Libmeldy 2 – 10 x 10 stanica/ml disperzija za infuziju

Farmakoterapijska skupina: ostali hematološki lijekovi, ATK oznaka: A16AB21. Mehanizam djelovanja

Libmeldy je ex vivo genetički modificirana genska terapija autolognim CD34⁺ hematopoetskim matičnim stanicama i progenitorskim stanicama (HSPC). Autologne CD34⁺ HSPC stanice prikupljaju se iz mobilizirane periferne krvi i transduciraju se lentivirusnim vektorom (ARSA LVV), koji umeće jednu ili više kopija komplementarne deoksiribonukleinske kiseline (cDNA) ljudske ARSA u genom stanice, tako da genetski modificirane stanice postaju sposobne za ekspresiju funkcionalnog enzima ARSA. Kada se daju bolesniku nakon primjene mijeloablativnog režima kondicioniranja, genetski modificirane stanice se usađuju i sposobne su za repopulaciju hematopoetskog odjeljka. Subpopulacija infundiranih stanica HSPC i/ili njihovo mijeloično potomstvo može migrirati kroz krvno-moždanu barijeru do mozga i usađivati se kao rezidentne mikroglije središnjeg živčanog sustava i perivaskularni makrofagi središnjeg živčanog sustava; HSCP proizvodi i endoneuralne makrofage u perifernom živčanom sustavu. Te genetski modificirane stanice mogu proizvesti i izlučiti funkcionalni enzim ARSA, koji okolne stanice mogu preuzeti, što je proces poznat kao unakrsna korekcija, te upotrijebiti za razgradnju ili sprečavanje nakupljanja štetnih sulfatida.

Nakon uspješnog i stabilnog usađivanja u bolesnika, očekuje se da će učinci lijeka biti trajni. Farmakodinamički učinci

Trajno i stabilno periferno usađivanje genetski modificiranih stanica, tj. broj vektorskih kopija (engl. vector copy number, VCN) u ukupnim mononuklearnim stanicama periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cell, PBMC), primijećeno je od jednog mjeseca nakon primjene lijeka Libmeldy te se nastavilo tijekom cijelog trajanja praćenja. Stalni VCN također je primijećen u CD34⁺ stanicama izoliranima iz koštane srži tijekom razdoblja praćenja. Biološki nalazi pokazuju održano višelinijsko usađivanje genetski korigiranih stanica, što je nužno za potporu dugoročnoj proizvodnji enzima ARSA i rezultirajuću dugoročnu kliničku korist.

Jednu godinu nakon liječenja, geometrijska srednja vrijednost udjela kolonija izvedenih iz koštane srži koje sadrže genom LVV (% LV⁺) u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima iznosila je 56,9 % (95 % CI: od 47,6 % do 68,0 %, [n = 33]). Geometrijska srednja vrijednost udjela kolonija izvedenih iz koštane srži koje sadrže genom LVV (% LV+) u 5. godini iznosila je 59,8 %

(95 % CI: od 45,6 % do 78,5 %, [n =15 ]), što upućuje na stabilno usađivanje u liječenoj populaciji tijekom vremena.

Rekonstitucija ARSA aktivnosti u hematopoetskom sustavu primijećena je u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika s MLD-om liječenih u kliničkim ispitivanjima, uz progresivnu rekonstituciju razina enzima ARSA u PBMC-ima, koji su dosegli geometrijske srednje vrijednosti unutar normalnog referentnog

0,5 1,5 2,5 3,5 ^4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5

Vrijeme od genske terapije (godine)

# of patients at timepoint: PSLI

PSEJ

ESEJ

PSLI Pojedinačni podaci

PSEJ Ukupno: geometrijska srednja vrijednost i 95 % CI ESEJ Ukupno: geometrijska srednja vrijednost i 95 % CI

PSEJ Pojedinačni podaci ESEJ Pojedinačni podaci

Referentni raspon: min., maks.

ARSA aktivnost (nmol/mg/h)

raspona do 3 mjeseca nakon liječenja i ostale stabilne unutar normalnog raspona ili iznad njega tijekom cijelog trajanja praćenja (vidjeti sliku 1).

Napomena: Vrijednosti < LLQ su uračunane u LLQ. LLQ je 25,79 nmol/mg/h. Geometrijske srednje vrijednosti i 95 % CI prikazani su tamo gdje postoje najmanje tri bolesnika s podacima koji ne nedostaju.

ARSA: arilsulfataza A; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; LLQ (engl. lower limit of quantification): donja granica kvantifikacije; PBMC: mononuklearne stanice periferne krvi; PSLI: predsimptomatski kasnoinfantilni; PSEJ: predsimptomatski ranojuvenilni; ESEJ: ranosimptomatski ranojuvenilni

ARSA aktivnost također je izmjerena u cerebrospinalnom likvoru (engl. cerebrospinal fluid, CSF) kao surogat odjeljak metaboličke korekcije u mozgu. Geometrijska srednja vrijednost za ARSA aktivnost u CSF-u povećala se s nemjerljive razine na početku liječenja na vrijednost unutar referentnog raspona 6 mjeseci nakon liječenja te se održavala blizu ili unutar referentnog raspona tijekom razdoblja praćenja.

