Inrebic 100 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Inrebic 100 mg
Lijek Inrebic je indiciran za liječenje splenomegalije povezane s bolešću ili simptoma u odraslih bolesnika s primarnom mijelofibrozom, mijelofibrozom nakon policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije koji prethodno nisu liječeni inhibitorom Janus kinaze (JAK) ili koji se liječe lijekom ruksolitinib.
Liječenje lijekom Inrebic trebaju započeti i nadgledati liječnici s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.
Doziranje
Bolesnici koji se liječe ruksolitinibom, prije početka liječenja lijekom Inrebic, moraju postupno smanjiti i prekinuti primjenu ruksolitiniba u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka ruksolitiniba.
Prije početka liječenja lijekom Inrebic, povremeno tijekom liječenja i prema kliničkim indikacijama, potrebno je napraviti pretrage za određivanje početnih vrijednosti tiamina (vitamina B1), kompletne krvne slike, panela pretraga funkcije jetre, amilaze/lipaze, ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) i kreatinina. Liječenje lijekom Inrebic ne smije se započeti u bolesnika s nedostatkom tiamina, dok se razine tiamina ne korigiraju (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s početnim vrijednostima trombocita ispod 50 x 109/l i vrijednosti apsolutnog broja neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/l ne preporuča se uvođenje terapije lijekom Inrebic.
Preporučuje se profilaktički primjenjivati antiemetike u skladu s lokalnom medicinskom praksom tijekom prvih 8 tjedana liječenja, a zatim nastaviti prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4). Primjena lijeka Inrebic uz obrok s visokim sadržajem masti može smanjiti pojavu mučnine i povraćanja.
Preporučena doza lijeka Inrebic je 400 mg jedanput na dan.
Liječenje se može nastaviti sve dok bolesnici imaju kliničku korist. Treba razmotriti prilagodbe doze u slučaju hematoloških i nehematoloških toksičnosti (tablica 1). Primjenu lijeka Inrebic treba prekinuti u bolesnika koji ne podnose dozu od 200 mg dnevno.
Ako se doza propusti, sljedeću dozu treba uzeti sljedeći dan. Ne smiju se uzeti dodatne kapsule kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prilagodbe doze
U tablici 1 prikazane su prilagodbe doze zbog hematoloških toksičnosti, nehematoloških toksičnosti te liječenja Wernickeove encefalopatije (engl. Wernicke’s encephalopathy, WE).
Praćenje i korigiranje razina tiamina
Ako je razina tiamina niska, prije početka liječenja i tijekom liječenja potrebno ju je korigirati. Tijekom liječenja svi bolesnici trebaju primati profilaksu s dnevnom dozom od 100 mg tiamina peroralno te je potrebno procjenjivati razine tiamina.
Prilagodbe doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4
Ako se ne može izbjeći istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4, dozu lijeka Inrebic treba smanjiti na 200 mg. Bolesnike treba iz sigurnosnih razloga pažljivo nadzirati (npr. najmanje jednom tjedno) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
U slučajevima kad se istodobna primjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 prekida, dozu lijeka Inrebic treba povećati na 300 mg jedanput na dan tijekom prva dva tjedna nakon prekida primjene inhibitora CYP3A4, a zatim na 400 mg jedanput na dan ako se podnosi. Prema potrebi, treba dodatno prilagoditi doze na temelju praćenja sigurnosti i djelotvornosti lijeka Inrebic.
Ponovno povećanje doze
Ako se nuspojava lijeka Inrebic, koja je dovela do smanjenja doze, kontrolira učinkovitim zbrinjavanjem i toksičnost se riješi tijekom najmanje 28 dana, razina doze može se ponovno povećavati za jednu razinu doze mjesečno, do postizanja početne razine doze. Ponovno povećanje doze ne preporuča se ako je smanjenje doze bilo uzrokovano nehematološkom toksičnošću 4. stupnja, porastom vrijednosti ≥ 3. stupnja za alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST) ili ukupni bilirubin ili recidivom hematološke toksičnosti 4. stupnja.
Tablica 1: Smanjenje doze zbog hematoloških, nehematoloških toksičnosti uzrokovanih liječenjem i zbrinjavanje Wernickeove encefalopatije
| Hematološka toksičnost | Smanjenje doze |
| Trombocitopenija 3. stupnja s aktivnim krvarenjem (broj trombocita < 50 x 109/l) ili trombocitopenija 4. stupnja (broj trombocita< 25 x 109/l) | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 2. stupanj (broj trombocita < 75 x 109/l) ili na početnu vrijednosti. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze. |
| Neutropenija 4. stupnja (apsolutni broj neutrofila [ABN] < 0,5 x 109/l) | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 2. stupanj (ABN < 1,5 x 109/l) ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze. Faktori rasta granulocita mogu se koristiti prema procjeni liječnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). |
| Anemija 3. stupnja i višeg, indicirana je transfuzija (razina hemoglobina < 8,0 g/dl) | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 2. stupanj (razina hemoglobina < 10,0 g/dl) ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze. |
| Ponovna pojava hematološke toksičnosti4. stupnja | Prekinite liječenje lijekom Inrebic, prema procjeni liječnika. |
| Nehematološka toksičnost | Smanjenje doze |
| Mučnina, povraćanje ili proljev ≥ 3. stupnja koji nisu reagirali na suportivne mjere u roku od48 sati | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 1. stupanj ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze. |
| ALT/AST ≥ 3. stupnja (> 5,0 do 20,0 x gornja granica normale [GGN]) ili bilirubin(> 3,0 do 10,0 GGN) | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 1. stupanj (AST/ALT (> GGN – 3,0 x GGN) ili bilirubina (> GGN – 1,5 x GGN)) ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze.Nadzirite ALT, AST i bilirubin (ukupni i direktni) svaka 2 tjedna tijekom najmanje3 mjeseca nakon smanjenja doze. Ako ponovno dođe do pogoršanja na 3. stupanj ili više, prekinuti liječenje lijekom Inrebic. |
| Amilaza/lipaza ≥ 3. stupnja (> 2,0 do 5,0 x GGN) | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na1. stupanj (> GGN – 1,5 x GGN) ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze.Nadzirite amilazu/lipazu svaka 2 tjedna tijekom najmanje 3 mjeseca nakon smanjenja doze. Ako ponovno dođe do pogoršanja na 3. stupanj ili više, prekinuti liječenje lijekom Inrebic. |
| Druge nehematološke toksičnosti ≥ 3. stupnja | Prekinite primjenu lijeka Inrebic do oporavka na≤ 1. stupanj ili na početnu vrijednost. Ponovno započnite s primjenom uz dozu za 100 mg na dan nižu od posljednje primljene doze. |
| Praćenje i korigiranje razina tiamina i zbrinjavanje Wernickeove encefalopatije | Smanjenje doze |
| Za razine tiamina ispod normalnog raspona (od 74 do 222 nmol/l)*, ali ≥ 30 nmol/l bez znakova ili simptoma WE-a | Prekinite liječenje lijekom Inrebic. Primjenjujte dnevnu dozu od 100 mg tiamina peroralno, dok se razina tiamina ne vrati u normalan raspon*. Kad je razina tiamina unutar normalnog raspona*, razmotrite ponovno započinjanje liječenja lijekom Inrebic. |
| Za razinu tiamina < 30 nmol/l bez znakova ili simptoma WE-a | Prekinite liječenje lijekom Inrebic. Započnite liječenje parenteralnim tiaminom pri terapijskim dozama sve dok se razina tiamina ne vrati u normalan raspon*. Kad je razina tiamina unutar normalnog raspona*, razmotrite ponovno započinjanje liječenja lijekom Inrebic. |
| Za znakove ili simptome WE-a, bez obzira narazine tiamina | Prekinite liječenje lijekom Inrebic i odmah primijenite tiamin parenteralno, u terapijskim dozama. |
*normalan raspon tiamina može se razlikovati ovisno o metodama koje se upotrebljavaju u laboratoriju.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CLcr] 15 ml/min do 29 ml/min po Cockcroft-Gaultovoj formuli), dozu treba smanjiti na 200 mg. Nije preporučljiva prilagodba početne doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 ml/min do 89 ml/min po Cockroft-Gaultovoj formuli). Zbog mogućeg povećanja izloženosti, bolesnicima s ranije postojećim umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije može biti potreban barem tjedni sigurnosni nadzor te, ako je potrebno, prilagodbe doze na temelju nuspojava.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije, na temelju Child-Pugh klasifikacije.
