Dupixent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, pripravci za dermatitis, isključujući

kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH05 Mehanizam djelovanja

Dupilumab je rekombinantno ljudsko IgG4 monoklonsko protutijelo koje inhibira signalizaciju putem interleukina-4 i interleukina-13. Dupilumab inhibira signalizaciju putem interleukina-4 preko receptora tipa I (IL-4Rα/γc) te signalizaciju putem interleukina-4 i interleukina-13 preko receptora tipa II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 glavni su pokretači upalne bolesti tipa 2, kao što su atopijski dermatitis, astma, kronični rinosinuitis s nazalnom polipozom, nodularni prurigo, eozinofilni ezofagitis, KOPB i kronična spontana urtikarija. Dupilumab blokira put IL-4/IL-13 i tako smanjuje razine brojnih posrednika upale tipa 2.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa liječenje dupilumabom bilo je povezano sa smanjenjem početnih koncentracija bioloških biljega imunosti tipa 2, kao što su TARC/CCL17 (engl. thymus and activation-regulated chemokine), ukupni serumski IgE te serumski IgE specifičan za alergene. Kod liječenja dupilumabom u odraslih i adolescenata s atopijskim dermatitisom primijećen je i pad vrijednosti laktatne dehidrogenaze (LDH), biološkog biljega povezanog s aktivnošću i težinom atopijskog dermatitisa.

U odraslih i adolescentnih bolesnika s astmom dupilumab je u odnosu na placebo znatno smanjio razinu FeNO te cirkulirajuće koncentracije eotaksina 3, ukupnog IgE-a, IgE-a specifičnog za pojedini alergen, TARC-a i periostina - bioloških biljega upale tipa 2 koji su se ocjenjivali u kliničkim ispitivanjima. Ta smanjenja razina bioloških biljega upale tipa 2 bila su usporediva uz režim liječenja dozom od 200 mg svaka 2 tjedna i režim liječenja dozom od 300 mg svaka 2 tjedna. U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 11 godina) s astmom dupilumab je u odnosu na placebo znatno smanjio razinu FeNO te cirkulirajuće koncentracije ukupnog IgE-a, IgE-a specifičnog za pojedini alergen i TARC-a - bioloških biljega upale tipa 2 koji su se ocjenjivali u kliničkim ispitivanjima. Supresija tih bioloških biljega bila je blizu maksimalne vrijednosti nakon 2 tjedna liječenja, osim u slučaju IgE-a, čija je vrijednost opadala nešto sporije. Navedeni su se učinci održali tijekom cijelog liječenja.

U bolesnika s KOPB-om dupilumab je u odnosu na placebo smanjio biomarkere tipa 2, uključujući FeNO i ukupni IgE. Smanjenje FeNO primijećeno je do 4. tjedna. Ovi učinci na biomarkere tipa 2 održali su se tijekom cjelokupnog liječenja dupilumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod atopijskog dermatitisa

Odrasli bolesnici s atopijskim dermatitisom

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba u monoterapiji i u kombinaciji s topikalnim kortikosteroidima ocjenjivale su se u tri pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS) u 2119 bolesnika u dobi od 18 ili više godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD), koji se definirao kao rezultat ≥ 3 prema općoj ocjeni ispitivača (engl.

Investigator’s Global Assessment, IGA), rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) i minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10%. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije i koji su uključeni u spomenuta tri ispitivanja prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove.

U sva su tri ispitivanja bolesnici primili dupilumab supkutanom (s.c.) injekcijom primijenjenom kao

1) početna doza dupilumaba od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila

primjena doze od 300 mg jedanput svaka dva tjedna; ili 2) početna doza dupilumaba od 600 mg na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg jedanput tjedno; ili 3) placebo u odgovarajućem obliku. Ako je to bilo potrebno za kontroliranje nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno primati „rescue” lijekove za hitno ublažavanje simptoma (koji su uključivali topikalne steroide veće potentnosti ili sistemske imunosupresive) prema odluci ispitivača. Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

Mjere ishoda

U sva su tri pivotalna ispitivanja koprimarne mjere ishoda bile udio bolesnika s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) postignutim smanjenjem za ≥ 2 boda na IGA ljestvici od 0 do 4 boda te udio bolesnika s poboljšanjem EASI rezultata za najmanje 75% (EASI-75). Ključne sekundarne i druge klinički relevantne sekundarne mjere ishoda prikazane su u Tablici 9.

Početne značajke

U svim liječenim skupinama u ispitivanjima monoterapije (SOLO 1 i SOLO 2) srednja vrijednost dobi iznosila je 38,3 godine, srednja vrijednost tjelesne težine 76,9 kg, 42,1% bolesnika bile su žene, 68,1% bili su bijelci, 21,8% Azijci, a 6,8% bolesnika crnci. U tim je ispitivanjima 51,6% bolesnika imalo početni IGA rezultat 3 (umjeren AD), 48,3% imalo je početni IGA rezultat 4 (težak AD), a 32,4% bolesnika prethodno je primalo sistemske imunosupresive. Početna srednja vrijednost

EASI rezultata iznosila je 33,0, početni tjedni prosječni NRS (engl. Numeric Rating Scale) rezultat za pruritus bio je 7,4, početna srednja vrijednost POEM rezultata 20,5, početna srednja vrijednost

DLQI rezultata 15,0, a početna srednja vrijednost ukupnog HADS rezultata 13,3.

U svim liječenim skupinama u ispitivanjima s istodobnom primjenom TKS-a (CHRONOS) srednja vrijednost dobi iznosila je 37,1 godinu, srednja vrijednost tjelesne težine 74,5 kg, 39,7% bolesnika bile su žene, 66,2% bili su bijelci, 27,2% azijati, a 4,6% bolesnika crnci. U tom je ispitivanju

53,1% bolesnika imalo početni IGA rezultat 3, 46,9% imalo je početni IGA rezultat 4, a 33,6% bolesnika prethodno je primalo sistemske imunosupresive. Početna srednja vrijednost

EASI rezultata iznosila je 32,5, početni tjedni NRS rezultat za pruritus bio je 7,3, početna srednja vrijednost POEM rezultata 20,1, početna srednja vrijednost DLQI rezultata 14,5, a početna srednja vrijednost ukupnog HADS rezultata 12,7.

Klinički odgovor

16-tjedna ispitivanja monoterapije (SOLO 1 i SOLO 2) i 52-tjedno ispitivanje s istodobnom primjenom TKS-a (CHRONOS)

U ispitivanjima SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS značajno je veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab u usporedbi s onom koja je primala placebo postigao odgovor

IGA 0 ili 1, EASI-75 i/ili poboljšanje NRS rezultata za pruritus za ≥ 4 boda (ključna sekundarna mjera

ishoda) od početka ispitivanja do 16. tjedna (vidjeti Tablicu 9).

Značajno je veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab u monoterapiji ili uz TKS postigao brzo poboljšanje NRS rezultata za pruritus (definirano kao poboljšanje za ≥ 4 boda već u 2. tjednu, p < 0,01) u usporedbi s placebom ili placebom u kombinaciji s TKS-om, (p < 0,05).

Trajni učinak liječenja dupilumabom uočen je u ispitivanju CHRONOS do 52. tjedna (vidjeti

Tablicu 9).

Rezultati djelotvornosti za koprimarne, ključne sekundarne i druge klinički relevantne sekundarne

mjere ishoda za sva tri ispitivanja prikazani su u Tablici 9.

LS (engl. least squares) srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SE (engl.

standard error) = standardna pogreška

asvi su bolesnici bili na osnovnoj terapiji topikalnim kortikosteroidima i bilo im je dopušteno koristiti topikalne inhibitore kalcineurina.

^b FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu uključuje sve randomizirane bolesnike.

c bolesnik s odgovorom definiran je kao bolesnik s IGA 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) sa smanjenjem od > 2

boda na IGA skali 0-4.

dbolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili s podacima koji nedostaju smatrani su

bolesnicima koji nisu odgovorili na liječenje.

ebroj bolesnika s početnim NRS rezultatom za pruritus ≥ 4 kao zajedničkim nazivnikom.

fznačajno veći udio bolesnika liječenih dupilumabom imao je poboljšanje NRS rezultata za pruritus od ≥ 4 boda

u usporedbi s placebom u 2. tjednu (p < 0,01).

gp-vrijednost < 0,0001, statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost.

hpotpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike. FAS za 52. tjedan uključuje sve bolesnike randomizirane najmanje godinu dana prije završnog datuma prikupljanja podataka za primarnu analizu.

inominalna p-vrijednost = 0,0005

jnominalna p-vrijednost < 0,0001

U ispitivanjima SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS slični rezultati uočeni su u bolesnika koji su primali

dupilumab 300 mg jednom tjedno.

Slika 1a i Slika 1b prikazuju srednju vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti EASI rezultata i srednju vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti NRS rezultata do 16. tjedna u ispitivanjima SOLO1 i SOLO2.

Slika 2a i Slika 2b prikazuju srednju vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti EASI rezultata i srednju vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti NRS rezultata do 52. tjedna u ispitivanju CHRONOS-u.

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata

a U primarnim analizama mjera ishoda za djelotvornost, bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje

simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

b Potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata

a U primarnim analizama mjera ishoda za djelotvornost, bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje

simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

b Potpuni skup podataka za analizu (FAS) za 52. tjedan uključuje sve bolesnike randomizirane najmanje godinu dana prije završnog datuma prikupljanja podataka za primarnu analizu.

Učinci liječenja u podskupinama (težina, dob, spol, rasa i osnovno liječenje, uključujući imunosupresive) u ispitivanjima SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji unutar svake od ovih ispitivanja.

Klinički odgovor u bolesnika kojima stanje nije dovoljno dobro kontrolirano ciklosporinom, koji ne podnose ciklosporin ili za koje se liječenje ciklosporinom ne preporučuje (ispitivanje CAFE)

U ispitivanju CAFE ocjenjivala se djelotvornost dupilumaba u odnosu na placebo tijekom 16-tjednog razdoblja liječenja, uz istodobnu primjenu topikalnih kortikosteroida, u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom kojima stanje nije dovoljno dobro kontrolirano oralnim ciklosporinom ili koji ne podnose liječenje oralnim ciklosporinom ili kada je takvo liječenje u datom trenutku kontraindicirano ili nije medicinski preporučljivo.

Ukupno je uključeno 325 bolesnika, od kojih je njih 210 prethodno bilo izloženo ciklosporinu, dok 115 bolesnika nije nikada bilo izloženo ciklosporinu zato što liječenje ciklosporinom nije bilo medicinski preporučljivo. Srednja vrijednost dobi iznosila je 38,4 godine, 38,8% bolesnika bile su žene, početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 33,1, srednja vrijednost zahvaćene površine tijela iznosila je 55,7%, početni tjedni prosječni NRS rezultat za pruritus iznosio je 6,4, a početna srednja vrijednost DLQI rezultata 13,8.

Primarna mjera ishoda (udio bolesnika s EASI-75) i sekundarne mjere ishoda u 16-tjednom ispitivanju

CAFE sažeto su prikazane u Tablici 10.

(sve p-vrijednosti < 0,0001, statistički značajne u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

U podskupini bolesnika sličnih populaciji iz ispitivanja CAFE u 52-tjednom ispitivanju CHRONOS, odgovor EASI-75 u 16. tjednu postiglo je 69,6% bolesnika liječenih dupilumabom 300 mg svaka

2 tjedna i 18,0% bolesnika koji su primali placebo, a u 52. tjednu 52,4% bolesnika liječenih dupilumabom 300 mg svaka 2 tjedna i 18,6% bolesnika koji su primali placebo. U toj je podskupini postotna promjena početnog NRS rezultata za pruritus u bolesnika liječenih dupilumabom 300 mg svaka 2 tjedna i onih koji su primali placebo iznosila -51,4% odnosno -30,2% u 16. tjednu te -54,8% odnosno -30,9% u 52. tjednu.

Održavanje i postojanost odgovora (ispitivanje SOLO CONTINUE)

Da bi se ocijenilo održavanje i postojanost odgovora, ispitanici liječeni dupilumabom tijekom

16 tjedana u ispitivanjima SOLO 1 i SOLO 2 koji su postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 bili su ponovno randomizirani u ispitivanju SOLO CONTINUE za dodatnih 36 tjedana primjene dupilumaba ili placeba, do ukupno 52 tjedna liječenja. Mjere ishoda ocjenjivale su se u 51. ili 52. tjednu.

Koprimarne mjere ishoda bile su razlika između početka (0. tjedna) i 36. tjedna u postotnoj promjeni EASI rezultata u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima SOLO 1 i SOLO 2 te postotak bolesnika s rezultatom EASI-75 u 36. tjednu među bolesnicima koji su imali rezultat EASI-75 na početku ispitivanja.

U bolesnika koji su nastavili liječenje istim režimom koji su primali u ispitivanjima SOLO 1 i SOLO 2 (300 mg svaka 2 tjedna ili 300 mg svaki tjedan) zabilježen je optimalan učinak na održavanje kliničkog odgovora, dok se djelotvornost kod drugih režima liječenja smanjivala ovisno o dozi.

Primarne i sekundarne mjere ishoda za 52-tjedno ispitivanje SOLO CONTINUE sažeto su prikazane u

Tablici 11.

†p-vrijednost < 0,05, *p-vrijednost < 0,01, **p-vrijednost < 0,001, ***p-vrijednost ≤ 0,0001 (sve

statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

U ispitivanju SOLO CONTINUE je kod povećanja intervala doziranja opažen trend porasta pozitivnosti na protutijela na lijek koja su nastala tijekom liječenja. Protutijela na lijek koja su nastala tijekom liječenja: kod primjene svaki tjedan: 1,2%; svaka 2 tjedna: 4,3%; svaka 4 tjedna: 6,0%; svakih 8 tjedana: 11,7%. Odgovori stvaranjem protutijela na lijek koji su trajali dulje od 12 tjedana: kod primjene svaki tjedan: 0,0%; svaka 2 tjedna: 1,4%; svaka 4 tjedna: 0,0%; svakih 8 tjedana: 2,6%.