Klinička djelotvornost

Klinička djelotvornost procijenjena je u integriranom skupu za procjenu djelotvornosti (N = 45), uključujući PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnike s MLD-om liječene lijekom Libmeldy. Ovaj skup je uključivao bolesnike liječene u registracijskom ispitivanju (ispitivanje 201222), bolesnike liječene u ispitivanju s komercijalnom (krioprezerviranom) formulacijom lijeka (ispitivanje 205756), bolesnike liječene u kontekstu triju programa proširenog pristupa te bolesnike uključene u opservacijsko

ispitivanje dugoročnog praćenja, koji su liječeni u okruženju nominalne milosrdne primjene ili komercijalnom okruženju.

Medijan trajanja praćenja nakon liječenja bio je 6,1 godina u PSLI bolesnika (raspon: od 2,0 do 13,2 godine), 3,3 godine u PSEJ bolesnika (raspon: od 0,6 do 11,0 godina) i 9,2 godine u ESEJ bolesnika (raspon: od 0,5 do 10,9 godina).

Spektar bolesti MLD može se pojaviti u raznim kliničkim oblicima, prvenstveno ovisno o dobi u vrijeme nastupa prvih simptoma bolesti. U klinička ispitivanja lijeka Libmeldy bili su uključeni PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnici s MLD-om s bialeličnim mutacijama u genu ARSA koje dovode do smanjenja ARSA enzimske aktivnosti. „Bialelične mutacije koje dovode do smanjenja ARSA enzimske aktivnosti” odnose se na mutacije koje dovode do djelomičnog ili potpunog poremećaja ARSA enzimske aktivnosti i rezultiraju akumulacijom sulfatida. Te bialelične mutacije isključuju uobičajene neutralne mutacije opisane u vezi s alelima pseudodeficijencije ARSA.

Karakteristike bolesnika i bolesti

Podtipovi MLD-a definirani su na temelju prisutnosti sljedećih kriterija tijekom kliničkog razvoja:

• kasnoinfantilni (LI): dob pri nastupu simptoma u starije braće i sestara ≤ 30 mjeseci i/ili 2 nulta

  (0) mutirana ARSA alela i/ili periferna neuropatija u ispitivanju elektroneurografije (ENG);

• ranojuvenilni (EJ): dob pri nastupu simptoma (u bolesnika ili u starijeg brata ili sestre) između 30 mjeseci i prije 7 godina, i/ili 1 nulti (0) i 1 rezidualni (R) mutirani ARSA alel i/ili periferna neuropatija u ispitivanju ENG.

U gornjoj definiciji, nulti (0) ili rezidualni (R) aleli odnose se na poznate ili nove mutacije. Simptomatski status bolesnika definiran je kako slijedi:

• predsimptomatski: u vrijeme uključivanja u klinička ispitivanja, LI ili EJ bolesnici bili su bez

  neurološkog oštećenja (simptomi povezani s bolešću), sa znakovima ili bez znakova bolesti koji se otkrivaju instrumentalnim evaluacijama, odnosno elektroneurografskim ispitivanjem (ENG) i magnetskom rezonancijom (MR) mozga.

  Na temelju analize osnovnih karakteristika predsimptomatskih LI i EJ bolesnika liječenih tijekom programa kliničkog razvoja, definicija predsimptomatskog statusa je dodatno pročišćena kako bi se korist od liječenja uvećala do najveće moguće mjere.

  Uzimajući u obzir rezultate te analize, liječenje predsimptomatskog bolesnika lijekom Libmeldy potrebno je razmotriti:

  • za bolesnika s LI oblikom bolesti, ako nema kašnjenja u postizanju neovisnog stajanja ili kašnjenja u postizanju samostalnog hodanja, povezanog s abnormalnim znakovima pri neurološkoj evaluaciji;

  • za bolesnika s EJ oblikom bolesti, ako nema neuroloških znakova ili simptoma bolesti koji rezultiraju kognitivnim, motoričkim ili funkcionalnim oštećenjem ili regresijom ponašanja (potkrijepljeno neurološkim pregledom, evaluacijom grube motoričke funkcije i/ili neuropsihološkim testovima primjerenima dobi);

• ranosimptomatski: u vrijeme uključivanja u klinička ispitivanja, ranosimptomatski EJ bolesnici ispunjavali su sljedeća dva kriterija: kvocijent inteligencije (engl. intelligence quotient, IQ) ≥ 70 i sposobnost samostalnog hodanja ≥ 10 koraka.

