti moguće kasne nuspojave (vidjeti dio 4.8). Možda će biti potrebna prilagodba doze na temelju rezultata pretraga (vidjeti Tablicu 3).
Prilagodba doze
Za zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih nuspojava mogao bi biti potreban privremeni prekid doziranja (produživanje intervala među dozama s 8 tjedana do najviše 16 tjedana), smanjenje doze ili trajni prestanak liječenja lijekom Lutathera (vidjeti Tablicu 3 i Sliku 1).
Tablica 3 Preporučene prilagodbe doze lijeka Lutathera zbog nuspojava
Nuspojava Težina nuspojave Prilagodba doze Trombocitopenija Prvo pojavljivanje:Stupanj 2 (trombociti < 75-50 x 109/L)Stupanj 3 (trombociti < 50-25 x 109/L)Stupanj 4 (trombociti < 25 x 109/L) Obustaviti doziranje do potpunog ilidjelomičnog povlačenja (stupanj 0 do 1).Ponovo nastaviti primjenu lijeka Lutathera uz dozu od 3700 MBq (100 mCi) u bolesnika s potpunim ili djelomičnim povlačenjem. Ako smanjena doza ne rezultira trombocitopenijom stupnja 2, 3 ili 4, sljedeća doza lijeka Lutathera treba iznositi 7400 MBq (200 mCi).Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera kod trombocitopenije stupnja 2 ili višeg koja zahtijeva interval među dozama veći od16 tjedana. Rekurentni stupanj 2, 3 ili 4 Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera. Anemija i neutropenija Prvo pojavljivanje anemije: Stupanj 3 (Hb < 8,0 g/dL); indicirana transfuzijaStupanj 4 (posljedice opasne poživot)Prvo pojavljivanje neutropenije: Stupanj 3 (apsolutni broj neutrofila [ABN] < 1,0-0,5 x 109/L)Stupanj 4 (ABN < 0,5 x 109/L) Obustaviti doziranje do potpunog ilidjelomičnog povlačenja (stupanj 0, 1 ili 2).Ponovo nastaviti primjenu lijeka Lutathera uz dozu od 3700 MBq (100 mCi) u bolesnika s potpunim ili djelomičnim povlačenjem. Ako smanjena doza ne rezultira anemijom ili neutropenijom stupnja 3 ili 4, sljedeća doza lijeka Lutathera treba iznositi 7400 MBq (200 mCi).Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera kod anemije ili neutropenije stupnja 3 ili višeg koja zahtijeva interval među dozamaveći od 16 tjedana. Rekurentni stupanj 3 ili 4 Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera. Bubrežna toksičnost Prvo pojavljivanje:serumskog kreatinina za 40%, ilitežinom Obustaviti doziranje do povlačenja ili povratka na početnu vrijednost.Ponovo nastaviti primjenu lijeka Lutathera uz dozu od 3700 MBq (100 mCi) u bolesnika s povlačenjem ili povratkom na početnu vrijednost. Ako smanjena doza ne rezultira bubrežnom toksičnošću, sljedeća doza lijeka Lutathera treba iznositi 7400 MBq (200 mCi).Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera kod bubrežne toksičnosti koja zahtijeva interval među dozama veći od 16 tjedana. Rekurentna bubrežna toksičnost Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera. Hepatotoksičnost Prvo pojavljivanje: Obustaviti doziranje do povlačenja ili povratka na početnu vrijednost.Ponovo nastaviti primjenu lijeka Lutathera uz dozu od 3700 MBq (100 mCi) u bolesnika s povlačenjem ili povratkom na početnu vrijednost. Ako smanjena doza ne rezultira hepatotoksičnošću, sljedeća doza lijeka Lutathera treba iznositi 7400 MBq (200 mCi).Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera kod hepatotoksičnosti koja zahtijeva intervalmeđu dozama veći od 16 tjedana. Rekurentna hepatotoksičnost Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera. Bilo koja druga nuspojava1 CTCAE* stupnja 3 ili 4 Prvo pojavljivanje stupnja 3 ili 4 Obustaviti doziranje do potpunog ilidjelomičnog povlačenja (stupanj 0 do 2).Ponovo nastaviti primjenu lijeka Lutathera uz dozu od 3700 MBq (100 mCi) u bolesnika s potpunim ili djelomičnim povlačenjem. Ako smanjena doza ne rezultira toksičnošću stupnja 3 ili 4, sljedeća doza lijeka Lutathera treba iznositi 7400 MBq (200 mCi).Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera kod nuspojave stupnja 3 ili više koja zahtijevainterval među dozama veći od 16 tjedana. Rekurentni stupanj 3 ili 4 Trajno prekinuti primjenu lijeka Lutathera. 1 Nije potrebna prilagodba doze zbog hematoloških toksičnosti stupnja 3 ili stupnja 4 koje se odnoseisključivo na limfopeniju.* CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute):Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave Nacionalnog instituta za rak -
Klirens kreatinina manji od 40 mL/min; izračunato pomoću Cockcroft-Gault jednadžbe sa stvarnom tjelesnom težinom, ili
-
Povećanje početnog
-
Smanjenje početnog klirensa kreatinina za 40%; izračunato pomoću Cockcroft-Gault jednadžbe sa stvarnom tjelesnom
-
Bilirubinemija više od 3 puta veća od gornje granice normale (stupanj 3 ili 4), ili
-
Albuminemija manja od 30 g/L uz INR > 1,5
Slika 1 Pregled uputa za prilagodbu doze
DMT (engl. Dose-modifying toxicity): toksičnost koja zahtijeva prilagodbu doze
Drugi razlozi za razmatranje privremenog prekida primjene lijeka Lutathera uključuju pojavu interkurentne bolesti (npr. infekcija mokraćnog sustava), za koju liječnik smatra da bi mogla povećati rizike povezane s primjenom lijeka Lutathera te koju je potrebno riješiti ili stabilizirati da bi se nastavilo liječenje, ili veći kirurški zahvat, u slučaju kojeg liječenje treba obustaviti tijekom 12 tjedana nakon datuma zahvata.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 i više godina, jer kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na liječenje između starijih i mlađih bolesnika. Međutim, budući da je povišen rizik od pojave hematotoksičnosti opisan u starijih bolesnika (≥ 70 godina), poželjno je pomno praćenje koje će omogućiti brzu prilagodbu doze (DMT) u toj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je pažljivo procijeniti količinu aktivnosti koju se namjerava primijeniti bolesnicima s
oštećenjem funkcije bubrega, jer je moguća povećana izloženost zračenju kod tih bolesnika. Farmakokinetički profil i sigurnost lutecijeva[177Lu] oksodotreotida u bolesnika s početnim teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min pomoću Cockcroft-Gault jednadžbe) ili završnim stadijem bolesti bubrega nisu ispitani. Liječenje lijekom Lutathera kod bolesnika sa zatajenjem bubrega uz klirens kreatinina < 30 mL/min je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3). Liječenje lijekom Lutathera u bolesnika s početnim klirensom kreatinina < 40 mL/min (pomoću Cockcroft-Gault jednadžbe) se ne preporučuje. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega s početnim klirensom kreatinina ≥ 40 mL/min. Međutim,
budući da je poznato da se ovaj lijek u velikoj mjeri izlučuje putem bubrega, potrebno je češće pratiti
funkciju bubrega tijekom liječenja jer bi ti bolesnici mogli biti pod većim rizikom od toksičnosti. Dodatne pojedinosti o liječenju bolesnika s bubrežnom toksičnošću potražite u Tablici 3 u dijelu 4.2 te u dijelu 4.4.
Oštećenje funkcije jetre
Potrebno je pažljivo procijeniti količinu aktivnosti koju se namjerava primijeniti bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre, jer je moguća povećana izloženost zračenju kod tih bolesnika.
Farmakokinetički profil i sigurnost lutecijeva[177Lu] oksodotreotida u bolesnika s početnim teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 puta gornja granica normale, bez obzira na razinu AST-a) nisu ispitivani. Bolesnici s početnim oštećenjem funkcije jetre koji imaju ili ukupni bilirubin
> 3 puta od gornje granice normale ili albuminemiju < 30 g/L uz INR > 1,5 smiju se liječiti lijekom Lutathera samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s početnim blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Za dodatne pojedinosti o liječenju bolesnika s hepatotoksičnošću vidjeti Tablicu 3 u dijelu 4.2 te u dijelu 4.4.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lutathera u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 godina i starijih opisani su u dijelovima 4.8, 5.1, 5.2 i 11 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Lijek Lutathera je namijenjena za intravensku primjenu. To je radiofarmaceutik spreman za primjenu, namijenjen samo za jednokratnu uporabu.
Upute za primjenu
Za primjenu preporučene doze mogu se koristiti gravitacijska metoda, metoda s peristaltičkom pumpom ili metoda s pumpom sa štrcaljkom. Zdravstveni radnici koji provode liječenje mogu koristiti druge metode koje smatraju prikladnima i sigurnima, posebno kada je potrebno smanjenje doze.