Starije osobe
Nisu potrebne dodatne prilagodbe doze u starijih bolesnika (> 65 godina starosti).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Inrebic u djece ili adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Inrebic je lijek za peroralnu primjenu.
Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Treba ih progutati cijele, po mogućnosti s vodom, te se mogu uzimati sa ili bez hrane. Primjena uz obrok s visokim sadržajem masti može smanjiti pojavu mučnine i povraćanja; stoga se preporučuje uzimanje s hranom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Encefalopatija, uključujući Wernickeovu encefalopatiju
U bolesnika koji su uzimali lijek Inrebic bez nadoknade tiamina, prijavljeni su slučajevi ozbiljne i smrtonosne encefalopatije, uključujući Wernickeovu encefalopatiju. Wernickeova encefalopatija je neurološko hitno stanje uzrokovano nedostatkom tiamina (vitamina B1). Znakovi i simptomi Wernickeove encefalopatije mogu uključivati ataksiju, promjene u mentalnom statusu i oftalmoplegiju (npr. nistagmus, diplopija). Svaka promjena mentalnog statusa, konfuzija ili oštećenje pamćenja, mora pobuditi sumnju na potencijalnu encefalopatiju, uključujući Wernickeovu encefalopatiju, i dovesti do pune procjene bolesnika, uključujući neurološki pregled, procjenu razina tiamina i slikovne pretrage (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Razine tiamina i nutritivni status u bolesnika treba procijeniti prije početka liječenja lijekom Inrebic. Liječenje lijekom Inrebic ne smije se započeti u bolesnika s nedostatkom tiamina. Ako je razina tiamina niska prije početka liječenja, potrebno ju je korigirati. Tijekom liječenja svi bolesnici trebaju primati profilaksu s tiaminom peroralno, a razine tiamina je potrebno procjenjivati kako je klinički indicirano. Ako se sumnja na encefalopatiju, potrebno je odmah prekinuti liječenje lijekom Inrebic i započeti parenteralno liječenje tiaminom dok se ne ispitaju svi mogući uzroci. Bolesnike je potrebno pratiti dok se simptomi ne povuku ili poboljšaju te dok se razine tiamina ne normaliziraju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Anemija, trombocitopenija i neutropenija
Liječenje lijekom Inrebic može uzrokovati anemiju, trombocitopeniju i neutropeniju. Na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja i prema kliničkim indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8)
potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Lijek Inrebic nije ispitivan u bolesnika s početnim vrijednostima trombocita < 50 x 109/l i ABN < 1,0 x 109/l.
Anemija
Anemija se obično javlja unutar prva 3 mjeseca liječenja. U bolesnika s razinom hemoglobina nižom od 10,0 g/dl na početku liječenja, postoji veća vjerojatnost da će se razviti anemija 3. ili višeg stupnja tijekom liječenja te ih je potrebno pažljivo nadzirati (npr. jednom tjedno tijekom prvog mjeseca dok se ne povećaju razine hemoglobina). U bolesnika koji razviju anemiju može biti potrebna transfuzija krvi. Razmotrite smanjenje doze u bolesnika kod kojih se razvija anemija, posebno za one koji postaju ovisni o transfuziji crvenih krvnih stanica (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Trombocitopenija
Trombocitopenija se općenito javlja unutar prva 3 mjeseca liječenja. U bolesnika s niskim brojem trombocita (< 100 x 109/l) na početku liječenja postoji veća vjerojatnost da će se razviti trombocitopenija 3. ili višeg stupnja tijekom liječenja te ih je potrebno pažljivo nadzirati (npr. jedanput na tjedan tijekom prvog mjeseca dok se ne poveća broj trombocita) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Trombocitopenija je uglavnom reverzibilna i obično se liječi potpornim liječenjem, kao što su prekidi doziranja, smanjenje doze i/ili transfuzije trombocita, ako je potrebno. Bolesnici trebaju biti upoznati s povećanim rizikom od krvarenja povezanog s trombocitopenijom.
Neutropenija
Neutropenija je uglavnom bila reverzibilna i liječena privremenim prekidom primjene lijeka Inrebic (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Gastrointestinalni događaji
Mučnina, povraćanje i proljev su među najčešćim nuspojavama u bolesnika koji se liječe lijekom Inrebic. Većina nuspojava su 1. ili 2. stupnja i obično se javljaju unutar prva 2 tjedna liječenja. Treba primjenjivati odgovarajuću profilaktičku antiemetičku terapiju (npr. antagoniste receptora 5-HT3) za vrijeme liječenja lijekom Inrebic. Proljev treba odmah liječiti lijekovima protiv proljeva pri pojavi prvih simptoma. U slučajevima mučnine, povraćanja i proljeva 3. ili višeg stupnja, koji ne reagiraju na potporne mjere u roku od 48 sati, primjenu doze lijeka Inrebic treba prekinuti dok se nuspojava ne smanji na 1. stupanj ili niže/početnu vrijednost. Primjenu lijeka treba ponovno započeti dozom za
100 mg na dan nižom od posljednje primljene doze. Razine tiamina treba nadzirati i po potrebi nadoknaditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Hepatotoksičnost
Prijavljena su povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a kod liječenja lijekom Inrebic i jedan slučaj zatajenja jetre. U bolesnika treba pratiti funkciju jetre na početku ispitivanja, najmanje jednom mjesečno tijekom prva 3 mjeseca liječenja, povremeno tijekom liječenja i prema kliničkoj potrebi. Nakon uočene toksičnosti, bolesnike treba nadzirati najmanje svaka 2 tjedna, sve do povlačenja toksičnosti. Povišene vrijednosti ALT-a i AST-a općenito su bile reverzibilne uz prilagodbu doze ili trajni prekid liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Povišena vrijednost amilaze/lipaze
Zabilježena su povišenja vrijednosti amilaze i/ili lipaze tijekom liječenja lijekom Inrebic i jedan slučaj pankreatitisa. U bolesnika treba pratiti vrijednosti amilaze i lipaze na početku ispitivanja, najmanje jednom mjesečno tijekom prva 3 mjeseca liječenja, periodički tijekom liječenja i prema kliničkoj potrebi. Nakon uočene toksičnosti, bolesnike treba nadzirati najmanje svaka 2 tjedna sve do povlačenja toksičnosti. Za porast amilaze i/ili lipaze 3. ili višeg stupnja preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Povišena vrijednost kreatinina
Zabilježena su povišenja vrijednosti kreatinina tijekom liječenja lijekom Inrebic (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s mijelofibrozom liječeni fedratinibom u dozi od 400 mg imali su otprilike 30 % više vrijednosti kreatinina u serumu (SCr) u prvom ciklusu nakon početka liječenja, koji je ostao stabilan tijekom daljnjeg liječenja. U bolesnika treba pratiti vrijednosti kreatinina na početku ispitivanja, najmanje jednom mjesečno tijekom prva 3 mjeseca liječenja, povremeno tijekom liječenja i prema kliničkoj potrebi. Za teško oštećenje bubrežne funkcije (CLcr 15 – 29 ml/min po Cockcroft-Gaultovoj formuli) preporučuju se prilagodbe doze (vidjeti dio 4.2). Dokazano je da Inrebic povećava kreatinin u serumu (SCr) inhibicijom bubrežnih transportera. Stoga promjene vrijednosti serumskog kreatinina kao biljega bubrežne funkcije treba tumačiti s oprezom. Može se razmotriti primjena drugih biljega bubrežne funkcije.
