Soliris 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ01

Soliris je rekombinantno humanizirano monoklonsko IgG2/4k protutijelo koje se veže za C5 proteinsku komponentu ljudskog komplementa i inhibira aktivaciju terminalne komponente komplementa.

Protutijelo Soliris sadrži konstantne regije koje su ljudske, dok su regije koje određuju komplementarnost mišje i nasađene na ljudske varijabilne regije lakih i teških lanaca. Soliris je građen od dva teška lanca s 448 aminokiselina i dva laka lanca od 214 aminokiselina te ima molekularnu masu od približno 148 kDa.

Soliris se proizvodi pomoću sustava ekspresije mišjeg mijeloma (stanična linija NS0) i pročišćava pomoću afinitetne kromatografije i kromatografije ionskom izmjenom. Proces proizvodnje djelatne tvari u lijeku također uključuje specifične korake inaktivacije i uklanjanja virusa.

Mehanizam djelovanja

Ekulizumab, djelatna tvar u lijeku Soliris, inhibitor je terminalne komponente komplementa koji se visokim afinitetom specifično veže za proteinsku C5 komponentu komplementa i tako inhibira njezino cijepanje na C5a i C5b te sprječava stvaranje kompleksa terminalnih komponenti komplementa C5b-9. Ekulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa koje su neophodne za opsonizaciju mikroorganizama i odstranjivanje imunokompleksa.

U bolesnika s PNH-om, liječenje lijekom Soliris blokira nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu intravaskularnu hemolizu posredovanu komplementom.

U većine bolesnika s PNH-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 35 mikrograma/ml dovoljne su za potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize posredovane terminalnim komponentama komplementa.

Kod PNH-a, kronična primjena lijeka Soliris rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem hemolitičke aktivnosti posredovane komplementom.

U bolesnika s aHUS-om, liječenje lijekom Soliris blokira nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu trombotičnu mikroangiopatiju posredovanu komplementom. U svih bolesnika liječenih lijekom Soliris, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, došlo je do brzog i trajnog smanjenja aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U svih bolesnika s aHUS-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 50 – 100 mikrograma/ml u biti su dovoljne za potpunu inhibiciju aktivnosti terminalnih komponenti komplementa.

Kod aHUS-a, kronična primjena lijeka Soliris rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem trombotične mikroangiopatije posredovane komplementom.

U bolesnika s refraktornim gMG-om, nekontrolirana aktivacija terminalnih komponenti komplementa uzrokuje lizu ovisnu o kompleksu koji napada membranu (engl. membrane attack complex, MAC) i upalu neuromuskularnog spoja (engl. Neuromuscular Junction, NMJ) ovisnu o C5a, što dovodi do neuspjelog neuromuskularnog prijenosa. Kronična primjena Solirisa dovodi do trenutne, potpune i dugotrajne inhibicije aktivnosti terminalnih komponenti komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/ml).

U bolesnika s NMOSD-om, nekontrolirana aktivacija terminalnih komponenti komplementa prouzročena autoprotutijelima protiv AQP4 dovodi do nastanka upale ovisne o kompleksu MAC i C5a, što ima za posljedicu nekrozu astrocita i povećanu propusnost krvno-moždane barijere, a također i smrt okolnih oligodendrocita i neurona. Kronična primjena Solirisa dovodi do trenutne, potpune i dugotrajne inhibicije aktivnosti terminalnih komponenti komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/ml).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Soliris u bolesnika s PNH-om procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana (C04-001). Bolesnici s PNH-om uključeni u istraživanje liječeni su u jednom kraku istraživanja lijekom Soliris u trajanju od 52 tjedna (C04-002) te u dugotrajnom produžetku ispitivanja (E05-001). Bolesnici su primili meningokokno cjepivo prije primanja lijeka Soliris. U svim se ispitivanjima davala doza ekulizumaba od 600 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, zatim 900 mg 7 ± 2 dana kasnije te zatim 900 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Soliris se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 25 – 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta). Bio je pokrenut i opservacijski neintervencijski Registar bolesnika s PNH-om (M07-001) kako bi se opisao prirodni tijek PNH-a kod neliječenih bolesnika i klinički ishodi tijekom liječenja lijekom Soliris.

U ispitivanju C04-001 (TRIUMPH), bolesnici s PNH-om i najmanje 4 transfuzije u prethodnih

12 mjeseci, s najmanje 10% PNH stanica utvrđenim pomoću protočne citometrije i brojem trombocita od najmanje 100 000/mikrolitar bili su randomizirani u skupinu koja je primala Soliris (N = 43) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 44). Prije randomizacije svi su bolesnici prošli početno razdoblje promatranja kako bi se potvrdila potreba za transfuzijom crvenih krvnih stanica i utvrdila koncentracija hemoglobina (takozvana „početna vrijednost”) kojom bi se definirala stabilizacija hemoglobina i ishod transfuzije u pojedinog bolesnika. Početna vrijednost hemoglobina bila je manja od ili jednaka 9 g/dl u bolesnika sa simptomima, a manja od ili jednaka 7 g/dl u bolesnika bez simptoma. Primarne mjere ishoda kojima se određivala djelotvornost bile su stabilizacija hemoglobina (bolesnici u kojih se koncentracija hemoglobina održala iznad početne vrijednosti hemoglobina i koji nisu trebali transfuziju crvenih krvnih stanica tijekom cijelog razdoblja od 26 tjedana) i potreba za transfuzijom krvi. Umor i kvaliteta života vezana uz zdravlje bile su važne sekundarne mjere ishoda. Hemoliza se uglavnom pratila pomoću mjerenja razine LDH u serumu, a udio PNH crvenih krvnih stanica pratio se protočnom citometrijom. Bolesnici koji su primali antikoagulanse i sistemske kortikosteroide na početku ispitivanja nastavili su s uzimanjem tih lijekova. Glavne značajke ispitanika na početku ispitivanja bile su uravnoteženo raspodijeljene između skupina (vidjeti

tablicu 2).

