Talidomid BMS 50 mg tvrde kapsule

Talidomid BMS u kombinaciji s melfalanom i prednizonom indiciran je kao prva linija liječenja bolesnika s neliječenim multiplim mijelomom, u dobi od 65 godina i starijih ili onih nepodobnih za kemoterapijsko liječenje visokim dozama.

Talidomid BMS se propisuje i izdaje u skladu s Programom prevencije trudnoće za Talidomid BMS

(vidjeti dio 4.4).

Liječenje mora započeti i pratiti liječnik s iskustvom u primjeni imunomodulatora ili kemoterapeutika koji u potpunosti shvaća rizike liječenja talidomidom i potrebu za nadzorom bolesnika (vidjeti

dio 4.4). Doziranje

Preporučena doza talidomida iznosi 200 mg peroralno na dan.

Potrebno je provesti maksimalan broj od 12 ciklusa liječenja u pojedinačnom trajanju od 6 tjedana

(42 dana).

Tablica 1: Početne doze talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

* ABN: apsolutni broj neutrofila

a Doza talidomida primijenjena jedanput na dan prije spavanja od 1. do 42. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

b Zbog sedacijskog učinka talidomida, primjena prije spavanja uglavnom poboljšava njegovu podnošljivost.

c Doza melfalana primijenjena jedanput na dan od 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

d Doziranje melfalana: smanjiti dozu za 50 % kod umjerene (klirens kreatinina: ≥ 30 ali < 50 ml/min) ili teške (CrCl:

< 30 ml/min) bubrežne insuficijencije.

e Maksimalna dnevna doza melfalana: 24 mg (ispitanici u dobi ≤ 75 godina) ili 20 mg (ispitanici stariji od 75 godina).

f Doza prednizona primijenjena jedanput na dan od 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućnosti pojave tromboembolijskih događaja, periferne neuropatije, teških kožnih reakcija, bradikardije, sinkope, somnolencije, neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Može biti potrebna odgoda doze, smanjivanje doze ili prekid liječenja ovisno o rezultatima procjene prema općim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC).

Ako je proteklo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik može uzeti dozu. Ako je proteklo više od 12 sati od propuštanja doze u uobičajeno vrijeme, bolesnik ne smije uzeti dozu, nego sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Tromboembolijski događaji

Potrebno je primjenjivati tromboprofilaksu tijekom najmanje prvih 5 mjeseci liječenja, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za razvoj tromboze. Treba preporučiti primjenu profilaktičkih antitrombotika poput heparina niske molekularne mase ili varfarina. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera potrebno je donijeti nakon pažljive procjene podležećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti te započeti standardnu terapiju antikoagulansima. Nakon stabiliziranja bolesnikovog stanja primjenom antikoagulantnog liječenja te zbrinjavanja svih komplikacije tromboembolijskog događaja, može se ponovno započeti liječenje početnom dozom talidomida, ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik mora nastaviti uzimati antikoagulantne lijekove tijekom liječenja talidomidom.

Neutropenija

Potrebno je redovito praćenje broja leukocita i diferencijalne krve slike u skladu s onkološkim smjernicama, a osobito u bolesnika koji su možda skloniji neutropeniji. Može biti potrebna odgoda doze, smanjivanje doze ili prekid liječenja, ovisno o rezultatima procjene prema općim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC).

Trombocitopenija

Potrebno je redovito praćenje broja trombocita u skladu s onkološkim smjernicama. Može biti potrebna odgoda doze, smanjivanje doze ili prekid liječenja, ovisno o rezultatima procjene prema općim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC).

Periferna neuropatija

Promjene doze zbog periferne neuropatije prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Preporučene promjene doze kod neuropatije povezane s talidomidom kao prvom linijom liječenja multiplog mijeloma

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

U slučaju kožnog osipa 2. do 3. stupnja potrebno je razmotriti privremeni prekid ili trajnu obustavu primjene talidomida. Primjena talidomida mora se trajno obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Nakon obustave primjene lijeka zbog ovih reakcija, s primjenom se ne smije ponovno započeti.

Starija populacija

Nisu preporučene posebne prilagodbe doze kod starijih osoba u dobi ≤ 75 godina. Za bolesnike starije od 75 godina, preporučena početna doza talidomida je 100 mg na dan. Početna doza melfalana za osobe starije od 75 godina snižena je s ozbirom na početnu rezervu koštane srži i funkciju bubrega.