  Na temelju analize klinički relevantnih koristi za motoričke i kognitivne funkcije, djelotvornost je dokazana samo u bolesnika liječenih prije početka kognitivnog pogoršanja u vrijeme kada su još uvijek mogli samostalno hodati.

  Uzimajući u obzir te rezultate, potrebno je razmotriti liječenje lijekom Libmeldy u bolesnika s ranosimptomatskim EJ oblikom bolesti:

  • ako je taj bolesnik sposoban samostalno hodati, što znači da je GMFC-MLD (engl. Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy) rezultat bolesnika ≤ 1; i

  • ako se kognitivna funkcija bolesnika ne pogoršava brzo i ako je IQ bolesnika ≥ 85.

    Od 45 bolesnika s MLD-om u integriranom skupu za procjenu djelotvornosti, 24 ih je bilo PSLI, 14 PSEJ, a 7 ESEJ (vidjeti tablicu 3). Svi predsimptomatski bolesnici identificirani su nakon što su stariji brat ili sestra razvili simptome i dobili dijagnozu MLD-a, što je potaknulo ispitivanje u drugih članova obitelji.

    Tablica 3. Sažetak demografskih karakteristika PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika u vrijeme genske terapije (integrirani skup za procjenu djelotvornosti [N = 45])

    	PSLI (n = 24)	PSEJ (n = 14)	ESEJ (n = 7)
    Spol, n (%)
    Ženski	9 (38)	3 (21)	3 (43)
    Muški	15 (63)	11 (79)	4 (57)
    Dob u vrijeme genske terapije, u godinama
    Medijan	0,9	3,1	7,8
    Min.	0,6	0,8	3,2
    Maks.	1,5	6,3	11,6

    Mobilizacija i afereza

    Tijekom kliničkih ispitivanja, 17 bolesnika s dostupnim podacima za koje je donesena odluka da se upotrijebi mobilizirana periferna krv kao izvorni materijal - a ne da se provede žetva koštane srži - primijenjen je G-CSF (raspon: od 7,9 do 13,6 μg/kg/dan) za mobilizaciju CD34⁺ stanica prije postupka afereze. Počevši od 3. dana primjene G-CSF-a, dodatni mobilizacijski lijek, pleriksafor, davao se jednom dnevno (raspon: od 0,22 do 0,37 mg/kg, supkutano) ako je to bilo klinički indicirano ovisno o broju bijelih krvnih stanica i CD34⁺ stanica u perifernoj krvi bolesnika. Afereza je izvedena čim je broj CD34⁺ stanica dosegao odgovarajuću razinu, u skladu sa standardnim postupcima.

    Ako ciljni broj prikupljenih CD34⁺ stanica za proizvodnju lijeka Libmeldy i za osiguravanje rezervne transplantacije nije postignut jednom aferezom, izveden je još jedan postupak. Za sve bolesnike prikupljen je minimalni broj CD34⁺ stanica za proizvodnju lijeka Libmeldy (8 x 10⁶ CD34⁺ stanica/kg) u jednom ciklusu mobilizacije te jednom ili dva dana afereze.

    Kondicioniranje prije liječenja

    Izlaganje tijekom kondicioniranja prije liječenja procijenjeno je u integriranom skupu za procjenu sigurnosti (n = 49).

    Svih je 49 bolesnika prije liječenja lijekom Libmeldy primilo sistemsko kondicioniranje busulfanom. Medijan kumulativne vrijednosti površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) bio je 79 964 μg*h/l u integriranom skupu za procjenu sigurnosti (raspon: od 63 420 do 88 310 μg*h/l

    [N = 49]). Medijan kumulativne vrijednosti AUC-a bio je 79 948 μg*h/l u PSLI bolesnika (raspon: od 63 420 do 87 741 μg*h/l [n = 24]), 79 995 u PSEJ bolesnika (raspon: od 72 000 do 84 995 μg*h/l

    [n = 14]) i 79 299 μg*h/l u ESEJ bolesnika (raspon: od 70 843 do 85 000 μg*h/l [n = 7]).

    Od bolesnika iz integriranog skupa za procjenu sigurnosti liječenih u kliničkim razvojnim ispitivanjima ili EAP-u (n = 39), njih trinaest (33,3 %) liječeno je režimom submijeloablativnog

    kondicioniranja (engl. sub-myeloablative conditioning, SMAC), definiranog kao ciljna kumulativna vrijednost za AUC od 67 200 μg*h/l. Dvadeset šest bolesnika (66,7 %) liječeno je režimom mijeloablativnog kondicioniranja (MAC), definiranog kao ciljna kumulativna vrijednost AUC-a od 85 000 μg*h/l.