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici kod atopijskog dermatitisa

U usporedbi s placebom, u oba je ispitivanja monoterapije (SOLO 1 i SOLO 2) liječenje dupilumabom 300 mg svaka 2 tjedna i liječenje dupilimumabom 300 mg svaki tjedan značajno poboljšalo simptome koje prijavljuju bolesnici i utjecaj atopijskog dermatitisa na san, simptome anksioznosti i depresije mjereno HADS rezultatom i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u 16. tjednu, što se mjerilo ukupnim POEM odnosno DLQI rezultatom (vidjeti Tablicu 12).

Slično, u ispitivanju istodobne primjene s topikalnim kortikosteroidima (CHRONOS), liječenje kombinacijom dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna + TKS i kombinacijom dupilumab 300 mg svaki tjedan + TKS je u usporedbi s kombinacijom placebo + TKS poboljšalo simptome koje

prijavljuju bolesnici i utjecaj atopijskog dermatitisa na san i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u

52. tjednu, što se mjerilo ukupnim POEM odnosno DLQI rezultatom (vidjeti Tablicu 12).

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška

^a p-vrijednost < 0,0001,^bp-vrijednost < 0,001, ^cp-vrijednost < 0,05 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

dbroj bolesnika s početnom vrijednosti za pruritus DLQI, POEM i HADS kao zajednički nazivnik.

enominalna p-vrijednost < 0,05, fnominalna p-vrijednost < 0,0001, gnominalna p-vrijednost < 0,001

U ispitivanjima SOLO1, SOLO2 i CHRONOS slični rezultati uočeni su u bolesnika koji su primali

dupilumab 300 mg jednom tjedno.

Adolescenti s atopijskim dermatitisom (u dobi od 12 do 17 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba kao monoterapije u adolescenata bila je ispitivana u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AD-1526) u 251 adolescentna bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji se definirao kao rezultat ≥ 3 prema općoj ocjeni AD lezija od strane ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA) na ljestvici težine od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) na ljestvici od 0 do 72 i minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10%. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije i koji su uključeni u ovo ispitivanje prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove.

Bolesnici su primili dupilumab supkutanom (s.c.) injekcijom primijenjenom kao: 1) početna doza dupilumaba od 400 mg (dvije injekcije od 200 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 200 mg jedanput svaka dva tjedna (za bolesnike s početnom težinom <60 kg) ili početna doza dupilumaba od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg jedanput svaka dva tjedna (za bolesnike s početnom težinom ≥ 60 kg); 2) početna doza od 600 mg dupilumaba (dvije injekcije od 300 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg jedanput svaka 4 tjedna bez obzira na početnu težinu ili 3) placebo u odgovarajućem obliku. Ako je to bilo potrebno, za kontroliranje nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa bolesnicima je bilo dopušteno primati „rescue” lijekove za hitno ublažavanje simptoma, prema odluci ispitivača.

Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma smatrali su se bolesnicima bez

odgovora.

U ovom ispitivanju srednja vrijednost dobi iznosila je 14,5 godina, srednja vrijednost tjelesne težine 59,4 kg, 41,0% bolesnika bile su žene, 62,5% bili su bijelci, 15,1% Azijati, a 12,0% bolesnika crnci. Na početku ispitivanja 46,2% bolesnika imalo je početni IGA rezultat 3 (umjereni AD), 53,8% imalo je početni IGA rezultat 4 (težak AD), srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine iznosila je 56,5

%, a 42,4% bolesnika prethodno je primalo sistemske imunosupresive. Također, početna srednja vrijednost indeksa proširenosti i težine ekcema (EASI) iznosila je 35,5, početni tjedni prosječni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numerical Rating Scale, NRS) bio je 7,6, početna srednja vrijednost rezultata upitnika za samoocjenjivanje ekcema (engl. Patient Oriented Eczema Measure, POEM) 21,0, a početna srednja vrijednost indeksa kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (engl. Children dermatology life quality index,CDLQI) bila je 13,6. Sveukupno je 92,0% bolesnika imalo barem jedno komorbiditetno stanje povezano s alergijom, 65,6% je imalo alergijski rinitis, 53,6% je imalo astmu, a 60,8% alergije na hranu.

Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“), postignutim smanjenjem za ≥ 2 boda te udio bolesnika s EASI-75 rezultatom (poboljšanje

EASI rezultata za najmanje 75%) od početka ispitivanja do 16. tjedna.

Klinički odgovor

Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu ispitivanja atopijskog dermatitisa u adolescenata prikazani su u Tablici 13.

a potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

b bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) s

postignutim smanjenjem za ≥ 2 boda na IGA ljestvici od 0 do 4 boda.

c bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se

bolesnicima bez odgovora (58,8 u placebo skupini i 20,7 % u skupini dupilumaba).

d p-vrijednosti < 0,0001 (statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

e nominalna p-vrijednost < 0,0001

Veći postotak bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala placebo trebao je „rescue“ liječenje (topikalne kortikosteroide ili sistemske nesteroidne imunosupresive) u usporedbi sa skupinom koja je primala dupilumab (58,8% u odnosu na 20,7%).

Značajno veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab postigao je brzo poboljšanje NRS rezultata za pruritus (definirano kao poboljšanje za ≥ 4 boda već do 4. tjedna; nominalno p<0,001) u usporedbi s placebom te se udio bolesnika s odgovorom prema NRS rezultatu za pruritus nastavio povećavati tijekom čitavog razdoblja liječenja.

U skupini koja je primala dupilumab došlo je do značajnog poboljšanja u simptomima koje prijavljuju bolesnici i utjecaju atopijskog dermatitisa na san i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u 16. tjednu, mjereno POEM, i CDLQI rezultatom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Dugoročna djelotvornost dupilumaba u adolescenata s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima za dupilumab bila je ocijenjena u otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1434). Podaci o učinkovitosti iz tog ispitivanja ukazuju da je klinička korist ostvarena u 16. tjednu zadržana i do 52. tjedna.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 11 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika s istodobnom primjenom TKS-a bila je ispitivana u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AD-1652) u 367 ispitanika u dobi od 6 do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji se definirao kao IGA rezultat 4 (na ljestvici od 0 do 4), EASI rezultat ≥ 21 (na ljestvici od 0 do 72) i minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 15%. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije i koji su uključeni u ovo ispitivanje prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove. Uključivanje je bilo stratificirano na temelju početne težine (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Bolesnici s početnom težinom < 30 kg u skupini koja je primala dupilumab svaka dva tjedna + TKS, primili su početnu dozu od 200 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 100 mg svaka dva tjedna od 2. tjedna do 14. tjedna, a bolesnici s početnom težinom ≥ 30 kg primili su početnu dozu

od 400 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 200 mg svaka dva tjedna od 2. tjedna do 14. tjedna. Bolesnici u skupini koja je primala dupilumab svaka 4 tjedna + TKS, primili su početnu dozu od 600 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg svaka 4 tjedna od 4. tjedna do 12. tjedna neovisno o težini.

U ovom ispitivanju srednja vrijednost dobi iznosila je 8,5 godina, srednja vrijednost tjelesne težine 29,8 kg, 50,1% bolesnika bile su žene, 69,2% bili su bijelci, 16,9% crnci, a 7,6% bolesnika Azijati. Na početku ispitivanja srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine iznosila je 57,6%, a

16,9% bolesnika prethodno je primalo sistemske nesteroidne imunosupresive. Također, početna srednja vrijednost indeksa proširenosti i težine ekcema (EASI) iznosila je 37,9; tjedni prosjek najgore dnevne vrijednosti svrbeža iznosio je 7,8 na ljestvici od 0 do 10, početna srednja vrijednost rezultata na ljestvici za ocjenjivanje atopijskog dermatitisa SCORAD (engl. SCORing Atopic Dermatitis) iznosila je 73,6; početna srednja vrijednost rezultata upitnika za samoocjenjivanje ekcema (engl.

Patient Oriented Eczema Measure, POEM) 20,9; a početna srednja vrijednost indeksa kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (engl. Children dermatology life quality index, CDLQI) bila je 15,1. Sveukupno je 91,7% ispitanika imalo barem jedno komorbiditetno stanje povezano s alergijom; 64,4% alergije na hranu, 62,7% imalo je druge alergije, 60,2% je imalo alergijski rinitis, a 46,7% je imalo astmu.

Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) postignutim smanjenjem za najmanje 2 boda i udio bolesnika s EASI-75 (poboljšanje EASI rezultata za najmanje 75%) od početka ispitivanja do 16. tjedna.

Klinički odgovor

Tablica 14 prikazuje rezultate skupina stratificiranih na temelju početne težine za odobrene režime

doziranja.

a potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

b bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“).

c bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se

bolesnicima bez odgovora.

d bolesnici koji su primili 600 mg dupilumaba na dan 1 (vidjeti dio 5.2).

e bolesnici koji su primili 400 mg (početna težina ≥ 30 kg) dupilumaba na dan 1.

f p-vrijednost < 0,0001 (statistički značajno u odosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

g nominalna p-vrijednost < 0,0001

h nominalna p-vrijednost = 0,0002

Veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab + TKS postigao je poboljšanje u vršnom NRS rezultatu za pruritus u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo + TKS (definirano kao poboljšanje za ≥ 4 boda u 4. tjednu).

U skupinama koje su primale dupilumab došlo je do značajnog poboljšanja u simptomima koje prijavljuju bolesnici i utjecaju atopijskog dermatitisa na san i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u 16. tjednu, mjereno POEM, i CDLQI rezultatom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Dugoročna djelotvornost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika s atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima za dupilumab + TKS bila je ocijenjena u otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1434). Podaci o djelotvornosti iz tog ispitivanja ukazuju da je klinička korist ostvarena u 16. tjednu održana i do 52. tjedna. Neki bolesnici koji su primali 300 mg dupilumaba svaka 4 tjedna + TKS pokazali su dodatnu kliničku korist kada je doza povećana na 200 mg dupilumaba svaka dva tjedna + TKS. Sigurnosni profil dupilumaba u bolesnika koji su praćeni do

52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu primijećenom u 16. tjednu ispitivanja AD-1526 i AD-1652.

Pedijatrijska populacija (od 6 mjeseci do 5 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AD-1539) na 162 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, s umjerenim do teškim atopijskim

dermatitisom (ITT populacija) definiranim IGA rezultatom ≥ 3 (ljestvica od 0 do 4), EASI rezultatom

≥ 16 (ljestvica od 0 do 72) i minimalnom zahvaćenošću tjelesne površine od ≥ 10. Od 162 bolesnika, 125 bolesnika imalo je težak atopijski dermatitis definiran IGA rezultatom 4. Bolesnici koji su imali uvjete za uključenje u ovo ispitivanje prethodno su imali neadekvatan odgovor na topikalnu terapiju. Uključenje je bilo stratificirano na temelju početne tjelesne težine (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg).

Bolesnici u skupini koja je primala dupilumab svaka 4 tjedna + TKS s početnom tjelesnom težinom od

≥ 5 do < 15 kg primili su 1. dana početnu dozu od 200 mg, nakon toga 200 mg svaka 4 tjedna od 4. do

12. tjedna, a bolesnici s početnom težinom od ≥ 15 do < 30 kg primili su 1. dana početnu dozu od 300 mg, a nakon toga 300 mg svaka 4 tjedna od 4. do 12. tjedna. Bolesnicima je bilo dopušteno primiti terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci istraživača. Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U ispitivanju AD-1539, srednja vrijednost dobi bila je 3,8 godina, medijan tjelesne težine bio je 16,5 kg, 38,9% bolesnika bilo je ženskog spola, 68,5% bijelci, 18,5% crnci i 6,2% Azijati. Na početku, srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine bila je 58,4%, a 15,5% bolesnika je prethodno primalo sistemske nesteroidne imunosupresive. Također, na početku je srednja vrijednost EASI rezultata bila 34,1, a tjedni prosjek najgoreg dnevnog rezultata svrbeža bio je 7,6 na ljestvici od 0 do

10. Sveukupno, 81,4% bolesnika imalo je barem jedno komorbidno alergijsko stanje; alergije na hranu imalo je 68,3%, druge alergije 52,8%, alergijski rinitis 44,1%, a astmu 25,5% bolesnika.

Ove početne značajke bolesti bile su usporedive između populacija s umjerenim do teškim i teškim

atopijskim dermatitisom.

Koprimarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s IGA 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”, poboljšanje od najmanje 2 boda) i udio bolesnika s EASI-75 (poboljšanje od najmanje 75 % u EASI), od početne vrijednosti do 16. tjedna. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s IGA 0 (čisto) ili 1 (gotovo čisto) u 16. tjednu.

Klinički odgovor

Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu za ispitivanje AD-1539 prikazani su u Tablici 15.

^aSet za kompletnu analizu (engl. Full Analysis Set, FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

bBolesnici s odgovorom su definirani kao bolesnici s IGA 0 ili 1 ("čisto" ili "gotovo čisto").

cBolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma (62% u skupini na placebu naspram 19% na dupilumabu) ili s nedostajućim podacima smatrani su bolesnicima bez odgovora.

dPrvog dana bolesnici su primili 200 mg (5 do < 15 kg) ili 300 mg (15 do < 30 kg) dupilumaba.

ep–vrijednosti < 0,0001, fnominalna p-vrijednost < 0,05, gnominalna p-vrijednost < 0,0001, hnominalna

p-vrijednost < 0,005, ⁱnominalna p-vrijednost < 0,001

*Ishod je prijavio njegovatelj

Značajno veći udio bolesnika randomiziranih na dupilumab + TKS postigao je brzo poboljšanje NRS rezultata za najgoru ogrebotinu/svrbež u usporedbi s placebom + TKS (definirano kao poboljšanje od

≥ 4 boda već u 3. tjednu, nominalna p-vrijednost < 0,005) i udio bolesnika s odgovorom na NRS rezultatu za najgoru ogrebotinu/svrbež nastavio se povećavati kroz razdoblje liječenja.