Uveitis
U kliničkim ispitivanjima nakon odobrenja lijeka opažen je uveitis (vidjeti dio 4.8). Uveitis povezan s primjenom fedratiniba predstavlja štetni događaj kasnog nastupa, pri čemu je medijan vremena do pojave prve epizode 14 mjeseci nakon početka liječenja, s rasponom od 8 do 22 mjeseca.
Bolesnike je potrebno upozoriti na rizike od razvoja (ponavljajućih epizoda) uveitisa prije početka liječenja lijekom Inrebic. Uobičajeni simptomi uveitisa uključuju bol u oku, crvenilo, fotofobiju, leteće mutnine u vidnom polju i oslabljen vid. U slučaju pojave simptoma preporučuje se hitna sveobuhvatna oftalmološka procjena. Većina slučajeva manifestira se kao prednji uveitis. Nisu potrebne prilagodbe doze u slučaju uveitisa sve dok se upala oka može kontrolirati učinkovitom terapijom topikalnim kortikosteroidom. Ako uveitis ne odgovara na lokalnu terapiju za oko, može biti indicirano sistemsko liječenje, a liječenje lijekom Inrebic treba prekinuti dok se upala oka ne povuče.
Interakcije
Istodobna primjena lijeka Inrebic sa snažnim inhibitorima CYP3A4 povećava izloženost lijeku Inrebic. Povećana izloženost lijeku Inrebic može povećati rizik od nuspojava. Umjesto snažnih inhibitora CYP3A4 razmotrite druge terapije koje ne dovode do snažne inhibicije aktivnosti CYP3A4. Ako se snažni inhibitori CYP3A4 ne mogu zamijeniti, dozu lijeka Inrebic treba smanjiti tijekom primjene snažnih inhibitora CYP3A4, (npr. ketokonazola, ritonavira). Bolesnike treba iz sigurnosnih razloga pažljivo nadzirati (npr. najmanje jednom tjedno). Produljena istodobna primjena umjerenog inhibitora CYP3A4 može zahtijevati pomno sigurnosno praćenje i, po potrebi, prilagodbu doze na temelju nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Lijekovi koji istodobno inhibiraju CYP3A4 i CYP2C19 (npr. flukonazol, fluvoksamin) ili kombinacija inhibitora CYP3A4 i CYP2C19 mogu povećati izloženost lijeku Inrebic. Stoga će sigurnost bolesnika koji istodobno primaju dvojne inhibitore CYP3A4 i CYP2C19 možda trebati intenzivnije pratiti te, ako je potrebno, prilagođavati doze lijeka Inrebic na temelju nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Lijekovi koji snažno ili umjereno induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, efavirenz) mogu smanjiti izloženost lijeku Inrebic i treba ih izbjegavati u bolesnika koji primaju lijek Inrebic (vidjeti dio 4.5).
Ako će se lijek Inrebic primjenjivati istodobno sa supstratom CYP3A4 (npr. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. omeprazol, S-mefenitoin) ili CYP2D6 (npr. metoprolol, dekstrometorfan), potrebno je prilagoditi dozu istodobno primjenjivanih lijekova, uz pažljivo praćenje sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).
Ako će se lijek Inrebic primjenjivati istodobno s lijekovima koji se izlučuju kroz bubrege putem prijenosnika organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) 2 i prijenosnika za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) 1/2-K (npr. metformin), potreban je oprez te po potrebi treba prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena hematopoetskog faktora rasta i lijeka Inrebic nije ispitivana. Nisu poznate sigurnost i djelotvornost kod njihove istodobne primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)
U velikom randomiziranom, usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (također inhibitor JAK-a), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni čimbenik rizika, uz primjenu tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a zabilježena je viša stopa velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) definiranih kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji prijavljeni su u bolesnika koji su primali lijek Inrebic. Prije početka ili nastavka terapije lijekom Inrebic potrebno je razmotriti koristi i rizike za svakog bolesnika pojedinačno, a osobito u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su trenutni ili dugogodišnji bivši pušači i bolesnika s anamnezom aterosklerotske kardiovaskularne bolesti ili drugih kardiovaskularnih čimbenika rizika.
Tromboza
U velikom randomiziranom, usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (također inhibitor JAK-a), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni čimbenik rizika, uz primjenu tofacitiniba u usporedbi s inhibitorima TNF-a zabilježena je o dozi ovisna viša stopa događaja venske tromboembolije (VTE) uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE).
Događaji duboke venske tromboze i plućne embolije prijavljeni su u bolesnika koji su primali lijek Inrebic. Prije početka ili nastavka terapije lijekom Inrebic potrebno je razmotriti koristi i rizike u svakog bolesnika pojedinačno, a osobito u bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika (vidjeti također u ovom dijelu podnaslov „Veliki štetni kardiovaskularni događaji (MACE)“).
U bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za VTE, s izuzetkom čimbenika rizika za kardiovaskularnu ili malignu bolest, Inrebic treba primjenjivati s oprezom. Takvi čimbenici rizika uključuju prijašnji VTE, provedbu velikog kirurškog zahvata, nepokretnost, primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije i nasljedni poremećaj koagulacije.
Tijekom liječenja lijekom Inrebic, bolesnike je potrebno periodički kontrolirati kako bi se procijenile promjene u riziku za razvoj VTE-a.
Bolesnike sa znakovima i simptomima VTE-a treba hitro procijeniti, a u onih u kojih postoji sumnja na VTE primjenu lijeka Inrebic treba trajno prekinuti, bez obzira na dozu.
Sekundarni maligniteti
U velikom randomiziranom, usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni čimbenik rizika, uz primjenu tofacitiniba u usporedbi s inhibitorima TNF-a zabilježena je viša stopa maligniteta, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).
Limfom i drugi maligniteti prijavljeni su u bolesnika koji su primali inhibitore JAK-a, uključujući lijek Inrebic. Prije početka ili nastavka terapije lijekom Inrebic potrebno je razmotriti koristi i rizike u svakog bolesnika pojedinačno, a osobito u bolesnika u dobi od 65 i više godina i bolesnika koji su trenutni ili dugogodišnji bivši pušači.