Kada se koristi gravitacijska metoda ili metoda s peristaltičkom pumpom, lijek Lutathera treba infundirati izravno iz originalnog spremnika. Metodu s peristaltičkom pumpom ili metodu s pumpom sa štrcaljkom treba koristiti pri primjeni smanjene doze lijeka Lutathera nakon prilagodbe doze zbog nuspojava (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 4.2). Korištenje gravitacijske metode za primjenu smanjene doze lijeka Lutathera može rezultirati isporukom netočnog volumena lijeka Lutathera ako doza nije prilagođena prije primjene. Mjere opreza za zaštitu od zračenja moraju se uzeti u obzir bez obzira na korištenu metodu primjene (vidjeti dio 6.6).
Sljedeća tablica sažeto navodi cijeli postupak primjene za lijek Lutathera:
Tablica 4 Postupak primjene antiemetika, otopine aminokiselina i lijeka Lutathera
Primijenjeni agensi Vrijeme početka (min) Brzina infuzije (mL/h) Vrijeme trajanja Antiemetik najmanje 30 minutaprije otopine aminokiselina prema informacijama o lijeku prema informacijama o lijeku Otopina aminokiselina, ili pripravljena ex tempore (1 L) ili komercijalna (1 do 2 L) 0 250 – 500 ovisno o volumenu 4 sata Lijek Lutathera s otopinom natrijeva klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju 30 do 400 30 ±10 minuta Za upute o načinu pripreme i intravenskim načinima primjene, vidjeti dio 12.
Za preporuke u slučaju ekstravazacije, vidjeti dio 4.4.
-
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Potvrđena ili suspektna trudnoća ili kada trudnoća nije isključena (vidjeti dio 4.6).
-
Zatajenje bubrega s klirensom kreatinina < 30 mL/min.
Procjena omjera koristi i rizika kod pojedinog bolesnika
Za svakog bolesnika izloženost zračenju mora biti opravdana vjerojatnom koristi. Primijenjena aktivnost mora u svakom slučaju biti najniža moguća aktivnost koja će osigurati potrebni terapijski učinak.
S obzirom na mehanizam djelovanja i profil podnošljivosti lijeka Lutathera, ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Lutathera u bolesnika s lezijama negativnim na somatostatinski receptor ili miješanim visceralnim lezijama prema oslikavanju somatostatinskih receptora.
Mijelosupresija
Zbog mogućnosti pojave neželjenih hematoloških učinaka, potrebno je pratiti krvnu sliku na početku i prije svake doze lijeka Lutathera tijekom liječenja te do povlačenja svake eventualne toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s oštećenom funkcijom koštane srži i bolesnici koji su primali prethodnu kemoterapiju ili radioterapiju vanjskim zračenjem (koja zahvaća više od 25% koštane srži) mogu biti pod većim rizikom od hematološke toksičnosti tijekom liječenja lijekom Lutathera. Ne preporučuje se liječenje bolesnika s teško oštećenom hematološkom funkcijom na početku i tijekom liječenja (npr. Hb
< 4,9 mmol/L ili 8 g/dL, trombociti < 75 x 109/L, ili leukociti < 2 x 109/L), osim u slučaju isključivo
limfopenije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna leukemija
Nakon liječenja lijekom Lutathera zabilježeni su mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna leukemija (AL) kasnog nastupa (vidjeti dio 4.8), koji su se javili oko 29 mjeseci (9-45) za MDS i 55 mjeseci (32-125) za AL nakon prve infuzije lijeka Lutathera. Etiologija tih sekundarnih mijeloičnih neoplazmi povezanih s liječenjem nije jasna. Kao potencijalni rizici i/ili prediktivni čimbenici za MDS/AL navode se dob > 70 godina, oštećenje funkcije bubrega, citopenije na početku terapije, prethodni broj terapija, prethodna izloženost kemoterapijskim agensima (posebno alkilirajućim agensima) i prethodna radioterapija.
Bubrežna toksičnost
Budući da se lutecijev[177Lu] oksodotreotid gotovo isključivo eliminira kroz bubrežni sustav, obvezno je istodobno primjenjivati otopinu aminokiselina koja sadrži aminokiseline L-lizin i L-arginin. Otopina aminokiselina smanjit će reapsorpciju lutecijeva[177Lu] oksodotreotida kroz proksimalne kanaliće, što rezultira značajnim smanjenjem apsorbirane doze u bubrezima (vidjeti dio 4.2). Kada se preporučena istodobna infuzija otopine aminokiselina primjenjuje tijekom 4 sata, zabilježeno je prosječno smanjenje izloženosti bubrega zračenju od oko 47%.
Bolesnike je potrebno poticati da ostanu hidrirani i da često mokre prije, na dan te dan nakon primjene
lijeka Lutathera (npr. 1 čaša vode svakih sat vremena).
Funkcija bubrega utvrđena serumskim kreatininom i izračunatim klirensom kreatinina korištenjem Cockcroft-Gault jednadžbe mora se procijeniti na početku, tijekom liječenja i tijekom najmanje prve godine nakon liječenja (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku ili s abnormalnostima bubrega ili mokraćnog sustava mogli bi biti pod povećanim rizikom od toksičnosti zbog povećane izloženosti zračenju (vidjeti dio 4.2).
Za bolesnike s klirensom kreatinina < 50 mL/min, potrebno je uzeti u obzir i povećani rizik od prolazne hiperkalijemije zbog otopine aminokiselina (vidjeti Upozorenja i mjere opreza za istodobno primijenjenu otopinu aminokiselina koja štiti bubrege).
Hepatotoksičnost
Budući da mnogi bolesnici koji su upućeni na terapiju lijekom Lutathera imaju jetrene metastaze, nije neuobičajeno da bolesnici imaju izmijenjenu početnu funkciju jetre. Bolesnici s jetrenim metastazama ili s postojećim uznapredovalim oštećenjem funkcije jetre mogu biti pod povećanim rizikom od hepatotoksičnosti zbog izlaganja zračenju. Stoga je preporučljivo pratiti ALT, AST, bilirubin, serumski albumin i INR tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Preosjetljivost
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti (uključujući izolirane događaje angioedema) u bolesnika liječenih lijekom Lutathera (vidjeti dio 4.8). U slučaju ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, provođenje infuzije lijeka Lutathera koja je u tijeku treba odmah prekinuti.
Odgovarajući lijekovi i oprema za liječenje takvih reakcija trebaju biti dostupni za hitnu primjenu. Mučnina i povraćanje
Kako bi se spriječili mučnina i povraćanje povezani s liječenjem, potrebno je primijeniti intravenski bolus antiemetičkog lijeka najmanje 30 minuta prije početka infuzije otopine aminokiselina da bi se postigla puna antiemetička djelotvornost (vidjeti dio 4.2).
Istovremena uporaba somatostatinskih analoga
Somatostatin i njegovi analozi kompetitivno se vežu na receptore somatostatina i mogu ometati djelotvornost lijeka Lutathera (vidjeti dio 4.5).
Neuroendokrine hormonske krize
Krizne situacije koje su posljedica pretjeranog oslobađanja hormona ili bioaktivnih tvari mogu se pojaviti nakon liječenja lijekom Lutathera, pa je u nekim slučajevima potrebno razmotriti i hospitalizaciju bolesnika preko noći (npr. kod bolesnika s lošom farmakološkom kontrolom simptoma). U slučaju hormonskih kriza, preporučene terapije su: intravenski somatostatinski analozi visokih doza, intravenske tekućine, kortikosteroidi i korekcija poremećaja elektrolita u bolesnika s proljevom i/ili povraćanjem.
Sindrom lize tumora
Nakon terapije lijekovima koji sadrže lutecij-177 prijavljen je sindrom lize tumora. Bolesnici s anamnezom bubrežne insuficijencije i velikim tumorskim opterećenjem mogu imati veći rizik te ih je potrebno liječiti uz pojačan oprez. Na početku i tijekom liječenja potrebno je procijeniti funkciju bubrega i ravnotežu elektrolita.
Pravila zaštite od zračenja
Bolesnike koji se liječe lijekom Lutathera potrebno je odvojiti od drugih osoba tijekom primjene lijeka i dok se ne postignu granične vrijednosti emisije zračenja propisane važećim zakonima, obično unutar 4-5 sati nakon primjene lijeka. Zdravstveni radnik određuje kada bolesnik može napustiti bolničku izolaciju, tj. kada izloženost zračenju trećih osoba ne prelazi propisane granice.
Bolesnike je potrebno poticati da ostanu hidrirani i da često mokre prije, na dan te dan nakon primjene lijeka Lutathera (npr. 1 čaša vode svakih sat vremena) kako bi se olakšala eliminacija lijeka. Potrebno ih je poticati i na svakodnevno pražnjenje crijeva i uporabu laksativa ako je to potrebno. Mokraću i stolicu potrebno je odlagati u skladu s državnim propisima.
