Rytelo 47 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rytelo 47 mg
Rytelo je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji uzrokovanom mijelodisplastičnim sindromima (MDS) vrlo niskog, niskog ili srednjeg rizika bez izolirane delecijske 5q citogenetske abnormalnosti (ne-del 5q), a koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor na terapiju temeljenu na eritropoetinu ili za nju nisu podobni (vidjeti dio 5.1).
Primjena i praćenje terapije lijekom Rytelo treba biti pod nadzorom liječnika i zdravstvenih radnika s iskustvom u hematološkim bolestima i njihovom liječenju.
Preporučuju se ispitivanja kompletne krvne slike i funkcije jetre prije primjene svake doze. Osim toga, preporučuje se tjedna kontrola krvne slike nakon prve dvije doze (vidjeti dio 4.4).
Prije primjene prve doze lijeka Rytelo, za žene u reproduktivnoj dobi potrebno je provesti test na trudnoću (vidjeti dio 4.6).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Rytelo je 7,1 mg/kg tjelesne mase, a primjenjuje se kao intravenska infuzija
jedanput svaka 4 tjedna. Rytelo treba prekinuti ako bolesnici ne osjete smanjenje opterećenja
transfuzijama crvenih krvnih stanica (RBC) nakon 24 tjedna liječenja (6 doza) ili ako se u bilo kojem trenutku javi neprihvatljiva toksičnost.
Premedikacija zbog potencijalnih reakcija povezanih s infuzijom
Bolesnici trebaju primiti premedikaciju difenhidraminom (25 do 50 mg) i hidrokortizonom (100 do 200 mg) ili ekvivalentom, najmanje 30 minuta prije doze lijeka Rytelo. Premedikaciju treba primijeniti prije bilo koje doze lijeka Rytelo kako bi se spriječile ili smanjile moguće reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4).
Prilagodbe doze
Preporučena smanjenja doze za sve nuspojave 3. i 4. stupnja nalaze se u Tablici 1.
Upravljanje nuspojavama 3. i 4. stupnja može zahtijevati odgodu doze, smanjenje doze ili prekid liječenja, i prikazane su u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 4. Liječenje lijekom Rytelo treba trajno prekinuti ako bolesnik ne može podnijeti najnižu razinu doze od 4,4 mg/kg.
Tablica 1: Preporučena smanjenja doze za sve nuspojave 3. i 4. stupnja
| Smanjenje doze | Trenutačna doza | Smanjena doza |
| Prvo smanjenje doze | 7,1 mg/kg | 5,6 mg/kg |
| Drugo smanjenje doze | 5,6 mg/kg | 4,4 mg/kg |
Hematološke nuspojave 3. i 4. stupnja
Odgoditi primjenu lijeka Rytelo ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1,0 × 109/l ili je broj trombocita manji od 50 × 109/l. Dozu treba prilagoditi kao što je opisano u Tablici 2.
Tablica 2: Prilagodbe doze za hematološke nuspojave 3. i 4. stupnja
| Nuspojava | Stupanj težinea, b | Javljanje | Prilagodba liječenja |
| Trombocitopenija(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) | 3. stupanj | Prva | budu ≥ 50 × 109/l |
| Druga i treća | budu ≥ 50 × 109/l | ||
| 4. stupanj | Prva i druga | budu ≥ 50 × 109/l |
-
Odgoditi liječenje dok trombociti ne
-
Ponovno početi primjenu uz istu dozu
-
Odgoditi liječenje dok trombociti ne
-
Ponovno početi primjenu uz dozu nižu za jednu razinu
-
Odgoditi liječenje dok trombociti ne
-
Ponovno početi primjenu uz dozu nižu za jednu razinu
| Nuspojava | Stupanj težinea, b | Javljanje | Prilagodba liječenja |
| Neutropenija (vidjetidijelove 4.4 i 4.8) | 3. stupanj | Prva | |
| Druga i treća | |||
| 4. stupanj | Prva i druga |
-
Odgoditi liječenje dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 1,0 × 109/l
-
Ponovno početi primjenu uz istu dozu
-
Odgoditi liječenje dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 1,0 × 109/l
-
Ponovno početi primjenu uz dozu nižu za jednu razinu
-
Odgoditi liječenje dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 1,0 × 109/l
-
Ponovno početi primjenu uz dozu nižu za jednu razinu
a Težina prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnog instituta za rak (NCI, National Cancer Institute) verzija 4.03.
b 3. stupanj: teške; 4. stupanj: opasne po život
Nehematološke nuspojave
Prilagodbe primjene doze za reakcije povezane s infuzijom opisane su u Tablici 3.
