Harvoni 90 mg/400 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Harvoni 90 mg/400 mg
Liječenje lijekom Harvoni treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s CHC-om.
DoziranjePreporučena doza lijeka Harvoni u odraslih osoba je 90 mg/400 mg jedanput na dan s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i više temelji se na težini (kako je navedeno u Tablici 2), a može se uzimati s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Formulacija lijeka Harvoni u obliku granula dostupna je za liječenje kronične infekcije HCV-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i više koji imaju poteškoća s gutanjem filmom obloženih tableta. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Harvoni 33,75 mg/150 mg ili 45 mg/200 mg granule.
Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena istovremena primjena ribavirina u određenih podskupina|
Populacija bolesnika (uključujući bolesnike istodobno zaražene HIV-om) |
Liječenje i trajanje |
| Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 i više godinaa s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, 4, 5 ili 6 | |
| Bolesnici bez ciroze | Harvoni tijekom 12 tjedana. - U bolesnika zaraženih genotipom 1 koji prethodno nisu bili liječeni može se razmotriti primjena lijeka Harvoni tijekom 8 tjedana (vidjeti dio 5.1 u ispitivanju ION-3). |
| Bolesnici s kompenziranom cirozom | Harvoni + ribavirinb,c tijekom 12 tjedana ili Harvoni (bez ribavirina) tijekom 24 tjedna. - U bolesnika za koje se smatra da imaju niski rizik od progresije kliničke bolesti i koji imaju daljnje mogućnosti ponovnog liječenja može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 4.4). |
| Bolesnici poslije transplantacije jetre bez ciroze ili s kompenziranom cirozom | Harvoni + ribavirinb,c tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1). - U bolesnika koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (u bolesnika bez ciroze) ili 24 tjedna (u bolesnika s cirozom). |
| Bolesnici s dekompenziranom cirozom, bez obzira na transplantacijski status | Harvoni + ribavirind tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1). - U bolesnika koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 24 tjedna. |
| Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 i više godinaa s CHC-om uzrokovanim genotipom 3 | |
| Bolesnici s kompenziranom cirozom i/ili prethodno neuspješnim liječenjem | Harvoni + ribavirinb tijekom 24 tjedna (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). |
a Pogledajte Tablicu 2 za preporuke za doziranje lijeka Harvoni na temelju težine za pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 i više godina.
b Odrasli: ribavirin na temelju tjelesne težine (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg), primijenjen peroralno, raspodijeljeno u dvije doze, s hranom.
cPedijatrijski bolesnici: preporuke za doziranje ribavirina vidjeti u nastavku, u Tablici 4.
dPreporuke za doziranje ribavirina u odraslih bolesnika s dekompenziranom cirozom vidjeti u nastavku, u tablici 3.
| Tjelesna težina (kg) | Doziranje tableta lijeka Harvoni | Dnevna doza ledipasvira/sofosbuvira |
| ≥ 35 | jedna tableta od 90 mg/400 mg jedanput na dan ili dvije tablete od 45 mg/200 mg jedanput na dan |
90 mg/400 mg na dan |
| 17 do < 35 | jedna tableta od 45 mg/200 mg jedanput na dan | 45 mg/200 mg na dan |
* Lijek Harvoni dostupan je i u obliku granula za pedijatrijske bolesnike s CHC-om u dobi od 3 i više godina (vidjeti
dio 5.1). Bolesnicima s tjelesnom težinom < 17 kg ne preporučuje se uzimanje tableta. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Harvoni 33,75 mg/150 mg ili 45 mg/200 mg granule.
Tablica 3: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Harvoni u odraslih bolesnika s dekompenziranom cirozom| Bolesnik | Doza ribavirina* |
| Ciroza Child-Pugh-Turcotte (CPT) stadija B prije transplantacije | 1000 mg na dan za bolesnike < 75 kg i 1200 mg za one težine ≥ 75 kg |
| Ciroza CPT stadija C prije transplantacije Ciroza CPT stadija B ili C poslije transplantacije |
Početna doza od 600 mg koja se može titrirati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg za bolesnike težine < 75 kg i 1200 mg za one težine ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna doza ne podnosi dobro, tu je dozu potrebno sniziti kako je klinički indicirano na temelju razina hemoglobina. |
* Ako zbog podnošljivosti nije moguće postići normaliziraniju dozu ribavirina (prema težini i funkciji bubrega), potrebno je razmotriti 24-tjednu primjenu lijeka Harvoni + ribavirin kako bi se rizik od relapsa smanjio na najmanju moguću mjeru.
Kad se ribavirin dodaje lijeku Harvoni u odraslih bolesnika, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina preporučuje se sljedeće doziranje ribavirina, s tim da je ribavirin podijeljen u dvije doze na dan i uzima se s hranom:
Tablica 4: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i više.| Tjelesna težina kg | Doza ribavirina* |
| < 47 | 15 mg/kg na dan |
| 47 ‒ 49 | 600 mg na dan |
| 50 ‒ 65 | 800 mg na dan |
| 66 ‒ 74 | 1000 mg na dan |
| > ili = 75 | 1200 mg na dan |
* Dnevna doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini i primjenjuje se peroralno podijeljeno u dvije doze, s hranom.
Prilagodba doze ribavirina u odraslih koji uzimaju 1000-1200 mg na dan
Ako se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, a bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, dozu ribavirina potrebno je prilagoditi ili prekinuti njegovu primjenu, ako je to primjereno, sve dok se nuspojava ne povuče ili se ne smanji težina nuspojave. Tablica 5 nudi smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju koncentracije hemoglobina i srčanog statusa bolesnika.
| Laboratorijske vrijednosti | Sniziti dozu ribavirina na 600 mg/dan ako: | Prekinuti primjenu ribavirina ako: |
| Hemoglobin u bolesnika bez srčane bolesti | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
| Hemoglobin u bolesnika sa stabilnom srčanom bolesti u anamnezi | Sniženje hemoglobina za ≥ 2 g/dl tijekom bilo kojeg 4-tjednog razdoblja liječenja | < 12 g/dl unatoč 4 tjedna na sniženoj dozi |
Nakon što se prekine primjena ribavirina bilo zbog poremećenih laboratorijskih nalaza ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno započeti s primjenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i dalje povisivati dozu do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povisiti ribavirin do prvobitno primjenjivane doze (1000 mg do 1200 mg na dan).
Pedijatrijska populacija u dobi mlađoj od 3 godine
Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Propuštena doza
Bolesnike treba uputiti da uzmu dodatnu tabletu ako povraćanje nastupi u roku od 5 sati nakon primjene. Ako povraćanje nastupi nakon više od 5 sati od uzimanja doze, nije potrebno ponovno uzeti dozu (vidjeti dio 5.1).
Ako se propusti uzeti dozu, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnicima treba savjetovati da uzmu tabletu čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnicima treba savjetovati da pričekaju i uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Bolesnicima treba savjetovati da ne uzimaju dvostruku dozu.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva dijalizu. U tih se bolesnika Harvoni može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A, B ili C) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su u bolesnika s dekompenziranom cirozom (vidjeti dio 5.1).
Za peroralnu primjenu.
Bolesnicima treba savjetovati da tabletu(e) progutaju cijelu s hranom ili bez nje. Zbog gorkog okusa, preporučuje se ne žvakati niti drobiti filmom obložene tablete (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena s rosuvastatinom (vidjeti dio 4.5). Primjena s jakim induktorima P-gp-a
Lijekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) u crijevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava). Istodobna primjena značajno će smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako može dovesti do gubitka djelotvornosti lijeka Harvoni (vidjeti dio 4.5).
Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže sofosbuvir. Djelovanje na određeni genotip
Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, vidjeti dio 4.2. Za virološko i kliničko djelovanje na određeni genotip, vidjeti dio 5.1.
Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u odraslih zaraženih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Relativna djelotvornost dvanaestotjednog režima koji se sastoji od ledipasvira/sofosbuvira + ribavarina u usporedbi s 24-tjednim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24-tjedna terapija savjetuje se u svih prethodno liječenih bolesnika s genotipom 3 i bolesnika s genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili liječeni (vidjeti dio 4.2). Kod infekcije genotipom 3, primjena lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji s ribavirinom) smije se razmotriti samo u bolesnika za koje se smatra da imaju visok rizik od progresije kliničke bolesti i koji nemaju druge mogućnosti liječenja.
Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u odraslih zaraženih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su i u razdoblju do uglavnom 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.
Amiodaron se smije koristiti samo u bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.
Ako se istovremena primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.
Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad također treba provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju s lijekom Harvoni.
Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primili amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ukoliko osjete iste.
Primjena u bolesnika s dijabetesom
Nakon uvođenja liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirusnim lijekom treba
pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi lijek protiv dijabetesa. Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.
Istovremena infekcija HCV/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.
Liječenje bolesnika prethodno izloženih direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
U većini slučajeva, u bolesnika u kojih je liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno vidi se selekcija mutacija za rezistenciju na inhibitor NS5A koje znatno smanjuju osjetljivost na ledipasvir (vidjeti dio 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tijekom dugog razdoblja praćenja. Trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost ponovnog liječenja bolesnika u kojih su ledipasvir/sofosbuvir bili neuspješni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost inhibitora proteaze NS3/4A u bolesnika u kojih je prethodna terapija koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A bila neuspješna. Takvi bolesnici, stoga, mogu ovisiti o drugim klasama lijekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga treba razmotriti dugotrajnije liječenje bolesnika u kojih daljnja mogućnost ponovnog liječenja nije sigurna.