    Za režim kondicioniranja SMAC, bolesnici su primili ukupno 14 doza busulfana (u skladu s tjelesnom težinom bolesnika), u obliku 2-satne intravenske infuzije primijenjene svakih 6 sati od dana -4 do dana

    -1. Razine busulfana u plazmi praćene su serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem i prilagođavane s pomoću ciljne vrijednosti AUC-a za dozu od 4800 μg*h/l (raspon: od 4200 do 5600 μg*h/l), što odgovara očekivanoj kumulativnoj vrijednosti AUC-a od 67 200 μg*h/l (raspon: od 58 800 do

    78 400 μg*h/l). Prosječna kumulativna vrijednost AUC u bolesnika koji su primili SMAC režim bila je viša od očekivanog, ali je ostala u ciljnom rasponu (medijan od 70 843 μg*h/l; raspon: od 63 420 do 84 305 μg*h/l). .

    Za MAC režim kondicioniranja, bolesnici su primali doziranje busulfana na temelju tjelesne površine u skladu s dobi bolesnika (80 mg/m²/doza ako je ≤ 1 godine; 120 mg/m²/doza ako je > 1 godine) za ukupno 4 doze, primijenjene u obliku 3-satne intravenske infuzije svakih 20 do 24 sata od dana -4 do dana -1. Razine busulfana u plazmi praćene su serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem i prilagođavane s pomoću ciljne ukupne kumulativne vrijednosti AUC od 85 000 μg*h/l (raspon: od 76 500 do 93 500 μg*h/l). Prosječna kumulativna vrijednost AUC-a u bolesnika koji su primili MAC režim ostala je unutar ciljnog raspona (medijan 80 036 μg*h/l; raspon: od 78 000 to 88 310 μg*h/l). Analize podskupina prema režimu kondicioniranja, odnosno usporedba podskupina bolesnika u kojih je primijenjen režim MAC u odnosu na one u kojih je primijenjen SMAC, nisu pokazale zamjetne razlike u razini usađivanja transduciranih stanica ni u aktivnosti enzima ARSA (u ukupnim

    PBMC-ima i mononuklearnim stanicama izvedenim iz koštane srži). Štoviše, pokazalo se da su sigurnosni profili obaju režima usporedivi.

    Odluku o primjeni režima MAC ili SMAC za kondicioniranje prije liječenja donosi liječnik po vlastitu nahođenju, uzimajući u obzir kliničke karakteristike bolesnika kao što su, ali ne ograničavajući se na, dob, funkcija jetre, prijevremeno rođenje i trombofilija. Preporučuje se potpuni režim mijeloblativnog kondicioniranja busulfanom (vidjeti dio 4.2).

    Tijekom kliničkog razvoja, institucijska praksa zahtijevala je profilaksu venookluzivne bolesti i povezanih komplikacija ozljede endotela primjenom ursodeoksikolne kiseline ili defibrotida.

    Primjena lijeka Libmeldy

    Svim bolesnicima (N = 49) primijenjen je lijek s medijanom (minimalno, maksimalno) doze stanica od 14,3 x 10⁶ (4,2; 37,2) CD34⁺ stanica/kg u obliku intravenske infuzije.

    Integrirani rezultati djelotvornosti u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika s MLD-om (N = 45) GMFM i ARSA aktivnost u PMBC-ima

    U registracijskom ispitivanju lijeka Libmeldy (Ispitivanje 201222) koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su:

• mjerilo grube motoričke funkcije (engl. gross motor function measure, GMFM): poboljšanje od

  > 10 % ukupnog GMFM rezultata u liječenih bolesnika u usporedbi s GMFM rezultatima u dobno usklađenoj, neliječenoj povijesnoj kontrolnoj MLD populaciji (odnosno, ispitivanje TIGET prirodnog tijeka bolesti [NHx]), procijenjeno u 2. godini nakon liječenja (vidjeti tablicu 4); i

• ARSA aktivnost: značajan (≥ 2 SD) porast rezidualne ARSA aktivnosti u usporedbi s vrijednostima prije liječenja, izmjerene u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) u 2. godini nakon liječenja (vidjeti: Farmakodinamički učinci, slika 1. i tablica 5.).

Podaci su prikazani za te mjere ishoda 2, 3 i 5 godina nakon liječenja za integriranu populaciju za procjenu djelotvornosti (n = 45) za PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnike. Bolesnici s ranim nastupom MLD-a

liječeni prije nastupa očitih simptoma pokazali su normalan motorički razvoj, stabilizaciju ili usporavanje brzine napredovanja motoričke disfunkcije, izmjereno na temelju ukupnog rezultata GMFM-a (%) (vidjeti tablicu 4).

Primjenom modela ANCOVA prilagođenog dobi za procjenu GMFM-a i liječenje, srednja vrijednost razlike između liječenih PSLI bolesnika i dobno usklađenih neliječenih LI bolesnika iz ispitivanja NHx iznosila je 70,5 % u 2. godini i 82,5 % u 3. godini i 81,7 % u 5 godini. Srednja vrijednost razlike između liječenih PSEJ bolesnika i dobno usklađenih neliječenih EJ bolesnika bila je 45,4 % u 2. godini i 49,9 % u 3. godini. Dostupni su ograničeni podaci u 5. godini za PSEJ bolesnike. Srednja vrijednost razlike između liječenih ESEJ bolesnika i dobno usklađenih neliječenih EJ bolesnika bila je 41,3 % u 2. godini i 43,8 % u 3. godini. Te razlike u liječenju bile su sve statistički značajne u korist lijeka Libmeldy.