U nekontroliranom ispitivanju C04-002 (SHEPHERD), bolesnici s PNH-om, s najmanje jednom transfuzijom u prethodna 24 mjeseca i najmanje 30 000 trombocita/mikrolitru primali su Soliris tijekom razdoblja od 52 tjedna. Istovremeno primjenjivani lijekovi uključivali su antitrombotične lijekove u 63% bolesnika i sistemske kortikosteroide u 40% bolesnika. Značajke na početku ispitivanja prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C04-001 i C04-002

C04-001 C04-002

Parametar ^Placebo

N = 44

Soliris

N = 43

Soliris

N = 97

U ispitivanju TRIUMPH, bolesnici liječeni lijekom Soliris imali su značajno smanjenu (p < 0,001) hemolizu, što je rezultiralo poboljšanjem anemije sudeći po povećanoj stabilnosti hemoglobina i smanjenoj potrebi za transfuzijom crvenih krvnih stanica u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 3). Ovi su se učinci vidjeli u bolesnika u svakom od tri razreda transfuzije crvenih krvnih stanica prije ispitivanja (4 – 14 jedinica; 15 – 25 jedinica; > 25 jedinica). Nakon

3 tjedna liječenja lijekom Soliris, bolesnici su prijavili manji umor i poboljšanu kvalitetu života vezanu uz zdravlje. Zbog veličine uzorka i trajanja ispitivanja, učinci lijeka Soliris na trombotične incidente nisu se mogli utvrditi. U ispitivanju SHEPHERD, 96 od 97 uključenih bolesnika završilo je ispitivanje (jedan je bolesnik umro nakon trombotičnog incidenta). Smanjenje intravaskularne hemolize mjereno razinom LDH u serumu održalo se tijekom cijelog razdoblja liječenja i rezultiralo smanjenom potrebom za transfuzijom crvenih krvnih stanica i manjim umorom. Vidjeti tablicu 3.

Tablica 3: Ishodi u pogledu djelotvornosti u ispitivanjima C04-001 i C04-002

* Rezultati iz ispitivanja C04-002 odnose se na usporedbu vrijednosti prije i poslije liječenja.

Od 195 bolesnika iz ispitivanja C04-001, C04-002 i drugih početnih ispitivanja, bolesnici s PNH-om liječeni lijekom Soliris bili su uključeni u dugotrajni produžetak ispitivanja (E05-001). U svih se bolesnika održala smanjena intravaskularna hemoliza tijekom čitavog vremena izloženosti lijeku Soliris u rasponu od 10 do 54 mjeseca. Bilo je manje trombotičnih incidenata uz liječenje lijekom Soliris nego tijekom istog vremenskog razdoblja prije liječenja. Međutim, ovaj su nalaz pokazala nekontrolirana klinička ispitivanja.

Registar PNH-a (M07-001) uporabio se za procjenu djelotvornosti lijeka Soliris u bolesnika s

PNH-om koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita. Ovi su bolesnici imali visokoaktivnu bolest, tako definiranu prema pojačanoj hemolizi (LDH ≥ 1,5x GGN), i pridruženim kliničkim simptomima: umor, hemoglobinurija, bol u abdomenu, nedostatak zraka (dispneja), anemija (hemoglobin < 100 g/l), veliki štetni krvožilni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija.

U Registru PNH-a, kod bolesnika liječenih lijekom Soliris bilo je opaženo smanjenje hemolize i pridruženih simptoma. Nakon 6 mjeseci, bolesnici liječeni lijekom Soliris koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita imali su značajno (p < 0,001) snižene razine LDH (medijan LDH od 305 U/l; tablica 4). Nadalje, 74% bolesnika liječenih lijekom Soliris bez transfuzija u anamnezi, imalo je klinički značajna poboljšanja rezultata na ljestvici FACIT-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) (tj. povećanje za 4 boda ili više), a 84% na ljestvici EORTC-umor (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Fatigue, EORTC-Fatigue) (tj. sniženje za 10 bodova ili više).

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti (razina LDH i FACIT-umor) kod bolesnika s PNH-om koji nikad nisu primili transfuziju u ispitivanju M07-001

M07-001

Parametar ^Soliris

Bez transfuzije

Razina LDH na početku (medijan, U/l)

Razina LDH nakon 6 mjeseci (medijan, U/l)

Rezultat FACIT-umor na početku

(medijan)

Rezultat FACIT-umor na zadnjem dostupnom pregledu (medijan)

N = 43

1447

N = 36

305

N = 25

32

N = 31

44

FACIT-umor mjeri se na ljestvici od 0 do 52, s time da više vrijednosti označavaju manji umor

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Za ocjenu djelotvornosti lijeka Soliris u liječenju aHUS-a, koristili su se podaci o 100 bolesnika iz

četiri prospektivna kontrolirana ispitivanja; tri provedena u odraslih i adolescentnih bolesnika

(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), a jedno u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika (C10-003) te podaci o 30 bolesnika iz jednog retrospektivnog ispitivanja (C09-001r).

Ispitivanje C08-002A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike u ranoj fazi aHUS-a s dokazanim kliničkim manifestacijama trombotične mikroangiopatije, brojem trombocita ≤ 150 x 10⁹/l usprkos PE/PI i vrijednostima LDH i kreatinina u serumu iznad gornje granice normale.

Ispitivanje C08-003A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike s dugotrajnijim aHUS-om bez kliničkih manifestacija trombotične mikroangiopatije, koji su kronično primali PE/PI terapiju (≥ 1 PE/PI terapije svaka dva tjedna i ne više od 3 PE/PI terapije na tjedan tijekom najmanje 8 tjedana prije prve doze). Bolesnici u oba prospektivna ispitivanja liječeni su lijekom Soliris 26 tjedana i većina ih je bila uključena u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa. Svi bolesnici uključeni u ta dva prospektivna ispitivanja imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%.

Prije lijeka Soliris bolesnici su primili meningokokno cjepivo ili su profilaktički liječeni odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. U svim se ispitivanjima u odraslih bolesnika i adolescenata s aHUS-om primjenjivala doza lijeka Soliris od 900 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, nakon čega se 7 ± 2 dana kasnije dala doza od 1200 mg, a potom 1200 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom trajanja ispitivanja. Soliris se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 35 minuta. Režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg definiran je na temelju farmakokinetičke (PK) simulacije kojom su se utvrdili preporučena doza i raspored primjene na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Primarne mjere ishoda uključivale su promjenu broja trombocita u odnosu na početnu u ispitivanju C08-002A/B i stanje bez trombotične mikroangiopatije (TMA) u ispitivanju C08-003A/B. Dodatne mjere ishoda uključivale su stopu intervencija zbog TMA, hematološku normalizaciju, potpuni TMA odgovor, promjene LDH, funkciju bubrega i kvalitetu života. Stanje bez TMA incidenta definiralo se kao najmanje 12 tjedana bez smanjenja broja trombocita za > 25% u odnosu na početnu vrijednost, bez PE/PI terapije i nove dijalize. Intervencije zbog TMA definirane su kao PE/PI terapija ili nova dijaliza. Hematološka normalizacija definirala se kao normalizacija broja trombocita i razine LDH koja se održala u ≥ 2 uzastopna mjerenja tijekom ≥ 4 tjedna. Potpuni TMA odgovor definirao se kao hematološka normalizacija i smanjenje od ≥ 25% kreatinina u serumu koje se održalo u ≥ 2 uzastopna mjerenja tijekom ≥ 4 tjedna.