Tablica 3: Prilagodbe primjene doze zbog reakcija povezanih s infuzijom
| Nuspojava | Stupanj težinea, b | Javljanje | Prilagodba liječenja |
| Reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) | 2. ili 3. stupanj | Prva i druga | nuspojava (tj. 125 ml/h) |
| Treća | liječenje | ||
| 4. stupanj | Prva |
-
Prekinuti infuziju dok se nuspojave ne povuku ili se intenzitet nuspojava ne smanji na 1. stupanjb
-
Ponovno početi s infuzijom uz brzinu infuzije smanjenu za 50 % u odnosu na brzinu primjene prije javljanja
-
Za 2. stupanj, prekinuti infuziju. Primjena lijeka se može ponovno početi kada bude vrijeme za sljedeću dozu
-
Za 3. stupanj, prekinite
-
Prekinuti infuziju
-
Primijeniti suportivnu skrb prema potrebi i prekinuti liječenje
a Težina prema CTCAE NCI, verzija 4.03.
b 1. stupanj: blage; 2. stupanj: umjerene; 3. stupanj: teške; 4. stupanj: opasne po život
Prilagodbe doze za druge nuspojave lijeka, uključujući povišene vrijednosti na pretragama funkcije
jetre, opisane su u Tablici 4.
Tablica 4: Prilagodbe doze za nehematološke nuspojave
| Nuspojava | Stupanj težinea, b | Javljanje | Prilagodba liječenja |
| Druge nuspojave lijeka, uključujući povišene rezultate pretraga funkcije jetre (vidjeti dio 4.8) | 3. ili 4. stupanj | Prva i druga |
-
Odgoditi liječenje dok nuspojave ne budu 1. stupnjab ili na početnom stupnju
-
Ponovno početi primjenu uz dozu nižu za jednu razinu
a Težina prema CTCAE NCI, verzija 4.03.
b 1. stupanj: blage; 3. stupanj: teške; 4. stupanj: opasne po život
Propuštene doze
Ako se propusti planirana doza, bolesnik treba primiti Rytelo što je prije moguće, a doziranje nastaviti
kako je propisano, s 4 tjedna razmaka između doza. Posebne skupine bolesnika
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu (≥ 65 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] 30 do < 90 ml/min). Nema dostatnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL 15 do < 30 ml/min) ili u završnom stadiju bubrežne bolesti koji bi poduprli preporuku o dozi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blago do umjereno poremećenim vrijednostima na pretragama funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ od gornje granice normale [GGN] i vrijednost aspartat-aminotransferaze [AST] > GGN, ili ukupni bilirubin > 1× do 1,5× GGN (1. stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a; ili ukupni bilirubin > 1,5× do 3× GGN (2 .stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a). Nema dostatnih podataka u bolesnika s jako poremećenim vrijednostima na pretragama
funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 × GGN (3. stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a) koji bi poduprli preporuku o dozi (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Rytelo u djece u dobi od 28 dana nadalje i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Rytelo u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 28 dana. Način primjene
Rytelo je namijenjen za intravensku primjenu. Rytelo je predviđen samo za jednokratnu primjenu.
Prije nego se primjeni kao intravenska infuzija, lijek Rytelo se mora rekonstituirati i razrijediti korištenjem aseptične tehnike pod nadzorom zdravstvenog radnika.
Intravensku infuziju potrebno je primijeniti tijekom 2 sata (tj. 250 ml/sat). Za smanjene brzine infuzije, koje bi mogle biti potrebne zbog reakcija povezanih s infuzijom, vidjeti Tablicu 3 u dijelu 4.2. Rytelo se ne smije primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Trombocitopenija
Tijekom liječenja lijekom Rytelo prijavljena je trombocitopenija, uključujući novu ili pogoršanje trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je napraviti kontrolu kompletne krvne slike prije svake doze lijeka Rytelo, jednom tjedno nakon primjene prve dvije doze, kod svakog slučaja trombocitopenije 3. ili 4. stupnja, ili prema kliničkim indikacijama. Kao mjera opreza, potrebno je nadzirati bolesnike s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja zbog moguće pojave događaja krvarenja.
Potrebu za transfuzijom trombocita treba procijeniti prema kliničkoj slici. Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave sve znakove ili simptome modrica ili krvarenja. Sljedeću dozu treba odgoditi i nastaviti s istom ili smanjenom dozom, sukladno preporuci (vidjeti dio 4.2).
Neutropenija
Tijekom liječenja lijekom Rytelo prijavljena je neutropenija, uključujući novu ili pogoršanje neutropenije 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8), a može se javiti febrilna neutropenija. Potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku prije svake doze lijeka Rytelo, jednom tjedno nakon primjene prve dvije doze i kod svakog slučaja neutropenije 3. ili 4. stupnja. Kao mjera opreza, potrebno je nadzirati bolesnike s neutropenijom 3. ili 4. stupnja zbog moguće pojave infekcije, uključujući sepsu. Faktore stimulacije kolonije granulocita i antiinfektivne terapije treba primijeniti prema kliničkim indikacijama. Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave sve znakove ili simptome neutropenije, kao što su vrućica ili infekcija. Sljedeću dozu treba odgoditi i nastaviti s istom ili smanjenom dozom, sukladno preporuci (vidjeti dio 4.2).