Pod uvjetom da koža bolesnika nije kontaminirana, na primjer kao posljedica curenja infuzijskog sustava ili zbog urinarne inkontinencije, na koži i u povraćanoj masi ne očekuje se radioaktivna kontaminacija. Međutim, preporučuje se da se tijekom provođenja uobičajene njege ili pregleda medicinskim uređajima ili drugim instrumentima koji dolaze u doticaj s kožom (npr. elektrokardiogram [EKG]) obrati pozornost na osnovne mjere zaštite poput nošenja rukavica, postavljanja materijala/elektrode prije početka infuzije radiofarmaceutika, mijenjanje materijala/elektrode nakon mjerenja i na kraju praćenje radioaktivnosti opreme nakon uporabe.
Prije otpuštanja, bolesnika treba uputiti u nužna pravila za zaštitu od zračenja pri interakciji s drugim članovima istog kućanstva i opće javnosti, te opće mjere opreza koje bolesnik mora slijediti tijekom svakodnevnih aktivnosti nakon terapije (kako je navedeno u sljedećem odlomku i uputi o lijeku) kako bi se smanjila izloženost zračenju drugih osoba.
Nakon svake primjene, mogu se razmotriti sljedeće opće preporuke zajedno s nacionalnim, lokalnim i
institucionalnim procedurama i propisima:
-
Bliski kontakt (manje od 1 metra) s drugim ljudima trebao bi biti ograničen tijekom 7 dana.
-
Za djecu i/ili trudnice, bliski kontakt (manje od 1 metra) trebao bi biti ograničen na manje od
15 minuta dnevno tijekom 7 dana.
-
Bolesnici bi trebali spavati u spavaćoj sobi odvojeno od drugih ljudi tijekom 7 dana.
-
Bolesnici bi trebali spavati u odvojenoj spavaćoj sobi od djece i/ili trudnica tijekom 15 dana.
Preporučene mjere u slučaju ekstravazacije
Potrebno je nositi jednokratne vodootporne rukavice. Infuziju lijeka mora se odmah prekinuti i ukloniti uređaj za primjenu (kateter, itd.). Potrebno je obavijestiti liječnika specijalista nuklearne medicine i radiofarmaceuta.
Sve dijelove uređaja za primjenu potrebno je zadržati kako bi se izmjerila preostala radioaktivnost i aktivnost koja se stvarno primijenila te utvrdila apsorbirana doza. Područje ekstravazacije potrebno je označiti neizbrisivom olovkom, a ako je moguće, to područje i fotografirati. Također se preporučuje zabilježiti vrijeme ekstravazacije i procijenjeni ekstravazirani volumen.
Za nastavak infuzije lijeka Lutathera, obavezno se mora upotrijebiti novi kateter, koji se po
mogućnosti postavlja na mjesto kontralateralnog venskog pristupa.
Ne može se primijeniti nikakav dodatni lijek na istu stranu gdje je došlo do ekstravazacije.
Kako bi se ubrzala disperzija lijeka i spriječilo njegovo stagniranje u tkivu, preporuča se povećati protok krvi podizanjem zahvaćene ruke. Ovisno o slučaju, potrebno je razmotriti aspiraciju ekstravazirane tekućine, ispiranje s injekcijom otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije ili primjenu toplog obloga ili grijaćeg obloga na mjesto infuzije radi ubrzanja vazodilatacije.
Potrebno je liječiti simptome, osobito upalu i/ili bol. Ovisno o situaciji, liječnik specijalist nuklearne medicine treba obavijestiti bolesnika o rizicima povezanima s ekstravazacijskom ozljedom i dati savjete o mogućem liječenju i potrebnim kontrolnim pregledima. Područje ekstravazacije mora se kontrolirati dok se bolesnika ne otpusti iz bolnice. Ovisno o težini, taj događaj potrebno je prijaviti kao nuspojavu.
Bolesnici s urinarnom inkontinencijom
Tijekom prva 2 dana nakon primjene ovog lijeka potrebno je poduzeti posebne mjere opreza kod bolesnika s urinarnom inkontinencijom kako bi se izbjeglo širenje radioaktivne kontaminacije. To uključuje rukovanje bilo kojim materijalom za koji postoji mogućnost da je kontaminiran mokraćom.
Bolesnici s metastazama na mozgu
Za bolesnike s poznatim metastazama u mozgu nema podataka o djelotvornosti, pa se kod tih bolesnika mora individualno procijeniti omjer koristi i rizika.
Sekundarne maligne neoplazme
Izloženost ionizirajućem zračenju povezana je s nastankom raka i potencijalom za razvoj nasljednih defekata. Doza zračenja koja proizlazi iz terapijske izloženosti može rezultirati višom incidencijom raka i mutacija. U svakom slučaju potrebno je osigurati da su rizici od izloženosti zračenju manji od same bolesti.
Ostali bolesnici s čimbenicima rizika
Bolesnici koji imaju bilo koje od stanja navedenih u nastavku skloniji su razvoju nuspojava. Stoga se preporučuje pratiti takve bolesnike učestalije tijekom liječenja. Pogledajte Tablicu 3 u slučaju toksičnosti koja zahtijeva prilagodbu doze.
-
Koštane metastaze;
-
Prethodne onkološke radiometaboličke terapije spojevima 131I ili bilo koja druga terapija u kojoj
se koriste nezaštićeni radioaktivni izvori;
-
Drugi zloćudni tumori u anamnezi osim ako se smatra da je bolesnik u remisiji najmanje 5 godina.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Ženskim bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Lutathera (vidjeti dio 4.6).
Muškim bolesnicima sa ženskim partnericama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Lutathera (vidjeti dio 4.6).
Posebna upozorenja i mjere opreza vezane uz istodobnu primjenu otopine aminokiselina koja štiti
bubrege
Hiperkalijemija
U bolesnika koji primaju arginin i lizin može doći do prolaznog povećanja razina kalija u serumu, a one se obično vrate na normalne razine u roku od 24 sata od početka infuzije otopine aminokiselina. Bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina mogu imati povećan rizik od prolazne hiperkalijemije (vidjeti „Bubrežna toksičnost“ u dijelu 4.4).
Razine kalija u serumu moraju se provjeriti prije svake primjene otopine aminokiselina. U slučaju hiperkalijemije, potrebno je provjeriti hiperkalijemiju u bolesnikovoj anamnezi i istodobno primjenjivane lijekove. Hiperkalijemija se mora korigirati sukladno tome prije početka infuzije.
U slučaju već postojeće klinički značajne hiperkalijemije, drugo praćenje prije infuzije otopine aminokiselina mora potvrditi da je hiperkalijemija uspješno korigirana. Bolesnika je potrebno pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma hiperkalijemije, npr. dispneje, slabosti, utrnulosti, bolova u prsištu i srčanih manifestacija (poremećaji provodljivosti i srčane aritmije). Potrebno je napraviti elektrokardiogram (EKG) prije otpusta bolesnika.
Vitalni znakovi moraju se pratiti tijekom infuzije bez obzira na početne razine kalija u serumu. Bolesnike treba uputiti da ostanu hidrirani i da često mokre prije, na dan te dan nakon primjene lijeka Lutathera (npr. 1 čaša vode svakih sat vremena) kako bi se olakšala eliminacija viška serumskog kalija.
U slučaju razvoja simptoma hiperkalijemije tijekom infuzije otopine aminokiselina, moraju se poduzeti odgovarajuće korektivne mjere. U slučaju teške simptomatske hiperkalijemije, valja razmotriti prekid infuzije otopine aminokiselina, uzimajući u obzir omjer koristi i rizika zaštite bubrega naspram akutne hiperkalijemije.
Zatajivanje srca
Zbog mogućnosti kliničkih komplikacija povezanih s volumnim preopterećenjem, potreban je oprez kod primjene arginina i lizina u bolesnika s teškim zatajivanjem srca definiranim kao klasa III ili klasa IV u NYHA (Njujorško udruženje za srce) klasifikaciji. Bolesnici s teškim zatajivanjem srca definiranim kao klasa III ili klasa IV u NYHA klasifikaciji smiju se liječiti samo nakon pažljive procjene koristi i rizika, uzimajući u obzir volumen i osmolalnost otopine aminokiselina.
Metabolička acidoza
Metabolička acidoza opažena je s otopinama kompleksnih aminokiselina primijenjenim u sklopu protokola totalne parenteralne prehrane (TPP). Pomaci u acidobaznoj ravnoteži mijenjaju ravnotežu ekstracelularnog-intracelularnog kalija i razvoj acidoze može biti povezan s brzim povišenjima kalija u plazmi.
Posebna upozorenja
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži do 3,5 mmol (81,1 mg) natrija po bočici, što odgovara 4% maksimalnog dnevnog
unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Za mjere opreza s obzirom na opasnosti za okoliš vidjeti dio 6.6.