Početne značajke prikazane su u tablici 5.

Tablica 5: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B

Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-002A/B primali su Soliris tijekom najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati Soliris tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je približno 100 tjedana (raspon: od 2 tjedna do 145 tjedana). Nakon početka liječenja lijekom Soliris, opaženo je smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je u svih bolesnika nakon početka liječenja lijekom Soliris. U tablici 6 sažeti su svi rezultati ispitivanja djelotvornosti kod atipičnog

hemolitičko-uremijskog sindroma u ispitivanju C08-002A/B. U 2 godine liječenja sve stope mjera ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, dva dodatna bolesnika postigla su i održala potpuni TMA odgovor zbog normalizacije LDH (1 bolesnik) i smanjenja kreatinina u serumu (2 bolesnika).

Za vrijeme terapije lijekom Soliris poboljšala se i održala funkcija bubrega mjerena prema

procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Četiri

od pet bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza u vrijeme uključenja u ispitivanje mogli su prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja lijekom Soliris, a jednom je bolesniku trebalo liječenje dijalizom.

Bolesnici su primijetili i poboljšanje kvalitete života (engl. quality of life, QoL) povezane sa zdravljem.

U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B, terapijski odgovor na Soliris u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija.

Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-003A/B primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati Soliris tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je približno 114 tjedana (raspon: od 26 do 129 tjedana). U

tablici 6 sažeti su rezultati ispitivanja djelotvornosti kod aHUS-a u ispitivanju C08-003A/B.

U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, terapijski odgovor na Soliris u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa bilo je opaženo u svih bolesnika nakon početka liječenja lijekom Soliris. U 2 godine liječenja sve stope mjera ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, šest dodatnih bolesnika postiglo je i održalo potpuni TMA odgovor zbog smanjenja razine kreatinina u serumu. Niti jednom bolesniku nije bilo potrebno novo liječenje dijalizom uz Soliris. Za vrijeme terapije lijekom Soliris poboljšala se funkcija bubrega mjerena prema medijanu vrijednosti eGFR.

Tablica 6: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnim ispitivanjima aHUS-a C08-002A/B i

C08-003A/B

KBB - kronična bubrežna bolest (engl. chronic kidney disease, CKD)

1Pri završnom datumu prikupljanja podataka (20. travnja 2012.)

2Ispitivanje C08-002: 3 bolesnika primila su sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena obustavljena nakon početka ekulizumaba.

3Ispitivanje C08-003: 8 bolesnika primilo je sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena obustavljena u njih 3 za vrijeme terapije ekulizumabom.

Ispitivanje aHUS-a C10-004 uključilo je 41 bolesnika koji je pokazivao znakove trombotične mikroangiopatije (TMA). Da bi bili prikladni za uključivanje, bolesnici su morali imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu te kreatinin u serumu iznad gornje granice normale, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina (raspon: od 18 do 80 godina). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-004 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%. Pedeset i jedan posto bolesnika imao je utvrđenu mutaciju čimbenika regulacije komplementa ili autoprotutijela. Ukupno 35 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 7 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a

C10-004.

Tablica 7: Karakteristike bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-004 na početku ispitivanja

Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-004 primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika odlučila je nastaviti s kroničnim doziranjem.

Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa te povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost, opaženo je nakon započete primjene lijeka Soliris. Soliris je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti (±SD) broja trombocita od početne do 26. tjedna. U ispitivanju aHUS-a C10-004, prosječna vrijednost broja trombocita povećala se od 119 ± 66 x10⁹/l na početku, do 200 ± 84 x10⁹/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 252 ± 70 x10⁹/l). Funkcija bubrega, mjerena prema vrijednosti eGFR, poboljšala se tijekom terapije lijekom Soliris. Od 24 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku ispitivanja, njih 20 moglo je prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja lijekom Soliris. Tablica 8 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-004.

Tablica 8: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnom ispitivanju aHUS-a C10-004

1 Do završnog datuma prikupljanja podataka (4. rujna 2012.), s medijanom trajanja terapije Solirisom od 50 tjedana (raspon: od 13 tjedana do 86 tjedana).

Dugotrajnije liječenje Solirisom (medijan od 52 tjedna s rasponom od 15 do 126 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u odraslih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje Solirisom nastavljeno više od 26 tjedana, tri dodatna bolesnika (63% od ukupnog broja bolesnika) postiglo je potpuni TMA odgovor, a 4 dodatna bolesnika (98% od ukupnog broja bolesnika) postiglo je hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 25 od 41 bolesnika (61%) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥ 15 ml/min/1,73 m² u odnosu na početnu vrijednost.

Refraktorna generalizirana miastenija gravis

Djelotvornost Solirisa u liječenju bolesnika s refraktornom generaliziranom miastenijom gravis procijenjena je na temelju podataka o 139 bolesnika iz dva prospektivna kontrolirana ispitivanja (ispitivanje C08-001 i ECU-MG-301) i jednog otvorenog produžetka ispitivanja (ispitivanje ECU-MG-302).

Ispitivanje ECU-MG-301 (REGAIN) bilo je 26-tjedno dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje Solirisa faze 3 u bolesnika koji su neuspješno liječeni prethodnim terapijama i u kojih su se simptomi nastavili. Od 125 bolesnika, njih 118 (94%) završilo je razdoblje liječenja od 26 tjedana, a 117 (94%) bolesnika kasnije se uključilo u ispitivanje

ECU-MG-302, otvoreni, multicentrični produžetak ispitivanja dugoročne sigurnosti i djelotvornosti u

kojemu su svi bolesnici primali terapiju Solirisom.