U ovom ispitivanju, dupilumab je značajno poboljšao kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjereno indeksom kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (CDLQI) (u 85 bolesnika u dobi od 4 do 5 godina) i indeksom kvalitete života dojenčadi kod dermatoloških bolesti (engl. Infants' Dermatitis Quality of Life, IDQOL) (u 77 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 3 godine). U ITT populaciji, veće

promjene srednje vrijednosti LS u rezultatima CDLQI i IDQOL od početne vrijednosti do 16. tjedna primijećene su u skupini koja je primala dupilumab + TKS (-10,0 i -10,9) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo + TKS (-2,5 odnosno -2,0) (p < 0,0001). Slična poboljšanja u CDLQI-u i IDQOL-u uočena su u populaciji s teškim atopijskim dermatitisom.

Dugoročna djelotvornost i sigurnost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima dupilumaba + TKS-a procijenjeni su u otvorenom produžetku ispitivanja (AD-1434). Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja pokazuju da se klinička korist postignuta u 16. tjednu održala do 52. tjedna. Sigurnosni profil dupilumaba u bolesnika praćenih do 52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u

16. tjednu u ispitivanju AD-1539.

Atopijski dermatitis šaka i stopala (odrasli i adolescenti)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba procijenjeni su u 16-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (AD-1924) na 133 odrasla i pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom šaka i stopala, definiranim rezultatom IGA (šake i stopala) ≥ 3 (ljestvica od 0 do 4) i vršnim rezultatom za pruritus za šake i stopala na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za najjači svrbež ≥ 4 (ljestvica od 0 do 10). Bolesnici koji su ispunjavali kriterije prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor ili nisu podnosili liječenje topikalnim lijekovima za AD kod dermatitisa šaka i stopala.

U AD-1924, 38% bolesnika bili su muškarci, 80% bili su bijelci, 72% ispitanika imalo je početni rezultat IGA (šake i stopala) 3 (umjereni atopijski dermatitis šaka i stopala), a 28% bolesnika imalo je početni rezultat IGA (šake i stopala) 4 (teški atopijski dermatitis šaka i stopala). Početni tjedni prosjek vršnog rezultata za pruritus za šake i stopala na NRS-u bio je 7,1.

Primarna krajnja mjera ishoda bila je udio bolesnika s rezultatom IGA za šake i stopala 0 (čisto) ili 1 (gotovo čisto) u 16. tjednu. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je smanjenje svrbeža mjereno vršnim rezultatom za pruritus za šake i stopala na NRS-u (poboljšanje od ≥ 4 boda). Drugi prijavljeni ishodi bolesnika uključivali su procjenu boli u koži šaka i stopala na NRS-u (0-10), kvalitetu sna na NRS-u (0-10), kvalitetu života prema upitniku o ekcemima šaka (0-117) (engl. Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ) te radnu učinkovitost i smetnje u radu (engl. Work productivity and impairment, WPAI) (0-100%).

Udio bolesnika s rezultatom IGA (šaka i stopalo) od 0 do 1 u 16. tjednu bio je 40,3% za dupilumab i 16,7% za placebo (razlika u liječenju 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Udio bolesnika s poboljšanjem (smanjenjem) tjednog prosjeka vršnog rezultata za pruritus šaka i stopala na NRS-u ≥ 4 u 16. tjednu bio je 52,2% za dupilumab i 13,6% za placebo (razlika u liječenju 38,6, 95% CI: 24,06; 53,15).

Veća poboljšanja boli u koži šaka i stopala na NRS-u, kvalitete spavanja na NRS-u, QoLHEQ rezultata i WPAI sveukupnih smetnji u radu i smanjenju rutinske aktivnosti od početnih vrijednosti do

16. tjedna primijećena su u skupini koja je primala dupilumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (LS srednja promjena dupilumaba u odnosu na placebo: -4,66 naspram -1,93 [p < 0,0001], 0,88 naspram -0,00 [p < 0,05], -40,28 naspram -16,18 [p < 0,0001], -38,57 % naspram -22,83

% [nominalni p < 0,001] odnosno -36,39 % naspram -21,26% [nominalni p < 0,001]).

Klinička djelotvornost i sigurnost kod astme

Razvojni program lijeka kod astme uključivao je tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja s paralelnim skupinama (DRI12544, QUEST i VENTURE) u kojima je liječenje trajalo od 24 do 52 tjedna i u koja je bilo uključeno ukupno 2888 bolesnika (u dobi od 12 ili više godina). Za uključivanje u ispitivanje bolesnici nisu morali imati određenu minimalnu početnu razinu eozinofila u krvi ili nekog drugog biološkog biljega upale tipa 2 (npr. FeNO ili IgE). U smjernicama za liječenje astme upala tipa 2 definira se kao razina eozinofila ≥ 150 stanica/μl i/ili FeNO ≥ 20 ppb (engl. parts per billion). Analize unaprijed specificiranih podskupina u ispitivanjima

DRI12544 i QUEST uključivale su bolesnike s razinom eozinofila u krvi ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl te

razinom FeNO ≥ 25 i ≥ 50 ppb.

Ispitivanje DRI12544 bilo je 24-tjedno ispitivanje radi utvrđivanja raspona doza, a obuhvatilo je

776 bolesnika (u dobi od 18 ili više godina). Dupilumab se ocjenjivao u odnosu na placebo u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom astmom koji su primali umjerenu do visoku dozu inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujući agonist beta receptora. Primarna mjera ishoda bila je promjena vrijednosti FEV1 (l) od početka ispitivanja do 12. tjedna. Određivala se i godišnja stopa događaja teških egzacerbacija astme tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja liječenja. Rezultati su se ocjenjivali u cjelokupnoj populaciji (koja nije bila ograničena minimalnom početnom razinom eozinofila ili drugih bioloških biljega upale tipa 2) te u podskupinama prema početnom broju eozinofila u krvi.

Ispitivanje QUEST bilo je 52-tjedno potvrdno ispitivanje koje je obuhvatilo 1902 bolesnika (u dobi od 12 ili više godina). Dupilumab se ocjenjivao u odnosu na placebo u 107 adolescenata te 1795 odraslih bolesnika s trajnom astmom koji su primali umjerenu do visoku dozu inhalacijskog kortikosteroida (IKS) i još jedan lijek za terapiju održavanja. U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici kojima je bio potreban treći lijek za terapiju održavanja. Primarne mjere ishoda bile su godišnja stopa teških egzacerbacija tijekom 52-tjednog placebom kontroliranog razdoblja te promjena vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna u cjelokupnoj populaciji (koja nije bila ograničena minimalnom početnom razinom eozinofila ili drugih bioloških biljega upale tipa 2) te u podskupinama prema početnom broju eozinofila u krvi i razini FeNO.

Ispitivanje VENTURE bilo je 24-tjedno ispitivanje smanjivanja doze oralnih kortikosteroida, provedeno u 210 bolesnika s astmom, bez ograničenja u smislu početne vrijednosti bioloških biljega upale tipa 2, kojima je bila potrebna svakodnevna primjena oralnih kortikosteroida (OKS) uz redovitu primjenu visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dodatnog lijeka za terapiju održavanja. Doze OKS-a optimizirane su tijekom razdoblja probira. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili primjenjivati dotadašnje lijekove za astmu; međutim, doza OKS-a smanjivala im se svaka 4 tjedna tijekom faze smanjivanja doze OKS-a (od 4. do 20. tjedna), pod uvjetom da je kontrola astme bila održana. Primarna mjera ishoda bilo je postotno smanjenje doze oralnih kortikosteroida u cjelokupnoj populaciji, na temelju usporedbe doze oralnih kortikosteroida u razdoblju od 20. do 24. tjedna kojom se održavala kontrola astme i prethodno optimizirane doze oralnih kortikosteroida (koja se primjenjivala na početku ispitivanja).

Demografske i početne značajke u ta 3 ispitivanja navedene su u Tablici 16 u nastavku.

Tablica 16: Demografske i početne značajke u ispitivanjima kod astme

IKS = inhalacijski kortikosteroid; FEV1 (engl. forced expiratory volume in 1 second) = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; ACQ-5 (engl. Asthma Control Questionnaire-5) = upitnik o kontroli astme od 5 pitanja; AQLQ (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire) = upitnik o kvaliteti života kod astme; AD = atopijski dermatitis; NP = nosna polipoza; AR = alergijski rinitis; FeNO = frakcija izdahnutog dušikova oksida

a populacija u ispitivanjima dupilumaba kod astme uključivala je bolesnike koji su uzimali umjerenu i visoku

dozu IKS-a. Umjerena doza IKS-a definirala se kao doza od 500 µg flutikazona ili ekvivalenta na dan.

Egzacerbacije

U cjelokupnoj populaciji bolesnika iz ispitivanja DRI12544 i QUEST, ispitanici koji su primali dupilumab u dozi od 200 mg ili 300 mg svaki drugi tjedan ostvarili su značajno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u usporedbi s placebom. Smanjenja stope egzacerbacija bila su veća u ispitanika s višim početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2, kao što su eozinofili u krvi ili FeNO (Tablice 17 i Tablica 18).

ap-vrijednost = 0,0003; bp-vrijednost = 0,0001; cp-vrijednost = 0,0116; dp-vrijednost = 0,0024;

ep-vrijednost < 0,0001 (sve ststistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); fnominalna

p-vrijednost < 0,0001

a nominalna p-vrijednost < 0,0001

Prema analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja DRI12544 i QUEST, stopa hospitalizacija i/ili posjeta hitnoj službi zbog teških egzacerbacija smanjila se za 25,5% i 46,9% uz dupilumab u dozi od 200 mg odnosno 300 mg svaki drugi tjedan.

Plućna funkcija

U 12. tjednu ispitivanja DRI12544 i QUEST opažena su klinički značajna povećanja vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora. Veća poboljšanja FEV1 zabilježena su u ispitanika s višim početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2, kao što su eozinofili u krvi ili FeNO (Tablica 19 i Tablica 20).

Značajna poboljšanja vrijednosti FEV1 opažena su već u 2. tjednu nakon prve doze dupilumaba i uz dozu od 200 mg i uz dozu od 300 mg, a održala su se do 24. tjedna u ispitivanju DRI12544 te do

52. tjedna u ispitivanju QUEST (vidjeti Sliku 3).

Slika 3: Srednja vrijednost promjene početne vrijednosti FEV1 (l) prije primjene bronhodilatatora tijekom vremena (podskupine s početnim brojem eozinofila ≥ 150 i

Tablica 19: Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna u ispitivanjima DRI12544 i QUEST (podskupine s početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl)

ap-vrijednost < 0,0001; bp-vrijednost = 0,0004; cp-vrijednost = 0,0008; dp-vrijednost = 0,0063;

ep-vrijednost < 0,0001 (sve stastistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); fnominalna

p-vrijednost < 0,0001

Tablica 20: Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna i 52. tjedna ispitivanja QUEST u podskupinama prema početnoj razini FeNO

anominalna p-vrijednost < 0,0001

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici kod astme

Unaprijed specificirana sekundarna mjera ishoda – stope bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-5 i AQLQ(S) analizirala se u 24. tjednu (DRI12544 i VENTURE) i 52. tjednu (QUEST, Tablica 21). Odgovor se definirao kao poboljšanje rezultata za 0,5 ili više bodova (ACQ-5 ima raspon od 0 do 6 bodova, a AQLQ(S) od 1 do 7 bodova). Poboljšanja ACQ-5 i AQLQ(S) rezultata opažena su već u

2. tjednu, a održala su se tijekom 24 tjedna u ispitivanju DRI12544 te tijekom 52 tjedna u ispitivanju

QUEST. Slični su rezultati opaženi i u ispitivanju VENTURE.

Ispitivanje smanjenja doze oralnih kortikosteroida (VENTURE)

U ispitivanju VENTURE ocjenjivao se učinak dupilumaba na smanjenje primjene oralnih kortikosteroida za terapiju održavanja. Početne značajke prikazane su u Tablici 16. Svi su bolesnici uzimali oralne kortikosteroide najmanje 6 mjeseci prije početka ispitivanja. Početna srednja vrijednost doze oralnih kortikosteroida iznosila je 11,75 mg u skupini koja je primala placebo te 10,75 mg u onoj koja je primala dupilumab.

U tom se 24-tjednom ispitivanju stopa egzacerbacija astme (koje su se definirale kao privremeno povećanje doze oralnih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana) smanjila za 59% u ispitanika koji su primali dupilumab u odnosu na one koji su primali placebo (godišnja stopa iznosila je 0,65 za dupilumab i 1,60 za placebo; omjer stopa: 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63]), dok je poboljšanje vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 24. tjedna bilo veće u ispitanika liječenih dupilumabom nego u onih koji su primali placebo (srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata za dupilumab u odnosu na placebo iznosila je 0,22 l [95% CI: 0,09 - 0,34 l]).

Učinci na plućnu funkciju, smanjenje doze oralnih steroida i smanjenje stope egzacerbacija bili su slični neovisno o početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2 (npr. eozinofila u krvi, FeNO). U ispitivanju VENTURE također su se ocjenjivali rezultati upitnika ACQ-5 i AQLQ(S), za koje su zabilježena poboljšanja slična onima u ispitivanju QUEST.

Rezultati za ispitivanje VENTURE prema početnim vrijednostima bioloških biljega prikazani su u Tablici 22.

a procjene dobivene modelom logističke regresije. b nominalna p-vrijednost < 0,0001

c nominalna p-vrijednost = 0,0001

d nominalna p-vrijednost = 0,0002

Dugoročni nastavak ispitivanja (TRAVERSE)

Dugoročna sigurnost dupilumaba u 2193 odraslih osoba i 89 adolescenata s umjerenom do teškom astmom, uključujući i 185 odraslih osoba s astmom ovisnom o oralnim kortikosterodima, koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima dupilumaba (DRI12544, QUEST i VENTURE), ocijenjena je u otvorenom nastavku ispitivanja (TRAVERSE) (vidjeti dio 4.8). Djelotvornost koja je mjerena kao sekundarna mjera ishoda, bila je slična rezultatima zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima i zadržana je do 96 tjedana. U odraslih osoba sa astmom ovisnom o oralnim kortikosteroidima, došlo je do održanog smanjenja ezgacerbacija i poboljšanja plućne funkcije do 96 tjedana unatoč smanjenju doze ili prekidu primjene oralnih kortikosteroida.