Iako nije statistički značajna, uočena je i jasna razlika u ukupnom rezultatu GMFM-a između liječenih ESEJ bolesnika i dobno usklađenih neliječenih EJ bolesnika u 5. godini (31,4 %; p = 0,176).

Tablica 4. Ukupni rezultat GMFM-a (%) u 2., 3. i 5. godini nakon liječenja u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika u usporedbi s podacima o prirodnom tijeku bolesti usklađenima prema dobi i podtipu bolesti (integrirani skup za procjenu djelotvornosti).

a Mjerilo grube motoričke funkcije dvije godine nakon liječenja bila je koprimarna mjera ishoda registracijskog kliničkog ispitivanja. Napomena: prilagodba analize kovarijance za liječenje i dob. P-vrijednosti su iz dvostranog testiranja hipoteze razlike od 5 %, pri čemu razlika od 10 % predstavlja nultu hipotezu.

CI: interval pouzdanosti; GMFM: mjerilo grube motoričke funkcije; NC (engl. not calculated): nije izračunato; NHx: prirodni tijek bolesti

Statistički značajan porast aktivnosti ARSA u PBMC-ima također je primijećen u 2. godini nakon liječenja u usporedbi s početnom vrijednošću prije liječenja (povećanje 46,2 puta; p < 0,001), u

3. godini (povećanje 54,7 puta; p < 0,001) i u 5. godini (povećanje 43,1 puta; p < 0,001) u PSLI bolesnika. U PSEJ bolesnika statistički značajan porast aktivnosti ARSA u PBMC-ima primijećen je u

2. godini (povećanje 13,4 puta; p < 0,001) i u 3. godini (povećanje 26,5 puta; p < 0,001). Za PSEJ

bolesnike bili su dostupni ograničeni podaci u 5. godini. U ESEJ bolesnika statistički značajan porast aktivnosti ARSA u PBMC-ima primijećen je u 2. godini (povećanje 4,7 puta; p = 0,033), u 3. godini (povećanje 8,7 puta; p = 0,004) i u 5. godini (povećanje 16,6 puta; p = 0,002) (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5. Aktivnost ARSA izmjerena u PBMC-ima (nmol/mg/h) na početku i u 2. godini,

3. godini i 5. godini nakon liječenja u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika (integrirani skup za procjenu djelotvornosti).

a Omjer prilagođenih srednjih vrijednosti iz mješovitog modela ponovljenih mjerenja podataka na logaritamskoj skali, prilagođavanje za posjet, početno stanje, početno stanje prema interakciji posjeta, podvrsta bolesti i podvrsta bolesti prema interakciji posjeta. CI: interval pouzdanosti; NC: nije izračunato

Preživljenje bez teškog oštećenja motoričke funkcije

Pogoršanje grube motoričke funkcije također je procijenjeno upotrebom mjere ishoda preživljenje bez teškog oštećenja motoričke funkcije (interval od rođenja do prije prve pojave GMFC-MLD-a razine 5 ili više ili smrti) u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika u integriranom skupu za procjenu djelotvornosti

(N = 45).

Rizik od pojave teškog oštećenja motoričke funkcije (GMFC-MLD razine ≥ 5) ili smrti značajno je smanjen u liječenih PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika u usporedbi s NHx bolesnicima usklađene podvrste MLD-a (nestratificirani log rank test p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (vidjeti sliku 2).

Slika 2: Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez teškog oštećenja motoričke funkcije uz liječenje u liječenih PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika

Libmeldy Prirodni tijek

Br.ispitanika pod rizikom

Kaplan-Meierov postotak

PSLI

Libmeldy Prirodni tijek

Br.ispitanika pod rizikom

Kaplan-Meierov postotak

PSEJ

Br.ispitanika pod rizikom

Libmeldy Prirodni tijek

Kaplan-Meierov postotak

ESEJ

Preživljenje bez teškog oštećenja motoričke funkcije definira se kao interval od rođenja do gubitka pokretljivosti i sjedenja bez potpore, ovisno o tome što je ranije (GMFC-MLD razine 5 ili viši) ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. U suprotnom je bolesnik cenzuiriran na datum posljednje GMFC-MLD procjene.

Kognitivna funkcija

Kognitivna funkcija procijenjena je u integriranom skupu za procjenu djelotvornosti (N = 45) u PSLI, PSEJ i ESEJ bolesnika.