Preporučena početna doza melfalana je od 0,1 do 0,2 mg/kg na dan sukladno rezervi koštane srži uz dodatno sniženje doze za 50 % kod umjerene (klirens kreatinina: ≥ 30 ali < 50 ml/min) ili teške (CrCl:

< 30 ml/min) bubrežne insuficijencije. Maksimalna dnevna doza melfalana je 20 mg u bolesnika

starijih od 75 godina (vidjeti tablicu 1).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Talidomid BMS nije službeno proučavan u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Nisu dostupne specifične preporuke o doziranju za ove populacije bolesnika. Bolesnike s teškim oštećenjem organa potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Talidomid BMS-a u pedijatrijskoj populaciji za liječenje multiplog

mijeloma.

Način primjene

Talidomid BMS primjenjuje se u pojedinačnoj dozi prije spavanja kako bi se smanjile negativne

posljedice somnolencije. Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti (vidjeti dio 6.6).

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje

rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosjetljivost na talidomid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Trudnice (vidjeti dio 4.6).

• Žene u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije trudnoće

  (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Muški bolesnici koji ne mogu pratiti ili se ne mogu pridržavati potrebnih mjera kontracepcije

  (vidjeti dio 4.4).

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

• Dob ≥ 50 godina te je prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon liječenja raka ili tijekom dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal).

• Prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio ginekolog.

• Prethodna obostrana salpingoovariektomija ili histerektomija.

• XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

  Savjetovanje

  Za žene u reproduktivnoj dobi talidomid je kontraindiciran, osim ako bolesnica ispunjava sve sljedeće

  uvjete:

• Razumije teratogeni rizik za nerođeno dijete.

• Shvaća potrebu za učinkovitom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom cjelokupnog trajanja liječenja, kao i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja.

• Čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za učinkovitu kontracepciju.

• Sposobna je pridržavati se mjera učinkovite kontracepcije.

• Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem sa svojim liječnikom u slučaju rizika od trudnoće.

• Uviđa potrebu za početkom liječenja odmah po izdavanju talidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

• Uviđa potrebu testiranja na trudnoću i pristaje podvrgnuti se testiranju svaka 4 tjedna, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.

• Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom talidomida.

  S obzirom na činjenicu da se talidomid može naći u spermi, kao mjera opreza, svaki muški bolesnik koji uzima talidomid mora ispunjavati sljedeće uvjete:

• Razumije teratogeni rizik u slučaju spolnog odnosa s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj

  dobi.

• Shvaća potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne upotrebljava učinkovitu kontracepciju (čak i kada je muškarac imao vazektomiju), tijekom liječenja, tijekom pauza u uzimanju lijeka i tijekom najmanje 7 dana nakon završetka liječenja.

• Shvaća da ako njegova partnerica zatrudni dok on uzima talidomid ili tijekom 7 dana nakon prestanka uzimanja talidomida, o tome odmah mora obavijestiti svog liječnika, a partnericu je preporučeno uputiti liječniku koji je specijaliziran ili ima iskustvo u teratologiji, zbog procjene i savjeta.

  Propisivač mora osigurati:

• da bolesnica udovoljava uvjetima Programa prevencije trudnoće uključujući potvrdu da ima odgovarajući stupanj razumijevanja.

• da bolesnik/ca potvrdi razumijevanje prethodno navedenih uvjeta.

  Kontracepcija

  Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati jednu učinkovitu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom trajanja liječenja i još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja talidomidom te čak u slučaju pauza u uzimanju lijeka, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena učinkovita kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku po savjet o kontracepciji kako bi je bolesnica mogla početi upotrebljavati.

  Sljedeće metode kontracepcije mogu se smatrati učinkovitima:

• implantat

• intrauterini sustav za otpuštanje levonorgestrela (intrauterini uložak)

• depo preparat medroksiprogesteronacetata

• podvezivanje jajnika

• spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomiju treba potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

• tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

  Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom (MM), ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti dio 4.5). Ako bolesnica trenutno koristi kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih učinkovitih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 tjedana nakon prekida uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

  Testiranje na trudnoću

  Žene u reproduktivnoj dobi moraju se podvrgnuti testovima na trudnoću pod liječničkim nadzorom, osjetljivosti najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Ovaj zahtjev uključuje žene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju.