Pedijatrijsko ispitivanje (bolesnici u dobi od 6 do 11 godina; VOYAGE)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika ocjenjivale su se u 52-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (VOYAGE) provedenom u 408 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom koji su primali umjerenu ili visoku dozu IKS-a i još jedan lijek za terapiju održavanja ili samo visoku dozu IKS-a. Bolesnici su bili randomizirani za primanje dupilumaba (N=273) ili placeba u odgovarajućem obliku (N=135) svaki drugi tjedan, i to na temelju tjelesne težine (≤ 30 kg ili > 30 kg). Djelotvornost lijeka ocjenjivala se u populacijama s upalom tipa 2, koja se definirala kao razina eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb.

Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa teških egzacerbacija tijekom 52-tjednog placebom kontroliranog razdoblja, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena postotka predviđene vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su srednju vrijednost promjene početnog ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA rezultata te stope bolesnika s odgovorom prema tim upitnicima.

Demografske i početne značajke u ispitivanju VOYAGE navedene su u Tablici 23 u nastavku.

Tablica 23: Demografske i početne značajke u ispitivanju VOYAGE

IKS = inhalacijski kortikosteroid; FEV1 = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; ACQ-7-IA (engl. Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered) = upitnik o kontroli astme sa 7 pitanja koji ispunjava ispitivač; PAQLQ(S)-IA (engl. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities – Interviewer Administered) = upitnik o kvaliteti života djece s astmom sa standardiziranim aktivnostima koji

ispunjava ispitivač; AD = atopijski dermatitis; AR = alergijski rinitis; FeNO = frakcija izdahnutog dušikova

oksida

Dupilumab je u odnosu na placebo značajno smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija astme tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja u populaciji s upalom tipa 2 i populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl ili početne vrijednosti FeNO ≥ 20 ppb. U 12. tjednu opažena su klinički značajna poboljšanja postotka predviđenog FEV1 prije primjene bronhodilatatora. U 24. tjednu opažena su i poboljšanja ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA rezultata, koja su se održala do

52. tjedna. U 24. tjednu zabilježene su veće stope bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA u usporedbi s placebom. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju VOYAGE prikazani su u Tablici 24.

U populaciji s upalom tipa 2 srednja (LS) vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna iznosila je 0,22 l u skupini koja je primala dupilumab i 0,12 l u skupini koja je primala placebo, pri čemu je srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Učinak liječenja održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja, a srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo u 52. tjednu iznosila je 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24).

U populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl srednja (LS) vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna iznosila je 0,22 l u skupini koja je primala dupilumab i 0,12 l u skupini koja je primala placebo, pri čemu je srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17). Učinak liječenja održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja, a srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo u 52. tjednu iznosila je 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26).

U objema populacijama za primarnu analizu djelotvornosti došlo je do brzog poboljšanja forsiranog izdisajnog protoka pri 25 - 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced expiratory flow at

25 - 75% FVC, FEF25-75%) i omjera FEV1/FVC (razlika je opažena već u 2. tjednu), a taj se učinak održao tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja (vidjeti Tablicu 24).

Tablica 24: Stopa teških egzacerbacija, srednja vrijednost promjene FEV1 od početka ispitivanja i stopa bolesnika s

odgovorom prema upitnicima ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA u ispitivanju VOYAGE

Značajna poboljšanja postotka predviđene vrijednosti FEV1 zabilježena su već u 2. tjednu i održala su

se sve do 52. tjedna ispitivanja VOYAGE.

Poboljšanja postotka predviđene vrijednosti FEV1 tijekom vremena u ispitivanju VOYAGE prikazana su na Slici 4.

Slika 4: Srednja vrijednost promjene početnog postotka predviđene vrijednosti FEV1 (l) prije primjene bronhodilatatora tijekom vremena u ispitivanju VOYAGE (početna vrijednost eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb, početna vrijednost eozinofila u krvi

U populaciji s upalom tipa 2 iz ispitivanja VOYAGE srednja vrijednost ukupnog godišnjeg broja ciklusa liječenja sistemskim kortikosteroidima zbog astme smanjila se za 59,3% u odnosu na placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] naspram 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). U populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl srednja vrijednost ukupnog godišnjeg broja ciklusa liječenja sistemskim kortikosteroidima zbog astme smanjila se za 66,0% u odnosu na placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] naspram 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]).

Dupilumab je i u populaciji s upalom tipa 2 i u onoj s početnim brojem eozinofila u krvi

≥ 300 stanica/μl u 52. tjednu poboljšao cjelokupno zdravstveno stanje mjereno vizualnom analognom skalom Europskog upitnika o kvaliteti života za pedijatrijske bolesnike koji obuhvaća 5 domena (engl. European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale, EQ-VAS); srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila je 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) odnosno 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43).

Dupilumab je i u populaciji s upalom tipa 2 i u onoj s početnim brojem eozinofila u krvi

≥ 300 stanica/μl u 52. tjednu smanjio utjecaj astme pedijatrijskih bolesnika na kvalitetu života njihovih njegovatelja mjerenu Upitnikom o kvaliteti života za njegovatelje djece s astmom (engl. Paediatric

Asthma Caregiver’s Quality Of Life Questionnaire, PACQLQ); srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila je 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72), odnosno 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79).

Dugoročni nastavak ispitivanja (EXCURSION)

Djelotvornost dupilumaba, mjerena kao sekundarna mjera ishoda, ocijenjena je u 365 pedijatrijskih bolesnika s astmom (od 6 do 11 godina) u dugoročnom nastavku ispitivanja (EXCURSION). Došlo je do održanog smanjenja egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju i/ili posjete hitnoj službi i smanjenja izloženosti sistemskim oralnim kortikosteroidima. Održana poboljšanja plućne funkcije uočena su kroz više parametara uključujući postotak predviđenog FEV1, postotak predviđenog FVC, omjer FEV1/FVC i postotak predviđenog FEF 25-75%. Nadalje, do završetka ispitivanja EXCURSION 75% bolesnika postiglo je i/ili održalo normalnu plućnu funkciju s postotkom

predviđenog FEV1 prije primjene bronhodilatatora > 80%. Djelotvornost je održana tijekom kumulativnog trajanja liječenja do 104 tjedna (VOYAGE i EXCURSION).

Ispitivanje djelotvornosti nakon stavljanja lijeka u promet (VESTIGE)

Djelotvornost dupilumaba ocijenjena je u 109 odraslih bolesnika s astmom koji su imali broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/µl i FeNO ≥ 25 ppb te su zahtijevali redovitu primjenu umjerenih do visokih doza inhalacijskih kortikosteroida uz dodatni lijek za terapiju održavanja u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, međunarodnom ispitivanju faze 4 (VESTIGE).

Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali dupilumab u dozi od 300 mg svaka dva tjedna (nakon početne doze od 600 mg na Dan 1) ili placebo.

Primarna mjera ishoda ispitivanja VESTIGE bila je udio bolesnika koji su postigli FeNO < 25 ppb u

24. tjednu.

U ovom 24-tjednom ispitivanju prosječna dob je iznosila 50,4 godine, 62,4% bolesnika su bile žene i 89,9% su bili bijelci. Srednja vrijednost FeNO (ppb) na početku ispitivanja iznosila je 52,7 za placebo i 63,1 za dupilumab, dok je srednja vrijednost broja eozinofila (stanica/µl) na početku ispitivanja iznosila 603,1 u skupini koja je primala placebo i 582,0 u skupini koja je primala dupilumab.

Veći udio bolesnika liječenih dupilumabom u dozi od 300 mg svaka 2 tjedna postigao je vrijednost FeNO < 25 ppb u 24. tjednu u usporedbi s placebom (56,9 naspram 10,8; omjer izgleda: 9,81[3,13; 30,82]). U skupini koja je primala dupilumab zabilježen je 41 bolesnik s odgovorom na liječenje, a u skupini koja je primala placebo njih 4, uz razliku u ishodu liječenja od 46,1%.

Klinička djelotvornost kod kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom

Razvojni program lijeka kod kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom uključivao je dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja s paralelnim skupinama (SINUS-24 i SINUS-52) sa 724 bolesnika u dobi od 18 ili više godina na osnovnoj terapiji intranazalnim kortikosteroidima. U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s teškim kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom unatoč prethodnoj sinonazalnoj operaciji ili liječenju sistemskim kortikosterodima u posljednje 2 godine, odnosno ako nisu bili kandidati za primjenu sistemskih kortikosteroida. „Rescue“ terapija za hitno ublažavanje simptoma pomoću sistemskih kortikosteroida ili operacije bila je dozvoljena tijekom ispitivanja, prema odluci ispitivača. Svi bolesnici su imali znakove zasjenjenja sinusa na CT snimci bodovanoj prema Lund MacKay (LMK) sustavu te je 73% do 90% bolesnika imalo zasjenjenje svih sinusa. Bolesnici su bili stratificirani na temelju prethodnih operacija i istodobne astme/bolesti dišnog sustava koju pogoršavaju nesteroidni protuupalni lijekovi (engl. nonsteroidal anti inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).

Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatu bilateralne endoskopije nazalnih polipa (engl. nasal polyps score, NPS) prema procjeni središnjih zaslijepljenih procjenitelja, te promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatu začepljenja/opstrukcije nosa (engl. nasal congestion, NC) mjerena kroz 28 dana, koju su procijenili bolesnici vođenjem dnevnika. Za rezultat bilateralne endoskopije nazalnih polipa (NPS), polipi sa svake strane nosa bili su ocijenjeni na kategoričkoj skali (0 = bez polipa; 1= mali polipi u srednjem nosnom hodniku koji ne dosežu ispod donje granice srednje nosne školjke; 2 = polipi koji dosežu ispod donje granice srednje nosne školjke; 3 = veliki polipi koji dosežu do donje granice donje nosne školjke ili polipi koji se nalaze medijalno u odnosu na srednju nosnu školjku; 4 = veliki polipi koji uzrokuju potpunu opstrukciju donje nosne šupljine). Ukupan rezultat bio je zbroj rezultata za lijevu i desnu stranu. Ispitanici su svakodnevno ocjenjivali začepljenje nosa na kategoričkoj ljestvici težine od 0 do 3 (0 = bez simptoma; 1 = blagi simptomi; 2 = umjereni simptomi; 3 = teški simptomi).

Demografske i početne značajke ovih dvaju ispitivanja prikazane su u Tablici 25 u nastavku.

^a viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti osim u slučaju UPSIT-a gdje viši rezultati ukazuju na manju težinu bolesti; SD = standardna devijacija; NPS = rezultat nazalnih polipa; UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Sveučilištu u Pennsylvaniji; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; VAS = vizualna analogna skala; FEV1 = Forsirani izdisajni volumen u prvoj sekundi; ACQ-6 = Upitnik o kontroli astme sa 6 pitanja; NSAID-ERD = bolest dišnog sustava koju pogoršavaju acetilsalicilatna kiselina/nesteroidni protuupalni lijekovi.

Klinički odgovor (SINUS-24 i SINUS-52)

Rezultati primarnih i sekundarnih mjera ishoda u ispitivanjima kod kroničnog rinosinuitisa s nazalnim

polipima prikazani su u Tablici 26.

Smanjenje rezultata ukazuje na poboljšanje, osim za UPSIT, gdje povećanje ukazuje na poboljšanje. Ukupan rezultat simptoma je složena mjera težine bolesti koja se sastoji od sume svakodnevnih simptoma nazalne kongestije, gubitka osjeta njuha te prednje/stražnje rinoreje.

NC = nazalna kongestija; NPS = rezultat nazalnih polipa; LMK = ukupni rezultat CT snimke sinusa prema Lund-MacKay sustavu; UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Sveučilištu u Pennsylvaniji; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; TSS = ukupan rezultat simptoma; VAS = vizualna analogna skala za rinosinuitis

(sve p-vrijednosti su < 0,0001 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost);

nominalno za VAS)

Rezultati ispitivanja SINUS-52 u 52. tjednu navedeni su u Tablici 27.

Smanjenje rezultata ukazuje na poboljšanje, osim za UPSIT, gdje povećanje ukazuje na poboljšanje. Ukupan rezultat simptoma je složena mjera težine bolesti koja se sastoji od sume svakodnevnih simptoma nazalne kongestije, gubitka osjeta njuha te prednje/stražnje rinoreje.

NC = nazalna kongestija; NPS = rezultat nazalnih polipa; LMK = ukupni rezultat CT snimke sinusa prema Lund-MacKay sustavu; UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Sveučilištu u Pennsylvaniji; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; TSS = ukupan rezultat simptoma; VAS = vizualna analogna skala za rinosinuitis

(^ap-vrijednost < 0,0001 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); ^bnominalna p-vrijednost < 0,0001

U ispitivanju SINUS-24, primijećena je statistički i klinički značajna djelotvornost u vidu poboljšanja vrijednosti NPS rezultata u 24. tjednu dobivenih bilateralnom endoskopijom. U razdoblju nakon liječenja, kada bolesnici nisu primali dupilumab, učinak liječenja se s vremenom smanjivao (vidjeti Sliku 5a). Slični rezultati su također primijećeni u ispitivanju SINUS-52 i u 24. tjednu i u 52. tjednu liječenja, s progresivnim poboljšanjem tijekom vremena (vidjeti Sliku 5b).

U oba ispitivanja, značajno poboljšanje nazalne kongestije i smanjenje svakodnevnog gubitka osjeta njuha zapaženi su već pri prvoj procjeni u 4. tjednu. LS srednja vrijednost razlike nazalne kongestije u

4. tjednu u skupini koja je primala dupilumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo iznosila je

–0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) u ispitivanju SINUS-24 odnosno -0,37 (95% CI: -0,46 -0,27) u

ispitivanju SINUS-52. LS srednja vrijednost razlike u gubitku njuha u 4. tjednu u skupini koja je primala dupilumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo iznosila je -0,34 (95% CI: -0,44; - 0,25) u ispitivanju SINUS-24 odnosno -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) u ispitivanju SINUS-52.