Analozi somatostatina
Somatostatin i njegovi analozi kompetitivno se vežu na receptore somatostatina i mogu ometati djelotvornost lijeka Lutathera. Stoga je primjenu somatostatinskih analoga s dugotrajnim djelovanjem potrebno izbjegavati unutar 30 dana prije primjene ovog lijeka. Ako je potrebno, bolesnike je moguće liječiti somatostatinskim analozima kratkog djelovanja do 24 sata prije primjene lijeka Lutathera.
Glukokortikoidi
Postoje određeni dokazi da glukokortikoidi mogu izazvati smanjenje ekspresije podtipa 2 somatostatinskih receptora (SSTR2). Stoga je, kao mjera opreza, potrebno izbjegavati ponovnu primjenu visokih doza glukokortikoida tijekom terapije lijekom Lutathera. Bolesnike s poviješću kronične uporabe glukokortikoida potrebno je pažljivo procijeniti s obzirom na dovoljnu ekspresiju somatostatinskih receptora. Nije poznato može li povremena uporaba glukokortikoida za prevenciju mučnine i povraćanja tijekom primjene lijeka Lutathera izazvati smanjenje ekspresije SSTR2. Kao mjera opreza, potrebno je također izbjegavati glukokortikoide kao preventivnu antiemetičku terapiju. U slučaju da se liječenje protiv mučnine i povraćanja koje je primijenjeno prije infuzije otopine aminokiselina pokaže nedostatnim, može se koristiti pojedinačna doza glukokortikoida, pod uvjetom da se ne daje prije početka ili unutar sat vremena po završetku infuzije lijeka Lutathera.
Žene reproduktivne dobi
Kada se planira primjena radiofarmaceutika u žena reproduktivne dobi, važno je isključiti moguću trudnoću. Za svaku ženu kojoj je izostala mjesečnica mora se pretpostaviti da je trudna dok se ne dokaže suprotno. Ako postoji sumnja na trudnoću (ako je u žene izostala mjesečnica, ako je mjesečnica vrlo neredovita, itd.), bolesnici je potrebno ponuditi druge metode koje ne uključuju primjenu ionizirajućeg zračenja (ako su dostupne). Prije primjene lijeka Lutathera potrebno je isključiti mogućnost trudnoće korištenjem odgovarajućeg/validiranog testa.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Lijek Lutathera može uzrokovati oštećenje fetusa kad se primjenjuje trudnicama.
Ženskim bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Lutathera.
Muškim bolesnicima sa ženskim partnericama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste
učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Lutathera.
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja reproduktivne funkcije na životinjama s lutecijevim[177Lu] oksodotreotidom.
Postupci koji uključuju primjenu radionuklida provedeni na trudnicama uzrokuju i ozračivanje fetusa. Uporaba lijeka Lutathera je kontraindicirana tijekom potvrđene trudnoće ili sumnje na trudnoću ili kada trudnoća nije isključena, zbog rizika vezanih uz ionizirajuće zračenje (vidjeti dio 4.3). Trudnice je potrebno obavijestiti o riziku za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lutecijev[177Lu] oksodotreotid u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče povezan s ionizirajućim zračenjem. Potrebno je izbjegavati dojenje tijekom terapije ovim lijekom. Ako je potrebno liječenje lijekom Lutathera tijekom dojenja, mora se prestati dojiti.
Plodnost
Nisu provedena nikakva ispitivanja na životinjama radi utvrđivanja učinaka lutecijeva[177Lu] oksodotreotida na plodnost mužjaka i ženki. Ionizirajuće zračenje lutecijeva[177Lu] oksodotreotida može potencijalno imati privremene toksične učinke na ženske i muške gonade. Preporučuje se genetsko savjetovanje ako bolesnik želi imati djecu nakon liječenja. Prije liječenja se može raspraviti o zamrzavanju sperme ili jajnih stanica kao mogućnosti za bolesnike.
Lijek Lutathera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, opće stanje bolesnika i moguće nuspojave liječenja moraju se uzeti u obzir prije vožnje ili uporabe strojeva.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil lijeka Lutathera temelji se na prikupljenim podacima bolesnika iz kliničkih ispitivanja (ispitivanje faze III NETTER-1 i ispitivanje faze I/II Erasmus, nizozemski bolesnici), kao i podacima iz ispitivanja faze II NETTER-P i iz programa milosrdnog davanja lijeka (engl. compassionate use).
Najčešće nuspojave kod bolesnika koji su primali lijek Lutathera bili su mučnina i povraćanje koji su se pojavili na početku infuzije u 58,9%, odnosno 45,5% bolesnika. Uzrok mučnine/povraćanja može se pripisati i emetičkom učinku otopine aminokiselina koja se istodobno primjenjuje za renalnu zaštitu.
Zbog toksičnog učinka lijeka Lutathera na koštanu srž, najvjerojatnije nuspojave bile su povezane s
hematološkom toksičnošću: trombocitopenija (25%), limfopenija (22,3%), anemija (13,4%),
pancitopenija (10,2%).
Ostale vrlo česte nuspojave uključuju umor (27,7%) i smanjeni apetit (13,4%).
U vrijeme konačne analize ispitivanja NETTER-1, nakon medijana trajanja praćenja od 76 mjeseci u
svakoj ispitivanoj skupini, sigurnosni profil ostao je u skladu s prethodno zabilježenim.
Tablica s popisom nuspojava
Nuspojave su navedene u Tablici 5 u skladu s učestalošću i MedDRA klasifikacijom organskih sustava (SOC). Učestalosti su kategorizirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nije poznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
Tablica 5 Učestalost nuspojava koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja
nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskih sustava(SOC) | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | KonjunktivitisInfekcija dišnog sustavaCistitis Upala pluća Herpes zosterOftalmički herpes zosterGripaStafilokokne infekcijeStreptokokna bakterijemija | |||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | Refraktorna citopenija s displazijom više krvotvornih loza (mijelodisplastični sindrom) | Akutna mijeloičnaleukemijaAkutna leukemija Kronična mijelomonocitnaleukemija | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Trombocitopenija2 Limfopenija3 Anemija4 Pancitopenija | Leukopenija5 Neutropenija6 | Refraktorna citopenija s displazijom jedne krvotvorne loze Nefrogena anemija Zatajenje koštane srži Trombocitopeničnapurpura | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Preosjetljivost | Angioedem | ||
| Endokriniporemećaji | Sekundarna hipotireoza | Hipotireoza Dijabetes melitus Karcinoidna krizaHiperparatiroidizam | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjeni apetit | Hiperglikemija Dehidracija Hipomagnezemija Hiponatremija | Hipoglikemija Hipernatremija Hipofosfatemija Sindrom lize tumora Hiperkalcemija Hipokalcemija HipoalbuminemijaMetabolička acidoza | |
| Psihijatrijskiporemećaji | Poremećaji spavanja | AnksioznostHalucinacije Dezorijentacija | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica Disgeuzija Glavobolja10 Letargija Sinkopa | FormikacijaHepatička encefalopatijaParestezija Parosmija SomnolencijaKompresija leđne moždine | ||
| Poremećaji oka | Poremećaji oka | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | Vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | Produžen QT intervalna elektrokardiogramu | Fibrilacija atrija Palpitacije Infarkt miokarda Angina pektorisKardiogeni šok | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija7 Naleti crvenila Valunzi Hipotenzija | Vazodilatacija Periferna hladnoća BljediloOrtostatska hipotenzija Flebitis |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Dispneja | Orofaringealna bol Pleuralni izljev Povećanje količine sputumaOsjećaj gušenja | ||
| Poremećajiprobavnog sustava | Mučnina Povraćanje | Abdominalna distenzija ProljevBol u abdomenu ZatvorBol u gornjem dijelu abdomena DispepsijaGastritis | Suha usta Flatulencija AscitesGastrointestinalna bol Stomatitis Hematohezija Nelagoda u abdomenu Intestinalna opstrukcija KolitisAkutni pankreatitis Rektalno krvarenje MelenaBol u donjem dijelu abdomena Hematemeza Hemoragični ascitesIleus | |