  Prije početka liječenja

  Potrebno je napraviti test na trudnoću pod liječničkim nadzorom prilikom konzultacija tijekom kojih se propisuje talidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje učinkovitu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja talidomidom.

  Praćenje i završetak liječenja

  Testove na trudnoću pod liječničkim nadzorom potrebno je ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući i razdoblje od 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću potrebno je napraviti na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

  Muškarci

  S obzirom na činjenicu da se talidomid može naći u spermi, kao mjera opreza, svi muški bolesnici moraju upotrebljavati prezervative tijekom liječenja, tijekom pauza u uzimanju lijeka i još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja ako je njihova partnerica trudna ili je u reproduktivnoj dobi, a ne upotrebljava učinkovitu kontracepciju.

  Muški bolesnici ne smiju darovati sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom pauza u uzimanju lijeka) te još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja talidomidom.

  Dodatne mjere opreza

  Bolesnike je potrebno savjetovati da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja.

  Bolesnici ne smiju darovati krv tijekom liječenja (uključujući tijekom pauza u uzimanju lijeka) te

  najmanje 7 dana nakon završetka liječenja talidomidom.

  Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

  Edukacijski materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju lijeka

  Kako bi se osiguralo sprječavanje izlaganja fetusa talidomidu, nositelj odobrenja će osigurati edukacijski materijal za zdravstvene radnike radi dodatnog naglašavanja upozorenja o teratogenosti talidomida, savjetovanja o kontracepciji prije početka liječenja i davanja smjernica o potrebi za testiranjem na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnike o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće koji su navedeni u programu prevencije trudnoće te dati bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje talidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba obaviti unutar 7 dana od propisivanja i nakon negativnog rezultata testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.

  Amenoreja

  Primjena talidomida može biti povezana s poremećajima menstrualnog ciklusa, uključujući amenoreju. Treba pretpostaviti da je amenoreja tijekom liječenja talidomidom povezana s trudnoćom, sve dok se medicinski ne potvrdi da bolesnica nije trudna. Nije razjašnjen točan mehanizam kojim talidomid prouzročuje amenoreju. Prijavljeni događaji javili su se u mlađih žena u predmenopauzi (medijan dobi 36 godina) koje su primale talidomid za indikacije koje se nisu odnosile na multipli mijelom, započeli su unutar 6 mjeseci od početka liječenja i povukli su se nakon završetka liječenja talidomidom. U dokumentiranim slučajevima s procjenom hormonskog statusa, amenoreja je bila povezana sa smanjenom razinom estradiola i povišenim razinama FSH/LH. U dostupnim nalazima protutijela na jajnike bila su negativna, a razina prolaktina bila je unutar normalnog raspona.

  Kardiovaskularni poremećaji

  Infarkt miokarda

  Infarkt miokarda (IM) prijavljen je u bolesnika koji su primali talidomid, posebice u onih s poznatim čimbenicima rizika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infarkt miokarda, uključujući i prethodnu trombozu, potrebno je pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Venski i arterijski tromboembolijski događaji

  Bolesnici liječeni talidomidom imaju povećani rizik za razvoj venske tromboembolije (poput duboke venske tromboze i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (poput infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja) (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik najveći tijekom prvih 5 mjeseci terapije. Preporuke za tromboprofilaksu i doziranje/terapiju antikoagulansima nalaze se u dijelu 4.2.

  Prethodna anamneza tromboembolijskih događaja ili istodobna primjena lijekova koji potiču eritropoezu ili drugih lijekova poput hormonske nadomjesne terapije, može također povećati tromboembolijski rizik u ovih bolesnika. Stoga je te lijekove nužno primjenjivati s oprezom u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju talidomid u kombinaciji s prednizonom i melfalanom. Točnije, pri koncentracijama hemoglobina iznad 12 g/dl potrebno je prekinuti liječenje lijekovima koji potiču eritropoezu. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere s ciljem smanjenja svih promjenjivih čimbenika rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruke ili noge.