Posebne populacije
Starije osobe
U bolesnika s mijelofibrozom koji su u kliničkim ispitivanjima primali dozu lijeka Inrebic od 400 mg, 58,4 % je bilo starije od 65 godina, a 14,8 % je bilo starije od 75 godina. Svi sigurnosni parametri češće su se javljali u bolesnika starijih od 65 godina nego u bolesnika u dobi ≤ 65 godina.
Pomoćne tvari
Inrebic kapsule sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na fedratinib
Fedratinib se metabolizira putem više citokroma CYP in vitro uz prevladavajući doprinos CYP3A4 i uz manji doprinos CYP2C19 i flavinskih monooksigenaza (FMO).
Snažni i umjereni inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4: 200 mg dvaput dnevno) s jednokratnom dozom fedratiniba (300 mg) povećala je otprilike 3 puta površinu ispod krivulje odnosa koncentracije u plazmi i vremena od nula do beskonačnosti (AUCinf) za fedratinib. (vidjeti dio 4.2).
Na temelju simulacija fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK), za istodobnu primjena umjerenih inhibitora CYP3A4, eritromicina (500 mg tri puta dnevno) ili diltiazema (120 mg dva puta dnevno), s fedratinibom 400 mg jedanput dnevno, predviđa se povećanje AUC-a fedratiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 1,1 put. Ne mogu se isključiti nuspojave nakon produljene istodobne primjene umjerenih inhibitora CYP3A4.
Istodobna inhibicija CYP3A4 i CYP2C19
Istodobna primjena flukonazola (dvojni inhibitor CYP3A4 i CYP2C19, 200 mg jedanput na dan) s jednom dozom fedratiniba (100 mg) povećala je AUCinf fedratiniba za 1,7 puta.
Na temelju simulacija PBPK-a, predviđa se da će istodobna primjena flukonazola (200 mg jedanput na dan) s fedratinibom 400 mg jedanput na dan povećati AUC fedratiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 1,5 puta.
Zbog moguće povećane izloženosti fedratinibu, sigurnost bolesnika koji istodobno primaju dvojne inhibitore CYP3A4 i CYP2C19 možda će trebati intenzivnije pratiti te, ako je potrebno, prilagođavati doze lijeka Inrebic na temelju nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Snažni i umjereni induktori CYP3A4
Istodobnom primjenom rifampicina (snažni induktor CYP3A4: 600 mg jedanput dnevno) ili efavirenza (umjereni induktor CYP3A4: 600 mg jedanput dnevno) s jednokratnom dozom fedratiniba (500 mg) smanjen je AUCinf fedratiniba za otprilike 80 %, odnosno 50 %.
Inhibitori protonske pumpe
Istodobna primjena pantoprazola (inhibitora protonske pumpe: 40 mg dnevno) s jednokratnom dozom fedratiniba (500 mg) povećala je AUCinf u klinički neznačajnoj mjeri (za 1,15 puta). Stoga se ne očekuje da bi povećanje želučane pH vrijednosti imalo klinički značajan utjecaj na izloženost fedratinibu i nije potrebno prilagođavati dozu kod istodobne primjene fedratiniba s lijekovima koji povećavaju želučanu pH vrijednost.
Učinak fedratiniba na druge lijekove
Učinci na enzime: supstrati CYP3A4, CYP2C19 ili CYP2D6
Istodobna primjena fedratiniba sa supstratom CYP3A4, midazolamom (2 mg), supstratom CYP2C19, omeprazolom (20 mg) i supstratom CYP2D6, metoprololom (100 mg), povećava AUCinf midazolama, omeprazola i metoprolola za 3,8, odnosno 2,8, odnosno 1,8 puta i vršnu koncentraciju (Cmax) za 1,8,
odnosno 1,1 odnosno 1,6 puta. Stoga se prema potrebi treba izvršiti prilagodbe doza lijekova koji su CYP3A4, CYP2C19 ili CYP2D6 supstrati uz pažljivo praćenje sigurnosti i djelotvornosti.
Učinci na prijenosnike
U in vitro ispitivanjima fedratinib inhibira P-glikoprotein (P-gp), protein otpornosti raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), prijenosnike MATE1 i MATE2-K, polipeptid prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP1B3 i OCT2.
Istodobna primjena jedne doze fedratiniba (600 mg) s jednom dozom digoksina (supstrat
P-glikoproteina: 0,25 mg), rosuvastatina (supstrat OATP1B1/1B3 i BCRP-a: 10 mg) i metformina (supstrat OCT2 i MATE1/2-K: 1000 mg) nije imala klinički značajnog učinka na AUCinf digoksina, rosuvastatina i metformina. Bubrežni klirens metformina smanjio se za 36 % u prisutnosti fedratiniba. Čini se da je u prisutnosti fedratiniba farmakodinamički učinak metformina na snižavanje razine glukoze oslabljen, AUC0-3h glukoze bio je veći za 17 %. Potreban je oprez te po potrebi treba prilagoditi dozu lijekova koji se izlučuju kroz bubrege putem prijenosnika OCT2 i MATE1/2-K.
Hematopoetski faktori rasta
Istodobna primjena hematopoetskih faktora rasta i fedratiniba nije ispitana. Nije poznato smanjuje li inhibicija JAK-a djelovanjem fedratiniba djelotvornost hematopoetskih faktora rasta ili utječu li hematopoetski faktori rasta na djelotvornost fedratiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek Inrebic te da koriste učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Inrebic i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Inrebic u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3); izloženost u tim ispitivanjima bila je niža od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi. Na temelju mehanizma djelovanja, lijek Inrebic može uzrokovati oštećenje fetusa. Inrebic pripada skupini lijekova, inhibitorima JAK-a, koji su kod skotnih štakora i kunića pokazali da uzrokuju embriofetalnu smrtnost i teratogenost pri klinički značajnoj izloženosti. Lijek Inrebic je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. Ako se lijek Inrebic primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, bolesnicu treba upozoriti na mogući rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se fedratinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom Inrebic i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze lijeka Inrebic.
Plodnost
Ne postoje podaci o učinku fedratiniba na plodnost kod ljudi. Nema podataka o utjecaju na plodnost u životinja pri klinički značajnim razinama izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Inrebic malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici koji osjete omaglicu nakon uzimanja lijeka Inrebic trebaju izbjegavati upravljanje vozilima ili rad sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti objedinjeni su za 486 bolesnika (dnevna doza od 400 mg) prethodno liječenih ruksolitinibom. Ova analiza kombinira podatke iz šest ispitivanja: tri ispitivanja prije odobrenja lijeka (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) i tri ispitivanja nakon odobrenja lijeka (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).
Primarna ili sekundarna mijelofibroza (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)
U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s primarnom mijelofibrozom (MF), mijelofibrozom nakon policitemije vere (post-PV MF) ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije (post-ET MF), liječenim lijekom Inrebic u dozi od 400 mg (N = 486), uključujući bolesnike koji su prethodno bili izloženi ruksolitinibu (N = 97; JAKARTA2, N = 38; FEDR-MF-001, N = 182; FEDR-MF-002).
Medijan izloženosti iznosio je 43,9 tjedana, (raspon od 0,1 do 264,0 tjedana). Medijan broja započetih
ciklusa (1 ciklus = 28 dana) iznosio je 11 ciklusa (raspon 1 do 66 ciklusa).