Reakcije povezane s infuzijom
Tijekom liječenja lijekom Rytelo prijavljene su reakcije povezane s infuzijom, koje su općenito bile blage do umjerene težine (vidjeti dio 4.8). Najčešći simptomi bili su glavobolja i bol u leđima. Ostale značajne nuspojave bile su hipotenzija 3. stupnja, hipertenzija, hipertenzivna kriza i nekardijalna bol u prsištu. Bolesnici su obično imali reakciju povezanu s infuzijom tijekom ili nedugo nakon završetka infuzije.
Bolesnici trebaju primiti premedikaciju najmanje 30 minuta prije doziranja lijeka Rytelo kako bi se smanjio rizik od pojave reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.2). Zbog moguće pojave nuspojava, bolesnici trebaju biti pod nadzorom najmanje jedan sat nakon završetka infuzije.
Simptome reakcija povezanih s infuzijom potrebno je zbrinuti primjenom suportivne skrbi te razmotriti prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije ili prekid liječenja lijekom Rytelo na temelju težine i učestalosti njihova pojavljivanja, a sukladno preporuci (vidjeti dio 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Na temelju nalaza na životinjama, Rytelo može uzrokovati embrio-fetalno oštećenje kada se daje trudnici. Primjena imetelstata u skotnih miševa i kunića tijekom razdoblja organogeneze rezultirala je smrtnošću embrija i fetusa pri izloženosti majke (AUC) ≥ 3,4 puta od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Trudnice treba upozoriti na mogući rizik za fetus. Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da primjenjuju učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Rytelo i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži 35 mg natrija (doza za bolesnike tjelesne mase 80 kg) po dozi ili približno 1,8 %
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Dodatni natrij bolesnik će primiti putem otopine koja sadrži natrij a koja se upotrebljava za pripremu lijeka Rytelo za primjenu (vidjeti dio 6.6). Ovo se treba uzeti u obzir kod procijene bolesnikovog ukupnog dnevnog unosa natrija iz svih izvora.
Nisu provedena ispitivanja interakcija u ljudi (vidjeti dio 5.2).
In vitro je imetelstat inhibitor prijenosnika BCRP, OAT1, OATP1B1 i OATP1B3 pri koncentracijama sličnim onima postignutim na dan primjene imetelstata u ljudi. Rizik od interakcije, koja uzrokuje povećane plazmatske koncentracije supstrata koji se istodobno primjenjuje, opada s brzim opadanjem koncentracija imetelstata u plazmi i vjerojatno nije relevantan u sljedećim danima intervala doziranja.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena
Status trudnoće kod žena u reproduktivnoj dobi potrebno je provjeriti prije početka liječenja lijekom Rytelo (vidjeti dio 4.2).
Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja
lijekom Rytelo i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze. Trudnoća
Nema podataka o primjeni imetelstata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da imetelstat može uzrokovati gubitak embrija ili fetusa (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena imetelstata tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se imetelstat u majčino mlijeko.
Nema podataka o prisutnosti imetelstata u majčinom mlijeku, učincima na dojeno dijete ili učincima na stvaranje mlijeka. Ne smije se isključiti rizik za dojeno dijete. Zbog mogućnosti nuspojava kod dojene djece, ženama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Rytelo i još 1 tjedan nakon zadnje doze.
Plodnost
Na temelju nalaza u životinja, imetelstat može smanjiti plodnost u ženki reproduktivne dobi (vidjeti
dio 5.3). Nema dostupnih podataka o učinku imetelstata na plodnost u ljudi.
Rytelo može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Sposobnost reagiranja pri obavljanju ovih zadataka može biti narušena zbog mogućih učinaka astenije i reakcija povezanih s infuzijom, kao što su malaksalost, bol u prsištu i hipertenzivna kriza nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se simptomi koji utječu na njihovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima ne povuku.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave s lijekom Rytelo bile su trombocitopenija (94 %), leukopenija (93 %), neutropenija (92 %), povišena vrijednost aspartat-aminotransferaze (AST) (48 %), povišena vrijednost alanin-aminotransferaze (ALT) (42 %), povišena vrijednost alkalne fosfataze (ALP) (41 %), astenija (26 %) i glavobolja (16 %).
Najčešće prijavljene teške nuspojave (≥ 3. stupanj) bile su neutropenija (69 %) i trombocitopenija (63 %).
Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave bile su sepsa (1,7 %), infekcija mokraćnog sustava (1,7 %), fibrilacija atrija (1,1 %), krvarenje iz varikoziteta jednjaka (1,1 %), sinkopa (1,1 %) i trombocitopenija (1,1 %).
Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava bila je 13 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su trombocitopenija (6,3 %) i neutropenija (6,3 %).
Učestalost smanjenja doze ili odgode doze zbog nuspojava bila je 65 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze ili prekida primjene bile su neutropenija (51 %) i trombocitopenija (45 %).