Kognitivna funkcija definira se kako slijedi: normalna kognitivna funkcija, IQ rezultat ≥ 85; blago oštećenje kognitivne funkcije, IQ rezultat ≥ 70 i < 85; umjereno oštećenje kognitivne funkcije, IQ rezultat > 55 i < 70; teško oštećenje kognitivne funkcije, IQ rezultat ≤ 55. Kognitivna funkcija procjenjivala se redovito pomoću neverbalnog IQ-a (engl. performance IQ, PIQ), kao i verbalnog IQ-a (VIQ).

Za PSLI skupinu su dostupni podaci dobiveni u 24 bolesnika tijekom medijana razdoblja od

4,3 godine (raspon: od 0,9 do 13,2 godine) nakon liječenja. Na posljednjem dostupnom praćenju za PIQ, ukupno 17/24 imalo je rezultat ≥ 85, 5/24 bolesnika imalo je rezultat ≥ 70 i < 85, 1/24 imao je rezultat > 55 i < 70, a 1/24 imao je rezultat ≤ 55. Na posljednjem dostupnom praćenju za VIQ, 14/24 imalo je rezultat ≥ 85, 7/24 imalo je rezultat ≥ 70 i < 85, a 3/24 imalo je rezultat > 55 i < 70, što pokazuje da je većina liječenih PSLI bolesnika imala normalnu ili blago oštećenu kognitivnu funkciju. Neliječeni LI bolesnici pokazali su teško oštećenje kognitivne funkcije, pri čemu je većina bolesnika imala najnižu razinu kognitivne finkcije.

Za PSEJ skupinu su dostupni podaci dobiveni u 10 bolesnika tijekom medijana razdoblja od

3,5 godina (raspon: od 1,9 do 9,2 godine) nakon liječenja. Na posljednjem dostupnom praćenju za PIQ svih 10 bolesnika imalo je rezultat ≥ 85. Na posljednjem dostupnom praćenju za VIQ, 9/10 imalo je rezultat ≥ 85, a 1/10 imao je rezultat ≥ 70 i < 85, što pokazuje da je većina liječenih PSEJ bolesnika imala normalnu ili blago oštećenu kognitivnu funkciju. Za ESEJ skupinu su dostupni podaci dobiveni u 5 bolesnika tijekom medijana razdoblja od 3,5 godina (raspon: od 1,9 do 9,2 godine) nakon liječenja. Na posljednjem dostupnom praćenju za PIO, 2/5 imalo je rezultat ≥ 85, 3/5 imalo je rezultat ≥ 70 i

< 85. Na posljednjem dostupnom praćenju za VIQ, 1/5 imalo je rezultat ≥ 85, 2/5 imalo je rezultat

≥ 70 i < 85, a 2/5 imalo je rezultat > 55 i < 70, što pokazuje da je većina liječenih ESEJ bolesnika imala normalnu do blago oštećenu kognitivnu funkciju. Neliječeni EJ bolesnici pokazali su teško oštećenje kognitivne funkcije, pri čemu je većina bolesnika imala najnižu razinu kognitivne funkcije.

Ukupno preživljenje

Rizik od smrti značajno je smanjen u PSLI bolesnika u usporedbi s NHx LI bolesnicima (nestratificirani log rank test p < 0,001). Nijedan liječeni PSLI bolesnik nije umro, a 6 od 24 bolesnika doseglo je 10 godina života. U usporedbi, 20 od 31 NHx LI bolesnika umrlo je, a medijan stvarne dobi u trenutku smrti za NHX LI bolesnike bio je 5,9 godina (raspon od 3,5 do 13,4 godina).

Rizik od smrti za liječene EJ bolesnike (PSEJ i ESEJ) bio je sličan riziku za NHx EJ bolesnike (nestratificirani log rank test p = 0,976 [PSEJ], p =0,153 [ESEJ]. U svih neliječenih NHx EJ bolesnika stanje je napredovalo do teškog invaliditeta (vidjeti sliku 2), a EJ bolesnici liječeni lijekom Libmeldy održali su motoričke i kognitivne sposobnosti.

Jedan od 14 (7 %) PSEJ bolesnika umro je zbog cerebralnog ishemijskog infarkta, koji se ne smatra povezanim s lijekom Libmeldy.

Treba spomenuti da su zabilježena još dva smrtna ishoda zbog progresije bolesti među EJ bolesnicima iz registracijskog ispitivanja (Ispitivanje 2012222), koji su ušli u brzo progresirajuću fazu bolesti u vrijeme liječenja (vidjeti sljedeći dio). Oba smrtna ishoda također se ne smatraju povezanim s liječenjem lijekom Libmeldy.

Bolesnici s uznapredovalim simptomima liječeni lijekom Libmeldy tijekom kliničkog razvoja (n = 4)

Jedan LI i 3 EJ bolesnika liječena u sklopu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni u integriranu populaciju za procjenu djelotvornosti jer je njihova bolest bila previše uznapredovala u vrijeme liječenja.