U ispitivanjima SINUS-24 i SINUS-52 primijećeno je smanjenje udjela bolesnika s anosmijom. Na početku ispitivanja, 74% do 79% bolesnika imalo je anosmiju, koja je smanjena na 24% u ispitivanju SINUS-24 i na 30% u ispitivanju SINUS-52 u 24. tjednu, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo u kojoj nije bilo promjene. Poboljšanje vršnog udisajnog nosnog protoka primijećeno je u

24.tjednu ispitivanja SINUS-24 i ispitivanja SINUS-52. LS srednja vrijednost razlike u skupini koja je primala dupilumab bila je 40,4 L/min (95%CI: 30,4; 50,4) u odnosu na skupinu koja je primala placebo gdje je bila 36,6 L/min (95%CI: 28,0; 45,3).

U bolesnika s početnim rezultatom VAS > 7 za rinosinuitis, veći postotak bolesnika je dosegnuo VAS ≤ 7 u skupini koja je primala dupilumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo (83,3% u odnosu na 39,4% u ispitivanju SINUS-24 te 75,0% u odnosu na 39,3% u ispitivanju SINUS-52) u 24. tjednu.

U unaprijed definiranoj skupnoj analizi dvaju ispitivanja s prilagođavanjem zbog multipliciteta, liječenje sa dupilumabom je dovelo do značajnog smanjenja primjene sistemskih kortikosteroida i potrebe za sino-nazalnom operacijom u odnosu na placebo (HR 0,24; 95% CI: 0,17, 0,35) (vidjeti Sliku 6). Udio bolesnika kod kojih su bili potrebni sistemski kortikosteroidi smanjen je za 74% (HR=0,26; 95% CI:0,18; 0,38). Ukupan broj ciklusa liječenja sistemskim kortikosteroidima tijekom godine smanjen je za 75% (RR=0,25; 95% CI: 0,17; 0,37). Srednja pojedinačna godišnja ukupno propisana doza sistemskih kortikosteroida (u mg) tijekom razdoblja liječenja bila je 71% niža u udruženoj skupini koja je primala dupilumab u odnosu na udruženu skupinu koja je primala placebo (60,5 [531,3] mg odnosno 209,5 [497,2] mg). Udio bolesnika kod kojih je bila potrebna operacija smanjen je za 83% (HR=0,17; 95% CI: 0,07; 0,46).

Učinci dupilumaba na primarne mjere ishoda NPS i nazalne kongestije te ključnu sekundarnu mjeru ishoda rezultat CT snimke sinusa prema LMK sustavu bili su slični u bolesnika s prethodnom operacijom i u bolesnika bez prethodne operacije.

U bolesnika s istodobnom astmom, primijećena su značajna poboljšanja u FEV1 i ACQ-6 u 24. tjednu ispitivanja, neovisno o početnim razinama eozinofila u krvi. Udružena LS srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost FEV1 u 24. tjednu za dupilumab 300 mg svaka dva tjedna iznosila je 0,14 naspram –0,07 L za placebo, s razlikom od 0,21 L (95% CI: 0,13; 0,29). Također, poboljšanja FEV1 zabilježena su u prvoj procjeni od početka ispitivanja, u 8. tjednu u ispitivanju SINUS-24 i 4. tjednu u ispitivanju SINUS-52. Poboljšanje u ACQ-6 rezultatu u bolesnika s istodobnom astmom bilo je primijećeno u oba ispitivanja. Odgovor je bio definiran kao poboljšanje rezultata za 0,5 ili više. LS srednja vrijednost razlike u skupini koja je primala dupilumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo u 24. tjednu iznosila je -0,76 (95% CI: -1,00; -0,51) u ispitivanju SINUS-24 i -0,94 (95%

CI: -1,19; -0,69) u ispitivanju SINUS-52.

Stopa bolesnika s ACQ-6 odgovorom u 24. tjednu ispitivanja SINUS-24 u skupini koja je primala dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna iznosila je 56% odnosno 28% u skupini koja je primala placebo (omjer izgleda 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Stopa bolesnika s ACQ-6 odgovorom u 52. tjednu ispitivanja SINUS-52 u skupini koja je primala dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna iznosila je 46% odnosno 14% u skupini koja je primala placebo (omjer izgleda 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90).

U bolesnika s bolesti dišnog sustava koju pogoršavaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID-ERD), učinci dupilumaba na primarne mjere ishoda, NPS i NC te ključnu sekundarnu mjeru ishoda rezultat CT snimke sinusa prema LMK sustavu odgovarali su onima primijećenima u ukupnoj populaciji s kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom.

Klinička djelotvornost kod nodularnog pruriga

Razvojni program nodularnog pruriga uključivao je dva 24-tjedna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja s paralelnim skupinama (PRIME i PRIME2) u 311 bolesnika u dobi od 18 ili više godina s umjerenim do teškim nodularnim prurigom, definiranim kao jaki svrbež (na brojčanoj ljestvici najgoreg svrbeža (engl. Worst Itch-Numeric Rating Scale, WI-NRS)

≥ 7 na ljestvici od 0 do 10) i više od ili jednako 20 nodularnih lezija, čija bolest nije bila adekvatno

kontrolirana topikalnim terapijama na recept ili kada te terapije nisu bile preporučene. U ispitivanjima PRIME i PRIME2 ocijenjen je učinak dupilumaba na poboljšanje svrbeža, kao i njegov učinak na lezije nodularnog pruriga, dermatološki indeks kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Indeks, DLQI), bolničku ljestvicu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) i bol u koži.

U ova dva ispitivanja, bolesnici su primali ili supkutano dupilumab od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) prvog dana, nakon čega je slijedilo 300 mg jednom svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna, ili odgovarajući placebo.

U tim ispitivanjima srednja vrijednost dobi bila je 49,5 godina, medijan tjelesne težine 71,3 kg, 65,3% bolesnika bile su žene, 56,6% bijelci, 6,1% crnci i 34,1% Azijati. Na početku, srednja vrijednost

WI-NRS bila je 8,5, 66,3% bolesnika imalo je 20 do 100 nodula (umjereno), 33,7% imalo je više od 100 nodula (teško), 99,7% primalo je prethodno topikalne terapije, 12,5% primalo je prethodno sistemske kortikosteroide, 20,6% primalo je prethodno sistemske nesteroidne imunosupresive i 4,5% prethodno gabapentinoide. Jedanaest posto bolesnika uzimalo je stabilne doze antidepresiva na početku i upućeni su da nastave uzimati te lijekove tijekom ispitivanja. 43,4 % imalo je povijest atopije (definirane kao povijest bolesti atopijskog dermatitisa, alergijskog rinitisa/rinokonjunktivitisa, astme ili alergije na hranu).

WI-NRS se sastoji od jedne stavke, ocijenjene na ljestvici od 0 ("bez svrbeža") do 10 ("najgori zamisliv svrbež"). Sudionici su zamoljeni da ocijene intenzitet svog najgoreg pruritusa (svrbeža) u posljednja 24 sata pomoću ove ljestvice. IGA PN-S (engl. Investigator’s Global Assessment of Prurigo Nodularis Stage) je ljestvica koja mjeri približan broj nodula koristeći ljestvicu od 5 stupnjeva od 0 (čisto) do 4 (ozbiljno).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika s poboljšanjem (smanjenjem) WI-NRS-a za ≥ 4. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su udio sudionika s IGA PN-S 0 ili 1 (ekvivalent 0-5 nodula).

Rezultati djelotvornosti za PRIME i PRIME2 prikazani su u Tablici 28 i na Slikama 7 i 8.

a Nije prilagođeno za višestrukost u ispitivanju PRIME.

b Za ispitanike koji su ranije primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatralo se da su bili bez odgovora.

c Ispitanicima koji su ranije primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili su je prekinuli zbog nedostatka djelotvornosti pripisana su najlošija opažanja; ostali podaci koji su nedostajali pripisani su korištenjem višestrukosti.

SE = sekundarna mjera ishoda

Početak djelovanja, prema promjeni u odnosu na početnu vrijednost WI-NRS-a, definiran kao prva vremenska točka u kojoj je razlika u odnosu na placebo bila i ostala značajna (nominalni p < 0,05) u tjednom prosjeku dnevnog WI-NRS-a, primijećen je već u 3. tjednu u PRIME-u (Slika 7a) i u 4. tjednu u PRIME2 (Slika 7b).

Slika 7a. PRIME Slika 7b. PRIME2

Veći udio bolesnika doživio je poboljšanja WI NRS za ≥ 4 boda od početne vrijednosti do 4. i 11. tjedna u skupini koja je primala dupilumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo u ispitivanjima PRIME (Slika 8a nominalni p < 0,007) odnosno PRIME2 (Slika 8b nominalni

p < 0,013), i ta je razlika ostala značajna tijekom cijelog razdoblja liječenja.

Slika 8a. PRIME Slika 8b. PRIME2

Učinci liječenja u podskupinama (dob, spol, sa ili bez povijesti bolesti atopije i osnovno liječenje, uključujući imunosupresive) u ispitivanjima PRIME i PRIME2 bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Nakon što je liječenje prekinuto nakon 24 tjedna, bilo je naznaka povratka znakova i simptoma unutar 12-tjednog razdoblja praćenja.

Klinička djelotvornost kod eozinofilnog ezofagitisa

Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 12 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom

Razvojni program eozinofilnog ezofagitisa uključivao je trodijelni protokol do 52. tjedna (TREET) koji se sastojao od dva odvojeno randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana, 24-tjedna ispitivanja (TREET dio A i TREET dio B) s paralelnim skupinama, nakon čega je slijedio 28-tjedni produžetak ispitivanja aktivnog liječenja (TREET C) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, isključujući bolesnike tjelesne težine < 40 kg. U TREET dijelovima A i B, svi uključeni bolesnici su prije uključivanja morali su imati neuspješnu

konvencionalnu terapiju (inhibitorima protonske pumpe), 74% je liječeno drugom konvencionalnom terapijom (progutanim topikalnim kortikosteroidima). U TREET dijelu B, 49% bolesnika nije bilo dovoljno dobro kontrolirano, nisu podnosili ili su imali kontraindikaciju za liječenje progutanim topikalnim kortikosteroidima. U oba dijela, bolesnici su morali imati ≥15 intraepitelnih eozinofila po polju velike snage nakon najmanje 8-tjednog ciklusa liječenja visokim dozama inhibitora protonske pumpe (IPP) bilo prije ili tijekom razdoblja probira i rezultata upitnika o simptomima disfagije (engl. Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 na ljestvici od 0 do 84. Bolesnici su bili stratificirani na temelju dobi u vrijeme posjete probira (12 do 17 godina u odnosu na 18 godina i starije) i uporabe IPP-a pri randomizaciji. Prvo je proveden dio A TREET-a. TREET dio B otvoren je nakon završenog uključivanja u TREET dio A. Bolesnici koji su završili 24 tjedno dvostruko slijepo razdoblje liječenja u dijelovima A ili B dobili su mogućnost da se uključe u 28-tjedni produžetak ispitivanja aktivnog liječenja (TREET dio C).

U dijelu A, ukupno 81 bolesnik, od kojih je 61 bio odrasla osoba, a 20 pedijatrijski bolesnici u dobi od 12 do 17 godina, randomizirani su da primaju ili 300 mg dupilumaba svaki tjedan (N=42) ili placebo (N=39). U dijelu B, ukupno 240 bolesnika, od kojih je 161 bio odrasa osoba, a79 pedijatrijski bolesnici u dobi od 12 do 17 godina, randomizirano je da prima ili 300 mg dupilumaba svaki tjedan (N=80), 300 mg dupilumaba svaki drugi tjedan (N=81; režim doziranja od 300 mg svaki drugi tjedan nije odobren za eozinofilni ezofagitis) ili placebo (N=79). U dijelu C, svi bolesnici koji su prethodno sudjelovali u dijelu A primali su 300 mg dupilumaba (N=77) svaki tjedan. Od bolesnika koji su prethodno sudjelovali u dijelu B, 111 je primalo dupilumab 300 mg svaki tjedan u dijelu C. Terapija za hitno ublažavanje simptoma sa sistemskim i/ili progutanim topikalnim kortikosteroidima ili hitnom dilatacijom jednjaka bili su dopušteni tijekom ispitivanja prema odluci istraživača.

U dijelu A, ukupno 74,1% uključenih bolesnika imalo je anamnezu prethodne uporabe progutanih topikalnih kortikosteroida za liječenje eozinofilnog ezofagitisa, a 43,2% imalo je anamnezu prethodne dilatacije jednjaka. U dijelu B, ukupno 73,3% uključenih bolesnika imalo je anamnezu prethodne uporabe progutanih topikalnih kortikosteroida za liječenje eozinofilnog ezofagitisa, a 35,4% imalo je anamnezu prethodne dilatacije jednjaka.

Ko-primarni ishodi djelotvornosti u oba ispitivanja bili su udio bolesnika koji su postigli histološku remisiju definiranu kao vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od ≤ 6 eozinofila po polju velike snage u 24. tjednu i apsolutna promjena u DSQ rezultatu koji su prijavili bolesnici od početne vrijednosti do 24. tjedna. Sekundarni ishodi uključivali su promjenu u odnosu na početnu vrijednost u sljedećem: postotna promjena u vršnom broju intraepitelnih eozinofila u jednjaku (eozinofila po polju velike snage), apsolutna promjena u srednjoj vrijednosti stupnja iz Histološkog sustava bodovanja (engl. Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), apsolutna promjena u srednjoj vrijednosti faze iz EoEHSS-a, apsolutna promjena u endoskopskom referentnom sustavu bodovanja EoE-Endoscopic Reference Score (engl. Eosinophilic Esophagitis - Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) i udio bolesnika koji postižu vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka <15 eozinofila po polju velike snage.

Demografske i osnovne značajke ispitivanja TREET, dijelova A i B, navedene su u Tablici 29.

aViši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti

SD = standardna devijacija

Rezultati za ispitivanje TREET dijelovi A i B prikazani su u Tablici 30.

aUkupni dvotjedni DSQ rezultati u rasponu od 0 do 84; viši rezultati ukazuju na veću učestalost i težinu disfagije bEoEHSS rezultati u rasponu od 0 do 3; viši rezultati ukazuju na veću težinu i opseg histoloških abnormalnosti cEoE-EREFS ukupni rezultati u rasponu od 0 do 18; viši rezultati ukazuju na lošije endoskopske nalaze upale i remodeliranja

dLS srednja razlika za kontinuirane ishode i apsolutna razlika u razmjerima za kategoričke ishode

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata

Rezultati djelotvornosti za ko-primarne i ključne sekundarne ishode u podskupini koja je prethodno progutala topikalne kortikosteroide i u bolesnika koji njima nisu bili dovoljno dobro kontrolirani, koji ih nisu podnosili ili kod kojih su bili kontraindicirani, bili su u skladu s ukupnom populacijom.