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija9 | Snižena razina enzima gušterače Hepatocelularno oštećenje KolestazaKongestija jetre Zatajenje jetre | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | OsipSuha koža Oticanje lica HiperhidrozaGeneralizirani pruritus | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Bol u mišićima ikostima8Spazam mišića | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Akutna ozljeda bubrega Hematurija Zatajenje bubrega Proteinurija | LeukociturijaUrinarna inkontinencija Smanjena brzina glomerularne filtracije Poremećaj bubrega Akutno prerenalno zatajenjeOštećenje funkcijebubrega | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor1 | Reakcija na mjestu injekcije11 Periferni edem Bol na mjestu primjeneZimicaBolest slična gripi | Masa na mjestu injekcijeNelagoda u prsištu Bol u prsištu Pireksija MalaksalostBol SmrtAbnormalni osjećaj | |
| Pretrage | Povišen kreatinin ukrviPovišen GGT* Povišen ALT** Povišen AST*** Povišen ALP**** u krvi | Snižen kalij u krvi Povišena urea u krvi Povišen glikozilirani hemoglobinSnižen hematokrit Proteini u mokraći Smanjenje tjelesne težine Povišena kreatin fosfokinaza u krvi Povišena laktat dehidrogenaza u krvi Katekolamini u krviPovišeni C-reaktivni protein |
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | Prijelom ključne kosti | |||
| Operativni i medicinski postupci | Transfuzija | Drenaža abdominalne šupljineDijaliza Umetanjegastrointestinalne cijevi Postavljanje stenta Drenaža apscesa Prikupljanje koštane sržiPolipektomija | ||
| Socijalne okolnosti | Tjelesna invalidnost |
1 Uključuje asteniju i umor
2 Uključuje trombocitopeniju i snižen broj trombocita
3 Uključuje limfopeniju i snižen broj limfocita
4 Uključuje anemiju i snižen hemoglobin
5 Uključuje leukopeniju i snižen broj bijelih krvnih stanica
6 Uključuje neutropeniju i snižen broj neutrofila
7 Uključuje hipertenziju i hipertenzivnu krizu
8 Uključuje artralgiju, bol u ekstremitetu, bol u leđima, bol u kostima, bol u slabinama, bol u mišićima i kostima
u prsištu te bol u vratu
9 Uključuje povišeni bilirubin u krvi i hiperbilirubinemiju
10 Uključuje glavobolju i migrenu
11 Uključuje reakciju na mjestu injekcije, preosjetljivost na mjestu injekcije, induraciju na mjestu injekcije,
oticanje mjesta injekcije
*Gama-glutamiltransferaza
**Alanin aminotransferaza
***Aspartat aminotransferaza
****Alkalna fosfataza
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
Toksičnost za koštanu srž (mijelo-/hematotoksičnost), većinom blaga/umjerena, očituje se s reverzibilnim/prolaznim smanjenjem broja krvnih stanica koje obuhvaća sve krvne loze (citopenije u svim kombinacijama, tj. pancitopenija, bicitopenija, izolirana monocitopenija - anemija, neutropenija, limfocitopenija i trombocitopenija). Unatoč zabilježenom značajnom selektivnom smanjenju broja
B-stanica, nakon radionuklidne terapije usmjerene na peptidne receptore (PRRT, engl. peptide receptor radionuclide therapy) ne dolazi do povećanja stopa komplikacija povezanih s infekcijama. Slučajevi ireverzibilnih hematoloških patologija, tj. premaligne i maligne neoplazme krvi (tj. mijelodisplastični sindrom, odnosno akutna mijeloična leukemija), zabilježeni su nakon liječenja lijekom Lutathera.
U ispitivanju NETTER-1, najniža vrijednost trombocita pojavila se u medijanu vremena od 5,1 mjesec nakon prve doze. Od 59 bolesnika koji su razvili trombocitopeniju, 68 % je imalo oporavak trombocita do početne ili normalne razine. Medijan vremena do oporavka trombocita bio je 2 mjeseca. Petnaest od devetnaest bolesnika kod kojih oporavak broja trombocita nije dokumentiran imalo je zabilježene vrijednosti trombocita nakon dostizanja najniže vrijednosti.
Bubrežna toksičnost
Lutecijev[177Lu] oksodotreotid izlučuje se putem bubrega.
Dugotrajni trend progresivnog pogoršanja funkcije glomerularne filtracije u kliničkim studijama potvrđuje da je nefropatija povezana s lijekom Lutathera kronična bolest bubrega koja se progresivno razvija tijekom više mjeseci ili godina nakon izlaganja lijeku. Prije liječenja lijekom Lutathera u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se individualna procjena omjera koristi/rizika. Za dodatne detalje vidjeti dio 4.2 (Tablica 3 i „Oštećenje funkcije bubrega“) i dio 4.4. Uporaba lijeka Lutathera je kontraindicirana kod bolesnika sa zatajenjem bubrega s klirensom kreatinina < 30 mL/min (vidjeti dio 4.3).
Neuroendokrine hormonske krize
Rijetko su zabilježene hormonske krize povezane s otpuštanjem bioaktivnih tvari (vjerojatno zbog lize neuroendokrinih tumorskih stanica) i one se rješavaju odgovarajućim medicinskim liječenjem (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Na temelju objavljene literature i kliničkih podataka od 11 adolescenata s GEP-NET-om ili feokromocitomom ili paragangliomom (PPGL) pozitivnima na somatostatinske receptore uključenih u ispitivanje NETTER-P, nisu prijavljeni novi sigurnosni signali.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje lijekom Lutathera nije vjerojatno, jer se taj lijek isporučuje kao lijek u jednokratnoj dozi i spreman za uporabu koji sadrži unaprijed određenu količinu radioaktivnosti te se primjenjuje od strane osoba ovlaštenih za rukovanje radiofarmaceuticima nakon procjene bolesnika od strane kvalificiranog liječnika. U slučaju predoziranja očekuje se povećanje učestalosti nuspojava povezanih s radiotoksičnosti.
U slučaju primjene prevelike doze zračenja lijekom Lutathera, dozu koju je bolesnik apsorbirao potrebno je smanjiti, kad je to moguće, ubrzavanjem eliminacije radionuklida iz tijela čestim mokrenjem ili prisilnom diurezom i čestim pražnjenjem mokraćnog mjehura tijekom prvih 48 sati nakon infuzije. Moglo bi biti korisno procijeniti efektivnu dozu koja je primijenjena.
Sljedeće laboratorijske pretrage potrebno je provoditi svaki tjedan, tijekom sljedećih 10 tjedana:
-
Hematološke kontrole: leukociti s diferencijalnom krvnom slikom, trombociti i hemoglobin
-
Praćenje biokemijskih parametara krvi: serumski kreatinin i glikemija.
Farmakološka svojstva - Lutathera 370 MBq/mL
Farmakoterapijska skupina: Terapijski radiofarmaceutici, Ostali terapijski radiofarmaceutici, ATK oznaka: V10XX04
Mehanizam djelovanja
Lutecijev[177Lu] oksodotreotid ima visok afinitet za somatostatinske receptore podtipa 2 (SSTR2). Veže se na zloćudne stanice koje imaju prekomjernu ekspresiju SSTR2.
Lutecij-177 je radionuklid s β- emisijom s maksimalnim rasponom penetracije u tkivu od 2,2 mm (srednja vrijednost raspona penetracije od 0,67 mm) izazivajući smrt ciljanih tumorskih stanica s ograničenim učinkom na susjedne zdrave stanice.
Farmakodinamički učinci
Kod korištene koncentracije (ukupno oko 10 μg/mL, i za slobodni i za radioaktivno obilježeni oblik),
peptid oksodotreotid nema nikakav klinički relevantan farmakodinamički učinak.
Klinička djelotvornost i sigurnost
NETTER-1
Ispitivanje faze III NETTER-1 bilo je multicentrično, stratificirano, otvoreno, randomizirano ispitivanje, kontrolirano usporednim lijekom, i s paralelnim skupinama koje je uspoređivalo liječenje lijekom Lutathera (4 doze od 7400 MBq, jedna doza svakih 8 tjedana [±1 tjedan]) istodobno primijenjenom uz otopinu aminokiselina i uz najbolju potpornu skrb (oktreotid dugotrajnog oslobađanja [LAR, engl. long-acting release] 30 mg nakon svake doze lijeka Lutathera i svaka
4 tjedna nakon završetka liječenja lijekom Lutathera za kontrolu simptoma, zamijenjen oktreotidom kratkotrajnog djelovanja u intervalu od 4 tjedna prije primjene lijeka Lutathera) s oktreotidom LAR visoke doze (60 mg svaka 4 tjedna) u bolesnika s inoperabilnim, progresivnim, karcinoidnim tumorima srednjeg crijeva (engl. midgut) koji su pozitivni na somatostatinske receptore. Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), što se procjenjivalo kriterijima procjene odgovora u čvrstim tumorima (RECIST v1.1), na temelju procjene zaslijepljenog nezavisnog povjerenstva za procjenu (engl. blinded independent review committee, BIRC). Mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), vrijeme do progresije tumora (engl. time to tumour progression, TTP), sigurnost i podnošljivost lijeka i kvalitetu života povezanu sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL).
U vrijeme primarne analize, 229 bolesnika bilo je randomizirano za primanje ili lijeka Lutathera (n=116) ili oktreotida LAR u visokoj dozi (n=113). Demografski podaci kao i početna obilježja bolesti bili su dobro uravnoteženi između liječenih skupina sa medijanom dobi od 64 godine i
82,1% bolesnika bijele rase u općoj populaciji.