  Poremećaji funkcije štitne žlijezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola komorbiditetnih stanja koja utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

  Periferna neuropatija

  Periferna neuropatija je vrlo česta, potencijalno teška nuspojava liječenja talidomidom koja može rezultirati ireverzibilnim oštećenjem (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju faze 3, medijan vremena do prve pojave neuropatije iznosio je 42,3 tjedna.

  Ako se u bolesnika razvije periferna neuropatija, potrebno je pridržavati se uputa o promjenama doze i režima doziranja lijeka koje se nalaze u dijelu 4.2.

  Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma neuropatije. Simptomi uključuju parestezije, dizesteziju, nelagodu, abnormalnu koordinaciju pokreta ili slabost.

  Preporučuju se klinički i neurološki pregledi bolesnika prije početka liječenja talidomidom te redovito provođenje rutinskog nadzora tijekom liječenja. Lijekove za koje je poznato da su povezani s neuropatijom potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju talidomid (vidjeti dio 4.5).

  Talidomid može također potencijalno pogoršati postojeću neuropatiju te se stoga ne smije primjenjivati u bolesnika s kliničkim znakovima ili simptomima periferne neuropatije, osim ako klinička dobrobit nadmašuje rizike.

  Sinkopa, bradikardija i atrioventrikularni blok

  Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave sinkope, bradikardije i atrioventrikularnog bloka; možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja.

  Plućna hipertenzija

  U bolesnika liječenih talidomidom zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tijekom terapije talidomidom treba procijeniti bolesnike s obzirom na moguće znakove i simptome podležeće kardiopulmonalne bolesti.

  Hematološki poremećaji

  Neutropenija

  Incidencija neutropenije 3. ili 4. stupnja, prijavljene kao nuspojava, bila je viša u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali MPT (melfalan, prednizon, talidomid) nego u onih koji su primali MP (melfalan, prednizon): 42,7 % naspram 29,5 % (ispitivanje IFM 99-06). Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, kao što su febrilna neutropenija i pancitopenija, odnosile su se na talidomid. Bolesnike valja nadzirati, a može biti potrebna odgoda doze, smanjenje doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2).

  Trombocitopenija

  U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali MPT (melfalan, prednizon, talidomid), prijavljena je trombocitopenija uključujući nuspojave 3. ili 4. stupnja. Bolesnike valja nadzirati, a može biti potrebna odgoda doze, smanjivanje doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da paze na znakove i simptome krvarenja uključujući petehiju, epistaksu i gastrointestinalno krvarenje, osobito u slučaju istodobne terapije lijekovima koji bi mogli potaknuti krvarenje (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

  Poremećaji funkcije jetre

  Zabilježeni su poremećaji funkcije jetre, najčešće poremećeni rezultati pretraga funkcije jetre. Između hepatocelularnih i kolestatskih abnormalnosti nije nađen specifični obrazac, a u nekim je slučajevima postojao njihov miješani oblik. Većina nuspojava nastupila je unutar prva 2 mjeseca terapije i nestala je spontano, bez liječenja, nakon prekida terapije talidomidom. Bolesnike treba nadzirati zbog funkcije jetre, osobito u slučaju prethodnog poremećaja funkcije jetre ili istodobnog liječenja lijekovima koji mogu potaknuti disfunkciju jetre (vidjeti dio 4.8).

  Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

  Uz primjenu talidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija te ih uputiti da, u slučaju pojave navedenih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Privremeni prekid ili trajnu obustavu primjene talidomida treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. do 3. stupnja. Primjena talidomida mora se trajno obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Nakon obustave primjene lijeka zbog ovih reakcija, s primjenom se ne smije ponovno započeti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

  Somnolencija

  Vrlo često talidomid prouzročuje somnolenciju. Bolesnike je potrebno savjetovati da izbjegavaju situacije u kojima somnolencija može biti problem te da potraže liječnički savjet prije uzimanja drugih lijekova za koje je poznato da prouzročuju somnolenciju. Bolesnike je potrebno nadzirati te može biti potrebno smanjenje doze.

  Bolesnicima je potrebno objasniti moguća oštećenja mentalnih i/ili tjelesnih sposobnosti koje su potrebne za obavljanje rizičnih zadataka (vidjeti dio 4.7).