• LI bolesnik imao je nastup simptoma povezanih s bolešću u vremenu između probira i primjene lijeka Libmeldy te je smatran simptomatskim u vrijeme liječenja. Napredak tog bolesnika nakon liječenja bio je usporediv s neliječenim NHx bolesnicima u pogledu kognitivne i motoričke funkcije.

• Tri simptomatska EJ bolesnika koji su prošli ranu simptomatsku fazu i ušli u brzo progresirajuću fazu bolesti u vrijeme liječenja lijekom Libmeldy pokazala su pogoršanje motoričkih i kognitivnih funkcija usporedivo s pogoršanjem opaženim u neliječenih NHx bolesnika, a napredovanje bolesti dovelo je do smrti u dvoje od njih. Dva od ta tri bolesnika pokazala su pogoršanje u vremenu između probira i početnih procjena (na početku režima kondicioniranja) i imala su IQ < 85 (82 i 58) na početku. Treći je bolesnik imao progresivno oštećenje motoričke funkcije, oštećenje govora i više neuroloških abnormalnosti u vrijeme liječenja.

Pedijatrijska populacija

Libmeldy je proučavan u dojenčadi i djece u dobnom rasponu između 0,6 mjeseci i 11,6 godina u vrijeme liječenja.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Libmeldy u kasnojuvenilnoj podskupini pedijatrijske populacije s metakromatskom leukodistrofijom (odnosno u bolesnika s MLD-om u dobi između 7 godina i manje od 17 godina u vrijeme nastupa bolesti) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Libmeldy je lijek za gensku terapiju koji se sastoji od autolognih stanica koje su genetski modificirane ex vivo. Priroda lijeka Libmeldy takva je da nisu primjenjiva uobičajena ispitivanja farmakokinetike, apsorpcije, metabolizma i eliminacije. Unatoč tome, proučavana je biodistribucija lijeka Libmeldy i progenitorskih stanica te je opažen dokaz o biodistribuciji u hematopoetska tkiva i ciljne organe bolesti (uključujući mozak).

Dimetilsulfoksid Natrijev klorid Ljudski albumin

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima.

6 mjeseci

Nakon odmrzavanja: najviše 2 sata pri sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C).

Infuzijsku(e) vrećicu(e) držite u metalnoj(im) kazeti(ama).

Lijek Libmeldy mora se čuvati u plinovitoj fazi tekućeg dušika (< -130 °C), a kako bi se osiguralo da će se bolesniku primijeniti vijabilne stanice, mora ostati zamrznut sve dok bolesnik ne bude spreman za infuziju. Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Infuzijsku(e) vrećicu(e) od 50 ml od etilenvinilacetata (EVA) s dva dostupna „spike” priključka, pakirane u EVA omot-vrećicu u metalnoj kazeti.

Libmeldy se iz proizvodnog pogona dostavlja u skladišnu jedinicu centra za liječenje u kriogenom spremniku koji može sadržavati više metalnih kazeta namijenjenih za istog bolesnika. Svaka metalna kazeta sadrži jednu infuzijsku vrećicu lijeka Libmeldy.

i druga rukovanja lijekom

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

• Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Pri rukovanju lijekom Libmeldy zdravstveni radnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nositi rukavice, zaštitnu odjeću i zaštitu za oči) kako bi izbjegli moguće prenošenje zaraznih bolesti.

• Libmeldy mora uvijek biti na temperaturi < -130 °C, sve dok se sadržaj vrećice ne odmrzne za infuziju.

  Definiranje doze koja se primjenjuje

• Uzimajući u obzir informacije o doziranju iz dijela 4.2, dozu koju je potrebno infundirati i broj infuzijskih vrećica koje je potrebno upotrijebiti treba odrediti na temelju ukupnog broja isporučenih stanica CD34⁺ naznačenih u listu s informacijama o seriji (odnosno „isporučena doza”, izračunana na temelju tjelesne težine bolesnika u vrijeme žetve stanica). Prilikom određivanja doze lijeka Libmeldy koja se primjenjuje treba uzeti u obzir i tjelesnu težinu bolesnika u vrijeme liječenja te činjenicu da svaku korištenu vrećicu treba primijeniti u cijelosti.

  Priprema prije primjene

• Bolesnik može imati više infuzijskih vrećica. Svaka infuzijska vrećica dostavlja se u omot-vrećici koja se nalazi u metalnoj kazeti.

• Infuzijska(e) vrećica(e) u omot-vrećici mora(ju) se držati unutar metalne kazete u plinovitoj fazi tekućeg dušika na < -130 °C dok ne bude(u) spremna(e) za odmrzavanje i primjenu putem infuzije.

• Prebrojte sve infuzijske vrećice i na temelju priloženog lista s informacijama o seriji potvrdite da je svaka infuzijska vrećica unutar roka valjanosti.

• Sterilna otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije mora biti na raspolaganju za punjenje cjevčica prije infuzije i za ispiranje infuzijske vrećice i cjevčica nakon infuzije.