U dijelovima A i B, veći udio bolesnika randomiziranih na dupilumab postigao je histološku remisiju (vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka ≤ 6 eozinofila po polju velike snage) u usporedbi s placebom. Udio bolesnika s histološkom remisijom uočenom nakon 24 tjedna liječenja u dijelovima A i B održan je 52 tjedna u dijelu C. Slično, ostala histološka i endoskopska poboljšanja održala su se kroz 52 tjedna.

Liječenje dupilumabom također je rezultiralo značajnim poboljšanjem srednje promjene LS DSQ rezultata u usporedbi s placebom već u 4. tjednu i održalo se do 24. tjedna. Djelotvornost u dijelu C bila je slična rezultatima uočenim u dijelovima A i B, uz kontinuirano poboljšanje DSQ do 52. tjedna (TREET dijelovi A i C, Slika 9 i TREET dijelovi B i C Slika 10).

U skladu s poboljšanjem ukupnog DSQ rezultata u ispitivanju TREET, dijelovima A i B, nominalno značajna poboljšanja primijećena su u 24. tjednu u odnosu na placebo u boli povezanoj s disfagijom (DSQ rezultat za bol), kvaliteti života povezanoj sa zdravljem kod eozinofilnog ezofagitisa (EoE Impact Questionnaire, EoE-IQ) i učestalosti drugih simptoma koji nisu simptomi disfagije (EoE Symptom Questionnaire, EoE-SQ).

Pedijatrijski bolesnici s eozinofilnim ezofagitisom u dobi od 1 do 11 godina

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba procijenjena je u pedijatrijskih bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom u dobi od 1 do 11 godina u ispitivanju podijeljenom u dva dijela koje je trajalo do 52 tjedna (EoE KIDS dio A i dio B). Svi uključeni bolesnici morali su imati neuspješnu konvencionalnu terapiju (inhibitorima protonske pumpe), 77,5% je liječeno drugom konvencionalnom terapijom (progutanim topikalnim kortikosteroidima) prije uključivanja, a 53,5% bolesnika nije bilo dovoljno dobro kontrolirano, nisu podnosili ili su imali kontraindikaciju za liječenje progutanim topikalnim kortikosteroidima. Prikladni bolesnici su morali imati ≥ 15 intraepitelnih eozinofila po polju velike snage unatoč liječenju inhibitorom protonske pumpe (IPP) bilo prije ili tijekom razdoblja probira, kao i znakove i simptome eozinofilnog ezofagitisa u povijesti bolesti. Dio A bio je 16-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje s paralelnim skupinama. Dio B bio je produljeno razdoblje aktivnog liječenja koje je procjenjivalo režime dupilumaba tijekom dodatnih 36 tjedana.

U dijelu A procjenjivao se dupilumab naspram odgovarajućeg placeba uz režime doziranja temeljene

na tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna) i

≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna)). Preporučeni režim doziranja dupilumaba za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 11 godina tjelesne težine ≥ 40 kg (300 mg jednom tjedno) odabran je temeljem simulacija s modelom populacijske farmakokinetike kako bi se uskladila izlaganja odraslih i

pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom koji su primali 300 mg jednom tjedno, za koje su opažene histološka i simptomska djelotvornost [vidjeti dijelove 5.1 i 5.2].

Ukupno je 71 bolesnik bio uključen u dio A. Srednja vrijednost dobi bila je 7 godina (raspon od 1 do 11 godina), medijan tjelesne težine bio je 24,8 kg, 74,6% bolesnika bilo je muškog spola, 87,3% bili su bijelci, 9,9% bili su crnci, a 1,4% Azijati. Ukupno 55 bolesnika iz dijela A nastavilo je u dijelu B.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u dijelu A bila je udio bolesnika koji su postigli histološku remisiju definiranu kao vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od ≤ 6 eozinofila po polju velike snage u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od < 15 eozinofila po polju velike snage i promjenu u odnosu na početnu vrijednost u sljedećem: vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka (eozinofila po polju velike snage), apsolutna promjena srednje vrijednosti stupnja prema histološkom sustavu bodovanja kod eozinofilnog ezofagitisa (engl. Eosinophilic Esophagitis Histologic Scoring System, EoEHSS), apsolutna promjena srednje vrijednosti stadija prema EoEHSS-u i apsolutna promjena vrijednosti prema endoskopskom referentnom sustavu bodovanja kod eozinofilnog ezofagitisa (engl. Eosinophilic Esophagitis Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Utjecaj na znakove eozinofilnog ezofagitisa mjeren je putem izvještaja promatrača; upitnik o znakovima/simptomima eozinofilnog ezofagitisa za djecu - skrbnik (engl. Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) procijenio je udio dana s jednim ili više znakova eozinofilnog ezofagitisa, a ljestvica bodovanja simptoma eozinofilnog ezofagitisa za djecu (engl. Pediatric Eozinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) procijenila je učestalost i ozbiljnost znakova eozinofilnog ezofagitisa.

Rezultati djelotvornosti za dio A prikazani su u Tablici 31 i u nastavku.

a DUPIXENT je procijenjen u višeslojnim režimima doziranja na temelju tjelesne težine: ≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna) i ≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna).

b Za histološku remisiju, razlika u postocima procjenjuje se pomoću Mantel-Haenszel metode, prilagođavajući se za početnu

skupinu prema tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do < 30 kg i ≥ 30 do < 60 kg).

c Razlika u apsolutnoj promjeni ili postotnoj promjeni procjenjuje se korištenjem ANCOVA modela s početnim mjerenjem kao kovarijatom, a liječenjem i početnom skupinom prema tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do < 30 kg i ≥ 30 do < 60 kg) kao fiksnim čimbenicima.

d EoEHSS rezultati u rasponu od 0 do 3; viši rezultati ukazuju na veću težinu i opseg histoloških abnormalnosti.

e Ukupni rezultati EoE-EREFS-a u rasponu od 0 do 18; viši rezultati ukazuju na lošije endoskopske nalaze upale i

remodeliranja.

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata

U dijelu A, veći udio bolesnika randomiziranih na dupilumab postigao je histološku remisiju (vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka ≤ 6 eozinofila po polju velike snage) u odnosu na placebo. Udio ispitanika s histološkom remisijom uočen nakon 16 tjedana liječenja u dijelu A održan je 52 tjedna u dijelu B.

Numeričko poboljšanje udjela dana s 1 ili više znakova eozinofilnog ezofagitisa (PESQ-C) primijećeno je nakon 16 tjedana liječenja dupilumabom u dijelu A i održano je 52 tjedna u dijelu B.

Nominalno značajno poboljšanje u učestalosti i ozbiljnosti znakova eozinofilnog ezofagitisa (PEESS-skrbnik) primijećeno je nakon 16 tjedana liječenja u dijelu A. PEESS-skrbnik nije mjeren u dijelu B.

Klinička djelotvornost u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti (KOPB)

Program liječenja kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) uključivao je dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama (BOREAS i NOTUS) u trajanju od 52 tjedna u koja je bilo uključeno ukupno 1874 odraslih bolesnika s KOPB-om za procjenu dupilumaba kao dodatka terapiji održavanja.

Oba su ispitivanja uključila bolesnike s dijagnozom KOPB-a s umjerenim do teškim ograničenjem protoka zraka (omjer FEV1/FVC < 0,7 nakon bronhodilatatora i FEV1 od 30% do 70% predviđenog nakon bronhodilatatora), kroničnim produktivnim kašljem tijekom najmanje 3 mjeseca u prethodnoj godini i minimalnim brojem eozinofila u krvi od 300 stanica/μl pri probiru. Bolesnici su bili nekontrolirani s rezultatom dispneje ≥ 2 (raspon 0 – 4) prema Medicinskom istraživačkom vijeću (engl. Medical Research Council, MRC) i poviješću od najmanje 2 umjerene egzacerbacije ili 1 teške egzacerbacije u prethodnoj godini unatoč primanju trostruke terapije održavanja koja se sastojala od dugodjelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodjelujućeg beta agonista (LABA) i inhalacijskog kortikosteroida (IKS). Bolesnicima je bilo dopušteno primati terapiju održavanja koja se sastojala od LAMA i LABA, ako IKS nije bio prikladan. Egzacerbacije su bile definirane kao

umjerene ako je bilo potrebno liječenje sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili teške ako su završile hospitalizacijom ili promatranjem duljem od 24 sata u hitnoj službi ili ustanovi hitne skrbi.

U oba ispitivanja bolesnici su randomizirani da primaju dupilumab od 300 mg svaka dva tjedna ili placebo uz svoju osnovnu terapiju održavanja tijekom 52 tjedna.

U oba ispitivanja, primarna mjera ishoda bila je anualizirana stopa umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna. Sekundarne mjere ishoda uključivale su promjenu u ^{odnosu na početnu vrijednost FEV}1 ^{prije bronhodilatatora u cjelokupnoj populaciji i u podskupini} bolesnika s početnom vrijednošću FeNO ≥ 20 ppb u 12. i 52. tjednu, promjenu u odnosu na početnu vrijednost po respiratornom upitniku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) u 52. tjednu, i anualiziranu stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a u podskupini bolesnika s početnom vrijednošću FeNO ≥ 20 ppb tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja.

Demografske i osnovne značajke ispitivanja BOREAS i NOTUS navedene su u Tablici 32.

IKS = inhalacijski kortikosteroid; LAMA = dugodjelujući muskarinski antagonist; LABA = dugodjelujući beta agonist, FEV1 = forsirani izdisajni volumen u prvoj sekundi; FVC = forsirani vitalni kapacitet; FeNO = udio izdahnutog dušikova oksida; BODE = indeks tjelesne mase, opstrukcija protoka zraka, dispneja, sposobnost vježbanja

a Egzacerbacije liječene sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima

b Pogoršanja koja zahtijevaju hospitalizaciju ili promatranje dulje od 24 sata u hitnoj službi ili ustanovi za hitnu

skrb

c U ispitivanju BOREAS 0,5% sudionika bili su crnci, a 14,3% Azijati. U ispitivanju NOTUS 1,3% sudionika bili su crnci, a 1,1% Azijati

Egzacerbacije

U oba ispitivanja, dupilumab je pokazao statistički značajno smanjenje anualizirane stope umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na placebo kada je dodan osnovnoj terapiji održavanja (vidjeti Tablicu 33).

a Egzacerbacije liječene sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima

b Egzacerbacije koje zahtijevaju hospitalizaciju ili promatranje > 24 sata u hitnoj službi/ustanovi za hitnu skrb ili

rezultiraju smrću

c p vrijednost = 0,0005

d p vrijednost = 0,0002

e Analiza komponente primarne mjere ishoda nije prilagođena za višestrukost

U oba ispitivanja, kumulativna srednja vrijednost broja umjerenih ili teških egzacerbacija uočenih tijekom 52 tjedna bila je niža u bolesnika koji su primali dupilumab u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti slike 11a i 11b).

Slika 11a. BOREAS Slika 11b. NOTUS

Vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije KOPB-a bilo je dulje kod bolesnika koji su primali dupilumab u odnosu na one koji su primali placebo u ispitivanjima BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) i NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889).

U analizi podskupina bolesnika s višom početnom vrijednošću FeNO (≥ 20 ppb) u ispitivanju BOREAS (N = 383), liječenje dupilumabom statistički je značajno smanjilo anualiziranu stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na placebo (omjer stope: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p = 0,005). U ispitivanju NOTUS liječenje dupilumabom pokazalo je nominalno značajno smanjenje anualizirane stope umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a u podskupini bolesnika s višom početnom vrijednošću FeNO (≥ 20 ppb) (N = 355) u odnosu na placebo (omjer stope: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p < 0,0001).

Smanjenje anualizirane stope umjerenih ili teških egzacerbacija primijećeno je u svim unaprijed definiranim podskupinama uključujući dob, spol, rasu, pušački status, broj eozinofila u krvi, broj egzacerbacija u prethodnoj godini (≤ 2, 3 i ≥ 4), visoku doza IKS-a na početku i početni postotak predviđenog FEV1 nakon bronhodilatatora (< 50%, ≥ 50%). U bolesnika s emfizemom, smanjenje stope umjerenih ili teških egzacerbacija bilo je konzistentno s onim u cjelokupnoj populaciji.

Funkcija pluća

U oba ispitivanja, dupilumab je pokazao statistički značajno poboljšanje FEV1 prije bronhodilatatora u

12. i 52. tjednu u odnosu na placebo kada je dodan osnovnoj terapiji održavanja (vidjeti Tablicu 34). Veća poboljšanja plućne funkcije (srednja LS vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost FEV1 prije bronhodilatatora) primijećena su u bolesnika liječenih dupilumabom u odnosu na placebo već u 2. tjednu (BOREAS) (prva procjena) i 4. tjednu (NOTUS) i održana su u 52. tjednu (vidjeti Slike 12a i 12b).

U ispitivanju BOREAS, brza poboljšanja FEV1 nakon bronhodilatatora, omjera FEV1/FVC nakon bronhodilatatora i FVC prije bronhodilatatora primijećena su kod liječenih dupilumabom u odnosu na placebo već u 2. tjednu (prva procjena) i održala su se do 52. tjedna. U ispitivanju NOTUS, brza poboljšanja FEV1 nakon bronhodilatatora i omjera FEV1/FVC nakon bronhodilatatora primijećena su

kod liječenih dupilumabom u odnosu na placebo već u 8. odnosno 2. tjednu, te su se održala do 52.

tjedna.