U 486 bolesnika s MF-om koji su liječeni dozom od 400 mg lijeka Inrebic u kliničkim ispitivanjima, najčešće nehematološke nuspojave bile su proljev (55,3 %), mučnina (49,6 %) i povraćanje (32,5 %). Najčešće hematološke nuspojave bile su anemija (51,4 %) i trombocitopenija (28,8 %) prema laboratorijskim vrijednostima (tablica 2). Najčešće ozbiljne nuspojave u bolesnika s MF-om liječenih dozom od 400 mg bile su anemija (2,3 %) i neutropenija (0,4 %) na temelju prijavljenih štetnih događaja, a ne laboratorijskih vrijednosti.Trajni prekid liječenja zbog štetnog događaja bez obzira na uzročnost zabilježen je u 20,2 % bolesnika koji su primali 400 mg lijeka Inrebic.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja tijekom cijelog trajanja liječenja (tablica 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su prikazane prema učestalosti, a prve su najčešće reakcije. Učestalosti nuspojava definirane su kao: vrlo često
(≥ 1/10); često (≥ 1/100 to < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Sve nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi učestalosti |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnih puteva | vrlo često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemijaa | vrlo često |
| trombocitopenijaa | vrlo često | |
| krvarenjeb | vrlo često | |
| neutropenija | često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | snižene vrijednosti tiaminad | vrlo često |
| povišene vrijednosti lipazea | često | |
| povišene vrijednosti amilazea | često | |
| hiperkalijemija | često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi učestalosti |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| omaglica | vrlo često | |
| periferna neuropatija | često | |
| Wernickeova encefalopatija | manje često | |
| Poremećaji oka | uveitis | često |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | često |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| povraćanje | vrlo često | |
| mučnina | vrlo često | |
| konstipacija | vrlo često | |
| dispepsija | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti alanin aminotransferazea | vrlo često |
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferazea | vrlo često | |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | spazam mišića | vrlo često |
| bol u kostima | često | |
| bol u ekstremitetima | često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | povišene vrijednosti kreatinina userumua | vrlo često |
| dizurija | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor/ astenija | vrlo često |
| Pretrage | povećana tjelesna težina | često |
MedDRA = Medicinski rječnik za regulatorne poslove (eng. Medical dictionary of regulatory activities)
SMQ = Standardizirani MedDRA upit (engl. Standardized MedDRA Query); (skupina od nekoliko preporučenih pojmova MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski pojam).
a Učestalost se temelji na laboratorijskoj vrijednosti.
b Krvarenje bilo koje vrste uključujući gastrointestinalno krvarenje, subduralni hematom, hematom, kontuziju i epistaksu.
c Periferna neuropatija (uski opseg).
d Niske vrijednosti tiamina ispod 70 nmol/l na temelju laboratorijskih vrijednosti u podacima ispitivanja FEDR-MF-002; dodatno pojašnjenje potražite u nastavku.
Opis odabranih nuspojava
Wernickeova encefalopatija, nizak tiamin
Povijesni podaci ukazuju na viši rizik Wernickeove encefalopatije (WE) posebno u ispitanika liječenih dozama iznad 400 mg FEDR-a dnevno bez nadoknade tiamina u kliničkom programu prije odobrenja lijeka (vidjeti dio 4.9 Predoziranje). Međutim, dodatni dugoročni dokazi iz programa nakon odobrenja lijeka ukazuju na niži rizik Wernickeove encefalopatije uz nadoknadu tiamina (1/486 (0,2 %), kliničko praćenje i laboratorijsku procjenu manjka tiamina prema kliničkoj indikaciji pri odobrenoj dozi od 400 mg.
U randomiziranom kontroliranom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet (FEDR-MF-002) fedratiniba u usporedbi s najboljom dostupnom terapijom (engl. best available therapy, BAT), incidencija razina tiamina ispod donje granice normalne vrijednosti (< 70 nmol/l) iznosila je 20,9 % za fedratinib u usporedbi s 4,5 % za BAT. Razine tiamina < 30 nmol/l nisu primijećene u ispitivanju.
Medijan vremena do pojave prve niske razine tiamina nakon početka liječenja fedratinibom iznosio je 29,5 dana. Učestalost niskih razina tiamina u ispitanika koji su primali fedratinib iznosila je 4,8 % u onih ispitanika koji su primali peroralnu nadoknadu tiamina u dozi od 100 mg dnevno u usporedbi s
23,9 % u ispitanika bez nadoknade tiamina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Gastrointestinalna toksičnost
Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Inrebic su mučnina, povraćanje i proljev. U bolesnika s MF-om liječenih dozom lijeka Inrebic od 400 mg proljev se javio u 55,3 % bolesnika, mučnina u 49,6 % bolesnika, a povraćanje u 32,5 % bolesnika. Proljev, mučnina i povraćanje
3./4. stupnja javili su se u 3,3 %, 1 %, odnosno 1 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa mučnine, povraćanja i proljeva bilo kojeg stupnja bio je 8,0, 8,5 odnosno 8,0 dana, pri čemu je 27,6 %, 17,9 % odnosno 32,1 % slučajeva nastupilo unutar 2 tjedna od početka liječenja. Prekidi i smanjenja doze zbog mučnine prijavljeni su u 3,5 %, odnosno 3,5 % bolesnika. Prekidi i smanjenja doze zbog povraćanja prijavljeni su u 3,7 %, odnosno 1,4 % ispitanika. Prekidi i smanjenja doze zbog proljeva prijavljeni su u 4,9 %, odnosno 2,3 % ispitanika. Trajni prekid liječenja lijekom Inrebic u dozi od 400 mg zbog mučnine, proljeva i povraćanja bio je rijedak i zabilježen je u 1,0 %, 1,2 % odnosno 0,4 % bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Anemija
U bolesnika s primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom liječenih dozom od 400 mg lijeka Inrebic, 40,3 % bolesnika razvilo je anemiju 3./4. stupnja. Medijan vremena do pojave prvog događaja anemije
3. stupnja iznosio je približno 43 dana, pri čemu je 27,4 % slučajeva nastupilo unutar 3 mjeseca od početka liječenja. Zbog anemije 1,2 % bolesnika trajno je prekinulo primjenu lijeka Inrebic u dozi od 400 mg. Uz dulju izloženost u ispitivanju FEDR-MF-002, 73 % bolesnika liječenih lijekom Inrebic (uključujući one koji su primali transfuzije prije nego što su počeli uzimati Inrebic) primalo je transfuzije eritrocita (medijan broja transfuzija iznosio je 1,3 jedinice na svakih 28 dana (Q1, Q3: 0,451, 3,11)), a 0,7 % bolesnika trajno je prekinulo primjenu lijeka Inrebic u dozi od 400 mg zbog anemije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Trombocitopenija/krvarenje
U bolesnika s primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji su liječeni dozom od 400 mg lijeka Inrebic, 13,8 % bolesnika razvilo je trombocitopeniju 3. (10,1 %) odnosno 4. stupnja (3,7 %). Medijan vremena do pojave prvog događaja trombocitopenije 3./4. stupnja iznosio je približno 30 dana, pri čemu je 10,1 % slučajeva nastupilo unutar 3 mjeseca od početka liječenja. U 2,7 % bolesnika trajno je prekinuto liječenje zbog trombocitopenije. Tijekom cijelog trajanja liječenja krvarenje bilo koje vrste zabilježeno je u 29,2 % bolesnika, a događaji 3./4. stupnja bilo koje vrste u 6,2 % bolesnika. U kliničkim ispitivanjima nakon odobrenja lijeka, među 248 bolesnika, krvarenje bilo koje vrste zabilježeno je u 28,2 % bolesnika, a događaji 3./4. stupnja u 7,7 % bolesnika (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Neutropenija
Neutropenija 3./4. stupnja javila se u 4,5 % bolesnika, a prekid doze zbog neutropenije prijavljen je u 1,0 % bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Hepatotoksičnost
Povišene vrijednosti ALT-a i AST-a (svih stupnjeva) javile su se u 8,0 %, odnosno 5,6 %, a povišenja
3./4. stupnja u 3,1 % odnosno 1,2 % bolesnika liječenih dozom lijeka Inrebic od 400 mg. Medijan vremena do pojave povišenja transaminaza bilo kojeg stupnja za ALT i AST iznosio je približno 57 dana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Povišena vrijednost amilaze/lipaze
Povišene vrijednosti amilaze i/ili lipaze (svih stupnjeva) javile su se u 2,5 %, odnosno 5,1 % bolesnika s MF-om liječenih lijekom Inrebic, pri čemu su povišenja 3./4. stupnja zabilježena u 0,8 % odnosno 2,7 % bolesnika. Medijan vremena do pojave povišenja vrijednosti amilaze ili lipaze bilo kojeg stupnja iznosio je 43 odnosno 85 dana. U 0,2 % odnosno 0,6 % bolesnika koji su primali lijek Inrebic u dozi od 400 mg trajno je prekinuto liječenje zbog povišenja vrijednosti amilaze i/ili lipaze (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i zbrinjavanje).