Oštećenje bubrega
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. Harvoni se u tih bolesnika može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Odrasli s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre
Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 5 i genotipa 6 s dekompenziranom cirozom i/ili onih koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre nije ispitana. U liječenju lijekom Harvoni treba se oslanjati na procjenu mogućih koristi i rizika za pojedinog bolesnika.
Primjena s umjerenim induktorima P-glikoproteina
Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.5).
Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a
Pokazalo se da Harvoni povećava izloženost tenofoviru, osobito kad se primjenjuje zajedno s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete s fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata ili tenofovirdizoproksilfumarata koji se daje zajedno s pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a (npr. atazanavirom ili darunavirom),
osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Bolesnike koji primaju Harvoni istovremeno s elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumaratom ili tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s tenofovirom. Pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat zbog preporuka o nadziranju funkcije bubrega.
Primjena s inhibitorima HMG-CoA reduktaze
Istovremena primjena lijeka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Harvoni ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine jer njegova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.
Pomoćne tvari
Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije. Također sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Budući da Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ove dvije djelatne tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Harvoni.
Mogućnost utjecaja lijeka Harvoni na druge lijekove
Ledipasvir je in vitro inhibitor prijenosnika lijekova P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke na lijekove (BCRP) te može povećati crijevnu apsorpciju istovremeno primijenjenih supstrata ovih prijenosnika.
Mogućnost utjecaja drugih lijekova na Harvoni
Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.
Lijekovi koji su jaki induktori P-gp (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) mogu značajno smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka ledipasvira/sofosbuvira te su stoga kontraindicirani s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može povećati koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primjenjivati s inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova s ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Budući da tijekom liječenja lijekom Harvoni može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).
Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre
Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCV-a.
Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova
U tablici 6 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 % interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio unutar “↔”, protezao se iznad “↑”, ili ispod “↓” unaprijed određenih granica ekvivalencije).
Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima s ledipasvirom/sofosbuvirom ili ledipasvirom i sofosbuvirom kao pojedinačnim tvarima ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati s ledipasvirom/sofosbuvirom. Tablica nije zaključna.
Tablica 6: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,Cmax, Cmi a, bn | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST | ||
| Topljivost ledipasvira smanjuje se s povećanjem pH. Očekuje se da će lijekovi koji povećavajuželučani pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. | ||
| Antacidi | ||
| Npr. aluminijev ili magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Preporučuje se primijeniti antacid i Harvoni u razmaku od 4 sata. |
| (Povećanje želučanog pH) | ||
| Antagonisti H2-receptora | ||
| Famotidin(jedna doza od 40 mg)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)c,dFamotidin primijenjen istovremeno s lijekom Harvonid | Ledipasvir↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)Sofosbuvir↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) | Antagonisti H2-receptora mogu se primijeniti istovremeno s lijekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od lijeka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od 40 mg dvaput na dan. |
| CimetidineNizatidine Ranitidine | (Povećanje želučanog pH) | |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,Cmax, Cmi a, bn | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Famotidin(jedna doza od 40 mg)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)c,dFamotidin primijenjen12 sati prije lijeka Harvonid | Ledipasvir↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)Sofosbuvir↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) | |
| GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) | ||
| (Povećanje želučanog pH) | ||
| Inhibitori protonske pumpe | ||
| Omeprazol(20 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)cOmeprazol primijenjen istovremeno s lijekom HarvoniLansoprazole Rabeprazole PantoprazoleEsomeprazole | Ledipasvir↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)Sofosbuvir↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)GS-331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)(Povećanje želučanog pH) | Doze inhibitora protonske pumpe usporedive s dozom omeprazola od 20 mg mogu se primijeniti istovremeno s lijekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne smiju se uzeti prije lijeka Harvoni. |
| ANTIARITMICI | ||
| Amiodaron | Učinci na koncentracije amiodarona, sofosbuvira i ledipasvira nisu poznati. | Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije.Smije se koristiti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivopraćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom Harvoni (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). |
| Digoksin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Digoksin↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Istovremena primjena lijeka Harvoni s digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se nadzor terapijskih koncentracija digoksina kad se primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni. |
| (Inhibicija P-gp) | ||
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Dabigatraneteksilat | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Dabigatran↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže znakovi krvarenja i anemije, kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni. Pomoću testova koagulacije mogu se prepoznati bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. |
| (Inhibicija P-gp) | ||
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se pomno praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) uz sve antagonistevitamina K zbog promjena u funkciji jetre tijekom liječenja lijekom Harvoni. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,Cmax, Cmi a, bn | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Fenobarbital Fenitoin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Harvoni je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3). |
| (Indukcija P-gp) | ||
| Karbamazepin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir | Harvoni je kontraindiciran s karbamazepinom (vidjeti dio 4.3). |
| Opaženo:Sofosbuvir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (NA) | ||
| GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (NA) | ||
| (Indukcija P-gp) | ||
| Okskarbazepin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni s okskarbazepinom smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjetidio 4.4). |
| (Indukcija P-gp) | ||
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,Cmax, Cmi a, bn | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| ANTIMIKOBAKTERICI | ||
| Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)d | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:Rifampicin↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin | Harvoni je kontraindiciran s rifampicinom (vidjeti dio 4.3). |
| Opaženo:Ledipasvir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) | ||
| (Indukcija P-gp) | ||
| Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedna doza)d | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:Rifampicin↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin | |
| Opaženo:Sofosbuvir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) | ||
| GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) | ||
| (Indukcija P-gp) | ||
| Rifabutin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir | Harvoni je kontraindiciran s rifabutinom (vidjeti dio 4.3). |
| Opaženo:Sofosbuvir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (NA) | ||
| GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (NA) | ||
| (Indukcija P-gp) | ||
| Rifapentin | Interakcija nije ispitana. | Očekuje se da će istovremena primjena lijeka |
| Očekuje se: | Harvoni s rifapentinom smanjiti koncentraciju | |
| ↓ Ledipasvir | ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do | |
| ↓ Sofosbuvir | smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne | |
| ↔ GS-331007 | preporučuje se njihova istovremena primjena. | |
| (Indukcija P-gp) | ||
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,Cmax, Cmi a, bn | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| SEDATIVI/HIPNOTICI | ||
| Midazolam (2,5 mg jedna doza)/ ledipasvir (90 mg jedna doza) | Opaženo:Midazolam↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)(Inhibicija CYP3A) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ilimidazolama. |
| Ledipasvir (90 mg jedanput na dan) | Midazolam↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)(Indukcija CYP3A) | |
| Očekuje se:↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | ||
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE | ||
| Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,d | Efavirenz↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)Emtricitabin↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili efavirenza/ emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Tenofovir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) | ||
| Ledipasvir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) | ||
| Sofosbuvir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) | ||
| GS-331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) | ||
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Emtricitabin/ rilpivirin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 25 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,d | Emtricitabin↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)Rilpivirin↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)Tenofovir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)Ledipasvir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)Sofosbuvir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Abakavir/ lamivudin(600 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,d | Abakavir↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)Lamivudin↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)Ledipasvir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)Sofosbuvir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)GS-331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili abakavira/ lamivudina. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI PROTEAZE HIV-A | ||
| Atazanavir pojačan ritonavirom(300 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c / sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,d | Atazanavir↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)Ledipasvir↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)Sofosbuvir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili atazanavira (pojačanog ritonavirom).Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir, molimo vidjeti niže. |
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,dPrimjenjuju se istovremenof | Atazanavir↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)Ritonavir↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)Emtricitabin↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)Tenofovir↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)Ledipasvir↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)Sofosbuvir↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) | Kad se daje s tenofovirdizoproksilfumaratom koji se primjenjivao zajedno s atazanavirom/ritonavirom, Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4).Koncentracije atazanavira također su povišene, uz rizik od povišenja razine bilirubina/žutice. Taj je rizik još i veći ako se, kao dio liječenja HCV-a, primjenjuje ribavirin. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Darunavir pojačan ritonavirom(800 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d | Darunavir↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)Ledipasvir↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili darunavira (pojačanog ritonavirom).Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir, molimo vidjeti niže. |
| Darunavir pojačan ritonavirom(800 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan) | Darunavir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuvir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) | |
| Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c,dPrimjenjuju se istovremenof | Darunavir↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)Ritonavir↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)Emtricitabin↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)Tenofovir↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)Ledipasvir↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)Sofosbuvir↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)GS-331007↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) | Kad se daje s darunavirom/ritonavirom koji se primjenjivao zajedno s tenofovirdizoproksilfumaratom, Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Lopinavir pojačan ritonavirom + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Lopinavir↑ Ritonavir↔ Emtricitabin↑ Tenofovir↑ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Kad se daje s lopinavirom/ritonavirom koji se primjenjivao zajedno s tenofovirdizoproksilfumaratom, očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju tenofovira.Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupnedruge alternative (vidjeti dio 4.4). |
| Tipranavir pojačan ritonavirom | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni s tipranavirom (pojačanim ritonavirom) smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primjena. |
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE | ||
| Raltegravir(400 mg dvaput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d | Raltegravir↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)Ledipasvir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili raltegravira. |
| Raltegravir(400 mg dvaput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d | Raltegravir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuvir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) | |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Emtricitabin↑ TenofovirOpaženo:Elvitegravir↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)Kobicistat↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)Ledipasvir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)Sofosbuvir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)GS-331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) | Kad se daje s elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom, očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju tenofovira.Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). |
| Dolutegravir | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Dolutegravir↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Harvoni je kontraindiciran s gospinom travom (vidjeti dio 4.3). |
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||
| Rosuvastating | ↑ Rosuvastatin(Inhibicija prijenosnika lijekova OATP i BCRP) | Istodobna primjena lijeka Harvoni s rosuvastatinom može značajno povećati koncentraciju rosuvastatina (AUC povećana nekoliko puta), što je povezano s povećanim rizikom od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Istovremena primjena lijeka Harvoni s rosuvastatinom je kontraindicirana (vidjetidio 4.3). |
| Pravastating | ↑ Pravastatin | Istodobna primjena lijeka Harvoni s pravastatinom može značajno povećati koncentraciju pravastatina, što je povezano s povećanim rizikom od miopatije. U ovih se bolesnika preporučuje klinička ibiokemijska kontrola i može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4). |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| Drugi statini | Očekuje se:↑ statini | Ne mogu se isključiti interakcije s drugim inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Kad se primjenjuju istovremeno s lijekom Harvoni, potrebno je razmotriti sniženu dozu statina iprovoditi pažljivo praćenje zbog nuspojava statina (vidjeti dio 4.4). |
| OPIOIDNI ANALGETICI | ||
| Metadon | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Ledipasvir | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili metadona. |
| Metadon(terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg na dan])/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d | R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuvir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)GS-331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) | |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Ciklosporing | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Ledipasvir↔ Ciklosporin | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili ciklosporina na početku njihove istodobne primjene. Međutim, kasnije je opravdano pažljivo praćenje ieventualna prilagodba doze ciklosporina. |
| Ciklosporin(jedna doza od 600 mg)/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)h | Ciklosporin↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Sofosbuvir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) | |
| Takrolimus | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Ledipasvir | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili takrolimusa na početku njihove istodobne primjene. Međutim, kasnije je opravdano pažljivo praćenje i eventualna prilagodba doze takrolimusa. |
| Takrolimus(jedna doza od 5 mg)/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)h | Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Sofosbuvir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) | |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova.Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni |
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Norgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d | Norelgestromin↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)Etinilestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) | Nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva. |
| Norgestimat/ etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d | Norelgestromin↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)Etinilestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) | |
-
Srednja vrijednost omjera (90 % CI) farmakokinetike lijekova istovremeno primijenjenih s jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji s oba ispitivana lijeka. Bez učinka = 1,00.
-
Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.
-
Primijenjen kao Harvoni.
-
Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70 % do 143 %.
-
Ovo su lijekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične interakcije.
-
Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.
-
Ispitivanje je provedeno u prisutnosti druga dva direktno djelujuća antivirusna lijeka.
-
Granica bioekvivalencija/ekvivalencije od 80 % do 125 %.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica i partnerica muških bolesnika. Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci pokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene reproduktivne dobi ili njihovi partneri moraju koristiti učinkoviti oblik kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju nakon završetka liječenja kako je preporučeno u sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin zbog dodatnih informacija.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili lijeka Harvoni u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan štetan učinak na reprodukciju. Nisu opaženi značajni učinci ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj u štakora i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Harvoni tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se ledipasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeku (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se Harvoni ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Harvoni na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ledipasvira ili sofosbuvira na plodnost.
Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni, vrijede kontraindikacije za primjenu ribavirina tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).
Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji s ribavirinom) ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti da je umor bio češći u bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom.
Sažetak sigurnosnog profila u odraslih
Procjena sigurnosti lijeka Harvoni uglavnom se temeljila na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze 3 bez kontrolne skupine u kojima je 1952 bolesnika primalo Harvoni tijekom 8, 12 ili 24 tjedna (uključujući i 872 bolesnika koji su primali Harvoni u kombinaciji s ribavirinom).
Udio bolesnika u kojih je liječenje trajno prekinuto zbog štetnih događaja iznosio je 0 %, < 1 %
odnosno 1 % kod bolesnika koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna; te
< 1 %, 0 %, odnosno 2 % kod bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna.
U kliničkim su ispitivanjima, umor i glavobolja bili su češći u bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom. Kad se ledipasvir/sofosbuvir ispitivao s ribavirinom, najčešće nuspojave kombinirane terapije ledipasvira/sofosbuvira + ribavirin bile su sukladne poznatom sigurnosnom profilu kod liječenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih nuspojava.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave utvrđene su za Harvoni (tablica 7). Nuspojave su navedene niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 7: Nuspojave utvrđene uz Harvoni
| Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji živčanog sustava: | |
| Vrlo često | glavobolja |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | |
| Često | osip |
| Nepoznato | angioedem |
| Opći poremećaji | |
| Vrlo često | umor |
Odrasli s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre
Sigurnosni profil ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedna u odraslih s dekompenziranom bolešću jetre i/ili onih poslije transplantacije jetre bio je procijenjen u dva otvorena ispitivanja (SOLAR-1 i SOLAR-2). U bolesnika s dekompenziranom cirozom i/ili onih poslije transplantacije jetre i koji su primali ledipasvir/sofosbuvir s ribavirinom, nisu otkrivene nove nuspojave. Iako su se štetni događaji, uključujući ozbiljne štetne događaje, češće javljali u ovom ispitivanju nego u ispitivanjima iz kojih su bili isključeni dekompenzirani bolesnici i/ili bolesnici poslije transplantacije jetre, opaženi štetni događaji bili su očekivani kao kliničke posljedice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom ribavirina (vidjeti dio 5.1 za detalje ovog ispitivanja).
Tijekom liječenja, hemoglobin se snizio na < 10 g/dl u 39 % odnosno na < 8,5 g/dl u 13 % bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom. Primjena ribavirina bila je obustavljena u 15 % bolesnika.
U 7 % bolesnika kojima je transplantirana jetra, primjena imunosupresivnih lijekova bila je modificirana.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Kombinacija ledipasvira/sofosbuvira primjenjivala se tijekom 12 tjedana u 18 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i s teškim oštećenjem bubrega u otvorenom ispitivanju (ispitivanje 0154). U tom ograničenom skupu kliničkih sigurnosnih podataka, stopa štetnih događaja nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Sigurnost lijeka Harvoni procijenjena je u 12-tjednom nekontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 95 bolesnika s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu (ispitivanje 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta i premašuje razine pri kojima su nuspojave opažene u pretkliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu kliničkih sigurnosnih podataka, stopa štetnih događaja i smrti nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s ESRD-om.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina temelje se na podacima iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze 2 (ispitivanje 1116), u koje je bilo uključeno
226 bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana ili 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom plus ribavirinom 24 tjedna. Opažene nuspojave bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima ledipasvira/sofosbuvira u odraslih (vidjeti tablicu 7).
Opis odabranih nuspojava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada je Harvoni korišten s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Poremećaji kože
Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dvaput na dan tijekom 10 dana i jedna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovim razinama doze, a nuspojave su imale sličnu učestalost i težinu kao i one zabilježene u skupinama koje su primale placebo. Učinci viših doza nisu poznati.
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U slučaju predoziranja, bolesnik se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom postotku vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %.
Farmakološka svojstva - Harvoni 90 mg/400 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirotici koji djeluju direktno; ATK oznaka: J05AP51 Mehanizam djelovanja
Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biokemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrižene rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-ovisne RNK polimeraze, koja je neophodna za umnažanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u
RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. GS-461203 (djelatni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.
Antivirusno djelovanje
Vrijednosti EC50 ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tablici 8. Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na anti-HCV djelovanje sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV djelovanje ledipasvira 12 puta protiv replikona genotipa 1a HCV-a.
Tablica 8: Djelovanje ledipasvira i sofosbuvira protiv kimeričkih replikona
| Genotip replikona | Djelovanje ledipasvira (EC50, nM) | Djelovanje sofosbuvira (EC50, nM) | ||
| Stabilni replikoni | NS5A prolazni replikoniMedijan (raspon)a | Stabilni replikoni | NS5B prolazni replikoniMedijan (raspon)a | |
| Genotip 1a | 0,031 | 0,018 (0,009-0,085) | 40 | 62 (29-128) |
| Genotip 1b | 0,004 | 0,006 (0,004-0,007) | 110 | 102 (45-170) |
| Genotip 2a | 21-249 | - | 50 | 29 (14-81) |
| Genotip 2b | 16-530b | - | 15b | - |
| Genotip 3a | 168 | - | 50 | 81 (24-181) |
| Genotip 4a | 0,39 | - | 40 | - |
| Genotip 4d | 0,60 | - | - | - |
| Genotip 5a | 0,15b | - | 15b | - |
| Genotip 6a | 1,1b | - | 14b | - |
| Genotip 6e | 264b | - | - | - |
-
Prolazni replikoni koji nose NS5A ili NS5B iz izolata bolesnika.