U ispitivanju ECU-MG-301, bolesnici s gMG-om s pozitivnim serološkim testom na protutijela protiv acetilkolinskih receptora, klasom II do IV prema kliničkoj klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) i ukupnim rezultatom samoprocjene bolesnika svojih dnevnih aktivnosti MG-ADL ≥ 6, bili su randomizirani u skupinu koja je primala Soliris (n = 62) ili u skupinu koja je primala placebo (n = 63). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje imali su refraktorni gMG i ispunjavali su sljedeće prethodno definirane kriterije:

1. Neuspjelo liječenje u trajanju od najmanje jedne godine s 2 ili više imunosupresivnih terapija (u kombinaciji ili kao monoterapija), tj. bolesnicima su se ograničenja u svakodnevnim aktivnostima nastavila unatoč imunosupresivnim terapijama

   ILI

2. Neuspjela najmanje jedna imunosupresivna terapija i potreba za kroničnom zamjenom plazme ili intravenskim Ig kako bi se kontrolirali simptomi, tj. za liječenje mišićne slabosti bolesnicima je bila potrebna redovita zamjena plazme ili intravenski Ig najmanje svaka 3 mjeseca tijekom proteklih

12 mjeseci.

Prije započinjanja liječenja Solirisom bolesnici su primili meningokokno cjepivo ili su primali profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna poslije cijepljenja. U ispitivanjima ECU-MG-301 i ECU-MG-302, doza Solirisa u odraslih bolesnika s refraktornim gMG-om iznosila je 900 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, a nakon toga 1200 mg u 5. tjednu ± 2 dana, zatim 1200 mg svakih 14 ± 2 dana za vrijeme trajanja ispitivanja. Soliris je primjenjivan intravenskom infuzijom tijekom 35 minuta.

U tablici 9 prikazane su početne karakteristike bolesnika s refraktornim gMG-om uključenih u ispitivanje ECU-MG-301.

Tablica 9: Demografski podaci i karakteristike bolesnika u ispitivanju ECU-MG-301

* Imunosupresivi uključuju, ali nisu ograničeni samo na kortikosteroide, azatioprin, mikofenolat, metotreksat, ciklosporin, takrolimus ili ciklofosfamid.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ECU-MG-301 bila je promjena u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu za profil svakodnevnih aktivnosti kod miastenije gravis (engl. MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – mjera samoprocjene bolesnika validirana za procjenu gMG) u

26. tjednu. Na temelju podataka za 125 bolesnika u ispitivanju, primarna analiza MG-ADL-a bila je ANCOVA najgoreg ranga sa srednjom vrijednošću ranga od 56,6 u skupini koja je primala Soliris i 68,3 u skupini koja je primala placebo (p = 0,0698).

Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu za sustav kvantitativnog bodovanja kod miastenije gravis (engl. Quantitative MG Scoring System, QMG – mjera ishoda prema procjeni liječnika validirana za gMG) u 26. tjednu. Na temelju podataka za 125 bolesnika u ispitivanju, primarna analiza QMG-a bila je ANCOVA najgoreg ranga sa srednjom vrijednošću ranga od 54,7 u skupini koja je primala Soliris i 70,7 u skupini koja je primala placebo (p = 0,0129).

Ishodi djelotvornosti analiza unaprijed određenih ponavljanih mjerenja primarnih i sekundarnih mjera

ishoda prikazani su u tablici 10.

Tablica 10: Promjena ishoda djelotvornosti od početnih vrijednosti do 26. tjedna u ispitivanju ECU-MG-301

SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti, CI = interval pouzdanosti, MGC = kompozitni rezultat procjene

miastenije gravis, MG-QoL-15 = ljestvica kvalitete života kod miastenije gravis 15

U ispitivanju ECU-MG-301, bolesnik s kliničkim odgovorom prema ukupnom rezultatu MG-ADL-a definiran je kao bolesnik koji ima poboljšanje za najmanje 3 boda. U 26. tjednu, udio bolesnika s kliničkim odgovorom bez simptomatske terapije bio je 59,7% u skupini koja je primala Soliris u usporedbi s 39,7% u skupini koja je primala placebo (p = 0,0229).

U ispitivanju ECU-MG-301, bolesnik s kliničkim odgovorom prema ukupnom rezultatu QMG-a definiran je kao bolesnik koji ima poboljšanje za najmanje 5 bodova. U 26. tjednu, udio bolesnika s kliničkim odgovorom bez simptomatske terapije bio je 45,2% u skupini koja je primala Soliris u usporedbi s 19% u skupini koja je primala placebo (p = 0,0018).

Tablica 11 prikazuje pregled bolesnika koji su prema vlastitoj procjeni imali kliničko pogoršanje i bolesnika kojima je bila potrebna simptomatska (engl. rescue) terapija tijekom 26 tjedana.

Tablica 11: Kliničko pogoršanje i simptomatska terapija u ispitivanju ECU-MG-301

Od 125 bolesnika uključenih u ispitivanje ECU-MG-301, 117 bolesnika kasnije je uključeno u dugoročni produžetak ispitivanja (ispitivanje ECU-MG-302) u kojemu su svi primali Soliris. Bolesnici koji su prije bili liječeni Solirisom u ispitivanju ECU-MG-301 nastavili su pokazivati održani učinak Solirisa u svim mjerama ishoda (MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15) tijekom dodatnih 130 tjedana liječenja ekulizumabom u ispitivanju ECU-MG-302. U bolesnika koji su u ispitivanju ECU-MG-301 primali placebo (skupina placebo/ekulizumab u ispitivanju ECU-MG-302) nakon uvođenja liječenja ekulizumabom zabilježeno je poboljšanje i ono se održalo dulje od 130 tjedana u ispitivanju

ECU-MG-302. Slika 1 prikazuje promjenu u odnosu na početne vrijednosti i MG-ADL-a (A) i QMG-a

(B) nakon 26 tjedana liječenja u ispitivanju ECU-MG-301 te nakon 130 tjedana liječenja

(n = 80 bolesnika) u ispitivanju ECU-MG-302.

U ispitivanju ECU-MG-302 liječnici su imali mogućnost prilagoditi osnovnu terapiju imunosupresivima. Uz tu mogućnost u 65,0% bolesnika snižena je dnevna doza najmanje

1 imunosupresiva; u 43,6% bolesnika terapija imunosupresivima bila je prekinuta. Najčešći razlog

promjene terapije imunosupresivima bilo je smanjenje simptoma MG-a.

Dvadeset i dva bolesnika (17,6%) starije dobi (> 65 godina) s refraktornim gMG-om bila su liječena Solirisom u kliničkim ispitivanjima. Nisu opažene znatne razlike u pogledu sigurnosti i djelotvornosti povezane s dobi.

Poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa

Za procjenu djelotvornosti i sigurnosti primjene Solirisa u liječenju bolesnika s NMOSD-om upotrijebljeni su podaci 143 bolesnika iz jednog kontroliranog ispitivanja (ispitivanje ECU-NMO-301) i 119 bolesnika koji su nastavili sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja (ispitivanje

ECU-NMO-302).