Povišena vrijednost kreatinina
Povišenje razine kreatinina (svih stupnjeva) javilo se u 8,0 % bolesnika s MF-om koji su uzimali lijek Inrebic u dozi od 400 mg, pri čemu su povišene vrijednosti 3./4. stupnja zabilježene u 0,4 % bolesnika. Medijan vremena do pojave povišenja vrijednosti kreatinina bilo kojeg stupnja iznosio je 15 dana.
Prekidi i smanjenja doze zbog povišenja vrijednosti kreatinina prijavljeni su u 1,4 %, odnosno 1,0 % bolesnika. Trajni prekid liječenja zbog povišene vrijednosti kreatinina zabilježen je u 0,6 % bolesnika liječenih lijekom Inrebic u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Uveitis
Uveitis se javio u 4,4 % bolesnika izloženih lijeku Inrebic u objedinjenim podacima iz tri klinička ispitivanja nakon odobrenja lijeka [FREEDOM (s jednom skupinom): 0 od 38 bolesnika (0 %); FREEDOM2 (kontrolirano): 5 od 182 bolesnika (3 %) u skupini koja je primala Inrebic, 0 od
67 bolesnika (0 %) u kontrolnoj skupini; FEDR-MF-003 (s jednom skupinom): 6 od 31 bolesnika (19 %)]. Važno je napomenuti da je ispitivanje FEDR-MF-003 provedeno isključivo u japanskih bolesnika. Ukupno su tri (27 %) od 11 zahvaćenih bolesnika prekinula liječenje zbog uveitisa.
Među bolesnicima s uveitisom, većina (55 %) je imala više od jedne epizode, pri čemu je 60 % epizoda bilo 1/2 stupnja, a 40 % epizoda 3/4 stupnja. Topikalni steroidi bili su dovoljni za liječenje u 75 % epizoda, a sistemski steroidi bili su neophodni u 25 % epizoda.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustva s predoziranjem lijekom Inrebic ograničena su. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Inrebic u bolesnika s mijelofibrozom, doze su povećavane do doze od 600 mg na dan, uključujući 1 slučajno predoziranje dozom od 800 mg. Pri dozama većim od 400 mg češće su se javljali gastrointestinalna toksičnost, umor i omaglica kao i anemija i trombocitopenija. U objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja, encefalopatija, uključujući Wernickeovu encefalopatiju, bila je povezana s dozama od
500 mg. U slučaju predoziranja ne smije se nastaviti davati lijek Inrebic; osobu treba klinički nadzirati i poduzeti potporne mjere prema kliničkim indikacijama.
Farmakološka svojstva - Inrebic 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EJ02 Mehanizam djelovanja
Fedratinib je inhibitor kinaze s djelovanjem protiv divljeg tipa i mutacijom aktivirane Janus kinaze 2 (JAK2) i tirozin kinaze 3 slične FMS-u (FLT3). Fedratinib je selektivni inhibitor JAK2 s većim inhibitornim djelovanjem prema JAK2 u odnosu na članove obitelji JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratinib je smanjio fosforilaciju signalnog transduktora i aktivatora transkripcijskih (STAT3/5) proteina posredovanu JAK2, inhibirao zloćudnu proliferaciju stanica in vitro i in vivo.
Farmakodinamički učinci
Fedratinib inhibira fosforilaciju signalnog transduktora i aktivatora transkripcije (STAT)3 izazvanu citokinom u punoj krvi u bolesnika s mijelofibrozom. Primjena pojedinačne doze od 300, 400 ili
500 mg fedratiniba rezultirala je maksimalnom inhibicijom STAT3 fosforilacije približno 2 sata nakon
doziranja, dok se vrijednosti vraćaju na gotovo početnu vrijednost u roku od 24 sata. Slične razine inhibicije postignute su u farmakokinetici u stanju dinamičke ravnoteže 15. dana 1. ciklusa, nakon primjene 300, 400 ili 500 mg fedratiniba dnevno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U bolesnika s mijelofibrozom provedena su tri ključna klinička ispitivanja (JAKARTA i JAKARTA2 i
FEDR-MF-002). Ispitivanje JAKARTA bilo je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorom JAK-a. Ispitivanje
JAKARTA2 provodilo se na jednoj skupini bolesnika koji su bili liječeni ruksolitinibom.
JAKARTA: Bolesnici s mijelofibrozom koji nisu prethodno liječeni inhibitorom JAK-a
JAKARTA je bilo dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u bolesnika sa srednje-2 ili visokorizičnom mijelofibrozom, mijelofibrozom nakon policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije sa splenomegalijom i brojem trombocita
≥ 50 x 109/l. Ukupno je 289 bolesnika bilo randomizirano da prima lijek Inrebic u dozi od 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) ili placebo (n = 96) jednom dnevno tijekom najmanje 24 tjedna (6 ciklusa
od po 28 dana). Bolesnici na placebu mogli su prijeći na aktivno liječenje nakon 24 tjedna. Čini se da se doza od 400 mg podnosila bolje nego doza od 500 mg, pri čemu je manje bolesnika u skupini koja je primala 400 mg prijavilo štetne događaje nastale tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) 3. ili 4. stupnja, TEAE koji dovode do smanjenja ili prekida doze te TEAE koji su doveli do trajnog prekida liječenja. Pedeset i devet posto (59 %) bolesnika bili su muškarci, a medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon od 27 do 86 godina), pri čemu je 40 % bolesnika imalo između 65 i 74 godine, a 11% bolesnika imalo je najmanje 75 godina. Šezdeset i četiri posto (64 %) bolesnika imalo je primarni MF, 26 % je imalo MF nakon policitemije vere, a 10 % je imalo MF nakon esencijalne trombocitemije. Pedeset i dva posto (52 %) bolesnika imalo je srednje-2 rizičnu, a 48 % imalo je visokorizičnu bolest. Medijan vrijednosti hemoglobina na početku je iznosio 10,2 g/dl (raspon od 4,5 do 17,4 g/dl). Medijan broja trombocita iznosio je 213,5 x 109/l
(raspon 23,0 do 1155,0 x 109/l); 16,3 % bolesnika imalo je broj trombocita < 100 x 109/l, a 83,7 % bolesnika imalo je broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Početna vrijednost medijana palpabilne slezene iznosila je 15 cm (raspon od 4 do 40 cm), a početna vrijednost medijana volumena slezene izmjerena magnetskom rezonancijom (MR) ili računalnom tomografijom (CT) iznosila je 2568,0 ml (raspon od 316 do 8244 ml). (Medijan normalnog volumena slezene iznosi otprilike 215 ml).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika koji su postigli smanjenje volumena slezene od ≥ 35 % u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu (kraj 6. ciklusa), što je potvrđeno 4 tjedna kasnije mjerenjem pomoću MR-a ili CT-a.