-
Za ispitivanje ledipasvira bili su uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.
Rezistencija
U staničnoj kulturi
Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na ledipasvir odabrani su u staničnoj kulturi za
genotip 1a i 1b. Smanjena osjetljivost na ledipasvir bila je povezana s primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa i 1a i 1b. Uz to, izazvana je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a.
Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu osjetljivosti
> 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a te P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.
Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene osjetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet umnažanja virusa za 89 % do 99 % u usporedbi s odgovarajućim divljim tipom.
U kliničkim ispitivanjima – odrasli, genotip 1
U analizi objedinjenih podataka bolesnika koji su primali ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 bolesnika (29 s genotipom 1a i 8 s genotipom 1b) zadovoljilo je mjerila za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida primjene lijeka tijekom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 IU/ml. Podaci detaljnog sekvenciranja za NS5A i NS5B (granična vrijednost testa od 1 %) nakon početka ispitivanja bili su dostupni za 37/37 odnosno 36/37 bolesnika.
Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) opažene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37 bolesnika (22/29 s genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nisu postigli održani virološki odgovor (SVR). Od 29 bolesnika s genotipom 1a koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 22/29 (76 %) bolesnika nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok se u preostalih
7/29 bolesnika nije otkrila niti jedna NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha. Najčešće varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 bolesnika s genotipom 1b koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 7/8 (88 %) nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok 1/8 bolesnika nije imao NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha.
Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 bolesnika koji nisu imali NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha, 7 bolesnika primalo je liječenje tijekom 8 tjedana (n = 3 ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom +ribavirinom), a 1 je bolesnik primao ledipasvir/sofosbuvir tijekom
12 tjedana. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod bolesnika koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha pokazali su 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osjetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osjetljivosti na ledipasvir (promjena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).
Među bolesnicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije ili onima s dekompenziranom bolešću jetre prije ili poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2), relaps je bio povezan s otkrivanjem jednog ili više sljedećih NS5A RAV-ova: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 bolesnika s genotipom 1a, te L31M, Y93H/N u 6/6 bolesnika s genotipom 1b.
NS5B supstitucija E237G otkrivena je u 3 bolesnika (1 s genotipom 1b i 2 s genotipom 1a) u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 bolesnika s infekcijom genotipom 1a u ispitivanjima SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa. U testu replikona genotipa 1a, supstitucija E237G pokazala je smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir za 1,3 puta. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.
Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virološkog neuspjeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija
NS5B S282T u kombinaciji s NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L u jednog bolesnika u vrijeme virološkog neuspjeha nakon 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj je bolesnik poslije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tijekom 24 tjedna i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.
U ispitivanju SIRIUS (vidjeti niže „Klinička djelotvornost i sigurnost“), 5 bolesnika zaraženih genotipom 1 imalo je relaps nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega. U relapsu su u 5/5 bolesnika opaženi NS5A RAV-ovi (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).
U kliničkim ispitivanjima – odrasli, genotip 2, 3, 4, 5 i 6
NS5A RAV-ovi: Niti jedan bolesnik zaražen genotipom 2 nije imao relaps u kliničkom ispitivanju te stoga nema podataka o NS5A RAV-ovima u vrijeme virološkog neuspjeha.
U bolesnika zaraženih genotipom 3 u kojih je došlo do virološkog neuspjeha, razvoj NS5A RAV-ova (uključujući obogaćenje RAV-ova prisutno na početku) obično nije bio otkriven u vrijeme virološkog neuspjeha (n =17).
Kod infekcije genotipom 4, 5 i 6, procijenjen je samo mali broj bolesnika (ukupno 5 bolesnika kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha). NS5A supstitucija Y93C pojavila se u HCV-u kod
1 bolesnika (genotip 4), dok su NS5A RAV-ovi prisutni na početku bili opaženi u vrijeme neuspjeha u svih bolesnika. U ispitivanju SOLAR-2 jedan bolesnik s genotipom 4d razvio je NS5B supstituciju E237G u vrijeme relapsa. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.
NS5B RAV-ovi: NS5B supstitucija S282T pojavila se u HCV-u kod 1/17 neuspjeha kod genotipa 3 te u HCV-u kod 1/3 neuspjeha kod genotipa 4, 1/1 neuspjeha kod genotipa 5 i 1/1 neuspjeha kod genotipa 6.
Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja
Odrasli - genotip 1
Provedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, 16 % bolesnika imalo je početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na podtip.
Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni u bolesnika koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (vidjeti dio „Klinička djelotvornost i sigurnost“).
Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina) prethodno liječenih bolesnika (skupina 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima koji nose promjenu u osjetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj skupini, bolesnici s početnim NS5A RAV-ovima koji su nosili promjenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31 %) u usporedbi s 3/95 (3 %) u onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promjenu ≤ 100 puta.
Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom prethodno liječenih bolesnika s kompenziranom cirozom (SIRIUS, n = 77), 8/8 bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima koji nose smanjenu osjetljivost na ledipasvir za > 100 puta postiglo je SVR12.
Među bolesnicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2) nije bilo relapsa u bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima (n = 23) nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Među bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25 %) bolesnika s NS5A RAV-ovima koji nose rezistenciju > 100 puta imalo je relaps nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, u usporedbi sa 7/120 (6 %) onih bez ikakvih početnih
NS5A RAV-ova ili RAV-ova koji nose promjenu ≤ 100 puta.
Skupinu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili opaženi u bolesnika činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Udio takvih početnih NS5A RAV-ova koji se vidio pomoću detaljnog sekvencioniranja kretao se od vrlo malog (granična vrijednost testa = 1 %) do velikog (veći dio populacije plazme).
Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B sekvenci ni u jednog bolesnika u ispitivanjima faze 3. SVR je postignut u sva 24 bolesnika (n = 20 s L159F+C316N; n = 1 s L159F; i n = 3 s N142T) koji su na početku imali varijante povezane s rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.
Odrasli - genotip 2, 3, 4, 5 i 6
Zbog ograničene veličine ispitivanja, utjecaj početnih NS5A RAV-ova na ishod liječenja bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u potpunosti procijenjen. Nisu bile opažene velike razlike u ishodima ovisno o prisutnosti ili odsutnosti početnih NS5A RAV-ova.
Pedijatrijski bolesnici
Prisutnost NS5A i/ili NS5B RAV-ova prije liječenja nije utjecala na ishod liječenja jer su svi ispitanici s RAV-ovima prije liječenja postigli SVR12 i SVR24. Jedan osmogodišnji ispitanik s HCV-om genotipa 1a nije uspio postići SVR12 i nije imao RAV-ove za NS5A ili NS5B nukleozidne inhibitore na početku, a imao je NS5A RAV Y93H prilikom relapsa.
Ukrižena rezistencija
Ledipasvir je bio potpuno djelatan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane s rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane s rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge direktno djelujuće antivirotike i različitim mehanizmom djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu smanjiti antivirusno djelovanje drugih inhibitora NS5A.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] bila je procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 s podacima dostupnima za ukupno 1950 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje provedeno u bolesnika bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-3); jedno ispitivanje u bolesnika s cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-1); i jedno ispitivanje u bolesnika s cirozom i bez ciroze u kojih je prethodna terapija
režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su kompenziranu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procjenjivala su djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom ili bez njega.
Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV RNK u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sustavom High Pure System. Ovaj je test imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 IU/ml. SVR bio je primarni ishod prema kojem se određivala stopa izlječenja HCV-a, koje se definiralo kao HCV RNK manji od LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja.
Odrasli bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni – ION-3 (ispitivanje 0108) - genotip 1
U ispitivanju ION-3 procjenjivalo se 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega te 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili liječeni. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od tri terapijske skupine i stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).
Tablica 9: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-3
| Raspodjela bolesnika | LDV/SOF8 tjedana(n = 215) | LDV/SOF+RBV8 tjedana(n = 216) | LDV/SOF12 tjedana(n = 216) | UKUPNO(n = 647) |
| Dob (godine): medijan (raspon) | 53 (22-75) | 51 (21-71) | 53 (20-71) | 52 (20-75) |
| Muški spol | 60 % (130) | 54 % (117) | 59 % (128) | 58 % (375) |
| Rasa: Crnci/ Afroamerikanci | 21 % (45) | 17 % (36) | 19 % (42) | 19 % (123) |
| Bijelci | 76 % (164) | 81 % (176) | 77 % (167) | 78 % (507) |
| Genotip 1a | 80 % (171) | 80 % (172) | 80 % (172) | 80 % (515)a |
| IL28CC genotip | 26 % (56) | 28 % (60) | 26 % (56) | 27 % (172) |
| Metavir rezultat određen FibroTestomb | ||||
| F0-F1 | 33 % (72) | 38 % (81) | 33 % (72) | 35 % (225) |
| F2 | 30 % (65) | 28 % (61) | 30 % (65) | 30 % (191) |
| F3-F4 | 36 % (77) | 33 % (71) | 37 % (79) | 35 % (227) |
| Ne može se protumačiti | < 1 % (1) | 1 % (3) | 0 % (0) | < 1 % (4) |
-
U jednog bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 8 tjedana LDV/SOF-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
-
Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tablica 10: Stope odgovora u ispitivanju ION-3
| LDV/SOF8 tjedana(n = 215) | LDV/SOF+RBV8 tjedana(n = 216) | LDV/SOF12 tjedana(n = 216) | |
| SVR | 94 % (202/215) | 93 % (201/216) | 96 % (208/216) |
| Ishod u bolesnika bez SVR | |||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/215 | 0/216 | 0/216 |
| Relapsa | 5 % (11/215) | 4 % (9/214) | 1 % (3/216) |
| Ostalob | < 1 % (2/215) | 3 % (6/216) | 2 % (5/216) |
| Genotip | |||
| Genotip 1a | 93 % (159/171) | 92 % (159/172) | 96 % (165/172) |
| Genotip 1b | 98 % (42/43) | 95 % (42/44) | 98 % (43/44) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije bilo lošije od osmotjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom (terapijska razlika 0,9 %; 95 % interval pouzdanosti: -3,9 % do 5,7 %) i 12-tjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (terapijska razlika
-2,3 %; 97,5 % interval pouzdanosti: -7,2 % do 3,6 %). Među bolesnicima s početnim HCV RNK
< 6 milijuna IU/ml, SVR je bio 97 % (119/123) uz osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom i
96 % (126/131) uz 12-tjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.