Tablični prikaz nuspojava
Učestalosti nuspojava temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja u 175 bolesnika s MDS-om niskog do srednjeg-1 rizika od, anemijom ovisnom o transfuziji i koji su imali recidiv ili su bili refraktorni na liječenje ESA-om, ili su bili nepodobni za liječenje ESA-om te su liječeni imetelstatom u preporučenoj dozi. Bolesnici su liječeni lijekom Rytelo s medijanom trajanja od
7,8 mjeseci.
U nastavku su navedene nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti unutar svakog organskih sustava, pri čemu su najčešće nuspojave navedene prve. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom od veće prama manjoj ozbiljnosti.
Tablica 5 Nuspojave u bolesnika s MDS-om niskog do srednjeg-1 rizika koji su liječeni lijekom Rytelo u ispitivanju MDS3001 faze 2 i 3
| Klasifikacija organskog sustava | Nuspojava | Učestalost (svi stupnjevi) | Svi stupnjevi(N = 175) | Stupnjevi≥ 3(N = 175) |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnog sustavaa | vrlo često | 12 % | 2,3 % |
| sepsab | često | 4,0 % | 4,0 % | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitopenijac | vrlo često | 94 % | 63 % |
| neutropenijac | vrlo često | 92 % | 69 % | |
| leukopenijac | vrlo često | 93 % | 56 % | |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije povezane s infuzijomd | često | 8,6 % | 3,4 % |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često | 16 % | 1,7 % |
| sinkopae | često | 4,6 % | 1,7 % | |
| Srčani poremećaji | fibrilacija atrijaf | često | 3,4 % | 1,1 % |
| Krvožilni poremećaji | hematom | često | 5,7 % | 0,6 % |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | epistaksa | često | 5,1 % | 0 |
| Poremećaji probavnog sustava | krvarenje u probavnom sustavug | često | 6,3 % | 1,7 % |
| Poremećaji jetre i žuči | aspartat- aminotransferaza povišenac | vrlo često | 48 % | 2,3 % |
| alanin- aminotransferaza povećanac | vrlo često | 42 % | 4,0 % | |
| alkalna fosfataza povišenac | vrlo često | 41 % | 0 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus | često | 5,1 % | 0 |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | često | 6,9 % | 0 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | hematurija | često | 4,6 % | 1,1 % |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | astenijah | vrlo često | 26 % | 0,6 % |
a Infekcija mokraćnog sustava uključuje infekciju mokraćnog sustava, infekciju mokraćnog sustava ešerihijom i cistitis.
b Sepsa uključuje sepsu, sepsu uzrokovanu enterokokom, neutropeničnu sepsu i urosepsu.
c Trombocitopenija (smanjeni broj trombocita), neutropenija (smanjeni broj neutrofila), leukopenija (smanjeni broj bijelih krvnih stanica), povišena vrijednost AST-a, povišena vrijednost ALP-a i povišena vrijednost ALT-a temelje se na laboratorijskim vrijednostima.
d Reakcije povezane s infuzijom uključuju bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, artralgiju, asteniju, bol u leđima, bol u kostima, bol u prsištu, dijareju, nelagodu, dispneju, eritem, navale crvenila, glavobolju, hiperhidrozu, hipertenziju, hipertenzivnu krizu, hipotenziju, slabost, malaksalost, mučninu, nekardijalnu bol u prsištu, periferni edem, palmarni eritem, pruritus, pireksiju, bol u kralježnici, urtikariju i povraćanje. Uključeni su samo događaji koji se smatraju povezanima s reakcijama povezanima s infuzijom.
e Sinkopa uključuje gubitak svijesti, presinkopu i sinkopu.
f Fibrilacija atrija uključuje fibrilaciju atrija i undulaciju atrija.
g Krvarenje u probavnom sustavu uključuje analno krvarenje, krvarenje iz želuca, gastrointestinalno krvarenje, hematoheziju, krvarenje hemoroida, intestinalno krvarenje, rektalno krvarenje i krvarenje iz varikoziteta jednjaka.
h Astenija uključuje asteniju i umor.
Opis odabranih nuspojava
Trombocitopenija
Trombocitopenija se javila u 94,3 % bolesnika koji su primali imetelstat. Incidencija trombocitopenije
3. ili 4. stupnja bila je 62,9 %. Medijan vremena do prve pojave događaja ≥ 3. stupnja bio je 5 (raspon: 1,7; 89,7) tjedana. Medijan trajanja događaja trombocitopenije ≥ 3. stupnja bio je 1,4 (raspon: 0,1; 15,0) tjedana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Trombocitopenija (štetni događaji bilo kojeg stupnja koji su se javili tijekom liječenja) dovela je do smanjenja doze ili odgode ciklusa u 24,6 %, odnosno 44,6 % bolesnika. Liječenje je trajno prekinuto kod 6,3 % bolesnika.