Ispitivanje ECU-NMO-301 bilo je dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje Solirisa faze III u bolesnika s NMOSD-om.

U ispitivanju ECU-NMO-301, bolesnici s NMOSD-om i pozitivnim serološkim testom na protutijela protiv AQP4, povijesti bolesti od najmanje 2 recidiva u posljednjih 12 mjeseci ili 3 recidiva u posljednja 24 mjeseca te najmanje 1 recidivom u 12 mjeseci prije probira, i rezultatom od ≤ 7 bodova na proširenoj ocjenskoj ljestvici onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS), bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala Soliris (n = 96) ili placebo (n = 47).

Tijekom ispitivanja bolesnici su smjeli primati osnovnu terapiju imunosupresivima u stabilnoj dozi, osim rituksimaba i mitoksantrona.

Najmanje 2 tjedna prije početka liječenja Solirisom bolesnici su cijepljeni protiv meningokoka ili su primali profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna poslije cijepljenja. U programu

kliničkog razvoja ekulizumaba za liječenje NMOSD-a, doza Solirisa u odraslih bolesnika s NMOSD-om iznosila je 900 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, nakon toga je slijedila doza od 1200 mg u 5. tjednu ± 2 dana, a zatim su tijekom trajanja ispitivanja primali 1200 mg svakih

14 ± 2 dana. Soliris se primjenjivao kao intravenska infuzija tijekom 35 minuta.

Većina (90,9%) bolesnika bile su žene. Približno polovica bolesnika bili su bijelci (49,0%). Medijan dobi u vrijeme prve primljene doze ispitivanog lijeka bio je 45 godina.

Tablica 12: Povijest bolesti i početne značajke bolesnika u ispitivanju ECU-NMO-301

Kratice: ARR (engl. adjudicated relapse rate) = neovisna procjena stope recidiva; EDSS = proširena ocjenska

ljestvica onesposobljenosti; IST (engl. immunosupressant therapy) = terapija imunosupresivima;

maks = maksimum; min = minimum; NMOSD = poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa; SD = standardna

devijacija.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ECU-NMO-301 bilo je vrijeme do pojave prvog recidiva tijekom ispitivanja prema procjeni neovisnog povjerenstva koje je bilo zaslijepljeno za terapiju. Prema neovisnoj procjeni, opaženo je da je ekulizumab imao značajan učinak na vrijeme do prvog recidiva u ispitivanju u odnosu na placebo (smanjenje relativnog rizika 94%; omjer hazarda 0,058; p < 0,0001) (slika 2). U bolesnika liječenih Solirisom poboljšanje vremena do pojave prvog recidiva u ispitivanju prema neovisnoj procjeni bilo je slično bez obzira na to jesu li istodobno primali terapiju imunosupresivima ili nisu.

Slika 2: Kaplan-Meierova procjena preživljenja u vremenu do pojave prvog recidiva u ispitivanju ECU-NMO-301 prema neovisnoj procjeni – potpuni skup podataka za analizu Napomena: bolesnici koji prema neovisnoj procjeni nisu imali recidiv tijekom ispitivanja bili su cenzurirani na kraju razdoblja ispitivanja.

Stratificirane analize temelje se na četiri randomizacijska sloja:

(i) bolesnici s niskim EDSS rezultatom pri randomizaciji (<=2,0), (ii) bolesnici s visokim EDSS rezultatom

(>= 2,5 do <=7) pri randomizaciji koji prethodno nisu bili liječeni, (iii) bolesnici s visokim EDSS rezultatom

(> =2,5 do < =7) pri randomizaciji koji su i dalje primjenjivali istu terapiju imunosupresivima kojom su se liječili nakon posljednjeg recidiva, (iv) bolesnici s visokim EDSS rezultatom (>=2,5 do <=7) pri randomizaciji kojima se terapija imunosupresivima kojom su se liječili nakon posljednjeg recidiva promijenila.

1. Na temelju Kaplan-Meierove metode za procjenu.

2. Na temelju komplementarne log-log transformacije.

3. Na temelju stratificiranog log-rang testa.

4. Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

5. Waldov interval pouzdanosti.

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; EDSS = proširena ocjenska ljestvica onesposobljenosti; IST = terapija imunosupresivima

Prema neovisnoj procjeni, omjer (95% CI) godišnje stope recidiva u ispitivanju iznosio je za ekulizumab u odnosu na placebo 0,045 (0,013; 0,151), što je predstavljalo relativno smanjenje godišnje stope recidiva u ispitivanju prema neovisnoj procjeni od 95,5% za bolesnike liječene ekulizumabom u usporedbi s onima koji su primali placebo (p < 0,0001) (tablica 13).

Tablica 13: Godišnje stope recidiva u ispitivanju prema neovisnoj procjeni u ispitivanju ECU-NMO-301 – potpuni skup za analizu

a Na temelju Poissonove regresije prilagođene za randomizacijski sloj i godišnju stopu recidiva

tijekom 24 mjeseca prije probira.

Kratice: ARR = godišnja stopa recidiva; CI = interval pouzdanosti.

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih Solirisom smanjila se godišnja stopa hospitalizacija (0,04 za Soliris naspram 0,31 za placebo), primjene intravenskih kortikosteroida radi liječenja akutnih recidiva (0,07 za Soliris naspram 0,42 za placebo) i zamjene plazme (0,02 za Soliris naspram 0,19 za placebo).

Distribucija promjena od početka do kraja ispitivanja za ostale sekundarne mjere ishoda bila je u prilog liječenju ekulizumabom u odnosu na placebo za sve mjere neurološke onesposobljenosti (EDSS rezultat [p = 0,0597] i mRS [nominalni p=0,0154]), funkcionalnu onesposobljenost (HAI [nominalni p = 0,0002]) te kvalitetu života (EQ-5D VAS [nominalni p = 0,0309] i indeks EQ-5D [nominalni p = 0,0077]).

Konačna analiza provedena za ispitivanje ECU-NMO-302 pokazuje da je liječenje ekulizumabom dovelo do statistički značajnog i klinički važnog smanjenja godišnje stope recidiva u ispitivanju (kako je utvrdio nadležni liječnik) na temelju medijana (min, maks) promjene (-1,825 [-6,38; 1,02],

p < 0,0001), u odnosu na godišnju stopu recidiva u prethodnom razdoblju (24 mjeseca prije probira u

ispitivanju ECU-NMO-301).

U ispitivanju ECU-NMO-302 liječnici su imali mogućnost prilagoditi osnovnu terapiju imunosupresivima. Uz tu mogućnost, najčešća promjena u terapiji imunosupresivima, koja je obuhvatila 21,0% bolesnika, bila je sniženje doze imunosupresiva. Osim toga u 15,1% bolesnika terapija imunosupresivima bila je prekinuta.

Soliris (ekulizumab) nije ispitivan za liječenje akutnih recidiva u bolesnika s NMOSD-om.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

U ispitivanju PNH-a M07-005 Soliris je primalo ukupno 7 pedijatrijskih bolesnika s medijanom težine 57,2 kg (raspon od 48,6 do 69,8 kg), dobi od 11 do 17 godina (medijan dobi 15,6 godina).

Liječenje ekulizumabom u predloženom režimu doziranja u pedijatrijske populacije bilo je povezano sa smanjenjem intravaskularne hemolize procijenjene prema izmjerenoj razini serumskog LDH-a.

Liječenje je kao rezultat imalo i izrazito smanjenje ili eliminaciju transfuzija krvi i pokazivalo je trend prema sveukupnom poboljšanju opće funkcije. Djelotvornost terapije ekulizumabom u pedijatrijskih bolesnika s PNH-om čini se sukladna onoj opaženoj u odraslih bolesnika s PNH-om uključenih u ključna ispitivanja PNH-a (C04-001 i C04-002) (tablice 3 i 14).

Tablica 14: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskom ispitivanju PNH-a M07-005

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

U ispitivanju aHUS-a C09-001r ukupno je 15 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 mjeseca do 12 godina) primalo Soliris. U 47% bolesnika utvrđena je mutacija gena koji kodiraju čimbenik

regulacije komplementa ili autoprotutijela. Medijan vremena od dijagnoze aHUS-a do prve doze lijeka Soliris iznosio je 14 mjeseci (raspon < 1, 110 mjeseci). Medijan vremena od postojeće manifestacije trombotične mikroangiopatije do prve doze lijeka Soliris iznosio je jedan mjesec (raspon, < 1 do

16 mjeseci). Medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je 16 tjedana (raspon od 4 do 70 tjedana) u djece dobi < 2 godine (n = 5) i 31 tjedan (raspon od 19 do 63 tjedna) u djece u dobi od 2 do <

12 godina (n = 10).

Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika općenito su bili sukladni onima primijećenima u bolesnika uključenih u ključna ispitivanja aHUS-a C08-002 i C08-003 (tablica 6). Niti jedan pedijatrijski bolesnik nije trebao novo liječenje dijalizom tijekom liječenja lijekom Soliris.

Tablica 15: Rezultati ispitivanja djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C09-001r

U pedijatrijskih bolesnika s kraćim trajanjem postojeće klinički teške manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA) prije ekulizumaba, uz liječenje ekulizumabom TMA je bila pod kontrolom i poboljšala se funkcija bubrega (tablica 15).

U pedijatrijskih bolesnika s duljim trajanjem postojeće klinički teške manifestacije TMA prije ekulizumaba, TMA je bila pod kontrolom uz liječenje ekulizumabom. Međutim, funkcija bubrega nije se mijenjala zbog ireverzibilnog oštećenja bubrega (tablica 16).

Tablica 16: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju C09-001r prema trajanju postojeće klinički teške manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA)

*U jednog je bolesnika nastupilo poboljšanje eGFR nakon presađivanja bubrega.

U ispitivanju aHUS-a C10-003, Soliris su primila ukupno 22 pedijatrijska i adolescentna bolesnika (u

dobi od 5 mjeseci do 17 godina).

Bolesnici uključeni u ispitivanje C10-003 morali su imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu iznad gornje granice normale te kreatinin u serumu ≥ 97 percentila za dob, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 6,5 godina (raspon: od 5 mjeseci do 17 godina). Bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-003 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%. U 50% bolesnika utvrđena je mutacija gena čimbenika regulacije komplementa ili autoprotutijela. Ukupno 10 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 17 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike, i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003.

Tablica 17: Karakteristike pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003 na početku ispitivanja

Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-003 primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika odlučila je nastaviti kronično doziranje. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je nakon započete primjene lijeka Soliris u svih bolesnika. Soliris je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti broja trombocita od početne do

26. tjedna. Prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita povećala se od 88 ± 42 x10⁹/l na početku, do 281 ± 123 x10⁹/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 293 ± 106 x10⁹/l). Funkcija bubrega, mjerena prema eGFR, poboljšala se tijekom terapije lijekom Soliris. Od 11 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku, njih 9 više nije trebalo dijalizu nakon 15. dana liječenja ekulizumabom. Odgovori su bili slični za sve dobne skupine od 5 mjeseci do 17 godina. U ispitivanju aHUS-a C10-003, odgovori na Soliris bili su slični i u bolesnika kojima su utvrđene i u onih kojima nisu utvrđene mutacije gena koji kodiraju proteine regulacije komplementa ili autoprotutijela na faktor H.

Tablica 18 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-003.

Tablica 18: Ishodi djelotvornosti za prospektivno ispitivanje aHUS-a C10-003

KBB - kronična bubrežna bolest

1 pri završnom datumu prikupljanja podataka (12. listopada 2012.) s medijanom trajanja terapije Solirisom od 44

tjedna (raspon: od 1 doze do 88 tjedana)

Dugotrajnije liječenje Solirisom (medijan od 55 tjedana s rasponom od 1 dana do 107 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje Solirisom nastavljeno više od 26 tjedana, jedan dodatni bolesnik (68% bolesnika ukupno) postigao je potpuni TMA odgovor, a 2 dodatna bolesnika (91% bolesnika ukupno) postigla su hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 19 od 22 bolesnika (86%) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥ 15 ml/min/1,73 m² u odnosu na početnu vrijednost. Nijednom bolesniku nije bila potrebna nova dijaliza uz Soliris.

Refraktorna generalizirana miastenija gravis

U ispitivanju ECU-MG-303 Soliris je primalo ukupno 11 pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om. Medijan (raspon) tjelesne težine liječenih bolesnika iznosio je na početku 59,7 kg (od 37,2 do 91,2 kg), a medijan (raspon) dobi na probiru iznosio je 15 godina (od 12 do 17 godina). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje bili su bolesnici s refraktornim gMG-om za koje je vrijedilo jedno ili više od sljedećeg:

1. neuspjelo liječenje ≥ 1 godine s najmanje 1 imunosupresivnom terapijom, definirano kao:

   (i) perzistentna slabost s ograničenjima u svakodnevnim aktivnostima ili (ii) pogoršanje miastenije gravis i/ili miastenična kriza tijekom liječenja ili (iii) nepodnošenje imunosupresivne terapije zbog nuspojava ili komorbiditeta

2. za kontrolu simptoma potrebno je održavanje PE ili primjena i.v. Ig (tj. bolesnicima je za liječenje mišićne slabosti tijekom 12 mjeseci prije probira bila potrebna redovita zamjena plazme ili primjena i.v. Ig najmanje svaka 3 mjeseca).

Početne karakteristike pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om uključenih u ispitivanje ECU-MG-303 prikazane su u tablici 19.

Tablica 19: Demografski podaci i karakteristike bolesnika u ispitivanju ECU-MG-303

aImunosupresivne terapije uključivale su kortikosteroide, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mofetilmikofenolat ili takrolimus. Nijedan bolesnik nije na početku primao ciklosporin, ciklofosfamid ili metotreksat.

Kratice: i.v. Ig = intravenski imunoglobulin; maks = maksimum; MG = miastenia gravis; MG-ADL = profil

svakodnevnih aktivnosti kod miastenije gravis (engl. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGFA = Američka zaklada za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America);

min = minimum; QMG = kvantitativni rezultat bodovanja težine bolesti kod miastenije gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis); SD = standardna devijacija

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ECU-MG-303 bila je promjena ukupnog rezultata QMG tijekom vremena u odnosu na početnu vrijednost bez obzira na simptomatsku terapiju. Pedijatrijski bolesnici liječeni lijekom Soliris pokazali su statistički značajno poboljšanje ukupnog rezultata QMG u odnosu

na početnu vrijednost tijekom čitavog razdoblja primarne procjene liječenja od 26 tjedana. Rezultati

primarnih i glavnih sekundarnih mjera ishoda u ispitivanju ECU-MG-303 prikazani su u tablici 20.

Djelotvornost liječenja lijekom Soliris u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om podudarala se s onom u odraslih bolesnika s refraktornim gMG-om uključenih u glavno ispitivanje ECU-MG-301 (tablica 10).

Tablica 20: Ishodi djelotvornosti u ispitivanju ECU-MG-303

an je broj bolesnika u 26. tjednu

Kratice: CI = interval pouzdanosti; MG-ADL = profil svakodnevnih aktivnosti kod miastenije gravis

(engl. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGC = kompozitni rezultat procjene miastenije gravis; QMG = kvantitativni rezultat bodovanja težine bolesti kod miastenije gravis; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti; VAS = vizualno-analogna ljestvica

U ispitivanju ECU-MG-303, bolesnik s kliničkim odgovorom prema ukupnim rezultatima za QMG i MG-ADL definiran je kao bolesnik s poboljšanjem od najmanje 5 bodova odnosno 3 boda u odnosu na početak ispitivanja. U 26. tjednu, udio bolesnika s kliničkim odgovorom prema ukupnim rezultatima za QMG i MG-ADL, bez obzira na simptomatsku terapiju, bio je 70% odnosno 50%. U 10 bolesnika koji su u 26. tjednu završili kontrolni pregled, kao status poslije liječenja prema klasifikaciji MGFA (engl. MGFA Post-Interventional Status, MGFA-PIS) ustanovljeno je „poboljšanje“ u 26. tjednu. U 7 (70%) bolesnika zabilježen je status „minimalnih manifestacija“ refraktornog gMG-a u 26. tjednu.

Tijekom razdoblja primarne procjene liječenja u 1 je bolesnika (9,1%) zabilježen događaj kliničkog pogoršanja (miastenična kriza) koji je zahtijevao simptomatsku terapiju (PE) i ona je primijenjena između pregleda u 22. i 24. tjednu. Posljedično tome i prema odluci liječnika, u tog bolesnika nisu provedene procjene QMG, MG-ADL ili druge procjene djelotvornosti nakon 20. tjedna i nije bio uključen u razdoblje nastavka ispitivanja. U druga 2 bolesnika, tijekom razdoblja nastavka ispitivanja, došlo je do kliničkih pogoršanja (miastenična kriza) koja su zahtijevala simptomatsku terapiju (PE i

i.v. Ig za kliničko pogoršanje u jednom slučaju i i.v. Ig te još 2 dodatne terapije ekulizumabom u

drugom slučaju).

Tijekom čitavog razdoblja ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om (ispitivanje ECU-MG-303), u 4 od 11 bolesnika (36,4%) smanjena je dnevna doza terapije imunosupresivima ili antikolinesterazom zbog smanjenja simptoma MG-a. U jednog dodatnog bolesnika (9,1%) zbog smanjenih odnosno pogoršanih simptoma MG-a dnevna doza je smanjena, a kasnije povećana tijekom razdoblja nastavka, a 1 je bolesnik zbog pogoršanja simptoma MG-a započeo novo liječenje kortikosteroidima.

Dugotrajna djelotvornost

Svi bolesnici koji su završili razdoblje primarnog liječenja (N = 10) uključeni su u razdoblje nastavka do 208 tjedana liječenja. Razdoblje nastavka završila su samo dva bolesnika. Osam bolesnika prekinulo je ispitivanje tijekom razdoblja nastavka među kojima su 4 sudionika prešla na komercijalno dostupan Soliris ili Ultomiris ili su bila prebačena u drugo pedijatrijsko ispitivanje Ultomirisa koje je u tijeku.

Promjena ukupnog rezultata QMG u odnosu na početnu vrijednost

U bolesnika se do kraja ispitivanja dosljedno održao odgovor koji je bio magnitude slične onoj zabilježenoj tijekom početnog razdoblja liječenja.

Slika 3: Promjena ukupnog rezultata QMG u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata i 95% CI) bez obzira na simptomatsku terapiju tijekom razdoblja od 1. do 52. tjedna na temelju modela ponavljanih mjerenja

Kratica: CI = interval pouzdanosti

Napomena: Početak ispitivanja definiran je kao vrijednost zadnje dostupne procjene prije prve infuzije

ispitivanog lijeka.

Napomena: Procjene se temelje na mješovitom modelu ponavljanih mjerenja koji uključuje vrijeme dolazaka i početnu vrijednost.

Srednja vrijednost jednaka 0. Upotrijebljena je struktura kovarijance složene simetrije.

Poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Soliris u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju NMOSD-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika i metabolizam lijeka

Biotransformacija

Humana protutijela se nakon endocitoze razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Ekulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznatih djelatnih metabolita. Humana protutijela pretežno kataboliziraju lizosomni enzimi do malih peptida i aminokiselina.

Eliminacija

Nisu provedena posebna ispitivanja da bi se procijenili jetreni, bubrežni, plućni ili gastrointestinalni putevi izlučivanja/eliminacije lijeka Soliris. Protutijela se ne izlučuju putem zdravih bubrega i isključena su iz filtracije zbog svoje veličine.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U 40 bolesnika s PNH-om, korišten je model s jednim odjeljkom za procjenu farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza. Prosječni klirens bio je 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, prosječni volumen raspodjele iznosio je 110,3 ± 17,9 ml/kg, a prosječni poluvijek eliminacije bio je 11,3 ± 3,4 dana. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4 tjedna uz režim doziranja za odrasle s PNH-om.

U bolesnika s PNH-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje najnižih razina iznad ≥35 mikrograma/ml rezultira u biti potpunom blokadom hemolitičke aktivnosti u većine bolesnika s PNH-om.

Druga populacijska farmakokinetička analiza sa standardnim modelom jednog odjeljka provela se pomoću farmakokinetičkih podataka za višestruke doze prikupljenima u 37 bolesnika s aHUS-om koji su primali preporučeni režim lijeka Soliris u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B. U tom modelu je klirens lijeka Soliris u tipičnog bolesnika s aHUS-om tjelesne težine 70 kg bio 0,0139 l/h, a volumen raspodjele bio je 5,6 l. Poluvijek eliminacije iznosio je 297 sati (približno 12,4 dana).

Model druge populacijske farmakokinetičke analize primijenjen je na podatke farmakokinetičke

analize za višestruke doze u 22 pedijatrijska bolesnika s aHUS-om koji su u ispitivanju aHUS-a

C10-003 primali preporučeni režim liječenja Solirisom. Klirens i volumen distribucije za Soliris ovise o težini, što u pedijatrijskih bolesnika stvara temelj za dozni režim prema kategorijama težine (vidjeti dio 4.2). Vrijednosti klirensa lijeka Soliris u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om bile su 10,4 pri tjelesnoj težini od 70 kg, 5,3 pri težini od 30 kg, i 2,2 ml/h pri težini od 10 kg, dok su odgovarajuće vrijednosti za volumen distribucije iznosile 5,23, 2,76 i 1,21 l. Poluvijek eliminacije ostao je gotovo nepromijenjen unutar raspona od 349 do 378 sati (približno 14,5 do 15,8 dana).

Klirens i poluvijek ekulizumaba također su se ocjenjivali tijekom intervencija izmjene plazme. Izmjena plazme rezultirala je sniženjem koncentracije ekulizumaba za približno 50% nakon 1 sata intervencije, a poluvijek eliminacije ekulizumaba bio je smanjen na 52,4 sata. Preporučuje se dodatno doziranje lijeka Soliris kad se primjenjuje u bolesnika s aHUS-om koji primaju infuzije plazme ili izmjenu plazme (vidjeti dio 4.2).

U svih je bolesnika s aHUS-om liječenih lijekom Soliris, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, nastupilo brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U bolesnika s aHUS-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje najnižih razina na približno 50 - 100 mikrograma/ml rezultira u biti potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u svih bolesnika s aHUS-om.

Farmakokinetički parametri opaženi u populacijama bolesnika s PNH-om, aHUS-om, refraktornim

gMG-om i NMOSD-om bili su međusobno slični.

Farmakodinamička aktivnost mjerena koncentracijama slobodnog C5 od < 0,5 mikrograma/ml korelira s gotovo potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u bolesnika s PNH- om, aHUS-om, refraktornim gMG-om i NMOSD-om.

Posebne populacije

Nisu provedena ispitivanja isključivo radi procjene farmakokinetike Solirisa u posebnih populacija bolesnika razgraničenih po spolu, rasi, dobi (gerijatrijski bolesnici) ili prisutnosti oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Populacijska farmakokinetička analiza provedena na podacima prikupljenim u ispitivanjima bolesnika s PNH-om, aHUS-om, gMG-om i NMOSD-om pokazala je da spol, rasna pripadnost, dob (gerijatrijski bolesnici) ili prisutnost oštećenja funkcije bubrega ili jetre ne utječu na farmakokinetiku ekulizumaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ekulizumaba procijenjena je u ispitivanju M07-005 u pedijatrijskih bolesnika s PNH-om (u dobi od 11 do manje od 18 godina), u ispitivanjima C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om (u dobi od 2 mjeseca do manje od 18 godina) i u

ispitivanju ECU-MG-303 u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om (u dobi od 12 do manje od 18 godina). Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je za PNH, aHUS, refraktorni gMG i NMOSD tjelesna težina značajna kovarijanta zbog čega se u pedijatrijskih bolesnika doziranje provodilo na temelju tjelesne težine.

natrijev dihidrogenfosfat (E 339) natrijev hidrogenfosfat (E 339) natrijev klorid

polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

30 mjeseci

Nakon razrjeđivanja, lijek se mora odmah primijeniti. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka je 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočice lijeka Soliris u originalnom pakiranju mogu se izvaditi iz hladnjaka samo jednokratno na najviše 3 dana. Na kraju tog razdoblja lijek se može vratiti u hladnjak.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (staklo tipa I) s 30 ml koncentrata s čepom (butil, silikonizirani) i zatvaračem (aluminij) s

flip-off kapicom (polipropilen). Veličina pakiranja od jedne bočice.

i druga rukovanja lijekom

Prije primjene otopinu lijeka Soliris treba vizualno pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Nemojte primijeniti ako su u otopini vidljive čestice ili je promijenila boju.

Upute:

Rekonstituciju i razrjeđivanje treba provesti u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Izvucite ukupnu količinu lijeka Soliris iz bočice (bočica) pomoću sterilne igle. Prenesite preporučenu dozu u infuzijsku vrećicu.

Razrijedite Soliris do konačne koncentracije od 5 mg/ml dodavanjem u infuzijsku vrećicu 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze u vodi, kao otapala.

Konačni volumen razrijeđene otopine od 5 mg/ml iznosi 60 ml za doze od 300 mg, 120 ml za doze od

600 mg, 180 ml za doze od 900 mg i 240 ml za doze od 1200 mg. Otopina mora biti bistra i bezbojna.

Lagano protresite infuzijsku vrećicu koja sadrži razrijeđenu otopinu kako biste bili sigurni da se lijek dobro pomiješao s otapalom.

Razrijeđenu otopinu prije primjene treba pustiti da se ugrije na sobnu temperaturu izlaganjem zraku

okoline.

Sav neiskorišteni lijek preostao u bočici bacite.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.