Ključna sekundarna mjera ishoda bila je udio bolesnika sa smanjenjem ukupnog rezultata simptoma (engl. Total Symptom Score, TSS) za ≥ 50 % od početne vrijednosti do kraja 6. ciklusa, mjereno Modificiranim dnevnikom za procjenu simptoma mijelofibroze (engl. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF) v2.0.
Analize smanjenja volumena slezene prikazane su u tablici 3.
Tablica 3: Postotak bolesnika sa smanjenjem volumena slezene od početne vrijednosti do kraja 6. ciklusa u ispitivanju faze 3, JAKARTA (populacija predviđena za liječenje [engl. Intent-to-treat, ITT])
| Volumen i veličina slezene nakon završetka 6. ciklusa | Inrebic 400 mgN = 96 n (%) | Placebo N = 96 n (%) |
| Volumen slezene | ||
| Broj (%) bolesnika sa smanjenjem volumena slezene za 35 % ili više nakonzavršetka 6. ciklusa | 45 (46,9) | 1 (1,0) |
| 95 %-tni interval pouzdanosti | 36,9; 56,9 | 0,0; 3,1 |
| p-vrijednost | p < 0,0001 | |
| Broj (%) bolesnika sa smanjenjem volumena slezene za 35 % ili više nakonzavršetka 6. ciklusa (sa kontrolnom snimkom 4 tjedna kasnije) | 35 (36,5) | 1 (1,0) |
| 95 %-tni interval pouzdanosti | 26,8; 46,1 | 0,0; 3,1 |
| p-vrijednost | p < 0,0001 | |
Viši udio bolesnika u skupini koja je primala dozu lijeka Inrebic od 400 mg postigao je smanjenje volumena slezene za ≥ 35% od početne vrijednosti, bez obzira na prisutnost ili odsutnost mutacije JAKV617F.
Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, medijan trajanja odgovora slezene iznosio je 18,2 mjeseca za skupinu koja je primala dozu lijeka Inrebic od 400 mg.
Modificirani MFSAF uključivao je 6 ključnih simptoma povezanih s MF-om: noćno znojenje, svrbež, nelagodu u trbuhu, ranu sitost, bol ispod rebara s lijeve strane te bol u kostima ili mišićima. Simptomi su mjereni na ljestvici od 0 (odsutnost) do 10 (najgore moguće zamislivo stanje).
Postotak bolesnika (95 %-tni interval pouzdanosti) sa smanjenjem TSS-a od ≥ 50 % nakon završetka
ciklusa u skupini koja je primala lijek Inrebic u dozi od 400 mg iznosio je 40,4 % (36/89, 95 %
CI:30,3 %, 50,6 %), a u skupini koja je primala placebo 8,6 % (7/81, 95 % CI: 2,5 %, 14,8 %).
JAKARTA2: bolesnici koji boluju od mijelofibroze koji su liječeni ruksolitinibom
JAKARTA2 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje s jednom skupinom bolesnika koji su prethodno bili izloženi ruksolitinibu s dijagnozom umjerene-1 primarne mijelofibroze sa simptomima, umjerene-2 ili visokorizične primarne mijelofibroze, mijelofibroze nakon policitemije vere ili mijelofibroze nakon trombocitemije sa splenomegalijom i brojem trombocita ≥ 50 x 109/l. Ukupno je uključeno 97 bolesnika koji su bili intenzivno prethodno liječeni (79 % bolesnika je prethodno primalo ≥ 2 terapije, a 13 % je prethodno primalo ≥ 4 terapije) i započelo je liječenje lijekom Inrebic u dozi od 400 mg jednom dnevno s dopuštenim povećanjem doze do 600 mg. Pedeset i pet posto (55 %) bolesnika bili su muškarci, a medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon od 38 do 83 godina), pri čemu je 46 % bolesnika imalo između 65 i 74 godine, a 17 % bolesnika imalo je najmanje 75 godina.
Pedeset pet posto (55 %) bolesnika imalo je primarni MF, 26 % bolesnika imalo je MF nakon policitemije vere, a 19 % bolesnika imalo je MF nakon esencijalne trombocitemije. Šesnaest posto (16 %) bolesnika imalo je srednju-1 bolest uz simptome, 49 % bolesnika imalo je umjerenu-2 bolest, a 35 % bolesnika imalo je visokorizičnu bolest. Medijan vrijednosti hemoglobina na početku iznosio je 9,8 g/dl (raspon od 6,8 do 15,3 g/dl). Medijan broja trombocita iznosio je 147,0 x 109/l
(raspon 48,0 do 929,0 x 109/l) na početku; 34,0 % bolesnika imalo je broj trombocita < 100 x 109/l, a 66,0 % bolesnika imalo je broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Početna vrijednost medijana palpabilne slezene iznosila je 18 cm (raspon od 5 do 36 cm), a početna vrijednost medijana volumena slezene izmjerena magnetskom rezonancijom (MR) ili računalnom tomografijom (CT) iznosila je 2893,5 ml (raspon od 737 do 7815 ml).
Medijan trajanja prethodne izloženosti ruksolitinibu iznosio je 10,7 mjeseci (raspon
od 0,1 do 62,4 mjeseca). Sedamdeset jedan posto (71 %) bolesnika primalo je dozu od 30 mg ili 40 mg
ruksolitiniba dnevno prije početka sudjelovanja u ispitivanju.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika koji su postigli smanjenje volumena slezene od ≥ 35 % u odnosu na početne vrijednosti do kraja 6. ciklusa, što je potvrđeno mjerenjem pomoću MR-a ili CT-a.
Za primarnu mjeru ishoda, postotak bolesnika (95 %-tni interval pouzdanosti) koji su postigli smanjenje volumena slezene od ≥ 35 % mjereno MR-om ili CT-om pri dozi od 400 mg nakon završetka 6. ciklusa iznosio je 22,7 % (22/97, 95 % CI: 14,8 %, 32,3 %).
FEDR-MF-002
MF-002 je bilo multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze 3 u kojem se procjenjivao fedratinib u usporedbi s najboljom dostupnom terapijom (BAT) u ispitanika s MF-om srednjeg ili visokog rizika prema ljestvici Dinamičkog međunarodnog prognostičkog sustava bodovanja (engl. Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS), MF-om nakon policitemije vere (post-PV) ili MF-om nakon esencijalne trombocitemije (post-ET), koji su prethodno liječeni ruksolitinibom.