  Provjera prije odmrzavanja

• Nemojte vaditi metalnu kazetu iz kriogenog spremnika ni odmrzavati Libmeldy dok bolesnik ne bude spreman za infuziju. Potrebno je uskladiti vrijeme odmrzavanja infuzijske(ih) vrećice(a) koja(e) sadrži(e) Libmeldy i vrijeme infuzije. Unaprijed potvrdite vrijeme infuzije i prilagodite vrijeme početka odmrzavanja kako bi lijek bio dostupan za infuziju kada bolesnik bude spreman.

• Otvorite metalnu kazetu i prije odmrzavanja pregledajte omot-vrećicu i infuzijsku vrećicu kako biste bili sigurni da nema oštećenja. Ako je infuzijska vrećica oštećena, postupite u skladu s nacionalnim propisima o rukovanju otpadnim materijalom ljudskog podrijetla i odmah se obratite kompaniji Orchard Therapeutics.

• Prije odmrzavanja lijeka Libmeldy mora se provjeriti podudara li se identitet bolesnika s jedinstvenim informacijama o bolesniku koje su navedene na naljepnicama pakiranja i u priloženom Listu s informacijama o seriji. Libmeldy je namijenjen isključivo autolognoj upotrebi. Nemojte odmrzavati ni infundirati lijek Libmeldy ako se jedinstvene informacije o bolesniku na naljepnici infuzijske vrećice ne podudaraju s predviđenim bolesnikom.

  Odmrzavanje

• Nakon pažljivog vađenja iz metalne kazete odmrznite infuzijsku vrećicu u njezinoj zapečaćenoj omot-vrećici na 37 °C u uređaju za kontrolirano odmrzavanje sve dok u infuzijskoj vrećici više nema vidljivog leda.

• Nakon završetka odmrzavanja vrećicu treba odmah izvaditi iz uređaja za odmrzavanje.

• Omot-vrećicu treba pažljivo otvoriti kako bi se izvadila infuzijska vrećica koju je do infuzije potrebno držati na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C).

• Lagano masirajte infuzijsku vrećicu kako biste resuspendirali stanice. Sadržaj infuzijske vrećice treba pregledati kako bi se uočili eventualno preostali vidljivi stanični agregati. Male nakupine staničnog materijala treba raspršiti nježnim ručnim miješanjem. Nemojte tresti vrećicu.

• Infuzijsku vrećicu ne smije se prati, centrifugirati, uzimati uzorke i/ili resuspendirati u novim medijima prije infuzije.

• Libmeldy se ne smije ozračivati jer ozračivanje može dovesti do inaktivacije proizvoda.

• Ako je za dozu liječenja bolesnika predviđeno više infuzijskih vrećica, sljedeću vrećicu smije se odmrznuti tek nakon što je sadržaj prethodne vrećice u potpunosti infundiran.

  Primjena

• Libmeldy je potrebno primijeniti u obliku intravenske infuzije putem središnjeg venskog katetera, prema standardnim postupcima za lijekove za staničnu terapiju na tom mjestu primjene.

• Preporučeni komplet za primjenu sastoji se od kompleta za transfuziju krvi opremljenog filtrom od 200 µm.

• Svaku vrećicu potrebno je infundirati putem gravitacije u roku od 2 sata nakon odmrzavanja, uključujući svaki prekid tijekom infuzije, kako bi se očuvala maksimalna vijabilnost lijeka.

• Maksimalna brzina infuzije je 5 ml/kg/h, a sadržaj svake vrećice treba infundirati u roku od otprilike 30 minuta.

• Kada je potrebno više vrećica lijeka Libmeldy, smije se infundirati samo jednu vrećicu lijeka na sat.

• Bolesnike koji prethodno nisu bili izloženi DMSO-u treba pažljivo promatrati. Vitalne znakove (krvni tlak, srčana frekvencija i zasićenje kisikom) i pojavu bilo kojeg simptoma treba nadzirati prije početka infuzije, tijekom infuzije i nakon infuzije svake vrećice lijeka Libmeldy u skladu sa smjernicama ustanove.

• Na kraju infuzije isperite sav preostali Libmeldy u infuzijskoj vrećici i sve povezane cjevčice otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije kako biste osigurali da se bolesniku infundira što više stanica. Mora se pažljivo razmotriti volumen infuzije u odnosu na dob i tjelesnu težinu bolesnika.

  Mjere koje treba poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja

• U slučaju nehotičnog izlaganja treba se pridržavati nacionalnih smjernica za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla. Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Libmeldy moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.

  Mjere opreza koje je potrebno poduzeti pri zbrinjavanju lijeka

• S neiskorištenim lijekom i svim materijalima koji su bili u doticaju s lijekom Libmeldy (kruti i tekući otpad) mora se rukovati i zbrinuti ih kao potencijalno infektivni otpad u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla.