Circadin 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Circadin 2 mg
Circadin je indiciran kao monoterapija za kratkoročno liječenje primarne insomnije, koju karakterizira loša kvaliteta sna, u bolesnika u dobi od 55 ili više godina.
Doziranje
Preporučena doza je 2 mg jedanput dnevno, 1-2 sata prije odlaska na spavanje i nakon obroka. Ova se doza može uzimati do trinaest tjedana.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Circadina u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Primjena drugih farmaceutskih oblika/jačina može biti primjerenija u ovoj populaciji. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.
Oštećenje bubrega
Nije ispitan učinak bilo kojeg stupnja oštećenja bubrega na farmakokinetiku melatonina. Melatonin se u ovih bolesnika mora primjenjivati s oprezom.
Oštećenje jetre
Nema iskustva s primjenom Circadina u bolesnika s oštećenjem jetre. Objavljeni podaci pokazuju da su u bolesnika s oštećenjem jetre razine endogenog melatonina značajno povišene tijekom dnevnih sati zbog smanjenog klirensa. Stoga se ne preporučuje primjena Circadina u bolesnika s oštećenjem jetre.
Način primjene
Peroralna primjena. Tablete se trebaju progutati cijele kako bi se održala svojstva produljenog oslobađanja. Gutanje se ne smije olakšavati drobljenjem ili žvakanjem.
Circadin može uzrokovati pospanost. Stoga se lijek mora koristiti s oprezom u slučaju kada bi učinci pospanosti mogli ugroziti sigurnost osobe.
Nema kliničkih podataka o primjeni Circadina u osoba s autoimunim bolestima. Stoga se ne preporučuje primjena Circadina u bolesnika s autoimunim bolestima.
Circadin sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom LAPP laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Farmakokinetičke interakcije
-
Primijećeno je da melatonin u koncentracijama višim od terapijskih inducira CYP3A in vitro. Klinička važnost ovog nalaza nije poznata. Ukoliko dođe do indukcije to može izazvati smanjenje koncentracije drugih istodobno primijenjenih lijekova u plazmi.
-
Primijećeno je da melatonin u koncentracijama višim od terapijskih ne inducira enzime CYP1A in vitro. Stoga vjerojatno neće biti značajnih interakcija između melatonina i drugih djelatnih tvari zbog učinka melatonina na enzime CYP1A.
-
Metabolizam melatonina uglavnom se odvija putem enzima CYP1A. Stoga su moguće interakcije između melatonina i drugih djelatnih tvari zbog posljedica njihova učinka na enzime CYP1A.
-
Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju fluvoksamin, koji povećava razinu melatonina
(17 puta veća AUC i 12 puta veća serumska Cmax) tako što inhibira njegov metabolizam putem izoenzima CYP1A2 i CYP2C19 jetrenog citokroma P450 (CYP). Kombinacija ovih lijekova mora se izbjegavati.
-
Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju 5- ili 8-metoksipsoralen (5- i 8-MOP), koji povećava razinu melatonina tako što inhibira njegov metabolizam.
-
Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju cimetidin, inhibitor CYP2D, koji povećava razine melatonina u plazmi tako što inhibira njegov metabolizam.
-
Pušenje može smanjiti razinu melatonina zbog indukcije CYP1A2.
-
Potreban je oprez u bolesnica koje uzimaju estrogene (npr. kontracepcijske tablete ili hormonsku nadomjesnu terapiju) jer estrogeni povisuju razinu melatonina tako što inhibiraju njegovo metaboliziranje putem CYP1A1 i CYP1A2.
-
Inhibitori CYP1A2, poput kinolona, mogu dovesti do povećane ekspozicije melatoninu.
-
Induktori CYP1A2, kao što su karbamazepin i rifampicin, mogu prouzročiti sniženje koncentracije melatonina u plazmi.
-
U literaturi postoji mnogo podataka o učinku adrenergičkih agonista/antagonista, opijatskih agonista/antagonista, antidepresiva, inhibitora prostaglandina, benzodiazepina, triptofana
i alkohola na sekreciju endogenog melatonina. Utjecaj tih djelatnih tvari na dinamičke ili kinetičke učinke Circadina i obrnuto nije se ispitivao.
Farmakodinamičke interakcije
-
Alkohol se ne smije uzimati s Circadinom zato što smanjuje učinkovitost Circadina na spavanje.
-
Circadin može pojačati sedativna svojstva benzodiazepinskih i nebenzodiazepinskih hipnotika, kao što su zaleplon, zolpidem i zopiklon. Kliničko ispitivanje je jasno pokazalo da postoji prolazna farmakodinamička interakcija između Circadina i zolpidema jedan sat nakon njihove istodobne primjene. Pozornost, pamćenje i koordinacija bili su jače narušeni u slučaju kad
se lijek primjenjivao istodobno sa zolpidemom, nego kad se zolpidem primjenjivao sam.
-
Circadin se u ispitivanjima primjenjivao zajedno s tioridazinom i imipraminom, djelatnim tvarima koje utječu na središnji živčani sustav. Nisu ustanovljene klinički značajne farmakokinetičke interakcije ni u jednom slučaju. Međutim, istodobna primjena Circadina pojačala je osjećaj smirenosti i izazvala poteškoće u obavljanju zadataka u usporedbi sa samim imipraminom te je pojačala osjećaj „smušenosti“ u usporedbi sa samim tioridazinom.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o utjecaju melatonina na trudnoću. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, okot
ili postnatalni razvoj mladunčadi (vidjeti dio 5.3). Budući da nema dovoljno kliničkih podataka, primjena se ne preporučuje u trudnica i žena koje planiraju trudnoću.
Dojenje
Endogeni melatonin je ustanovljen u majčinom mlijeku u ljudi, pa se u majčino mlijeko vjerojatno izlučuje i egzogeni melatonin. Podaci iz ispitivanja na životinjama, uključujući glodavce, ovce, goveda i primate, ukazuju na prijenos melatonina s majke na fetus putem placente ili mlijeka. Stoga se ne preporučuje dojenje ženama koje se liječe melatoninom.
Circadin umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Circadin može uzrokovati pospanost, stoga se lijek mora koristiti s oprezom u slučaju kada bi učinci pospanosti mogli ugroziti sigurnost osobe.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim je ispitivanjima (u kojima je ukupno 1931 bolesnik uzimao Circadin, dok su 1642 uzimala placebo) nuspojavu prijavilo 48,8% bolesnika koji su primali Circadin i 37,8% onih koji su uzimali placebo. Uspoređujući stopu bolesnika s nuspojavama na 100 bolesnik-tjedana, stopa je bila veća za placebo nego za Circadin (5743 za placebo prema 3013 za Circadin). Najčešće nuspojave bile su glavobolja, nazofaringitis, bol u leđima i artralgija, koje su prema MedDRA definiciji bile česte, kako u skupini koja je uzimala Circadin, tako i u skupini koja je uzimala placebo.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i iz spontanog prijavljivanja nakon stavljanja na tržište.
U kliničkim ispitivanjima ukupno je 9,5% bolesnika koji su primali Circadin prijavilo nuspojavu, u usporedbi s 7,4% bolesnika koji su uzimali placebo. U dolje navedenoj tablici prikazane su samo nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja koje su se u bolesnika javile u jednakoj ili većoj stopi od one uz placebo.
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se ustanoviti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato: (Ne može se ustanoviti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | herpes zoster | ||||
| Poremećaji krvii limfnog sustava | leukopenija,trombocitopenija | ||||
| Poremećajiimunološkog sustava | Reakcijapreosjetljivosti | ||||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Hipertrigliceridemija,hipokalcemija, hiponatremija | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | razdražljivost, nervoza, nemir, insomnija, neuobičajeni snovi, noćne more, anksioznost | promjena raspoloženja, agresivnost, agitacija, plačljivost, simptomi stresa, dezorijentacija, preuranjeno buđenje, pojačan libido, depresivno raspoloženje,depresija | |||
| Poremećaji živčanog sustava | migrena, glavobolja, letargija, psihomotorna hiperaktivnost, omaglica,somnolencija | sinkopa, narušeno pamćenje, poremećaj pozornosti, sanjivo stanje, sindrom nemirnih nogu, loša kvaliteta sna,parestezije | |||
| Poremećaji oka | smanjena oštrinavida, zamagljen vid, pojačano suzenje | ||||
| Poremećaji uhai labirinta | pozicijski vertigo,vertigo | ||||
| Srčani poremećaji | angina pektoris,palpitacije | ||||
| Krvožilniporemećaji | Hipertenzija | navale vrućine | |||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha, dispepsija, ulceracije sluznice usta, suha usta, mučnina | gastroezofagealni refluks, gastrointestinalni poremećaj, mjehurići na sluznici usta, ulceracije jezika, gastrointestinalni nadražaj, povraćanje, abnormalni probavni zvukovi, flatulencija, pojačana salivacija, neugodan zadah iz usta, nelagoda u abdomenu, želučaniporemećaj, gastritis | |||
| Poremećaji jetrei žuči | hiperbilirubinemija |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato: (Ne može se ustanoviti iz dostupnihpodataka) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | dermatitis, noćno znojenje, pruritus, osip, generalizirani pruritus, suha koža | ekcem, eritem, dermatitis šake, psorijaza, generalizirani osip, osip sa svrbežom,promjene na noktima | angioedem, edem usta, edem jezika | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | bolovi u udovima | artritis, grčevi u mišićima,bol u vratu, noćnigrčevi | |||
| Poremećaji bubregai mokraćnog sustava | glukozurija,proteinurija | poliurija, hematurija,nokturija | |||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | simptomi menopauze | prijapizam, prostatitis | galaktoreja | ||
| Opći poremećajii reakcije na mjestu primjene | astenija, bol u prsima | umor, bol, žeđ | |||
| Pretrage | poremećeni rezultati jetrenih proba, povećanje tjelesne težine | povišenje jetrenih enzima, promijenjeni nalazi elektrolitau krvi, poremećeni rezultatilaboratorijskih pretraga |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nakon što je lijek stavljen u promet, prijavljeno je nekoliko slučaja predoziranja. Najčešće prijavljena nuspojava bila je somnolencija. U većini slučajeva bila je blage do umjerene težine. Circadin se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima u dozama od 5 mg dnevno tijekom 12 mjeseci bez značajne promjene u naravi prijavljenih nuspojava.
U literaturi je navedena primjena dnevnih doza melatonina do najviše 300 mg koja nije prouzročila klinički značajne nuspojave.
U slučaju predoziranja, može se očekivati pospanost. Klirens djelatne tvari očekuje se unutar 12 sati nakon uzimanja. Nije potrebno posebno liječenje.
Farmakološka svojstva - Circadin 2 mg
Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, agonisti melatoninskih receptora, ATK oznaka: N05CH01
Melatonin je hormon koji se prirodno proizvodi u hipofizi i strukturom je sličan serotoninu. Fiziološki se sekrecija melatonina povećava ubrzo nakon što padne mrak, najviša je oko 2-4 sata ujutro te opada tijekom druge polovice noći. Melatonin je povezan s kontrolom cirkadijanog ritma i ciklusom izmjene svjetlosti i tame. Ujedno je povezan s hipnotičkim učinkom i pojačanom potrebom za snom.
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da djelovanje melatonina na receptore MT1, MT2 i MT3 pridonosi njegovim svojstvima
da potiče spavanje jer su ti receptori (uglavnom MT1 i MT2) uključeni u regulaciju cirkadijanog ritma i sna.
Opravdanost primjene
Zbog uloge melatonina u spavanju i regulaciji cirkadijanog ritma i zbog smanjenog stvaranja endogenog melatonina s povećanjem dobi, melatonin može djelotvorno poboljšati kakvoću sna osobito u osoba s primarnom nesanicom starijih od 55 godina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici s primarnom nesanicom primali Circadin u dozi od 2 mg svake večeri tijekom 3 tjedna, Circadin je u liječenih bolesnika, u usporedbi s onima koji su primali placebo, imao korisne učinke u smislu vremena do usnivanja (mjereno objektivnim i subjektivnim metodama), subjektivne kvalitete sna te dnevnog funkcioniranja (okrepljujući san) bez smanjene budnosti tijekom dana.
U polisomnografskom (PSG) ispitivanju uz uvodno liječenje u trajanju od 2 tjedna (jednostruko slijepo s placebom), nakon kojeg je uslijedilo razdoblje liječenja od 3 tjedna (dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na usporednim skupinama) te 3-tjedno razdoblje ustezanja, vrijeme do nastupa sna bilo je skraćeno za 9 minuta u usporedbi s placebom. Nije bilo promjena u strukturi sna, niti je Circadin utjecao na trajanje REM faze. Nije bilo promjena u dnevnom funkcioniranju uz dozu Circadina od 2 mg.
U ispitivanju u ambulantnih bolesnika, koje se sastojalo od 2 tjedna uvodnog liječenja placebom, 3 tjedna randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na
usporednim skupinama te razdoblja ustezanja s placebom u trajanju od 2 tjedna, postotak bolesnika koji su pokazali klinički značajno poboljšanje u kvaliteti sna i jutarnjoj budnosti iznosio je 47%
u skupini koja je primala Circadin, u usporedbi s 27% u skupini koja je primala placebo. Uz to su kakvoća sna i jutarnja budnost bile značajno bolje u skupini koja je primala Circadin u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Varijable sna postupno su se vratile na početne vrijednosti bez vraćanja na prvotno stanje, pogoršanja nuspojava niti pojačanja simptoma ustezanja.
U drugom ispitivanju u ambulantnih bolesnika, koje se sastojalo od 2 tjedna uvodnog liječenja placebom i 3 tjedna randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na usporednim skupinama, postotak bolesnika koji su pokazali klinički značajno poboljšanje u kvaliteti sna i jutarnjoj budnosti iznosio je 26% u skupini koja je primala Circadin, u usporedbi s 15% u skupini koja je primala placebo. Circadin je skratio vrijeme do usnivanja, prema navodima ispitanika,
za 24,3 minute u odnosu na 12,9 minuta u ispitanika koji su primali placebo. Uz to, ispitanici koji su uzimali Circadin u usporedbi s onima koji su uzimali placebo naveli su značajno poboljšanje kvalitete sna, manje prekida sna i veću jutarnju budnost. Kvaliteta života značajno se poboljšala u ispitanika koji su primali Circadin u dozi od 2 mg u usporedbi s onima koji su uzimali placebo.
Dodatno randomizirano kliničko ispitivanje (n=600) uspoređivalo je učinke Circadina i placeba u trajanju do šest mjeseci. Bolesnici su bili ponovno randomizirani nakon 3 tjedna. Ispitivanje je pokazalo skraćenje vremena do usnivanja, poboljšanje kvalitete sna i jutarnje budnosti, bez simptoma ustezanja i povratne nesanice. Ispitivanje je pokazalo da je korist uočena nakon 3 tjedna zadržana sve do 3 mjeseca, ali više nije prisutna kod primarne analize učinjene nakon 6 mjeseci. Nakon 3 mjeseca u skupini liječenih Circadinom bilo je 10% više bolesnika koji su odgovorili na liječenje.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijsko ispitivanje (n=125) s dozama od 2, 5 ili 10 mg melatonina s produljenim oslobađanjem u višestrukim mini tabletama od 1 mg (farmaceutski oblik primjeren dobnoj skupini), koje se sastojalo od dva tjedna uvodnog liječenja placebom i 13 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na usporednim skupinama, pokazalo je poboljšanje u ukupnom vremenu spavanja nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja; sudionici koji su primali aktivno liječenje spavali su dulje (508 minuta) od sudionika koji su primali placebo (488 minuta).
Nakon 13 tjedana dvostruko slijepog liječenja kod primjene aktivnog liječenja došlo je i do skraćenja vremena latencije sna u sudionika (61 minuta) u usporedbi s primjenom placeba (77 minuta), bez uzrokovanja ranijeg vremena buđenja.
Nadalje, bilo je manje bolesnika koji su odustali od ispitivanja u skupini koja je primala aktivno liječenje (9 bolesnika; 15,0 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (21 bolesnik;
32,3 %). Štetne događaje nastale tijekom liječenja prijavilo je 85 % bolesnika u skupini koja je primala aktivno liječenje i 77 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poremećaji živčanog sustava bili su češći u skupini koja je primala aktivno liječenje i pojavili su se u 42 % bolesnika, u usporedbi s
23 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, te su uglavnom bili izazvani somnolencijom i glavoboljom koje su se pojavljivale češće u skupini koja je primala aktivno liječenje.