U vrijeme primarne analize PFS-a (datum prestanka prikupljanja podataka 24. srpnja 2015.), broj centralno potvrđenih progresija bolesti ili smrti bio je 21 događaj u skupini za lijek Lutathera i 70 događaja u skupini za oktreotid LAR u visokoj dozi (Tablica 6). PFS se značajno razlikovao
(p < 0,0001) između liječenih skupina. Medijan PFS-a za skupinu koja je primala lijek Lutathera nije postignut na datum prestanka prikupljanja podataka, dok je medijan PFS-a za skupinu koja je primala oktreotid LAR u visokoj dozi iznosio 8,5 mjeseci. Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za skupinu koja je primala lijek Lutathera u usporedbi s onom koja primala oktreotid LAR u visokoj dozi iznosio je 0,18 (95% CI: 0,11; 0,29), što ukazuje na 82%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u korist skupine koja je primala lijek Lutathera.
Tablica 6 PFS opažen u ispitivanju faze III NETTER-1 u bolesnika s progresivnim karcinoidnim tumorom srednjeg crijeva - datum prestanka prikupljanja podataka
24. srpnja 2015. (potpuni skup podataka za analizu [FAS], N=229)
Liječenje
| Lutathera i oktreotidLAR | Oktreotid LAR u visokojdozi | |
| N | 116 | 113 |
| Bolesnici s događajima | 21 | 70 |
| Cenzurirani bolesnici | 95 | 43 |
| Medijan u mjesecima(95%-CI) | Nije postignuto | 8,5 (5,8; 9,1) |
p-vrijednost log-rang testa < 0,0001 Omjer hazarda (95%-CI) 0,177 (0,108; 0,289)
N: broj bolesnika, CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti.
Kaplan-Meier grafikon za PFS za potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) na datum prestanka prikupljanja podataka 24. srpnja 2015. prikazan je na Slici 2.
Slika 2 Kaplan-Meierove krivulje za PFS u bolesnika s progresivnim karcinoidnim tumorom srednjeg crijeva - datum prestanka prikupljanja podataka 24. srpnja 2015 (ispitivanje faze III NETTER-1; FAS, N=229)
Na datum prestanka prikupljanja podataka za post-hoc statističku analizu (datum prestanka prikupljanja podataka 30. lipnja 2016.) uključujući dva dodatna randomizirana bolesnika (N=231), broj centralno potvrđenih progresija bolesti ili smrti bio je 30 događaja u skupini s lijekom Lutathera te 78 događaja u skupini koja je primala oktreotid LAR u visokoj dozi (Tablica 7). PFS se značajno razlikovao (p < 0,0001) između liječenih skupina. Medijan PFS-a za skupinu s lijekom Lutathera iznosio je 28,4 mjeseci, dok je medijan PFS-a za skupinu s oktreotidom LAR u visokoj dozi iznosio 8,5 mjeseci. Omjer hazarda za skupinu s lijekom Lutathera u usporedbi sa skupinom s oktreotidom LAR u visokoj dozi iznosio je 0,21 (95% CI: 0,14; 0,33), što ukazuje na 79%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u korist skupine s lijekom Lutathera.
Tablica 7 PFS zabilježen u ispitivanju faze III NETTER-1 u bolesnika s progresivnim karcinoidnim tumorima srednjeg crijeva - datum prestanka prikupljanja podataka
30. lipnja 2016. (FAS, N=231)
Liječenje
| Lutathera i oktreotidLAR | Oktreotid LAR u visokojdozi | |
| N | 117 | 114 |
| Bolesnici s događajima | 30 | 78 |
| Cenzurirani bolesnici | 87 | 36 |
| Medijan u mjesecima(95%-CI) | 28,4 (28,4; nije procjenjivo) | 8,5 (5,8; 11,0) |
p-vrijednost log-rang testa < 0,0001 Omjer hazarda (95%-CI) 0,214 (0,139; 0330)
N: broj bolesnika, CI: interval pouzdanosti.
Kaplan-Meier grafikon za PFS za FAS na datum prestanka prikupljanja podataka 30. lipnja 2016. prikazan je na Slici 3.
Slika 3 Kaplan-Meierove krivulje za PFS u bolesnika s progresivnim karcinoidnim tumorima srednjeg crijeva - datum prestanka prikupljanja podataka 30. lipnja 2016 (ispitivanje faze III NETTER-1; FAS, N=231)
U vrijeme interim analize OS-a (datum prestanka prikupljanja podataka 24. srpnja 2015.), bilo je
17 smrti u skupini s lijekom Lutathera i 31 smrt u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi, što daje HR od 0,459 (99,9915% CI: 0,140; 1,506) u korist skupine s lijekom Lutathera. Medijan OS-a nije bio postignut u skupini s lijekom Lutathera na datum prestanka prikupljanja podataka, a u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi bio je 27,4 mjeseca. Interim rezultati za OS nisu postigli statističku značajnost. Ažuriranje provedeno oko godinu dana kasnije (datum prestanka prikupljanja podataka 30. lipnja 2016.) koje je uključivalo dva dodatna randomizirana bolesnika (N=231) pokazalo je sličan trend s 28 smrti u skupini s lijekom Lutathera i 43 smrti u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi, što daje HR od 0,536 u korist skupine s lijekom Lutathera. Medijan OS-a još uvijek nije bio postignut u skupini s lijekom Lutathera na datum prestanka prikupljanja podataka, a u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi bio je 27,4 mjeseci.
U vrijeme konačne analize OS-a, koja je provedena 5 godina nakon randomizacije posljednjeg bolesnika (N=231, datum prestanka prikupljanja podataka 18. siječnja 2021.), medijan trajanja praćenja bio je 76 mjeseci u svakoj ispitivanoj skupini. Bilo je 73 smrti u skupini s lijekom Lutathera (62,4%) i 69 smrti u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi (60,5%), što daje HR od 0,84 (95% CI: 0,60; 1,17; nestratificirani Log-rang test p=0,3039, dvostrani) u korist skupine s lijekom Lutathera.
Medijan OS-a bio je produljen za klinički relevantnih 11,7 mjeseci u bolesnika randomiziranih u skupinu s lijekom Lutathera u usporedbi s bolesnicima randomiziranim na oktreotid LAR u visokoj dozi, uz medijan OS-a od 48,0 mjeseci (95% CI: 37,4; 55,2), odnosno 36,3 mjeseca (95% CI: 25,9; 51,7). Konačni rezultati za OS nisu postigli statističku značajnost. U skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi, 22,8% bolesnika primalo je naknadnu terapiju radioligandom (uključujući lutecijev[177Lu] oksodotreotid) u roku od 24 mjeseca od randomizacije, a 36% bolesnika primilo je naknadnu terapiju radioligandom do datuma prestanka prikupljanja podataka za konačni OS, što je uz druge čimbenike možda utjecalo na OS u ovoj podskupini bolesnika.
Kaplan-Meierov grafikon za OS za FAS na datum prestanka prikupljanja podataka 18. siječnja 2021. prikazan je na Slici 4.
Broj ispitanika pod rizikom (a)
(b)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+○ Vremenske točke cenzuriranja
++(a) Lutathera i oktreotid LAR
○○(b) Visoke doze oktreotida LAR
Vjerojatnost izostanka događaja (%)
Slika 4 Kaplan-Meierove krivulje za OS za bolesnike s progresivnim karcinoidnim tumorima srednjeg crijeva - datum prestanka prikupljanja podataka 18. siječnja 2021. (ispitivanje faze III NETTER-1; FAS, N=231)
U prisutnosti neproporcionalnih hazarda, dodatna analiza osjetljivosti (ograničena srednja vrijednost vremena preživljenja) provedena je u vrijeme konačne analize OS-a da bi se dodatno procijenio učinak liječenja (Tablica 8). U šezdesetom mjesecu nakon randomizacije, prosječna korist u pogledu OS-a bila je 5,1 mjeseci (95% CI: -0,5; 10,7) dulja u skupini s lijekom Lutathera u usporedbi sa skupinom s oktreotidom LAR u visokoj dozi.
Tablica 8 OS prema ograničenom srednjem vremenu preživljenja (engl. restricted mean survival time, RMST) opažen u ispitivanju faze III NETTER-1 u bolesnika s progresivnim karcinoidnim tumorima srednjeg crijeva (FAS, N=231)
| Lutathera i oktreotid LAR N=117 | Oktreotid LAR u visokoj dozi N=114 | ||
| 24 mjeseca | Smrti, n (%) | 26 (22,2) | 39 (34,2) |
| RMST (95% CI) | 21,2 (20,2; 22,3) | 19,3 (18,0; 20,7) | |
| Razlika (95% CI) | 1,9 (0,1; 3,6) | ||
| 36 mjeseci | Smrti, n (%) | 41 (35,0) | 51 (44,7) |
| RMST (95% CI) | 29,7 (27,7; 31,6) | 26,0 (23,7; 28,3) | |
| Razlika (95% CI) | 3,7 (0,7; 6,7) | ||
| 48 mjeseci | Smrti, n (%) | 53 (45,3) | 58 (50,9) |
| RMST (95% CI) | 36,2 (33,4; 39,0) | 31,5 (28,3; 34,8) | |
| Razlika (95% CI) | 4,6 (0,3; 8,9) | ||
| 60 mjeseci | Smrti, n (%) | 65 (55,6) | 63 (55,3) |
| RMST (95% CI) | 41,2 (37,6; 44,9) | 36,1 (31,9; 40,4) | |
| Razlika (95% CI) | 5,1 (-0,5; 10,7) | ||
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bila je ocijenjena pomoću upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (EORTC QLQ-C30) (generički instrument) i njegovog modula za neuroendokrine tumore (EORTC QLQ-GI.NET-21).