  Sindrom lize tumora

  Bolesnici s rizikom od sindroma lize tumora jesu oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati i poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

  Infekcije

  Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave teških infekcija uključujući sepsu i septički šok.

  U bolesnika koji su primali talidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

  Neki od slučajeva reaktivacije herpes zostera rezultirali su širenjem herpes zostera, što je zahtijevalo privremeni prekid liječenja talidomidom i odgovarajuće antivirusno liječenje.

  Neki slučajevi reaktivacije HBV-a napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre i rezultirali prekidom primjene talidomida. Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja talidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B.

  Tijekom cijele terapije bolesnike koji su prije bili zaraženi je potrebno pomno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reaktivacije virusa, uključujući aktivnu infekciju HBV-om.

  Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

  Pri primjeni talidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja talidomidom. Ti su slučajevi obično zabilježeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju u redovitim intervalima pratiti bolesnike i trebaju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima je također potrebno savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

  Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanci mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne može postaviti druga dijagnoza, može biti potrebno daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika.

  Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML

  potvrđen, davanje talidomida mora se trajno prekinuti.

  Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

  Statistički značajan porast broja slučajeva akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma bio je opažen u jednom kliničkom ispitivanju, u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji primaju kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT). Rizik se povećavao s vremenom pa je nakon dvije godine iznosio oko 2 %, a nakon tri godine oko 4 %. Povećana incidencija drugih primarnih zloćudnih bolesti opažena je također u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid. Među invazivnim drugim primarnim zloćudnim

  bolestima, slučajevi akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma opaženi su u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica.

  Prije nego što se započne liječenje talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom, valja uzeti u obzir korist postignutu talidomidom i rizik od akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma. Prije i tijekom liječenja, liječnici trebaju pažljivo procijeniti bolesnike standardnim testovima probira na rak i započeti liječenje prema indikaciji.

  Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

  Ispitivanja provedena u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim mijelomom upućuju na činjenicu da funkcije jetre ili bubrega ne utječu u značajnijem opsegu na talidomid (vidjeti dio 5.2). Međutim, to nije službeno ispitivano u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre; stoga je bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potrebno pomno nadzirati zbog moguće pojave bilo kakvih štetnih događaja.

Talidomid je slabi supstrat za izoenzime citokroma P450 pa stoga nisu vjerojatne klinički važne interakcije s lijekovima koji su inhibitori i/ili induktori ovog sustava enzima. Neenzimatska hidroliza talidomida kao primarni mehanizam klirensa, upućuje na to da je potencijal za interakcije lijekova s talidomidom nizak.

Povećanje sedativnih učinaka drugih lijekova

Talidomid ima sedativna svojstva, pa može povećati sedaciju induciranu anksioliticima, hipnoticima, antipsihoticima, H1 antihistaminicima, derivatima opijata, barbituratima i alkoholom. Potreban je oprez prilikom primjene talidomida u kombinaciji s lijekovima koji prouzročuju omamljenost.

Bradikardijski učinak

Zbog potencijala talidomida da prouzroči bradikardiju potreban je oprez s lijekovima koji imaju isti farmakodinamički učinak, kao što su djelatne tvari za koje je poznato da induciraju aritmiju torsade de pointes, beta blokatori ili antikolinergici.

Lijekovi za koje je poznato da izazivaju perifernu neuropatiju

Lijekove za koje je poznato da su povezani s perifernom neuropatijom (npr. vinkristin i bortezomib) potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju talidomid.

Hormonski kontraceptivi

Talidomid ne stupa u interakcije s hormonskim kontraceptivima. U 10 zdravih žena proučavani su farmakokinetički profili noretindrona i etinilestradiola nakon primjene pojedinačne doze koja sadrži 1,0 mg noretindronacetata i 0,75 mg etinilestradiola. Rezultati su bili slični sa ili bez istodobne primjene talidomida u dozi od 200 mg/dan do razina stanja dinamičke ravnoteže. Međutim, kombinirani hormonski kontraceptivi ne preporučuju se zbog povećanog rizika od venske tromboembolijske bolesti.