Tablica 11: Stope relapsa prema početnim značajkama u ispitivanju ION-3, populacija s virološkim neuspjehom*
| LDV/SOF8 tjedana(n = 213) | LDV/SOF+RBV8 tjedana(n = 210) | LDV/SOF12 tjedana(n = 211) | |
| Spol | |||
| muški | 8 % (10/129) | 7 % (8/114) | 2 % (3/127) |
| ženski | 1 % (1/84) | 1 % (1/96) | 0 % (0/84) |
| IL28 genotip | |||
| CC | 4 % (2/56) | 0 % (0/57) | 0 % (0/54) |
| ne-CC | 6 % (9/157) | 6 % (9/153) | 2 % (3/157) |
| Početni HCV RNKa | |||
| HCV RNK < 6 milijuna IU/ml | 2 % (2/121) | 2 % (3/136) | 2 % (2/128) |
| HCV RNK > 6 milijuna IU/ml | 10 % (9/92) | 8 % (6/74) | 1 % (1/83) |
* Bolesnici izgubljeni iz praćenja ili koji su povukli pristanak bili su isključeni.
-
Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK bolesnika može se razlikovati od posjeta do posjeta.
Odrasli s cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili liječeni – ION-1 (ispitivanje 0102) - genotip 1 Ispitivanje ION-1 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u 865 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one s cirozom (randomizirani u omjeru 1:1:1:1), koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).
Tablica 12: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-1
| Raspodjela bolesnika | LDV/SOF12 tjedana(n = 214) | LDV/SOF+ RBV12 tjedana(n = 217) | LDV/SOF24 tjedna(n = 217) | LDV/SOF+ RBV24 tjedna(n = 217) | UKUPNO(n = 865) |
| Dob (godine): medijan (raspon) | 52 (18-75) | 52 (18-78) | 53 (22-80) | 53 (24-77) | 52 (18-80) |
| Muški spol | 59 % (127) | 59 % (128) | 64 % (139) | 55 % (119) | 59 % (513) |
| Rasa: Crnci/ Afroamerikanci | 11 % (24) | 12 % (26) | 15 % (32) | 12 % (26) | 12 % (108) |
| Bijelci | 87 % (187) | 87 % (188) | 82 % (177) | 84 % (183) | 85 % (735) |
| Genotip 1aa | 68 % (145) | 68 % (148) | 67 % (146) | 66 % (143) | 67 % (582) |
| IL28CC genotip | 26 % (55) | 35 % (76) | 24 % (52) | 34 % (73) | 30 % (256) |
| Metavir rezultat određen FibroTestomb | |||||
| F0-F1 | 27 % (57) | 26 % (56) | 29 % (62) | 30 % (66) | 28 % (241) |
| F2 | 26 % (56) | 25 % (55) | 22 % (47) | 28 % (60) | 25 % (218) |
| F3-F4 | 47 % (100) | 48 % (104) | 49 % (107) | 42 % (91) | 46 % (402) |
| Ne može se protumačiti | < 1 % (1) | 1 % (2) | < 1 % (1) | 0 % (0) | < 1 % (4) |
-
U dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF-om, jednog bolesnika u skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF + RBV-om, dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
-
Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tablica 13: Stope odgovora u ispitivanju ION-1
| LDV/SOF12 tjedana(n = 214) | LDV/SOF+RBV12 tjedana(n = 217) | LDV/SOF24 tjedna(n = 217) | LDV/SOF+RBV24 tjedna(n = 217) | |
| SVR | 99 % (210/213) | 97 % (211/217) | 98 %(213/217) | 99 % (215/217) |
| Ishod u bolesnika bez SVR | ||||
| Virološki neuspjeh uzliječenje | 0/213a | 0/217 | < 1 % (1/217) | 0/216 |
| Relapsb | < 1 % (1/212) | 0/217 | < 1 % (1/215) | 0/216 |
| Ostaloc | < 1 % (2/213) | 3 % (6/217) | < 1 % (2/217) | < 1 % (2/217) |
| Stope SVR-a u odabranim podskupinama | ||||
| Genotip | ||||
| Genotip 1a | 98 % (142/145) | 97 % (143/148) | 99 %(144/146) | 99 % (141/143) |
| Genotip 1b | 100 % (67/67) | 99 % (67/68) | 97 % (67/69) | 100 % (72/72) |
| Cirozad | ||||
| Ne | 99 % (176/177) | 97 % (177/183) | 98 %(181/184) | 99 % (178/180) |
| Da | 94 % (32/34) | 100 % (33/33) | 97 % (32/33) | 100 % (36/36) |
-
Jedan je bolesnik bio isključen iz terapijske skupine liječene 12 tjedana LDV/SOF-om i jedan je bolesnik bio isključen iz terapijske skupine liječene 24 tjedna LDV/SOF+RBV jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
-
Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.
Prethodno liječeni odrasli s cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) - genotip 1
ION-2 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u bolesnika (randomiziranih u omjeru 1:1:1:1) s cirozom ili bez nje zaraženih HCV-om genotipa 1 u kojih je prethodna terapija režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a.
Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).
Tablica 14: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-2
| Raspodjela bolesnika | LDV/SOF12 tjedana(n = 109) | LDV/SOF+ RBV12 tjedana(n = 111) | LDV/SOF24 tjedna(n = 109) | LDV/SOF+ RBV24 tjedna(n = 111) | UKUPNO(n = 440) |
| Dob (godine):medijan (raspon) | 56 (24-67) | 57(27-75) | 56 (25-68) | 55 (28-70) | 56 (24-75) |
| Muški spol | 68 % (74) | 64 % (71) | 68 % (74) | 61 % (68) | 65 % (287) |
| Rasa: Crnci/Afroamerikanci | 22 % (24) | 14 % (16) | 16 % (17) | 18 % (20) | 18 % (77) |
| Bijelci | 77 % (84) | 85 % (94) | 83 % (91) | 80 % (89) | 81 % (358) |
| Genotip 1a | 79 % (86) | 79 % (88) | 78 % (85) | 79 % (88) | 79 % (347) |
| Prethodna terapija HCV-a | |||||
| PEG-IFN+RBV | 39 % (43) | 42 % (47) | 53 % (58) | 53 % (59) | 47 % (207)a |
| Inhibitor proteaze HCV-a +PEG-IFN+RBV | 61 % (66) | 58 % (64) | 46 % (50) | 46 % (51) | 53 % (231)a |
| IL28CC genotip | 9 % (10) | 10 % (11) | 14 % (16) | 16 % (18) | 13 % (55) |
| Metavir rezultat određen FibroTestomb | |||||
| F0-F1 | 14 % (15) | 10 % (11) | 12 % (13) | 16 % (18) | 13 % (57) |
| F2 | 28 % (31) | 26 % (29) | 28 % (31) | 30 % (33) | 28 % (124) |
| F3-F4 | 58 % (63) | 64 % (71) | 58 % (63) | 54 % (60) | 58 % (257) |
| Ne može seprotumačiti | 0 % (0) | 0 % (0) | 2 % (2) | 0 % (0) | < 1 % (2) |
-
Prethodno liječenje režimom na temelju nepegiliranog interferona bilo je neuspješno u jednog bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i jednog bolesnika u skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om.