Rezultati ukazuju na poboljšanje ukupne kvalitete života povezane sa zdravljem do 84. tjedna u bolesnika u skupini s lijekom Lutathera u odnosu na bolesnike u skupini s oktreotidom LAR u visokoj dozi.
ERASMUS
Ispitivanje faze I/II Erasmus bilo je monocentrično, otvoreno ispitivanje s jednom skupinom bolesnika kako bi se procijenila djelotvornost lijeka Lutathera (4 doze od 7400 MBq svaka, jedna doza svakih
8 tjedana) istodobno primijenjenog uz otopinu aminokiselina u bolesnika s tumorima pozitivnim na somatostatinske receptore. Medijan dobi bolesnika uključenih u ispitivanje bio je 59 godina. Većina bolesnika bili su Nizozemci (811), a ostali (403) su bili stanovnici različitih europskih i ne-europskih zemalja. Glavna analiza uključila je 811 nizozemskih bolesnika s različitim tipovima neuroendokrinih tumora (NET-ova) pozitivnim na somatostatinske receptore. ORR (uključujući kompletan odgovor [engl. complete response, CR] i djelomični odgovor [engl. partial response, PR] u skladu s kriterijima RECIST) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) za nizozemsku FAS populaciju s gastroenteropankreatičnim (GEP) i bronhijalnim NET-ovima (360 bolesnika), kao i po vrsti tumora, prikazani su u Tablici 9.
Tablica 9 Najbolji odgovor, ORR i DoR zabilježeni u ispitivanju faze I/II Erasmus u nizozemskih bolesnika s GEP i bronhijalnim NET-ovima - (FAS, N=360)
| N | CRn % | n | PR% | N | SD% | ORR | DoR (mjeseci) | |||||||
| Vrsta tumora | n | % | 95% CI | Medijan | 95% CI | |||||||||
| SviNET-ovi* | 360 | 11 | 3% | 151 | 42% | 183 | 51% | 162 | 45% | 40% | 50% | 16,3 | 12,2 | 17,8 |
| Bronhijalni | 19 | 0 | 0% | 7 | 37% | 11 | 58% | 7 | 37% | 16% | 62% | 23,9 | 1,7 | 30,0 |
| Pankreatični | 133 | 7 | 5% | 74 | 56% | 47 | 35% | 81 | 61% | 52% | 69% | 16,3 | 12,1 | 21,8 |
| U prednjem | ||||||||||||||
| crijevu** | 12 | 1 | 8% | 6 | 50% | 4 | 33% | 7 | 58% | 28% | 85% | 22,3 | 0,0 | 38,0 |
| U srednjem | ||||||||||||||
| crijevu | 183 | 3 | 2% | 58 | 32% | 115 | 63% | 61 | 33% | 27% | 41% | 15,3 | 10,5 | 17,7 |
| U stražnjem | ||||||||||||||
| crijevu | 13 | 0 | 0% | 6 | 46% | 6 | 46% | 6 | 46% | 19% | 75% | 17,8 | 6,2 | 29,9 |
CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor; SD = stabilna bolest; ORR = stopa objektivnog odgovora (CR
+ PR); DoR = Trajanje odgovora
* Uključuje prednje, srednje i stražnje crijevo; **NET-ovi prednjeg crijeva osim bronhijalnih i pankreatičnih
Ukupni medijan za PFS i OS za FAS nizozemsku populaciju s GEP i bronhijalnim NET-ovima, kao i po vrsti tumora, prikazani su u Tablici 10.
Tablica 10 PFS i OS zabilježeni u ispitivanju faze I/II Erasmus u nizozemskih bolesnika s GEP i bronhijalnim NET-ovima - (FAS, N=360)
| PFSVrijeme (mjeseci) | OSVrijeme (mjeseci) | ||||||
| Medijan | 95% CI | Medijan | 95% CI | ||||
| Svi NET-ovi* | 360 | 28,5 | 24,8 | 31,4 | 61,2 | 54,8 | 67,4 |
| Bronhijalni | 19 | 18,4 | 10,4 | 25,5 | 50,6 | 31,3 | 85,4 |
| Pankreatični | 133 | 30,3 | 24,3 | 36,3 | 66,4 | 57,2 | 80,9 |
| U prednjem crijevu** | 12 | 43,9 | 10,9 | NO | NP | 21,3 | NO |
| U srednjem crijevu | 183 | 28,5 | 23,9 | 33,3 | 54,9 | 47,5 | 63,2 |
| U stražnjem crijevu | 13 | 29,4 | 18,9 | 35,0 | NP | NO | NO |
PFS = Preživljenje bez progresije bolesti; OS = Ukupno preživljenje; NO = nije otkriveno; NP = nije postignuto
* Uključuje prednje, srednje i stražnje crijevo; **NET-ovi prednjeg crijeva osim bronhijalnih i pankreatičnih
U ispitivanju faze I/II Erasmus 188 bolesnika (52%) je primilo, a 172 (48%) nije primilo istodobno oktreotid LAR tijekom terapije lijekom Lutathera. Nije zabilježena statistički značajna razlika u PFS-u između podskupine bolesnika koji nisu primali oktreotid LAR (25,4 mjeseci [95% CI 22,8; 30,6]) i podskupine bolesnika koja je primila istodobnu terapiju oktreotidom LAR (30,9 mjeseci [95% CI 25,6; 34,8]) (p=0,747).
Pedijatrijska populacija
NETTER-P
Ispitivanje faze II NETTER-P bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje s jednom skupinom
bolesnika kako bi se procijenila sigurnost i dozimetrija lijeka Lutathera u adolescenata u dobi od 12 do
< 18 godina s GEP-NET-om ili PPGL-om pozitivnima na somatostatinske receptore. Liječenje se sastojalo od 4 doze lijeka Lutathera od 7400 MBq (200 mCi), jedna doza svakih 8 tjedana (± 1 tjedan), uz istodobnu primjenu otopine aminokiselina koja sadrži 2,5 % arginina i 2,5 % lizina.
Mjere primarnog ishoda uključivale su mjerenje apsorbiranih doza zračenja u ciljnim organima (vidjeti dio 11) te incidenciju štetnih događaja i laboratorijskih toksičnosti nakon prve primjene lijeka Lutathera u objedinjenoj populaciji bolesnika s GEP-NET-om i PPGL-om. Svi ishodi vezani uz djelotvornost bili su eksploracijske prirode.
U vrijeme primarne analize (datum prestanka prikupljanja podataka 12. ožujka 2024.) bilo je uključeno 11 bolesnika s tumorima pozitivnim na somatostatinske receptore, 4 s GEP-NET-om i 7 s PPGL-om. Medijan dobi bolesnika bio je 15 godina (raspon: od 13 do 17 godina) te je 6 bolesnika bilo ženskog spola. Prosječan broj primijenjenih ciklusa lijeka Lutathera bio je 3,6 (± 0,9), pri čemu je
9 bolesnika (4 s GEP-NET-om, 5 s PPGL-om) primilo 4 ciklusa, 1 bolesnik s PPGL-om primio je 3 ciklusa, a 1 bolesnik s PPGL-om primio je 1 ciklus lijeka Lutathera. Sukladno kriterijima za prilagodbu doze iz protokola ispitivanja NETTER-P, u 2 bolesnika s PPGL-om provedeno je smanjenje doze za 50 % nakon prvog ciklusa zbog procijenjene kumulativne apsorbirane doze zračenja u bubrezima koja je premašila 29 Gy.
Od 4 bolesnika s GEP-NET-om, dvoje je imalo G1, a dvoje G2 tumore. Svi bolesnici s GEP-NET-om imali su metastatsku bolest. Svih 4 bolesnika s GEP-NET-om bilo je podvrgnuto kirurškom zahvatu i primilo je ≥ 1 liniju prethodnog antineoplastičnog liječenja. Svi bolesnici s PPGL-om, uključujući
5 bolesnika s ekstra-adrenalnim paragangliomom i 2 bolesnika s adrenalnim feokromocitomom, imali su metastatsku bolest. Dvoje od tih bolesnika prethodno je imalo jednostranu nefrektomiju. Šest bolesnika s PPGL-om primilo je prethodno antineoplastično liječenje.