LS = najmanji kvadrati, SE = standardna pogreška, FEV1 = forsirani izdisajni volumen u prvoj sekundi, FVC = forsirani vitalni kapacitet

ap-vrijednost < 0,0001, bp-vrijednost = 0,0003 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

cnominalna p-vrijednost = 0,0010, dnominalna p-vrijednost = 0,0016, enominalna p-vrijednost = 0,0103

fp-vrijednost = 0,0001, gp-vrijednost = 0,0182 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost)

hnominalna p-vrijednost = 0,0042, inominalna p-vrijednost = 0,0020, jnominalna p-vrijednost = 0,0327

^k Rezultati djelotvornosti za srednju vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost FEV1 prije bronhodilatatora u 52. tjednu prikazani su za 721 od 935 bolesnika koji su završili 52-tjedno razdoblje liječenja ili su prekinuli ispitivanje u vrijeme analize podataka.

Slika 12: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost FEV1 (l) prije bronhodilatatora tijekom vremena u ispitivanjima BOREAS i NOTUSa

Slika 12a. BOREAS Slika 12b. NOTUS

^a Rezultati djelotvornosti za srednju vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost FEV1 prije bronhodilatatora tijekom vremena prikazani su za 721 od 935 bolesnika koji su završili 52-tjedno razdoblje liječenja ili su prekinuli ispitivanje u vrijeme analize podataka.

U analizi podskupina bolesnika s višom početnom vrijednošću FeNO (≥ 20 ppb) u ispitivanju BOREAS (N = 383), liječenje dupilumabom statistički je značajno poboljšalo FEV1 prije bronhodilatatora u odnosu na početnu vrijednost u 12. tjednu (srednja LS vrijednost promjene: 0,232 kod dupilumaba u odnosu na 0,108 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p = 0,002) i 52. tjednu (srednja LS vrijednost promjene: 0,247 kod dupilumaba u odnosu na 0,120 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) u odnosu na placebo. U ispitivanju NOTUS, statistički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost primijećeno je u podskupini bolesnika s višom početnom vrijednošću FeNO (≥20 ppb) u 12. tjednu

(N = 355; srednja LS vrijednost promjene: 0,221 kod dupilumaba u odnosu na 0,081 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: 0,141 [95 % CI: 0,058; 0,223]; p = 0,001). Liječenje dupilumabom poboljšalo je FEV1 prije bronhodilatatora u 52. tjednu u podskupini bolesnika s višom početnom vrijednošću FeNO (≥ 20 ppb) u usporedbi s placebom u ispitivanju NOTUS (N = 264; srednja LS vrijednost promjene: 0,176 kod dupilumaba u odnosu na 0,095 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), ali nije bilo statistički značajno.

Poboljšanja plućne funkcije mjerena putem FEV1 prije bronhodilatatora primijećena su u svim unaprijed definiranim podskupinama uključujući dob, spol, rasu, pušački status, broj eozinofila u krvi, broj egzacerbacija u prethodnoj godini (≤ 2, 3 i ≥ 4), visoku doza IKS na početku i početni postotak predviđenog FEV1 nakon bronhodilatatora (< 50%, ≥ 50%). U bolesnika s emfizemom, poboljšanje plućne funkcije mjereno FEV1 prije bronhodilatatora bilo je u skladu s cjelokupnom populacijom.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

U ispitivanju BOREAS, primijećeno je statistički značajno poboljšanje ukupnog rezultata SGRQ u bolesnika liječenih dupilumabom u odnosu na placebo (srednja LS vrijednost promjene: -9,73 kod dupilumaba u odnosu na -6,37 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: -3,36

[95% CI: -5,46; -1,27]; p = 0,0017). U ispitivanju NOTUS, dupilumab je nominalno poboljšao SGRQ ukupni rezultat u 52. tjednu u odnosu na placebo (srednja LS vrijednost promjene: -9,82 kod dupilumaba u odnosu na -6,44 kod placeba; srednja LS vrijednost razlike: -3,37

[95% CI: -5,81; -0,93]; p = 0,007).

Bolesnici s FEV1 < 30% ili > 70% nakon bronhodilatatora

Bolesnici s FEV1 < 30% ili > 70% nakon bronhodilatatora pri probiru bili su isključeni iz ispitivanja BOREAS i NOTUS. Međutim, dostupni su ograničeni podaci u bolesnika koji su imali na početku FEV1 < 30% ili > 70% nakon bronhodilatatora.

Klinička djelotvornost kod kronične spontane urtikarije

Razvojni program za kroničnu spontanu urtikariju uključivao je tri randomizirana, dvostruko slijepa, paralelna, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja 24-tjednog liječenja (CUPID ispitivanje A, CUPID ispitivanje B i CUPID ispitivanje C). U svim kliničkim ispitivanjima kronične spontane urtikarije, dupilumab se primjenjivao u kombinaciji s H-1 antihistaminicima. Djelotvornost dupilumaba u bolesnika s kroničnom spontanom urtikarijom potkrijepljena je CUPID ispitivanjima A i C, koja su uključivala odrasle i pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6 do 17 godina) sa simptomima unatoč primjeni H1 antihistaminika i koji prethodno nisu bili liječeni anti-IgE terapijom. Sigurnost dupilumaba u bolesnika s kroničnom spontanom urtikarijom potkrijepljena je CUPID ispitivanjima A, B i C. U CUPID ispitivanjima bolesnici u skupini koja je primala dupilumab dobivali su 1. dan potkožne injekcije dupilumaba u dozi od 600 mg, nakon čega je slijedila primjena 300 mg svaka 2 tjedna. Adolescenti tjelesne mase < 60 kg primali su 1. dan dupilumab u dozi od 400 mg, nakon čega je slijedila primjena 200 mg svaka 2 tjedna.

CUPID ispitivanja A i C

CUPID ispitivanja A i C ocjenjivala su djelotvornost dupilumaba u ispitanika s kroničnom spontanom urtikarijom koji su imali simptome unatoč primjeni H1 antihistaminika i koji prethodno nisu primali anti-IgE terapiju. U ispitivanja je bilo uključeno 289 bolesnika u dobi od 6 i više godina, koji su randomizirani na primjenu dupilumaba svaka 2 tjedna (N=144) ili placeba (N=145), uz nastavak osnovne terapije antihistaminicima.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost rezultata aktivnosti urtikarije tijekom 7 dana (engl. urticaria activity score (7-day), UAS7) u 24. tjednu. Težina bolesti mjerena je tjednim rezultatom aktivnosti urtikarije (UAS7, raspon 0–42), koji predstavlja zbroj tjednog rezultata jačine svrbeža (engl. itch severity score, ISS7, raspon 0–21) i tjednog rezultata jačine urtikarije (engl. hive severity score, HSS7, raspon 0–21).

Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost u jačini svrbeža tijekom 7 dana (ISS7) u 24. tjednu. ISS7 je definiran kao zbroj dnevnih rezultata jačine svrbeža (ISS), zabilježenih u isto vrijeme tijekom 7 dana, s rasponom vrijednosti od 0 do 21.

Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su promjenu u odnosu na početnu vrijednost u jačini urtikarije tijekom 7 dana (HSS7) u 24. tjednu te udio bolesnika koji su postigli UAS7 ≤ 6 i UAS7 = 0 u 24. tjednu.

Demografske i početne značajke bolesnika u CUPID ispitivanjima A i C navedene su u Tablici 35 u nastavku.

Tablica 35: Demografske i početne značajke bolesnika u CUPID ispitivanjima A i C

Rezultati primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u CUPID ispitivanju A i CUPID ispitivanju C prikazani su u Tablici 36.

a Vrijednosti su prikazane kao LS srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost (SE) za

kontinuirane varijable te kao broj i postotak odgovora za binarne varijable.

b Razlika je prikazana kao LS srednja vrijednost razlike za kontinuirane varijable te kao omjer izgleda za binarne varijable.

LS (engl. least squares) srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SE (engl.

standard error) = standardna pogreška

Liječenje dupilumabom dovelo je do poboljšanja UAS7 tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja (Slika

13).

Tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja zabilježeno je slično poboljšanje u HSS7 i ISS7.

Pedijatrijska populacija

Atopijski dermatitis

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s atopijskim dermatitisom. Primjena dupilumaba u ovoj dobnoj skupini podržana je ispitivanjem AD-1526 koje je obuhvatilo 251 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, ispitivanjem AD-1652 koje je obuhvatilo 367 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom i ispitivanjem AD-1539 koje je obuhvatilo 162 djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (od kojih je 125 imalo teški atopijski dermatitis). Dugoročna primjena podržana je ispitivanjem AD-1434 koje je uključivalo 823 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 17 godina, i to 275 adolescenata, 368 djece od 6 do 11 godina i 180 djece od 6 mjeseci do 5 godina. Sigurnost i djelotvornost općenito su bile u skladu između djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, od 6 do 11 godina, adolescenata (od 12 do 17 godina) i odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom (vidjeti dio 4.8). Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 mjeseci) s atopijskim dermatitisom nisu ustanovljene.

Astma

U ispitivanje QUEST bilo je uključeno ukupno 107 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s umjerenom do teškom astmom koji su primali 200 mg (N=21) ili 300 mg (N=18) dupilumaba (ili odgovarajuću dozu placeba, tj. 200 mg [N=34] ili 300 mg [N=34]) svaki drugi tjedan. Djelotvornost s obzirom na teške egzacerbacije astme i plućnu funkciju opažena je i u adolescenata i u odraslih.

Značajna poboljšanja FEV1 (srednja vrijednost promjene prema metodi najmanjih kvadrata od početka ispitivanja do 12. tjedna) opažena su i uz dozu od 200 mg i uz dozu od 300 mg svaki drugi tjedan (0,36 l odnosno 0,27 l). Smanjenje stope teških egzacerbacija uz dozu od 200 mg svaki drugi tjedan odgovaralo je onome zabilježenome u odraslih. Sigurnosni profil u adolescenata u načelu je bio sličan onome u odraslih.

Ukupno je 89 adolescenata u dobi između 12 i 17 godina s umjerenom do teškom astmom bilo uključeno u otvoreni nastavak dugoročnog ispitivanja (TRAVERSE). U ovom ispitivanju, djelotvornost koja je mjerena kao sekundarna mjera ishoda, bila je slična rezultatima zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima i zadržana je do 96 tjedana.

Ukupno je 408 djece u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom bilo uključeno u ispitivanje VOYAGE, u kojem su se ocjenjivale doze od 100 mg svaka dva tjedna i 200 mg svaka dva tjedna. Podaci o djelotvornosti dupilumaba u dozi od 300 mg svaka četiri tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina ekstrapolirani su iz podataka o djelotvornosti doza od 100 mg i 200 mg svaka

dva tjedna u ispitivanju VOYAGE i doza od 200 mg i 300 mg svaka dva tjedna u odraslih i adolescenata (QUEST). Bolesnici koji su dovršili razdoblje liječenja u ispitivanju VOYAGE mogli su sudjelovati u otvorenom nastavku ispitivanja (EXCURSION). U tom je ispitivanju od 365 bolesnika njih 18 (tjelesne težine ≥ 15 kg i < 30 kg) bilo izloženo dupilumabu u dozi od 300 mg svaka

četiri tjedna, a opažen sigurnosni profil bio je sličan onom zabilježenom u ispitivanju VOYAGE. Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika s astmom u dobi od < 6 godina nisu ustanovljene.

Eozinofilni ezofagitis

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba za liječenje eozinofilnog ezofagitisa utvrđene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina. Primjenu dupilumaba u ovoj populaciji podupiru odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja i dodatni farmakokinetički podaci. Ukupno 72 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do 17 godina primalo je dupilumab od 300 mg jednom tjedno ili placebo tijekom 24 tjedna (TREET dijelovi A i B). Od toga je bilo 37 bolesnika liječenih dupilumabom u dijelovima A i B; 34 bolesnika je nastavilo liječenje dozom od 300 mg jednom tjedno dodatnih 28 tjedana (TREET dio C). Ukupno 71 pedijatrijski bolesnik u dobi od 1 do 11 godina primao je dupilumab od 100 mg svaka 2 tjedna, dupilumab od 200 mg svaka 2 tjedna, dupilumab od 300 mg svaka 2 tjedna ili placebo tijekom 16 tjedana (EoE KIDS dio A). Od toga je bilo 37 bolesnika liječenih dupilumabom u dijelu A od kojih su svi nastavili liječenje ovim režimima doziranja dupilumaba dodatnih 36 tjedana (EoE KIDS Dio B). Primjena dupilumaba od 300 mg jednom tjedno u bolesnika u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom i tjelesnom težinom ≥ 40 kg također je podržana populacijskom farmakokinetičkom analizom [vidjeti dio 5.1]. Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika bile su slične [vidjeti dijelove 4.8 i 5.1].

Kronična spontana urtikarija

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba za liječenje kronične spontane urtikarije utvrđene su u

pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 17 godina.

Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine s kroničnom spontanom

urtikarijom nisu utvrđene [vidjeti dio 4.2].

Ukupno je 12 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s kroničnom spontanom urtikarijom bilo uključeno u CUPID ispitivanja A, B i C, a primali su dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna (30 kg do < 60 kg), 300 mg svaka 2 tjedna (≥ 60 kg) ili placebo. Djelotvornost dupilumaba u liječenju kronične spontane urtikarije u adolescenata temelji se na ekstrapolaciji djelotvornosti u odraslih bolesnika s ovom bolešću. Preporučena doza u adolescenata temelji se na tjelesnoj težini.

Ukupno je 20 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 11 godina s kroničnom spontanom urtikarijom uključeno u CUPID ispitivanja (A i C) i PKM16982. 18 djece primalo je dupilumab [200 mg svaka četiri tjedna (5 kg do <15 kg), 300 mg svaka četiri tjedna (15 kg do <30 kg) ili 200 mg svaka dva tjedna (30 kg do <60 kg)], a 2 su primala placebo. Učinkovitost dupilumaba u liječenju kronične spontane urtikarije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 11 godina temelji se na ekstrapolaciji djelotvornosti kod odraslih s ovim stanjem. Preporučena doza u pedijatrijskih bolesnika temelji se na tjelesnoj težini.