Neutropenija
Neutropenija se javila u 92,0 % bolesnika koji su primali imetelstat. Incidencija neutropenije 3. ili
4. stupnja bila je 69,1 %. Medijan vremena do prve pojave događaja ≥ 3. stupnja bio je 4,3 (raspon: 1,0; 118,6) tjedana. Medijan trajanja događaja neutropenije ≥ od 3. stupnja bio je 2,0 (raspon: 0,0; 16,7) tjedna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Neutropenija (štetni događaji bilo kojeg stupnja koji su se javili tijekom liječenja) dovela je do smanjenja doze ili odgode ciklusa u 36,6 %, odnosno 50,3 % bolesnika. Liječenje je trajno prekinuto kod 6,3 % bolesnika.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom javile su se u 8,6 % bolesnika koji su primali imetelstat. Incidencija reakcija povezanih s infuzijom 3. ili 4. stupnja bila je 3,4 %. Reakcije povezane s infuzijom općenito su bile blage ili umjerene. Najčešće reakcije povezane s infuzijom bile su glavobolja (3,4 %) i bol u leđima (2,3 %). Ostale značajne reakcije povezane s infuzijom bile su hipotenzija (0,6 %), hipertenzija (0,6 %), hipertenzivna kriza (0,6 %) i nekardijalna bol u prsištu (0,6 %), koje su bile 3. stupnja.
Reakcije povezane s infuzijom obično su se javljale tijekom ili nedugo nakon završetka infuzije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Reakcije povezane s infuzijom dovele su do smanjenja doze ili odgode ciklusa u 0,6 % bolesnika ili do privremenog prekida ili potpunog prekida infuzije u 5,7 % bolesnika. Liječenje je trajno prekinuto kod 0,6 % bolesnika.
Poremećaji jetre i žuči
Povišena vrijednost AST-a, povišena vrijednost ALT-a i povišena vrijednost ALP-a pojavile se u 48,0 %, 41,7 %, odnosno 41,1 % bolesnika koji su primali imetelstat. Incidencija događaja 3. ili
4. stupnja bila je 2,3 %, 4,0 %, odnosno 0 %. Medijan vremena do prve pojave događaja ≥ 3. stupnja bio je 30,4 (raspon: 25,9; 63,1) tjedna za povišene vrijednosti AST-a i 32,0 (raspon: 1,0; 84,1) tjedna za povišene vrijednosti ALT-a. Medijan trajanja događaja ≥ 3. stupnja bio je 1,2 (raspon: 0,4; 2,4) tjedna za povišene vrijednosti AST-a i 1,5 (raspon: 0,7; 4,0) tjedana za povišene vrijednosti ALT-a. Događaji (štetni događaji bilo kojeg stupnja koji su se javili tijekom liječenja) doveli su do odgode ciklusa kod 1,7 % bolesnika zbog povišenih vrijednosti AST-a i 0,6 % zbog povišenih vrijednosti ALT-a. Ni jedan događaj nije doveo do prekida liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Rytelo 47 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, drugi antineoplastici, ATK oznaka: L01XX80 Mehanizam djelovanja
Imetelstat je oligonukleotidni inhibitor telomeraze koji se veže na kalupnu regiju RNA komponente
ljudske telomeraze (hTR), čime se sprječava vezanje telomera.
Poznato je da su aktivnost telomeraze i ekspresija RNA za reverznu transkriptazu ljudske telomeraze (hTERT) značajno povećane u MDS-u i malignim matičnim i progenitorskim stanicama. Liječenje imetelstatom dovodi do smanjenja dužine telomera, inhibicije proliferacije malignih matičnih i progenitorskih stanica i indukcije apoptotičke stanične smrti što dovodi do smanjenja malignih klonova.
Farmakodinamički učinci
Imunogenost
Tijekom liječenja imetelstatom u preporučenoj dozi, protutijela na lijekove (anti-drug antibodies, ADA) otkrivena su u 17 % ispitanika. Nisu uočeni dokazi o utjecaju ADA na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost, međutim podaci su još uvijek ograničeni.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost imetelstata procijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranog, multicentričnog ispitivanja faze 3, IMerge (MDS3001), u 178 odraslih bolesnika s MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika prema Međunarodnom prognostičkom sustavu bodovanja (International Prognostic Scoring System, IPSS) koji su bili ovisni o transfuziji (potrebno više od 4 jedinice crvenih krvnih stanica (RBC) tijekom 8 tjedana unutar razdoblja od 16 tjedana prije
randomizacije). Dijagnoza MDS-a za uključivanje u ispitivanje temelji se na klasifikaciji SZO iz 2008. Od bolesnika koji ispunjavaju uvjete zahtijevalo se da nisu reagirali ili su izgubili odgovor na lijekove koji stimuliraju eritropoezu (ESA) ili nisu podobni za njih; i imali su apsolutni broj neutrofila od
1,5 × 109/l ili viši i broj trombocita 75 × 109/l ili više. Bolesnici nisu bili podobni ako su imali citogenetsku abnormalnost delecije 5q (del5q) ili su prethodno bili liječeni lenalidomidom ili hipometilirajućim lijekovima.
Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju intravensku infuziju imetelstata (n = 118)
7,1 mg/kg ili placebo (n = 60) primijenjene tijekom 2 sata jednom svaka 4 tjedna do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja iz ispitivanja. Randomizacija je stratificirana prema prethodnom opterećenju transfuzijom crvenih krvnih stanica i po rizičnoj skupini prema IPSS-u. Prije doziranja, bolesnici su dobili terapiju antihistaminikom i kortikosteroidom kako bi se ublažile reakcije povezane s infuzijom. Odgode doze ili smanjenja doze za toksičnosti 3. ili 4. stupnja, uočene u vrijeme sljedeće planirane doze, procijenjene su u skladu s definiranim prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2).
Svi su bolesnici primili suportivnu skrb koja je uključivala transfuzije crvenih krvnih stanica.
Od 178 uključenih bolesnika, 62 % su muškarci, a 80 % bijelci. Medijan dobi bio je 72 godine (raspon: 39 do 87 godina) s 20 % (36/178) bolesnika < 65 godina, 47 % (84/178) bolesnika ≥ 65 do
< 75 godina i 33 % (58/178) bolesnika ≥ 75 godina. Ukupno 118 bolesnika primalo je imetelstat tijekom medijan od 7,8 mjeseci (raspon: 0,03 do 32,5 mjeseca), a 59 bolesnika primalo je placebo tijekom medijana od 6,5 mjeseci (raspon: 0,03 do 26,7 mjeseci). Medijan vremena praćenja iznosio je 19,5 godina (raspon: 1,4 do 36,2) u skupini koja je primala imetelstat i 17,5 mjeseci (raspon: 0,7 do 34,3) u skupini koja je primala placebo. Ključne početne karakteristike bolesti u populaciji za ocjenu djelotvornosti prikazane su u Tablici 6.
Tablica 6: Početne karakteristike bolesti u bolesnika s MDS-om u MDS3001 ispitivanju faze 3
| Karakteristike bolesti | Imetelstat(N = 118) | Placebo(N = 60) |
| Vrijeme od prve dijagnoze | ||
| Medijan godina | 3,5 | 2,8 |
| ECOG rezultat (0, 1, 2), n (%) | ||
| 0: Asimptomatski | 42 (35,6) | 21 (35) |
| 1: Simptomatski, potpuno pokretan | 70 (59,3) | 39 (65) |
| 2: Simptomatski, u krevetu manje od 50 % dana | 6 (5,1) | 0 |
| Klasifikacija rizika prema IPSS-u, n (%) | ||
| Nizak | 80 (67,8) | 39 (65) |
| Srednji-1 | 38 (32,2) | 21 (35) |
| Prethodno opterećenje transfuzijom crvenih krvnih stanicaa, n (%) | ||
| 4 do 6 jedinica | 62 (52,5) | 33 (55) |
| više od 6 jedinica | 56 (47,5) | 27 (45) |
| Klasifikacija SZO-a (2008), n (%) | ||
| RS+b | 73 (61,9) | 37 (61,7) |
| RS˗c | 44 (37,3) | 23 (38,3) |
| Nedostaje | 1 (0,8) | 0 |
| Početni eritropoetin (EPO) u serumu, n (%) | ||
| ≤ 500 mU/ml | 87 (73,7) | 36 (60) |
| > 500 mU/ml | 26 (22) | 22 (36,7) |
| Nedostaje | 5 (4,2) | 2 (3,3) |
| Prethodna upotreba ESA-e, n (%) | ||
| Da | 108 (91,5) | 52 (86,7) |
| Ne | 10 (8,5) | 8 (13,3) |
Kratice: ECOG (engl. Eastern cooperative oncology group) = Istočna kooperativna onkološka skupina;
ESA (engl. erythropoiesis-stimulating agent) = lijekovi koji stimuliraju eritropoezu; IPSS (eng. International Prognostic Scoring System) = Međunarodni prognostički bodovni sustav; MDS = mijelodisplastični sindrom;
RS+ (engl. ring sideroblast positive) = prstenasti sideroblasti prisutni; RS- (engl. ring sideroblast negative) = bez prstenastih sideroblasta; SZO = Svjetska zdravstvena organizacija.
a Prethodno opterećenje transfuzijom crvenih krvnih stanica definira se kao maksimalni broj jedinica crvenih krvnih stanica transfundiranih tijekom razdoblja od 8 tjedana unutar 16 tjedana prije randomizacije.
b RS+ uključuje: refraktornu anemiju s prstenastim sideroblastima (engl. refractory anaemia with ring sideroblasts, RARS)/refraktornu citopeniju s multiliničnom displazijom i više od 15 % prstenastih sideroblasta (engl. refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts, RCMD-RS).
c RS˗ uključuje: drugo.
Djelotvornost je određena na temelju udjela bolesnika koji su postigli neovisnost o transfuziji crvenih krvnih stanica (engl. red blood cell transfusion independence, RBC-TI) u trajanju od 8 tjedana i 24 tjedna. RBC-TI se prikazuje kao odsutnost transfuzije(a) crvenih krvnih stanica tijekom bilo kojeg neprekinutog razdoblja od 8 tjedana (56 dana), odnosno tijekom bilo kojeg neprekinutog razdoblja od 24 tjedna (168 dana), bez obzira na prekide liječenja ili naknadnu terapiju raka (strategija politike liječenja). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 7.