Glavni cilj ispitivanja bio je utvrditi udio ispitanika koji su postigli smanjenje volumena slezene od najmanje 35 % (engl. Spleen Volume Reduction of ≥ 35%, SVR35) procijenjeno MR-om ili CT-om nakon završetka 6. ciklusa liječenja. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su stopa odgovora simptoma (smanjenje ukupnog zbroja simptoma od ≥ 50 % nakon završetka 6. ciklusa) i stopa odgovora volumena slezene (smanjenje volumena slezene od ≥ 25 % nakon završetka 6. ciklusa).
Ukupno je randomiziran 201 ispitanik: 134 u skupinu koja je primala FEDR i 67 u skupinu koja je primala BAT. Među ispitanicima randomiziranima u BAT skupinu, njih 48 prešlo je na liječenje fedratinibom nakon završetka 6. ciklusa.
Udio bolesnika sa smanjenjem volumena slezene od barem 35 % nakon završetka 6. ciklusa bio je 35,8 % u skupini FEDR i 6,0 % u skupini BAT. Obje ključne sekundarne mjere ishoda (smanjenje ukupnog zbroja simptoma od ≥ 50 % nakon završetka 6. ciklusa i smanjenje volumena slezene od
≥ 25 % nakon završetka 6. ciklusa) pokazale su značajnu superiornost FEDR-a u usporedbi s BAT-om (34,1 % naspram 11,69 % odnosno 47 % naspram 13,4 %).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Inrebic u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje mijelofibroze (MF) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Fedratinib u dozi od 300 mg do 500 mg jedanput na dan (0,75 do 1,25 puta više od preporučene doze od 400 mg) dovodi do proporcionalnog povećanja geometrijske sredine vrijednosti Cmax doze fedratiniba i površine ispod koncentracijske krivulje lijeka u plazmi tijekom intervala doziranja (AUCtau). Srednje razine u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 15 dana nakon dnevnog doziranja. Srednji omjeri akumulacije slični su u odraslih bolesnika s primarnom MF, MF nakon PV ili MF nakon ET, u rasponu od 3 do 4 puta.
Pri dozi od 400 mg jedanput na dan, geometrijska sredina vrijednosti (koeficijent varijacije, %CV) Cmax,ss fedratiniba iznosi 1804 ng/ml (49 %) i AUCtau,ss iznosi 26 870 ng.hr/ml (43 %) u bolesnika s mijelofibrozom.
Nakon peroralne primjene od 400 mg jedanput na dan, fedratinib se brzo apsorbira, postižući Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za 3 sata (raspon: od 2 do 4 sata). Na temelju ispitivanja bilance mase u ljudi, procjenjuje se da je oralna apsorpcija fedratiniba iznosila približno 63-77 %.
Niskokalorični obrok s niskim udjelom masti (ukupno 162 kalorije: 6 % iz masti, 78 % iz ugljikohidrata i 16 % iz bjelančevina) ili visokokalorični obrok s visokim udjelom masti (ukupno 815 kalorija: 52 % iz masti, 33 % iz ugljikohidrata i 15 % iz bjelančevina) doveo je do
povećanja AUCinf do 24 % i Cmax do 14 % pojedinačne doze fedratiniba od 500 mg. Stoga se fedratinib može uzimati s hranom ili bez nje jer nije opažen klinički značajan učinak na farmakokinetiku fedratiniba s hranom. Primjena uz obrok s visokim sadržajem masti može smanjiti učestalost mučnine i povraćanja te se stoga preporučuje uzimanje fedratiniba s hranom.
Distribucija
Srednji prividni volumen distribucije fedratiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1770 l u bolesnika s mijelofibrozom pri dozi od 400 mg jedanput na dan, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkivima. Vezanje fedratiniba za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 95 %, većinom za α1-kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Fedratinib se metabolizira putem više citokroma CYP in vitro uz prevladavajući doprinos CYP3A4 i
uz manji doprinos CYP2C19 i flavinskih monooksigenaza.
Fedratinib je bio prevladavajuća tvar (približno 80 % radioaktivnosti u plazmi) u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne primjene radioaktivno označenog fedratiniba. Ni jedan od metabolita ne doprinosi više od 10 % ukupne izloženosti povezane s osnovnom tvari u plazmi.
Eliminacija
Nakon pojedinačne peroralne doze radioaktivno obilježenog fedratiniba, eliminacija se primarno odvijala putem metabolizma uz oko 77 % radioaktivnosti izlučene u stolici i samo oko 5 % izlučene u urinu. Nepromijenjena osnovna tvar bila je glavna komponenta u izlučevini (in excreta), s
približno 23 % i 3 % doze u stolici, odnosno u urinu.
Farmakokinetiku fedratiniba karakterizira dvofazna dispozicija s učinkovitim poluvijekom od 41 sata, terminalnim poluvijekom od približno 114 sati i prividnim klirensom (CL/F) (% CV) od 13 l/sat
(51 %) u bolesnika s mijelofibrozom. Posebne populacije
Dob, tjelesna težina, spol i rasa
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kumulativnih podataka od 452 bolesnika nije zabilježen klinički značajan učinak na farmakokinetiku fedratiniba s obzirom na dob (analiza koja je uključivala 170 bolesnika u dobi od 65-74 godina, 54 u dobi od 75-84 godina i 4 u dobi od 85+
godina), tjelesnu težinu (od 40 do 135 kg), spol (analiza koja je uključivala 249 muškaraca i 203 žene) i rasu (analiza koja je uključivala 399 pripadnika bijele rase, 7 pripadnika crne rase, 44 pripadnika žute rase i 2 pripadnika ostalih rasa).
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon pojedinačne doze fedratiniba od 300 mg, AUCinf fedratiniba povećao se 1,5 puta u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 ml/min do 59 ml/min po Cockcroft-Gaultovoj formuli) i 1,9 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 15 ml/min do 29 ml/min po Cockcroft-Gaultovoj formuli), u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min po Cockcroft-Gaultovoj formuli).
U populacijskoj analizi kumulativnih podataka u 452 bolesnika nije zabilježen klinički značajan učinak na farmakokinetiku fedratiniba s obzirom na blago oštećenje bubrežne funkcije (koje se definira kao 60 ≤ CLcr < 90 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i farmakokinetika pojedinačne peroralne doze fedratiniba procijenjene su u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom i s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B) pri dozi od 300 mg te u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom i s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) pri dozi od 200 mg. U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije nije primijećen klinički značajan učinak na farmakokinetiku fedratiniba u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kumulativnih podataka od 452 bolesnika nije zabilježen klinički značajan učinak na farmakokinetiku fedratiniba s obzirom na blago (koje se definira kao ukupna vrijednost bilirubina ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin 1 do 1,5 puta GGN i bilo koje povećanje AST; n = 115) ili umjereno (koje se definira kao ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a; n = 17) oštećenje jetrene funkcije.
Farmaceutski podaci - Inrebic 100 mg
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična, silicificirana (sadrži celulozu, mikrokristaličnu (E460) i silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551))
natrijev stearilfumarat Ovojnica kapsule
želatina (E441) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, crveni (E172) Tinta za označavanje
šelak (E904)
titanijev dioksid (E171) propilenglikol (E1520)
Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zaštitnim pokrovom i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.
Jedna bočica sadrži 120 tvrdih kapsula i pakirana je u kartonsku kutiju.