Apsorpcija
Apsorpcija peroralno primijenjenog melatonina je potpuna u odraslih osoba, a može biti smanjena u starijih osoba do 50%. Kinetika melatonina je linearna u rasponu doze od 2-8 mg.
Bioraspoloživost iznosi 15%. Prisutan je značajan učinak prvog prolaska kroz jetru; tijekom kojeg se metabolizira oko 85%. Tmax nastupa nakon 3 sata u stanju sitosti. Brzina apsorpcije melatonina i Cmax nakon peroralne primjene Circadina u dozi od 2 mg mijenja se pod utjecajem hrane. Prisutnost hrane odgađa apsorpciju melatonina, pa vršna koncentracija melatonina u plazmi u stanju sitosti nastupa kasnije (Tmax = 3,0 h prema Tmax = 0,75 h) i ima nižu vrijednost (Cmax = 1020 pg/ml prema
Cmax = 1176 pg/ml).
Distribucija
Vezanje melatonina za proteine plazme in vitro iznosi približno 60%. Circadin se uglavnom veže za albumin, alfa1-kiseli glikoprotein i lipoproteine visoke gustoće.
Biotransformacija
Eksperimentalni podaci pokazuju da su izoenzimi CYP1A1, CYP1A2 i moguće CYP2C19 sustava citokroma P450 uključeni u metabolizam melatonina. Glavni metabolit je 6-sulfatoksimelatonin
(6-S-MT), koji je nedjelotvoran. Biotransformacija se odvija u jetri. Metaboliti se potpuno izluče unutar 12 sati nakon peroralne primjene.
Eliminacija
Terminalni poluvijek (t½) iznosi 3,5-4,0 sata. Eliminacija se odvija izlučivanjem metabolita putem bubrega, od čega se 89% izluči u obliku konjugata 6-hidroksimelatonina sa sulfatima ili glukuronidima, a 2% se izluči u obliku melatonina (neizmijenjena djelatna tvar).
Spol
Cmax je 3 do 4 puta veća u žena nego u muškaraca. Opazila se i peterostruka razlika u vrijednostima Cmax između osoba istog spola. Međutim, usprkos razlikama u koncentraciji u krvi, farmakodinamičke razlike između muškaraca i žena nisu pronađene.
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Poznato je da metabolizam melatonina opada s dobi. Pri primjeni različitih doza, stariji bolesnici imali su veće vrijednosti AUC i Cmax nego mlađi bolesnici, što ukazuje na slabiji metabolizam melatonina
u starijih osoba. Cmax iznosila je oko 500 pg/ml u odraslih (18-45 godina) prema 1200 pg/ml u starijih osoba (55-69 godina); razina AUC iznosila je oko 3000 pg*h/ml u odraslih prema 5000 pg*h/ml
u starijih.
Oštećenje bubrega
Podaci proizvođača ukazuju da ne dolazi do nakupljanja melatonina nakon ponovljenog doziranja. To je u skladu s kratkim poluvijekom melatonina u ljudi.
Koncentracija u krvi bolesnika u 23:00 sata (2 sata nakon primjene) iznosila je 411,4 ± 56,5 pg/ml nakon jednog tjedna odnosno 432,00 ± 83,2 pg/ml nakon 3 tjedna svakodnevne primjene te je bila slična onima pronađenim kod zdravih dobrovoljaca nakon jedne doze Circadina od 2 mg.
Oštećenje jetre
Budući da je jetra primarno mjesto metabolizma melatonina, oštećenje jetre dovodi do povećanja razine endogenog melatonina.
Razine melatonina u plazmi u bolesnika s cirozom jetre bile su značajno povišene tijekom dana. Ukupno izlučivanje 6-sulfatoksimelatonina bilo je značajno manje u bolesnika s cirozom nego u kontrolnih ispitanika.
Farmaceutski podaci - Circadin 2 mg
amonio-metakrilat kopolimer vrste B kalcijev hidrogenfosfat dihidrat laktoza hidrat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk
magnezijev stearat
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Tablete su pakirane u neprozirnim PVC/PVDC blisterima, presvučenim aluminijskom folijom. Svako pakiranje sadrži jedan blister s 7, 20 ili 21 tabletom, dva blistera od kojih svaki sadrži 15 tableta
(30 tableta) ili 30 x 1 tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Blisteri su pakirani u kartonskim kutijama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.