-
Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tablica 15: Stope odgovora u ispitivanju ION-2
| LDV/SOF12 tjedana(n = 109) | LDV/SOF+RBV12 tjedana(n = 111) | LDV/SOF24 tjedna(n = 109) | LDV/SOF+RBV24 tjedna(n = 111) | |
| SVR | 94 % (102/109) | 96 % (107/111) | 99 % (108/109) | 99 % (110/111) |
| Ishod u bolesnika bez SVR | ||||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/109 | 0/111 | 0/109 | < 1 % (1/111) |
| Relapsa | 6 % (7/108) | 4 % (4/111) | 0/109 | 0/110 |
| Ostalob | 0/109 | 0/111 | < 1 % (1/109) | 0/111 |
| Stope SVR-a u odabranim podskupinama | ||||
| Genotip | ||||
| Genotip 1a | 95 % (82/86) | 95 % (84/88) | 99 % (84/85) | 99 % (87/88) |
| Genotip 1b | 87 % (20/23) | 100 % (23/23) | 100 % (24/24) | 100 % (23/23) |
| Ciroza | ||||
| Ne | 95 % (83/87) | 100 % (88/88)c | 99 % (85/86)c | 99 % (88/89) |
| Dad | 86 % (19/22) | 82 % (18/22) | 100 % (22/22) | 100 % (22/22) |
| Prethodna terapija HCV-a | ||||
| PEG-IFN+RBV | 93 % (40/43) | 96 % (45/47) | 100 % (58/58) | 98 % (58/59) |
| Inhibitor proteaze HCV-a + PEG-IFN+RBV | 94 % (62/66) | 97 % (62/64) | 98 % (49/50) | 100 % (51/51) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
-
Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.
-
Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥ 5 na biopsiji jetre ili rezultat FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.
Tablica 16 prikazuje stope relapsa kod 12-tjednih režima (s ribavirinom ili bez njega) za odabrane podskupine (vidjeti također prethodni dio „Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s
rezistencijom na ishod liječenja“). Bolesnici bez ciroze imali su relaps samo u prisutnosti početnih NS5A RAV i tijekom terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Bolesnici s cirozom imali su relaps uz oba režima te i u prisutnosti i odsutnosti početnih NS5A RAV.
Tablica 16: Stope relapsa u odabranim podskupinama u ispitivanju ION-2| LDV/SOF12 tjedana(n = 109) | LDV/SOF+RBV12 tjedana(n = 111) | LDV/SOF24 tjedna(n = 109) | LDV/SOF+RBV24 tjedna(n = 111) | |
| Broj bolesnika s odgovorom nakraju liječenja | 108 | 111 | 109 | 110 |
| Ciroza | ||||
| Ne | 5 % (4/86)a | 0 % (0/88)b | 0 % (0/86)b | 0 % (0/88) |
| Da | 14 % (3/22) | 18 % (4/22) | 0 % (0/22) | 0 % (0/22) |
| Prisutnost početnih supstitucija u NS5A povezanih s rezistencijom c | ||||
| Ne | 3 % (3/91)d | 2 % (2/94) | 0 % (0/96) | 0 % (0/95)f |
| Da | 24 % (4/17)e | 12 % (2/17) | 0 % (0/13) | 0 % (0/14) |
-
Ova 4 bolesnika bez ciroze s relapsom imala su početne polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom.
-
Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.
-
Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta veću promjenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju
HCV-om genotipa 1b).
-
3/3 bolesnika imalo je cirozu.
-
0/4 bolesnika imalo je cirozu.
-
Za jednog bolesnika u kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju liječenja nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.
Prethodno liječeni odrasli bolesnici s cirozom – SIRIUS – genotip 1
Ispitivanje SIRIUS uključilo je bolesnike s kompenziranom cirozom u kojih je prvo bila neuspješna terapija pegiliranim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom, a zatim je bio neuspješan režim koji se sastojao od pegiliranog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je bila definirana na temelju biopsije, Fibroscana (> 12,5 kPa) ili FibroTesta > 0,75 i indeksa omjera AST-a i trombocita (APRI) > 2.
U tom se ispitivanju (dvostruko slijepom i placebom kontroliranom) procijenilo liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom umjesto ribavirina) u trajanju od 24 tjedna naspram liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom u trajanju od 12 tjedana. Bolesnici u ovoj drugoj terapijskoj skupini primali su placebo (umjesto ledipasvira/sofosbuvira i ribavirina) tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega je tijekom sljedećih 12 tjedana uslijedila terapija djelatnim tvarima na zaslijepljeni način. Bolesnici su bili stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i prethodnom terapijskom odgovoru (je li bio postignut HCV RNK < LLOQ).
Dvije terapijske skupine bile su slične po demografskim i početnim značajkama. Medijan dobi bio je 56 godina (raspon: od 23 do 77); 74 % bolesnika bili su muškarci; 97 % bili su bijelci; 63 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 94 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT).
Od 155 uključenih bolesnika, 1 je bolesnik prekinuo liječenje dok je uzimao placebo. Od preostala 154 bolesnika, njih ukupno 149 iz obje terapijske skupine postiglo je SVR12; 96 % (74/77) bolesnika u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana i 97 % (75/77) bolesnika u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 24 tjedna. Svih 5 bolesnika koji nisu postigli SVR12 imalo je relaps nakon terapijskog odgovora na kraju liječenja (vidjeti dio “Rezistencija” – “U kliničkim ispitivanjima”, gore).
Prethodno liječeni odrasli u kojih je liječenje sofosbuvirom + ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom s ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno potkrijepljena je u dva klinička ispitivanja. U
ispitivanju 1118, 44 bolesnika s infekcijom genotipom 1, uključujući 12 bolesnika s cirozom, u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom s ribavirinom i PEG-IFN-om ili sofosbuvirom s ribavirinom bilo neuspješno bila su liječena ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana; SVR je
iznosio 100 % (44/44). U ispitivanje ION-4 bilo je uključeno 13 bolesnika istovremeno zaraženih virusima HCV genotipa 1/HIV-1, uključujući 1 bolesnika s cirozom, u kojih je liječenje režimom sofosbuvira s ribavirinom bilo neuspješno; SVR je iznosio 100 % (13/13) nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.
Odrasli istovremeno zaraženi HCV/HIV-om – ION-4
Ispitivanje ION-4 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje kojim se procijenila sigurnost i djelotvornost liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina tijekom 12 tjedana u bolesnika s CHC-om uzrokovanim HCV-om genotipa 1 ili 4 te istovremeno zaraženih virusom HIV-1, koji prethodno nisu bili liječeni i koji su prethodno bili liječeni. U bolesnika koji su prethodno bili liječeni, prethodno liječenje PEG-IFN + ribavirinom ± inhibitorom proteaze HCV-a ili sofosbuvirom + ribavirinom ± PEG-IFN bilo je neuspješno. Bolesnici su primali stabilnu antiretrovirusnu terapiju protiv virusa HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat, primijenjen s efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.
Medijan dobi iznosio je 52 godine (raspon: od 26 do 72); 82 % bolesnika bili su muškarci; 61 % su bili bijelci; 34 % su bili crnci; 75 % ih je imalo infekciju HCV-om genotipa 1a; 2 % je imalo infekciju genotipa 4; 76 % je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); a 20 % je imalo kompenziranu cirozu.
Prethodno je bilo liječeno 55 % bolesnika.
Tablica 17: Stope odgovora u ispitivanju ION-4.
| LDV/SOF12 tjedana(n = 335) | |
| SVR | 96 % (321/335)a |
| Ishod u bolesnika bez SVR | |
| Virološki neuspjeh uz liječenje | < 1 % (2/335) |
| Relapsb | 3 % (10/333) |
| Ostaloc | < 1 % (2/335) |
| Stope SVR-a u odabranim podskupinama | |
| Bolesnici s cirozom | 94 % (63/67) |
| Prethodno liječeni bolesnici s cirozom | 98 % (46/47) |
-
U ispitivanje je bilo uključeno 8 bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 4; 8/8 ih je postiglo SVR12.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Odrasli istovremeno zaraženi HCV/HIV-om – ERADICATE
ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i istovremenom HIV-infekcijom. Ni jedan bolesnik nije bio prethodno liječen terapijom protiv HCV-a i ni jedan nije imao cirozu; 26 % (13/50) bolesnika prethodno nije bilo liječeno antiretrovirusnim lijekovima protiv HIV-a, a 74 % (37/50) bolesnika istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju protiv HIV-a. U vrijeme interim analize, u 40 bolesnika proteklo je 12 tjedana od liječenja, a SVR12 je bio 98 % (39/40).
Bolesnici koji čekaju transplantaciju jetre i poslije transplantacije jetre - SOLAR-1 i SOLAR-2
U dva otvorena klinička ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2, procjenjivalo se 12-tjedno i 24-tjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 i 4, kojima je transplantirana jetra i/ili koji imaju dekompenziranu bolest jetre. Oba su ispitivanja bila identičnog ustroja. Bolesnici su bili uključeni u jednu od sedam skupina na temelju statusa transplantacije jetre i težine oštećenja funkcije jetre (vidjeti tablicu 18). Bolesnici s rezultatom CPT > 12 bili su isključeni. Unutar svake skupine, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primjenu ledipasvira/sofosbuvira u kombinaciji s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedna.
Demografske i početne značajke bile su slične u svim terapijskim skupinama. Medijan dobi 670 liječenih bolesnika bio je 59 godina (raspon: od 21 do 81 godine); 77 % bolesnika bili su
muškarci; 91 % bili su bijelci; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 28 kg/m2 (raspon:
od 18 do 49 kg/m2); 94 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1, a 6 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; u 78 % bolesnika prethodna HCV terapija nije bila uspješna. Među bolesnicima koji su imali dekompenziranu cirozu (prije ili poslije transplantacije), 64 % imalo je pri probiru CPT stadij B, a 36 % CPT stadij C, 24 % imalo je početni rezultat na modelu za izračun završnog stadija bolesti jetre (engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD) veći od 15.