Djelotvornost dupilumaba u liječenju kronične spontane urtikarije u djece u dobi od 2 do 11 godina dodatno je potkrijepljena ispitivanjem PKM16982 u koju je uključeno 15 bolesnika koji su primali 200 mg svaka četiri tjedna (N=1), 300 mg svaka četiri tjedna (N=6) ili 200 mg svaka dva tjedna (N=8).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja dupilumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju astme (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Europska Agencija za lijekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja dupilumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju nazalne polipoze,

nodularnog pruriga, kronične opstruktivne plućne bolesti i buloznog pemfigoida (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika dupilumaba slična je u bolesnika s atopijskim dermatitisom, astmom, kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom, nodularnim prurigom, eozinofilnim ezofagitisom, kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću i kroničnom spontanom urtikarijom.

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane (s.c.) doze dupilumaba od 75 - 600 mg u odraslih bolesnika, medijan vremena do maksimalne koncentracije u serumu (tmax) iznosio je 3 - 7 dana. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost dupilumaba nakon s.c. doze slična je u bolesnika s atopijskim dermatitisom, astmom, kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom, eozinofilnim ezofagitisom, kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću i kroničnom spontanom urtikarijom, a kreće se u rasponu od 61% do 64%.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 16. tjedna, nakon primjene početne doze od 600 mg i doze od 300 mg svaki drugi tjedan ili doze od 300 mg svaki drugi tjedan bez udarne početne doze. U svim se kliničkim ispitivanjima srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kretala od 55,3 ± 34,3 μg/ml do 81,5 ± 43,9 μg/ml kod primjene doze od 300 mg svaki drugi tjedan od 172 ± 76,6 μg/ml to 195 ± 71.7 μg/ml kod 300 mg svaki tjedan te od 29,2 ± 18,7 µg/l do 36,5 ± 22,2 µg/ml kod primjene doze od 200 mg svaki drugi tjedan u odraslih bolesnika.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni volumen distribucije dupilumaba iznosi približno 4,6 l, što ukazuje na to da se dupilumab prvenstveno raspodjeljuje u krvožilni sustav.

Biotransformacija

Budući da je dupilumab protein, nisu provedena specifična ispitivanja metabolizma. Očekuje se da će

se dupilumab razgraditi u malene peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U eliminaciji dupilumaba posreduju paralelni linearni i nelinearni putovi. Pri višim se koncentracijama eliminacija dupilumaba odvija prvenstveno nesaturabilnim, proteolitičkim putem, dok pri nižim koncentracijama prevladava nelinearna, saturabilna eliminacija posredovana ciljnim mjestom IL-4R α. Nakon posljednje doze dupilumaba od 300 mg jednom tjedno, 300 mg svaka 2 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna, 300 mg svaka 4 tjedna ili 200 mg svaka 4 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže, medijan vremena do pada ispod donje granice detekcije, procijenjen na temelju populacijske farmakokinetičke analize, kretao se od 9-13 tjedana u odraslih i adolescenata te je približno 1,5 puta odnosno 2,5 puta dulji u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina odnosno u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 6 godina.

Linearnost/nelinearnost

Zbog nelinearnog se klirensa izloženost dupilumabu, mjerena područjem ispod krivulje koncentracije

kroz vrijeme, nakon jedne s.c. doze od 75 - 600 mg povećava više nego proporcionalno dozi.

Posebne populacije

Spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, spol se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu.

Starije osobe

Od 1539 bolesnika s atopijskim dermatitisom, uključujući bolesnike s atopijskim dermatitisom šaka i stopala izložena dupilumabu u ispitivanju faze 2 kojim se utvrđivao raspon doza ili u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, ukupno je 71 bolesnik bio u dobi od 65 ili više godina. Iako nisu opažene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između starijih i mlađih odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom, broj bolesnika u dobi od 65 ili više godina nije bio dovoljno velik da bi se utvrdilo odgovaraju li ti bolesnici drugačije od mlađih.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu. Međutim, u tu je analizu bio uključen svega 61 bolesnik stariji od 65 godina.

Od 1977 bolesnika s astmom izloženih dupilumabu, ukupno je 240 bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, dok je 39 bolesnika bilo u dobi od 75 ili više godina. Djelotvornost i sigurnost u toj dobnoj skupini bile su slične onima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Samo je 79 bolesnika s kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom starijih od 65 godina bilo izloženo dupilumabu, među njima 11 bolesnika starijih od 75 godina.

Od 152 bolesnika s nodularnim prurigom koji su bili izloženi dupilumabu, ukupno 37 bilo je u dobi od 65 ili više godina. Ukupno 8 bolesnika bilo je u dobi od 75 ili više godina. Djelotvornost i sigurnost u ovim dobnim skupinama bile su slične kao i kod cjelokupne ispitivane populacije.

Samo su 2 bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom starija od 65 godina bila izložena dupilumabu.

Od 938 bolesnika s KOPB-om koji su bili izloženi dupilumabu, ukupno 551 bilo je u dobi od 65 ili više godina, uključujući 116 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Djelotvornost i sigurnost u ovoj dobnoj skupini bile su slične cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Od 198 bolesnika s kroničnom spontanom urtikarijom izloženih dupilumabu, ukupno 30 bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, uključujući 7 bolesnika u dobi od 75 i više godina. Djelotvornost i sigurnost u ovoj dobnoj skupini bile su slične kao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je dupilumab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će se značajno eliminirati putem jetre. Nisu provedena klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dupilumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je dupilumab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će se značajno eliminirati putem bubrega. Nisu provedena klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku dupilumaba. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala da blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije klinički značajno utječe na sistemsku izloženost dupilumabu.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Tjelesna težina

Najniže koncentracije dupilumaba bile su niže u ispitanika veće tjelesne težine, ali to nije značajno utjecalo na djelotvornost. Samo je 6 bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 130 kg bilo izloženo dupilumabu u kliničkim ispitivanjima kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom.

Pedijatrijski bolesnici Atopijski dermatitis

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob nije utjecala na klirens dupilumaba u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina. U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, klirens se povećavao s dobi, ali je prilagođen u preporučenom režimu doziranja.

Nije se ispitivala farmakokinetika dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 mjeseci ili s

tjelesnom težinom < 5 kg) s atopijskim dermatitisom.

Kod adolescenata s atopijskim dermatitisom u dobi od 12 do 17 godina koji su svaki drugi tjedan primali doze od 200 mg (< 60 kg) ili 300 mg (≥ 60 kg), srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Kod djece s atopijskim dermatitisom u dobi od 6 do 11 godina koja su svaka 4 tjedna primala dozu od 300 mg (≥ 15 kg) u ispitivanju AD-1652, srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 76,3 ± 37,2 µg/ml. U 16. tjednu ispitivanja AD-1434 u djece u dobi od 6 do 11 godina koja su svaka 4 tjedna primala dozu od 300 mg (≥ 15 kg), a čije je doziranje povećano na 200 mg ( ≥ 15 do < 60 kg) ili 300 mg (≥ 60 kg) svaka dva tjedna, srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 108 ± 53,8 µg/ml. Kod djece u dobi od 6 do 11 godina koja primaju dozu od 300 mg svaka 4 tjedna, početne doze od 300 mg 1. i 15. dana na temelju farmakokinetičkih simulacija daju sličnu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kao početna doza od 600 mg na dan 1.

Za djecu u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s atopijskim dermatitisom koja svaka četiri tjedna primaju dozu od 300 mg (≥ 15 do < 30 kg) ili 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 110 ± 42,8 µg/ml odnosno 109 ± 50,8 µg/ml.

Astma

Farmakokinetika dupilumaba nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 godina) s astmom.

Ukupno je 107 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina bilo uključeno u ispitivanje QUEST. Srednja

vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je

107 ± 51,6 μg/ml uz dozu od 300 mg svaki drugi tjedan te 46,7 ± 26,9 μg/ml uz dozu od 200 mg svaki drugi tjedan. Nakon korekcije za tjelesnu težinu u adolescentnih bolesnika nije opažena nikakva razlika u farmakokinetici povezana s dobi.

U ispitivanju VOYAGE farmakokinetika dupilumaba ispitivala se u 270 bolesnika s umjerenom do

teškom astmom nakon supkutane primjene doze od 100 mg svaka 2 tjedna (u 91 djeteta tjelesne težine

< 30 kg) ili 200 mg svaka 2 tjedna (u 179 djece tjelesne težine ≥ 30 kg). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni volumen distribucije dupilumaba iznosio je približno 3,7 l. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 12. tjedna. Srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 58,4 ± 28,0 μg/ml odnosno 85,1 ± 44,9 μg/ml. Simulacijom primjene supkutane doze od 300 mg svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine ≥ 15 kg i < 30 kg odnosno ≥ 30 kg i < 60 kg dobivene su predviđene najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže slične najnižim koncentracijama opaženima kod primjene doze od 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) odnosno 100 mg svaka 2 tjedna

(< 30 kg). Osim toga, simulacijom primjene supkutane doze od 300 mg svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine ≥ 15 kg i < 60 kg dobivene su predviđene najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje su se pokazale djelotvornima u odraslih i adolescenata. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni medijan vremena do

smanjenja koncentracije dupilumaba na razinu ispod donje granice detekcije nakon primjene posljednje doze u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 14 - 18 tjedana za doze od 100 mg svaka 2 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna ili 300 mg svaka 4 tjedna.

Kronični rinosinuitis s nazalnom polipozom

Kronični rinosinuitis s nazalnom polipozom se obično ne pojavljuje u djece. Farmakokinetika dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina) sa kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom nije ispitivana.

Nodularni prurigo

Farmakokinetika dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina) s nodularnim prurigom nije ispitivana.

Eozinofilni ezofagitis

Ukupno 35 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom tjelesne težine ≥ 40 kg uključeno je u TREET ispitivanje, dijelove A i B, u kojem su primali 300 mg svaki tjedan.

Prosječna ± SD najniža koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 227 ± 95,3 μg/ml.

U kliničkom ispitivanju (EoE KIDS dio A), farmakokinetika dupilumaba ispitivana je u 36 djece u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom koja su primala dupilumab [≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna), i ≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna)], srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 163 ± 60,8 μg/ml.

Simulacije za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 11 godina provedene su s populacijskim farmakokinetičkim modelom za predviđanje najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže kako slijedi: ≥ 15 do < 30 kg koji su primali 200 mg svaka 2 tjedna (170 ± 78 μg/ml); ≥ 30 do < 40 kg koji su primali 300 mg svaka 2 tjedna (158 ± 63 μg/ml); ili ≥ 40 kg koji su primali 300 mg jednom tjedno (276 ± 99 μg/ml). Najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže također su simulirane za odrasle i pedijatrijske bolesnike u dobi od 12 do 17 godina i bolesnike od ≥ 30 do < 40 kg koji su primali 300 mg svaka 2 tjedna (159 ± 61 μg/ml).

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

KOPB se obično ne pojavljuje u djece. Farmakokinetika dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika (< 18

godina) s KOPB-om nije ispitivana.

Kronična spontana urtikarija

Primjena dupilumaba 200 mg svaka četiri tjedna, 300 mg svaka četiri tjedna ili 200 mg svaka dva tjedna u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 11 godina s kroničnom spontanom urtikarijom, koji imaju tjelesnu težinu <60 kg potkrijepljena je analizom populacijske farmakokinetike.

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika (< 2 godine) s kroničnom spontanom urtikarijom nije utvrđena.

Ukupno je 12 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s kroničnom spontanom urtikarijom bilo uključeno u CUPID ispitivanja A, B i C. Opažene najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 5 adolescenata s kroničnom spontanom urtikarijom koji su primali dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna ili 200 mg svaka 2 tjedna tijekom 24 tjedna bile su unutar raspona individualnih najnižh koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u odraslih bolesnika s kroničnom spontanom urtikarijom koji su primali dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna tijekom 24 tjedna.

Ukupno je 20 djece u dobi od 2 do 11 godina s kroničnom spontanom urtikarijom bilo uključeno u ispitivanja PKM16982 i CUPID (A i C). U 24. tjednu uočena srednja najniža koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže ± SD kod 18 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 11 godina s kroničnom spontanom urtikarijom koji su primali dupilumab 200 mg svaka četiri tjedna, 300 mg svaka četiri tjedna ili 200 mg svaka dva tjedna iznosila je 91,1 ± 39,4 μg/ml.

L-argininklorid L-histidin

L-histidinklorid hidrat Polisorbat 80 (E433) Natrijev acetat trihidrat

Ledena acetatna kiselina (E260) Saharoza

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Ako je potrebno, napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu može se izvaditi iz hladnjaka i čuvati u pakiranju do 14 dana na sobnoj temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti. Datum vađenja iz hladnjaka mora se zabilježiti u predviđenom prostoru na kutiji lijeka. Pakiranje se mora baciti ako se ostavi izvan hladnjaka dulje od 14 dana ili ako je istekao rok valjanosti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Dupixent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od silikoniziranog bezbojnog stakla tipa I, sa zaštitnim pokrovom igle, s pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm.

Veličina pakiranja:

• 1 napunjena štrcaljka

• 2 napunjene štrcaljke

• Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki

  Dupixent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

  2 ml otopine u štrcaljki od silikoniziranog bezbojnog stakla tipa I uloženoj u napunjenu brizgalicu, s pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm.

  Napunjena brizgalica dostupna je ili s okruglim zatvaračem i ovalnim prozorčićem za pregled koji je okružen strelicom ili s četvrtastim zatvaračem s urezima i ovalnim prozorčićem za pregled bez strelice.

  Veličina pakiranja:

• 1 napunjena brizgalica

• 2 napunjene brizgalice

• 6 napunjenih brizgalica

• Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (2 pakiranja od 3) napunjenih brizgalica Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Detaljne upute za primjenu Dupixenta u napunjenoj štrcaljki ili u napunjenoj brizgalici nalaze se na

kraju upute o lijeku.

Otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta. Ako je otopina zamućena, promijenjene boje ili sadrži vidljive čestice, otopina se ne smije koristiti.

Nakon što se napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 300 mg izvadi iz hladnjaka, treba

pričekati 45 minuta da dosegne sobnu temperaturu do 25 °C prije nego što se Dupixent injicira.

Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne smije se izlagati toplini ni izravnoj sunčevoj svjetlosti i

ne smije se tresti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon primjene, štrcaljku ili brizgalicu treba odložiti u neprobojan spremnik i zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima. Spremnik se ne smije reciklirati.