Tablica 7 Rezultati djelotvornosti MDS3001 ispitivanja faze 3
| Imetelstat(N = 118) | Placebo(N = 60) | |
| Stopa ≥ 8-tjednog TI RBC-a u prva 24 tjednaa | ||
| ≥ 8-tjedni RBC TI, n (%) | 36 (30,5) | 6 (10,0) |
| 95 % CI za stopu odgovora (%)b | (22,4; 39,7). | (3,8; 20,5). |
| % razlike (95 % CI)c | 20,5 (6,8; 31,5) | |
| p-vrijednostd | 0,002 | |
| Stopa ≥ 24-tjednog TI RBC-a u prvih 48 tjedanaa | ||
| ≥ 24-tjedni RBC TI, n (%) | 30 (25,4) | 2 (3,3) |
| 95 % CI za stopu odgovora (%)b | (17,9; 34,3). | (0,4; 11,5). |
| % razlike (95 % CI)c | 22,1 (10,3; 31,5) | |
| p-vrijednostd | < 0,001 | |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; RBC (engl. red blood cell) = crvene krvne stanice; TI (engl. transfusion independence) = neovisnost o transfuziji.
a TI bez obzira na prekid liječenja ili naknadnu terapiju raka (strategija politike liječenja).
b 95 % CI za stopu odgovora na temelju intervala pouzdanosti za Exact Clopper-Pearson.
c 95 % CI za razliku temeljenu na metodi Wilson Score.
d P-vrijednost temelji se na Cochran Mantel-Haenszel testu stratificiranom prema prethodnom opterećenju transfuzijom crvenih krvnih stanica (≤ 6 naspram > 6 jedinica crvenih krvnih stanica) i rizičnoj skupini prema IPSS-u (niska naspram srednje-1).
Medijan trajanja ≥ 8 tjedana TI RBC-a bio je 51,6 tjedana, a medijan porasta hemoglobina (Hb) tijekom najdužeg razdoblja TI RBC-a iznosio je 3,55 g/dl u bolesnika koji su odgovorili na imetelstat.
Učinak liječenja imetelstatom na parametar RBC-TI ≥ 8 tjedana bio je dosljedan u svim podskupinama prema klinički relevantnim karakteristikama za bolest, uključujući bolesnike bez prstenastih sideroblasta.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rytelo u liječenju mijelodisplastičnih sindroma, uključujući juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju, u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Imetelstat se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nisu provedena ispitivanja s drugim putevima primjene.
U ispitanika s MDS-om koji su primali intravensku infuziju od 7,1 mg/kg imetelstata tijekom 2 sata, geometrijska sredina (koeficijent varijacije [CV] %) maksimalne koncentracije (Cmax) u plazmi bila je 89,5 µg/ml (27,3 %) s opaženim vršnim koncentracijama na kraju infuzije. Na temelju vrijednosti Cmax, imetelstat se ne akumulira između ciklusa liječenja nakon doziranja jedanput svaka četiri tjedna u bolesnika s MDS-om.
Distribucija
Vezanje imetelstata na proteine ljudske plazme iznosilo je 94 %. Biotransformacija
Imetelstat se vjerojatno metabolizira pomoću nukleaza u tkivu u manje fragmente.
Eliminacija
Geometrijska sredina (CV%) prividnog poluvijeka imetelstata u plazmi je približno 4,9 sati (43,2 %) u bolesnika s MDS-om nakon doze od 7,1 mg/kg.
Linearnost/nelinearnost
AUC0-24h imetelstata u plazmi povećava se više nego proporcionalno dozi za raspon doza od 0,4 do 11,0 mg/kg.
Posebne populacije
Nema dostupnih relevantnih podataka za procjenu farmakokinetike imetelstata u posebnim skupinama bolesnika.
Među ispitanicima s MDS-om, koji su primili imetelstat tijekom ispitivanja MDS3001, na temelju pretraga funkcije jetre (NCI-ODWG), 31 ispitanik imao je blago poremećene vrijednosti na pretragama funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1× do 1,5× GGN (1. stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a), 17 ispitanika imalo je umjereno poremećene
vrijednosti na pretragama funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5× do 3× GGN (2. stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a) i 2 ispitanika su imala jako poremećene vrijednosti na pretragama funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3× GGN (3. stupanj) i bilo koja vrijednost AST-a).
Na temelju klirensa kreatinina (CrCL), 42 ispitanika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL 60 do < 90 ml/min), 39 ispitanika imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL 30 do
< 60 ml/min), a 1 ispitanik je imalo teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL 15 do < 30 ml/min).
Farmaceutski podaci - Rytelo 47 mg
Neotvorena bočica
4 godine
Pripremljena otopina
Rekonstituirana otopina
Odmah upotrijebite za pripremu razrijeđene otopine za intravensku infuziju.