Tablica 18: Kombinirane stope odgovora (SVR12) u ispitivanjima SOLAR-1 i SOLAR-2
| LDV/SOF+RBV12 tjedana (n = 307)a,b | LDV/SOF+RBV24 tjedna (n = 307)a,b | |
| SVR | SVR | |
| Prije transplantacije | ||
| CPT B | 87 % (45/52) | 92 % (46/50) |
| CPT C | 88 % (35/40) | 83 % (38/46) |
| Poslije transplantacije | ||
| Metavir rezultat F0-F3 | 95 % (94/99) | 99 % (99/100) |
| CPT Ac | 98 % (55/56) | 96 % (51/53) |
| CPT Bc | 89 % (41/46) | 96 % (43/45) |
| CPT Cc | 57 % (4/7) | 78 % (7/9) |
| FCH | 100 % (7/7) | 100 % (4/4) |
-
Dvanaest bolesnika transplantiranih prije 12. tjedna nakon liječenja, s HCV RNK < LLOQ na zadnjem mjerenju prije transplantacije bilo je isključeno iz analize.
-
Dva bolesnika koja nisu imala dekompenziranu cirozu i nisu bila podvrgnuta transplantaciji jetre isključena su jer nisu ispunjavali kriterije uključenja u bilo koju terapijsku skupinu.
-
CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrozirajući kolestatski hepatitis. CPT A = CPT rezultat 5-6 (kompenzirani), CPT B = CPT rezultat 7-9 (dekompenzirani), CPT C = CPT rezultat 10-12 (dekompenzirani).
Od 40 bolesnika s genotipom 4 CHC uključenih u ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2, SVR 12 imalo je 92 % (11/12) i 100 % (10/10) ispitanika bez dekompenzirane ciroze poslije transplantacije te 60 % (6/10) i 75 % (6/8) bolesnika s dekompenziranom cirozom (prije i poslije transplantacije jetre) liječenih 12 odnosno 24 tjedna. Od 7 bolesnika koji nisu uspjeli postići SVR12, 3 su imala relaps, svi su imali dekompenziranu cirozu i bili su liječeni kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin
12 tjedana.
Kako bi se procijenio učinak SVR12 na funkciju jetre, za sve bolesnike s dekompenziranom cirozom (prije ili poslije transplantacije) koji su postigli SVR12 i za koje su bili dostupni podaci (n = 123), analizirane su promjene u rezultatu MELD i CPT od početnih vrijednosti do 12. tjedna nakon liječenja.
Promjena MELD rezultata: Među onima koji su postigli SVR12 u 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, njih 57 % (70/123) imalo je poboljšanje, a u 19 % (23/123) nije bilo promjene u MELD rezultatu od početka do 12. tjedna nakon liječenja; od 32 bolesnika čiji je MELD rezultat bio ≥ 15 na početku, 59 % (19/32) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja MELD rezultat < 15. Opaženo poboljšanje MELD rezultata uglavnom je bilo odraz poboljšanja ukupnog bilirubina.
Promjena CPT rezultata i stadija: Među onima koji su postigli SVR12 u 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, poboljšanje CPT rezultata imalo je 60 % (74/123), a 34 % (42/123) nije imalo nikakvu promjenu CPT rezultata od početka do 12. tjedna nakon liječenja; od 32 bolesnika koji su na početku imali cirozu CPT stadija C, 53 % (17/32) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja cirozu CPT stadija B; od 88 bolesnika koji su na početku imali cirozu CPT stadija B, 25 % (22/88) imalo je u 12. tjednu nakon liječenja cirozu CPT stadija A. Opaženo poboljšanje
CPT rezultata uglavnom je bilo odraz poboljšanja ukupnog bilirubina i albumina.
Klinička djelotvornost i sigurnost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (vidjeti također dio 4.4) Ledipasvir/sofosbuvir procijenjen je za liječenje infekcije koja nije uzrokovana genotipom 1 u malim ispitivanjima faze 2, kako je sažeto prikazano niže.
Klinička ispitivanja uključila su bolesnike s cirozom ili bez nje, koji prethodno nisu bili liječeni ili u kojih je prethodno liječenje PEG-IFN + ribavirinom +/- inhibitorom proteaze HCV-a bilo neuspješno.
Za infekciju genotipom 2, 4, 5 i 6, terapija se sastojala od ledipasvira/sofosbuvira bez ribavirina, koja se davala 12 tjedana (tablica 19). Za infekciju genotipom 3, ledipasvir/sofosbuvir davao se s ribavirinom ili bez njega također 12 tjedana (tablica 20).
Tablica 19: Stope odgovora (SVR12) na ledipasvir/sofosbuvir tijekom 12 tjedana u bolesnika s infekcijom genotipom 2, 4, 5 i 6 HCV-a
| Ispitivanje | GT | n | TEa | SVR12 | Relapsb | |
| Ukupno | Ciroza | |||||
| Ispitivanje 1468 (LEPTON) | 2 | 26 | 19% (5/26) | 96% (25/26) | 100% (2/2) | 0% (0/25) |
| Ispitivanje 1119 | 4 | 44 | 50% (22/44) | 93% (41/44) | 100% (10/10) | 7% (3/44) |
| Ispitivanje 1119 | 5 | 41 | 49% (20/41) | 93% (38/41) | 89% (8/9) | 5% (2/40) |
| Ispitivanje 0122(ELECTRON-2) | 6 | 25 | 0% (0/25) | 96% (24/25) | 100% (2/2) | 4% (1/25) |
-
TE: broj bolesnika koji su prethodno bili liječeni.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
Tablica 20: Stope odgovora (SVR12) u bolesnika s infekcijom genotipom 3 (ELECTRON-2)
| LDV/SOF+RBV12 tjedana | LDV/SOF12 tjedana | |||
| SVR | Relapsa | SVR | Relapsa | |
| Prethodno nisu bili liječeni | 100% (26/26) | 0% (0/26) | 64% (16/25) | 33% (8/24) |
| Bolesnici bez ciroze | 100% (20/20) | 0% (0/21) | 71% (15/21) | 25% (5/20) |
| Bolesnici s cirozom | 100% (6/6) | 0% (0/5) | 25% (1/4) | 75% (3/4) |
| Prethodno liječeni | 82% (41/50) | 16% (8/49) | NS | NS |
| Bolesnici bez ciroze | 89% (25/28) | 7% (2/27) | NS | NS |
| Bolesnici s cirozom | 73% (16/22) | 27% (6/22) | NS | NS |
NS: nije ispitano.
a. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Ispitivanje 0154 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje u kojem se procijenila sigurnost i djelotvornost 12-tjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 s teškim oštećenjem bubrega, ali bez potrebe za dijalizom. Na početku ispitivanja, dva su bolesnika imala cirozu i srednja vrijednost eGFR bila je 24,9 ml/min (raspon: 9,0-39,6). SVR12 je postignut u 18/18 bolesnika.
Ispitivanje 4063 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje s tri skupine ispitanika u kojem se procijenilo liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u trajanju od 8, 12 i 24 tjedna u ukupno 95 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) ili 6 (2 %) i s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu: 45 prethodno neliječenih bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 bez ciroze primalo je ledipasvir/sofosbuvir tijekom 8 tjedana; 31 prethodno liječen bolesnik zaražen HCV-om genotipa 1 i prethodno neliječeni ili već liječeni bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2, 5 i 6 bez ciroze primali su ledipasvir/sofosbuvir tijekom 12 tjedana; a 19 bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1, 2 i 4 s kompenziranom cirozom primalo je ledipasvir/sofosbuvir tijekom 24 tjedna. Od ukupno 95 bolesnika, na početku ispitivanja njih 20 % imalo je cirozu, 22 % bilo je prethodno liječeno, 21 % imalo je transplantiran bubreg, 92 % bilo je na hemodijalizi, a 8 % na peritonejskoj dijalizi; srednja vrijednost trajanja dijalize iznosila je 11,5 godina (raspon: od 0,2 do 43,0 godine).
Stope SVR-a u skupinama liječenima ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna bile su 93 % (42/45), 100 % (31/31) odnosno 79 % (15/19). Ni u jednog od sedmero bolesnika koji nisu postigli SVR12 nije zabilježen virološki neuspjeh ili relaps.
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om u dobi od 3 i više godina procijenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 u koje je bilo uključeno 226 bolesnika:
221 bolesnik s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, 2 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 3 i 3 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 4 (ispitivanje 1116) (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).
Bolesnici u dobi od 12 do < 18 godina:
Ledipasvir/sofosbuvir je procjenjivan u 100 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s infekcijom
HCV-om genotipa 1. Ukupno 80 bolesnika (n=80) prethodno nije bilo liječeno, a 20 bolesnika (n=20) već je bilo liječeno. Svi bolesnici liječeni su ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana.
Demografske i početne značajke bile su slične i u prethodno neliječenih i prethodno liječenih bolesnika. Medijan dobi bio je 15 godina (raspon: od 12 do 17); 63 % bolesnika bilo je ženskog spola; 91 % bolesnika bili su bijelci, 7 % crnci, a 2 % Azijci; 13 % bili su Hispano/Latinoamerikanci; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 61,3 kg (raspon: od 33,0 do 126,0 kg); 55 % imalo je početne vrijednosti HCV RNK veće ili jednake 800 000 IU/ml; 81 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; a 1 prethodno neliječeni bolesnik imao je ustanovljenu cirozu. Većina bolesnika (84 %) bila je zaražena vertikalnim prijenosom bolesti.
Stopa SVR12 iznosila je ukupno 98 % (98 % [78/80] u prethodno neliječenih bolesnika i 100 % [20/20] u prethodno liječenih bolesnika). Ukupno 2 od 100 bolesnika (2 %), oba prethodno neliječena, nisu postigla SVR12 (izgubljeni su iz praćenja). Nijedan bolesnik nije imao virološki neuspjeh.
Bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina:
Ledipasvir/sofosbuvir je procjenjivan u 92 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina s infekcijom
HCV-om genotipa 1, 3 ili 4. Ukupno 72 bolesnika (78 %) prethodno nije bilo liječeno, a 20 bolesnika (22 %) već je bilo liječeno. Osamdeset devet bolesnika (87 bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 i 2 bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 4) liječeno je ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana, 1 prethodno liječeni bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1 i cirozom liječen je ledipasvirom/sofosbuvirom 24 tjedna, a 2 prethodno liječena bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 3 liječena su ledipasvirom/sofosbuvirom plus ribavirinom 24 tjedna.
Medijan dobi bio je 9 godina (raspon: od 6 do 11); 59 % bolesnika bilo je muškog spola;
79 % bolesnika bili su bijelci, 8 % crnci, a 5 % Azijci; 10 % bili su Hispano/Latinoamerikanci; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 32,8 kg (raspon: od 17,5 do 76,4 kg); 59 % imalo je početne vrijednosti HCV RNK veće ili jednake 800 000 IU/ml; 84 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 2 bolesnika (1 prethodno neliječeni, 1 prethodno liječeni) su imala ustanovljenu cirozu. Većina bolesnika (97 %) bila je zaražena vertikalnim prijenosom bolesti.
Stopa SVR-a iznosila je ukupno 99 % (99 % [88/89], 100 % [1/1] i 100 % [2/2] u bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana, odnosno ledipasvirom/sofosbuvirom 24 tjedna, odnosno ledipasvirom/sofosbuvirom plus ribavirinom 24 tjedna). Jedan prethodno neliječeni bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1 i cirozom koji je liječen lijekom Harvoni tijekom 12 tjedana nije postigao SVR12 i doživio je relaps.
Bolesnici u dobi od 3 do < 6 godina:
Ledipasvir/sofosbuvir je procjenjivan u 34 bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina s infekcijom HCV-om genotipa 1 (n = 33) ili genotipa 4 (n = 1). Svi bolesnici bili su prethodno neliječeni, a liječeni su ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana. Medijan dobi bio je 5 godina (raspon: od 3 do 5); 71 % bolesnika bilo je ženskog spola; 79 % bolesnika bili su bijelci, 3 % crnci, a 6 % Azijci; 18 % bili su Hispano/Latinoamerikanci; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 19,2 kg (raspon: od 10,7 do 33,6 kg); 56 % imalo je početne vrijednosti HCV RNK veće ili jednake 800 000 IU/ml; 82 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; nijedan bolesnik nije imao ustanovljenu cirozu. Svi bolesnici (100 %) bili su zaraženi vertikalnim prijenosom bolesti.
Stopa SVR-a iznosila je ukupno 97 % (97 % [32/33] u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 i 100 % [1/1] u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 4). Jedan bolesnik koji je prijevremeno prekinuo liječenje ispitivanim lijekom nakon pet dana zbog abnormalnog okusa lijeka nije postigao SVR.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om, medijan vršnih koncentracija ledipasvira u plazmi bio je opažen 4,0 sata nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je ~ 1 sat nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 4 sata nakon uzimanja doze.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir
(n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12.000 ng•h/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je 323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s HCV-infekcijom. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 191), AUC0-24 i Cmax ledipasvira u bolesnika zaraženih HCV-om iznosile su 24 % manje odnosno 32 % manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 400 mg.
Utjecaj hrane
U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira s umjereno masnim ili visoko-masnim obrokom povećala je AUC0-inf sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno utjecala na Cmax sofosbuvira. Izloženosti GS-331007 i ledipasviru nisu bile promijenjene u prisutnosti ni jedne ni druge vrste obroka. Harvoni se može primjenjivati bez obzira na hranu.
Distribucija
Ledipasvir je > 99,8 % vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg
[14C]-ledipasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,51 i 0,66.
Sofosbuvir je približno 61-65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer
[14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7. Biotransformacija
In vitro nije bio opažen mjerljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Opažen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost bila je gotovo isključivo posljedica izloženosti ishodišnom lijeku (> 98 %). Nepromijenjeni ledipasvir također je glavni oblik prisutan u stolici.
Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivni metabolit nije opažen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida.
Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85 % ukupne sistemske izloženosti.
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u stolici i mokraći iznosila je 87 %, s time da je najviše radioaktivne doze
otkriveno u stolici (86 %). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u stolici otpadala je srednja vrijednost od 70 % primijenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2 % doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1 %). Medijan terminalnog poluvijeka ledipasvira nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira natašte u zdravih dobrovoljaca iznosio je 47 sati.
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s time da se veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 27 sati.
Ni ledipasvir niti sofosbuvir nisu supstrati prijenosnika za unos u jetru, prijenosnika organskih kationa (OCT)1, polipeptida za prijenos organskih aniona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih prijenosnika koji uključuju prijenosnik organskih aniona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.
Mogućnost utjecaja ledipasvira/sofosbuvira in vitro na druge lijekove
Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, prijenosnika za izbacivanje mnogih lijekova i toksičnih spojeva (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lijekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.
Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i spol
Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 zbog spola. AUC i Cmax ledipasvira bile su 77 % odnosno 58 % više u žena nego u muškaraca; međutim, odnos između spola i izloženosti ledipasviru nije se smatrao klinički važnim.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (18 do 80 godina), dob nije imala klinički važan učinak na izloženost ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja ledipasvira/sofosbuvira uključila su 235 bolesnika (8,6 % od ukupnog broja bolesnika) u dobi od 65 i više godina.
Oštećenje bubrega
Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost komponentama lijeka Harvoni u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 21.
Tablica 21: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru,
GS-331007 i ledipasviru u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega
| HCV-negativni ispitanici | Ispitanici s infekcijom | ||||||
| HCV-om | |||||||
| Blago | Umjereno | Teško | ESRD koji zahtijeva | Teško | ESRD koji | ||
| oštećenje | oštećenje | oštećenje | dijalizu | oštećenje | zahtijeva | ||
| bubrega | bubrega | bubrega | Doza 1 h | Doza 1 h | bubrega | dijalizu | |
| (eGFR | (eGFR ≥ 30 i | (eGFR | prije | poslije | (eGFR | ||
| ≥ 50 i< 80 ml/ | < 50 ml/min/ | < 30 ml/min/ | dijalize | dijalize | < 30 ml/min/ | ||
| min/ | 1,73 m2) | 1,73 m2) | 1,73 m2) | ||||
| 1,73 m2) | |||||||
| Sofosbuvir | 1,6 puta↑ | 2,1 puta↑ | 2,7 puta↑ | 1,3 puta↑ | 1,6 puta↑ | ~2 puta↑ | 1,9 puta↑ |
| GS-331007 | 1,6 puta↑ | 1,9 puta↑ | 5,5 puta↑ | ≥ 10 puta↑ | ≥ 20 puta↑ | ~6 puta↑ | 23 puta↑ |
| Ledipasvir | - | - | ↔ | - | - | - | 1,6 puta↑ |
↔ nema klinički relevantne promjene u izloženosti ledipasviru.
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu, medijan [raspon] CrCl 22 [17-29] ml/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su trebali hemodijalizu, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na bolesnike s
normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze sofosbuvira.
U odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s teškim oštećenjem bubrega koji su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 12 tjedana (n=18), farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 ispitana je u ispitivanjima ledipasvira/sofosbuvira faze 2/3 u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) u trajanju od 8, 12 ili 24 tjedna te uspoređenih s bolesnicima bez oštećenja bubrega.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost ledipasviru.
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126 % odnosno 143 % viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bila 18 % odnosno 9 % viša. Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost sofosbuviru i
GS-331007.
Tjelesna težina
Tjelesna težina nije imala značajnog utjecaja na izloženost sofosbuviru prema analizi populacijske farmakokinetike. Izloženost ledipasviru smanjuje se s povećanjem tjelesne težine, ali taj se utjecaj ne smatra klinički važnim.
Pedijatrijska populacija
Izloženost ledipasviru, sofosbuviru i GS-331007 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina bila je slična onoj u odraslih u ispitivanjima faze 2/3 nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira.
Vrijednosti 90%-tnog intervala pouzdanosti omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata za sve PK parametre koji su od interesa, sadržani su u unaprijed određenim granicama sličnosti od < 2 puta (50% do 200%), s izuzetkom za Ctau ledipasvira kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina, gdje je vrijednost bila 84% veća (90% CI: 168% do 203%) i nije se smatrala klinički značajnom.
Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 nije ustanovljena u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine (vidjeti dio 4.2).