Varfarin

Primjena višekratne doze od 200 mg talidomida dnevno tijekom 4 dana nije imala učinka na međunarodni normalizirani omjer (INR) u zdravih dobrovoljaca. Međutim, zbog povećanog rizika od tromboze u bolesnika s karcinomom i potencijalno ubrzanog metabolizma varfarina u kombinaciji s kortikosteroidima, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti INR-a tijekom liječenja kombinacijom talidomida i prednizona kao i tijekom prvih tjedana nakon završetka liječenja.

Digoksin

Talidomid ne stupa u interakcije s digoksinom. U 18 zdravih muških dobrovoljaca, primjena višekratne doze od 200 mg talidomida nije imala očiti učinak na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina. Pored toga, primjena pojedinačne doze od 0,5 mg digoksina nije imala očitog učinka na farmakokinetiku talidomida. Nije poznato hoće li učinak biti drugačiji u bolesnika s multiplim mijelomom.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati jednu učinkovitu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja, uključujući tijekom pauza u uzimanju lijeka i još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja talidomidom (vidjeti dio 4.4). Ako žena liječena

talidomidom zatrudni, liječenje se mora odmah prekinuti, a bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom

ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Budući da se talidomid može naći u spermi, kao mjera opreza, svi muški bolesnici moraju upotrebljavati prezervative tijekom liječenja, tijekom pauza u uzimanju lijeka i najmanje 7 dana nakon završetka liječenja kada imaju spolne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne upotrebljava učinkovitu metodu kontracepcije. To je primjenjivo čak i kada je muškarac podvrgnut vazektomiji.

Ako partnerica bolesnika koji uzima talidomid zatrudni, treba je uputiti liječniku specijaliziranom ili

iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Trudnoća

Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće te u žena u reproduktivnoj dobi, osim ako su ispunjeni svi uvjeti iz Programa prevencije trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Talidomid je snažan humani teratogen koji inducira visoku učestalost (približno 30 %) teških i po život opasnih urođenih anomalija poput: ektromelije (amelije, fokomelije, hemimelije) gornjih i/ili donjih udova, mikrotije s abnormalnostima vanjskog slušnog hodnika (zatvoren prema srednjem uhu ili se nije razvio), lezija srednjeg i unutarnjeg uha (manje često), lezija oka (anoftalmija, mikroftalmija), urođene bolesti srca, abnormalnosti bubrega. Opisane su također i druge manje učestale abnormalnosti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se talidomid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se talidomid izlučuje u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja talidomidom.

Plodnost

Ispitivanja na kunićima nisu pokazala učinke na pokazatelje plodnosti mužjaka ili ženki iako je u mužjaka opažena degeneracija testisa.

Talidomid BMS prema preporučenom doziranju malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja

vozilima i rada sa strojevima.

Talidomid može prouzročiti umor (vrlo često), omaglicu (vrlo često), somnolenciju (vrlo često) i zamućeni vid (često) (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno upozoriti da ne upravljaju vozilima i strojevima ili da ne obavljaju opasne zadatke tijekom liječenja talidomidom ako osjećaju umor, omaglicu, pospanost ili imaju zamućen vid.

Sažetak sigurnosnog profila

Očekuje se da će većina bolesnika koja uzima talidomid iskusiti nuspojave.

Najčešće opažene nuspojave povezane s uporabom talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom su: neutropenija, leukopenija, konstipacija, somnolencija, parestezije, periferna neuropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, omaglica, dizestezija, tremor i periferni edem.

Pored prethodno opisanih nuspojava, talidomid u kombinaciji s deksametazonom prouzročio je u drugim kliničkim ispitivanjima kao vrlo čestu nuspojavu umor; česte nuspojave kao što su tranzitorna ishemijska ataka, sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija, promjene raspoloženja, anksioznost, zamućeni vid, mučnina i dispepsija i manje česte nuspojave poput cerebrovaskularnog inzulta, perforacije divertikula, peritonitisa, ortostatske hipotenzije i bronhitisa.

Klinički najvažnije nuspojave povezane s uporabom talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili deksametazonom uključuju: duboku vensku trombozu i plućnu emboliju, perifernu neuropatiju, teške kožne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, sinkopu, bradikardiju i omaglicu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 sadrži samo nuspojave za koje je bilo moguće logički utvrditi uzročnu povezanost s liječenjem talidomidom opažene u pivotalnom ispitivanju i nakon stavljanja lijeka u promet. Prikazane učestalosti temelje se na zapažanjima tijekom pivotalnog usporednog kliničkog ispitivanja kojim je ispitivan učinak talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom koji nisu bili prethodno liječeni.

Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave na talidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom prijavljene u pivotalnom kliničkom ispitivanju i nakon stavljanja lijeka u promet

* vidjeti dio 4.8 za opis odabranih nuspojava

† rezultati izvedeni iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet

^ akutna mijeloična leukemija i mijelodisplastični sindrom prijavljeni su u jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s prethodno neliječenim MM koji su dobivali kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT)

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Hematološke nuspojave prikazane su u usporedbi s nuspojavama zabilježenim u skupini koja je primala usporedni lijek jer usporedni lijek ima značajan učinak na te poremećaje (tablica 4).

Tablica 4: Usporedba hematoloških poremećaja za melfalan, prednizon (MP) i kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT) u ispitivanju IFM 99-06 (vidjeti dio 5.1)

* kriteriji SZO

Dodatne nuspojave iz iskustva s talidomidom nakon stavljanja lijeka na tržište, a koje nisu primijećene u pivotalnom ispitivanju, uključuju febrilnu neutropeniju i pancitopeniju.

Teratogenost

Rizik od smrti ploda u maternici ili teških urođenih anomalija, prvenstveno fokomelije, iznimno je visok. Talidomid se uopće ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Povećani rizik od venske tromboembolije (poput duboke venske tromboze i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (poput infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja) prijavljen je u bolesnika liječenih talidomidom (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija je vrlo česta, potencijalno teška nuspojava liječenja talidomidom koja može rezultirati ireverzibilnim oštećenjem (vidjeti dio 4.4). Periferna neuropatija se obično javlja nakon kronične uporabe lijeka tijekom nekoliko mjeseci. No postoje i izvješća o pojavi nakon relativno kratkotrajne uporabe. Incidencija neuropatskih događaja koji su vodili do prekida liječenja, smanjenja doze ili pauze u liječenju povećava se s kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Simptomi se mogu pojaviti neko vrijeme nakon što je liječenje talidomidom prekinuto i mogu se povući sporo ili se uopće ne povući.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)/Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Prijavljeni su slučajevi sindroma PRES/RPLS. Znakovi i simptomi uključivali su poremećaj vida, glavobolju, napadaje i promijenjen mentalni status, s pridruženom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza sindroma PRES/RPLS zahtijeva potvrdu snimanjem mozga. U većini prijavljenih slučajeva bili su prepoznati čimbenici rizika za PRES/RPLS uključujući hipertenziju, oštećenje funkcije bubrega i istodobnu primjenu visokih doza kortikosteroida i/ili kemoterapije.

Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

Slučajevi akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma opaženi su u jednom kliničkom ispitivanju koje je u tijeku, u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji primaju kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, prijavljeni su uz liječenje talidomidom. Ako se sumnja na angioedem, anafilaktičku reakciju, Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, talidomid se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Starija populacija

Profil nuspojava prijavljenih u bolesnika starijih od 75 godina liječenih talidomidom u dozi od 100 mg jedanput na dan bio je sličan profilu nuspojava opaženih u bolesnika u dobi ≤ 75 godina liječenih talidomidom u dozi od 200 mg jedanput na dan (vidjeti tablicu 3). Međutim, u bolesnika starijih od

75 godina postoji potencijalni rizik za veću učestalost ozbiljnih nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U literaturi je prijavljeno osamnaest slučajeva predoziranja koji su se odnosili na doze do 14,4 grama. U trinaest od navedenih slučajeva, bolesnici su uzimali samo talidomid; količine su varirale od 350 mg do 4000 mg. Ti bolesnici nisu imali simptome ili su imali simptome omamljenosti, razdražljivosti, mučnine i/ili glavobolje. U dvogodišnjeg djeteta koje je primilo 700 mg, javio se abnormalni plantarni odgovor povrh omamljenosti i razdražljivosti. Nisu prijavljeni smrtni slučajevi te su se svi predozirani bolesnici oporavili bez posljedica. Nema specifičnog antidota za predoziranje talidomidom. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te poduzeti odgovarajuće potporne mjere kako bi se stabilizirali krvni tlak i disanje.