U vrijeme primarne analize (datum prestanka prikupljanja podataka 12. ožujka 2024.), 9 bolesnika (3 s GEP-NET-om i 6 s PPGL-om) imalo je dostupne podatke o ukupnom odgovoru te su imali stabilnu bolest kao najbolji ukupni odgovor (engl. best overall response, BOR). Jedan od troje bolesnika s GEP-NET-om imao je progresiju bolesti 3 mjeseca nakon posljednje doze i isključen je iz ispitivanja. Četvrti bolesnik s GEP-NET-om imao je tumor koji nije bilo moguće procijeniti CT/MRI snimanjem. Jedan bolesnik s PPGL-om prekinuo je liječenje prema odluci liječnika nakon prvog ciklusa, ali je ostao u ispitivanju radi dugoročnog praćenja. Deset od jedanaest bolesnika ostalo je u ispitivanju i bili su živi bez progresije tumora.
Ukupni sigurnosni profil lijeka Lutathera u adolescentnih bolesnika s GEP-NET-om ili PPGL-om u ispitivanju NETTER-P bio je u skladu s onim prijavljenim u odrasloj populaciji s GEP-NET-om.
Međutim, dugoročni podaci o sigurnosti primjene u adolescentnih bolesnika iz NETTER-P ispitivanja trenutno nisu dostupni.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lutathera nisu ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina. Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lutathera u pedijatrijskoj populaciji od rođenja do manje od 12 godina starosti u liječenju
GEP-NET-ova (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Ovaj lijek se primjenjuje intravenski i odmah je i u potpunosti bioraspoloživ. Distribucija
Analiza provedena s ljudskom plazmom kako bi se odredila količina vezanja neradioaktivnog spoja (lutecijev[175Lu] oksodotreotid) na proteine u plazmi pokazala je da je oko 50% spoja vezano na proteine plazme.
Nije zabilježeno transkeliranje lutecija-177 iz lutecijeva[175Lu] oksodotreotida u serumske proteine. Unos u organe
Unutar 4 sata nakon primjene, uzorak raspodjele lutecijeva[177Lu] oksodotreotida pokazuje brzi unos u bubrege, tumorske lezije, jetru i slezenu te kod nekih bolesnika u hipofizu i štitnjaču. Istodobna primjena otopine aminokiselina smanjuje unos u bubrege, što ubrzava eliminaciju radioaktivnosti (vidjeti dio 4.4). Ispitivanja biodistribucije pokazuju da se lutecijev[177Lu] oksodotreotid brzo uklanja iz krvi.
Biotransformacija
Postoje dokazi iz analize uzoraka mokraće 20 bolesnika iz podispitivanja dozimetrije, farmakokinetike i EKG-a u ispitivanju faze III NETTER-1, da se lutecijev[177Lu] oksodotreotid slabo metabolizira i izlučuje uglavnom kao nepromijenjeni spoj bubrežnim putem.
Rezultati analize provedene visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom (HPLC) na uzorcima mokraće prikupljenima do 48 sati nakon infuzije pokazali su nepromijenjeni lutecijev[177Lu] oksodotreotida blizu 100% u većini analiziranih uzoraka (pri čemu je najniža vrijednost veća od 92%), što ukazuje na to da se spoj eliminira u mokraći uglavnom kao nepromijenjeni spoj.
Ovi dokazi potvrđuju ono što je prethodno zabilježeno u ispitivanju faze I/II Erasmus, u kojem je HPLC analiza uzorka mokraće prikupljenog 1 sat nakon primjene lutecijeva[177Lu] oksodotreotida od jednog bolesnika koji je primio 1,85 MBq lutecijeva[177Lu] oksodotreotida pokazala da je veći dio (91%) izlučen nepromijenjen.
Te nalaze podupiru podaci o in vitro metabolizmu u ljudskim hepatocitima, u kojima nije zabilježena nikakva metabolička razgradnja lutecijeva[175Lu] oksodotreotida.
Eliminacija
Na osnovi podataka prikupljenih tijekom ispitivanja faze I/II Erasmus i ispitivanja faze III NETTER-1, lutecijev[177Lu] oksodotreotid se prvenstveno eliminira renalnim izlučivanjem: oko 60% lijeka se eliminira mokraćom unutar 24 sata, i oko 65% unutar 48 sati nakon primjene.
Starije osobe
Farmakokinetički profil u starijih osoba (≥ 75 godina) nije ustanovljen. Nema dostupnih podataka. Pedijatrijska populacija (12 godina do < 18 godina starosti)
Farmakokinetički podaci prikupljeni su od 11 adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s GEP-NET-om ili PPGL-om pozitivnima na somatostatinske receptore, uključenih u ispitivanje
NETTER-P, koristeći doziranje za odrasle. Ti su podaci bili unutar raspona vrijednosti u odraslih, sa
srednjim vrijednostima AUCinf od 35,8 ng.h/mL (CV 12,5 %), CL od 6,0 L/h (CV 11,5 %) i Cmax od 10,3 ng/mL (CV 5,2 %), do kojih je došlo na kraju infuzije lijeka Lutathera.
In vitro određivanje potencijala interakcije
Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporterima
Odsutnost inhibicije ili značajne indukcije ljudskih CYP450 enzima i odsutnost specifične interakcije s P-glikoproteinom (efluksni transporter) ili OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP transporterima u pretkliničkim ispitivanjima, ukazuju da postoji mala vjerojatnost da Lutathera uzrokuje značajne metaboličke interakcije ili interakcije posredovane transporterima.
Farmaceutski podaci - Lutathera 370 MBq/mL
Acetatna kiselina Natrijev acetat Gentizatna kiselina Askorbatna kiselina Pentetatna kiselina Natrijev klorid Natrijev hidroksid Voda za injekcije
Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Ne zamrzavati.
Čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od ionizirajućeg zračenja (olovni oklop).
Čuvanje radiofarmaceutika treba biti u skladu s nacionalnim propisima o radioaktivnim materijalima.
Prozirna, bezbojna, staklena bočica tipa I, zatvorena čepom od bromobutilne gume i aluminijskim zatvaračem.
Svaka bočica sadrži volumen u rasponu od 20,5 do 25,0 mL otopine, koja odgovara aktivnosti od 7400 MBq na datum i vrijeme infuzije.
Bočica je zatvorena unutar zaštitnog olovnog spremnika.
i druga rukovanja lijekom
Isključivo za jednokratnu uporabu. Općenito upozorenje
Radiofarmaceutike moraju preuzimati, koristiti i primjenjivati samo ovlaštene osobe u za to namijenjenim kliničkim uvjetima. Njihovo preuzimanje, čuvanje, uporaba, prijenos i zbrinjavanje podliježu propisima i/ili odgovarajućim dozvolama nadležnih službenih tijela.
Radiofarmaceutici se moraju pripremiti na način koji zadovoljava i zahtjeve sigurnosti pri zračenju i zahtjeve farmaceutske kvalitete. Treba poduzeti odgovarajuće aseptičke mjere opreza.
Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 12.
Ako se u bilo koje vrijeme tijekom pripreme ovog lijeka olovni spremnik ili bočica ošteti, lijek se ne
smije koristiti.
Postupci primjene moraju se provesti tako da se rizik od kontaminacije lijeka i ozračivanja osoblja svede na najmanju moguću mjeru. Obavezna je uporaba odgovarajuće zaštitne opreme.
Za rukovanje lijekom potrebno je nositi vodonepropusne rukavice i slijediti odgovarajuće aseptičke tehnike.
Primjena radiofarmaceutika rizična je za druge osobe jer može doći do vanjskog zračenja ili kontaminacije uslijed prolijevanja mokraće, povraćanja, itd. Zato je potrebno poduzeti mjere zaštite od zračenja u skladu s nacionalnim propisima.
Ova će priprema za posljedicu vjerojatno imati relativno visoku dozu zračenja za većinu bolesnika. Primjena 7400 MBq može dovesti do značajne opasnosti za okoliš.
To može biti od važnosti za druge osobe koje žive u istom kućanstvu s pojedincima koji su podvrgnuti liječenju ili za širu javnost, ovisno o razini primijenjene aktivnosti pa je stoga potrebno pridržavati se pravila o zaštiti od zračenja (vidjeti dio 4.4). Treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza u skladu s državnim propisima u svezi s aktivnošću koju eliminiraju bolesnici kako bi se izbjegla bilo kakva kontaminacija.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Lutecij-177 za lijek Lutathera može se pripremiti iz dva različita izvora stabilnih nuklida (ili
lutecij-176 ili iterbij-176), što za posljedicu ima različito gospodarenje otpadom. Korisnik mora proučiti dostavljenu dokumentaciju prije primjene lijeka Lutathera kako bi osigurao odgovarajuće gospodarenje otpadom.