Razrijeđena otopina
Upotrijebite u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C (uključuje ukupno vrijeme od trenutka rekonstitucije do završetka infuzije).
Upotrijebite u roku od 18 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C (uključuje ukupno vrijeme od trenutka rekonstitucije do završetka infuzije).
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 48 sati na 2 °C do 8 °C ili 18 sati na 20 °C do 25 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijek u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duže od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija i razrjeđivanje nije obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.
Rytelo 47 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u prozirnoj staklenoj bočici od 8 ml tipa 1, s čepom od klorobutilne gume i aluminijskim zaštitnim prstenom s tamnozelenim plastičnim zatvaračem.
Veličina pakiranja: 1 bočica.
Rytelo 188 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u prozirnoj staklenoj bočici od 10 ml tipa 1, s čepom od klorobutilne gume i aluminijskom zaštitnim prstenom s plavim plastičnim zatvaračem.
Veličina pakiranja: 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Samo za jednokratnu upotrebu.
Upute za pripremu, primjenu i rukovanje
Rytelo se isporučuje kao bijeli do gotovo bijeli ili blago žuti liofilizirani prašak. Rytelo se prije
primjene mora rekonstituirati i razrijediti, a namijenjen je samo za intravensku infuziju.
Rekonstitucija
-
Izračunajte dozu lijeka Rytelo (ukupno mg) na temelju tjelesne mase bolesnika (kg):
Tjelesna masa (X kg) x Doza (7,1 mg/kg, osim ako je opravdano smanjenje doze na 5,6 mg/kg ili 4,4 mg/kg).
-
Odredite potreban broj bočica lijeka Rytelo. Za postizanje pune doze može biti potrebno više od jedne bočice. Jedna bočica lijeka Rytelo sadrži 47 mg ili 188 mg.
-
Izvadite bočice lijeka Rytelo iz hladnjaka. Ostavite bočice da odstoje 10 do 15 minuta (ne duže od 30 minuta) kako bi se zagrijale na sobnu temperaturu od 20 °C do 25 °C prije rekonstitucije.
-
Rekonstituirajte svaku bočicu lijeka Rytelo prema jačini i uputama navedenim u nastavku:
-
Bočica lijeka Rytelo 47 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Ubrizgajte 1,8 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) izravno u liofilizirani prašak kako bi se dobio iskoristivi volumen od 1,5 ml. Konačna koncentracija rekonstituirane otopine bit će 31,4 mg/ml po bočici.
-
Bočica lijeka Rytelo 188 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Ubrizgajte 6,3 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) izravno u liofilizirani prašak kako bi se dobio iskoristivi volumen od 6,0 ml. Konačna koncentracija rekonstituirane otopine bit će 31,4 mg/ml po bočici.
Svaka bočica sadrži suvišak kako bi se uračunao gubitak tekućine tijekom pripreme i ekstrakcije rekonstituirane otopine, što rezultira konačnom gore navedenom koncentracijom od 31,4 mg/ml.
-
-
Kako biste izbjegli stvaranje pjene, lagano vrtite svaku bočicu dok se prašak potpuno ne rekonstituira (ne duže od 15 minuta). Nemojte tresti.
-
Prije razrjeđivanja vizualno provjerite rekonstituiranu otopinu kako biste isključili prisutnost krutih čestica i promjenu boje. Rekonstituirana otopina u svakoj bočici trebala bi izgledati kao bistra do blago zamagljena otopina, bez vidljivih kontaminanata, vidljivih i/ili krutih čestica. Nemojte koristiti u slučaju promjene boje ili prisustva čestica.
-
Rekonstituiranu otopinu odmah upotrijebite za pripremu razrijeđene otopine lijeka Rytelo u vrećici za infuziju (vidjeti dio 6.3).
Razrjeđivanje
-
Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potrebne za bolesnika na temelju njegove tjelesne mase.
Volumen (ml) = Tjelesna masa (X kg) x Doza (7,1 mg/kg, osim ako je opravdano smanjenje doze na 5,6 mg/kg ili 4,4 mg/kg). 31,4 mg/ml (koncentracija razrijeđene otopine) -
U vrećicu za infuziju od 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %), dodajte potrebni volumen rekonstituirane otopine. Bacite sav suvišak tekućine koji je ostao u bočici(ama) koji nije potreban za postizanje potrebne doze.
-
Lagano preokrenite vrećicu za infuziju najmanje 5 puta kako biste bili sigurni da se rekonstituirana otopina dobro izmiješala. Nemojte protresati vrećicu za infuziju prije primjene.
Čuvanje razrijeđene otopine
-
Upotrijebite u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri 2 °C do 8 °C (uključuje ukupno vrijeme od trenutka rekonstitucije do završetka infuzije, vidjeti dio 6.3).
-
Upotrijebite u roku od 18 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi pri 20 °C do 25 °C (uključuje ukupno vrijeme od trenutka rekonstitucije do završetka infuzije, vidjeti dio 6.3).
Zbrinjavanje
-
Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.