TOBI Podhaler 28 mg prašak inhalata, tvrde kapsule

TOBI Podhaler je indiciran za supresivno liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom

Pseudomonas aeruginosa u odraslih i djece u dobi od 6 i više godina s cističnom fibrozom. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za podatke u različitim dobnim skupinama.

Moraju se uzeti u obzir službene smjernice za primjerenu uporabu antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Doza TOBI Podhalera jednaka je za sve bolesnike u odobrenom dobnom rasponu, bez obzira na dob ili tjelesnu težinu. Preporučena doza je 112 mg tobramicina (4 x 28 mg kapsule), koja se primjenjuje dvaput na dan tijekom 28 dana. TOBI Podhaler se uzima u naizmjeničnim ciklusima od 28 dana uzimanja terapije, nakon čega slijedi 28 dana neuzimanja terapije. Ove dvije doze (svaka od po

4 kapsule) treba inhalirati u razmaku koji iznosi što je bliže moguće 12 sati te nije manji od 6 sati.

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze pri čemu je do sljedeće doze ostalo najmanje 6 sati, bolesnik treba uzeti dozu čim bude moguće. U suprotnom, bolesnik treba čekati sljedeću dozu i ne inhalirati više kapsula kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Trajanje liječenja

Liječenje TOBI Podhalerom treba nastaviti ciklički dokle god liječnik smatra da bolesnik ima kliničke koristi od liječenja TOBI Podhalerom. Ako je uočljivo kliničko pogoršanje stanja pluća, potrebno je razmisliti o dodatnoj ili nekoj drugoj antipseudomonalnoj terapiji. Vidjeti također informacije o kliničkoj koristi i podnošljivosti u dijelovima 4.4, 4.8 i 5.1.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nema dovoljno podataka za ovu populaciju koji bi opravdali preporuku za ili protiv prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Tobramicin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći pa se očekuje da će bubrežna funkcija utjecati na izloženost tobramicinu. Bolesnici koji imaju serumski kreatinin 2 mg/dl ili više i dušik iz uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) 40 mg/dl ili više nisu bili uključeni u klinička ispitivanja pa nema podataka za ovu populaciju na temelju kojih bi se mogla donijeti preporuka za ili protiv prilagođavanja doze s TOBI Podhalerom. Mora se postupati oprezno kada se TOBI Podhaler propisuje bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom.

Molimo vidjeti i informacije o nefrotoksičnosti u dijelu 4.4.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tobramicin ne metabolizira, ne očekuje se utjecaj oštećenja funkcije jetre na izloženost tobramicinu.

Bolesnici nakon presađivanja organa

Ne postoje primjereni podaci za primjenu TOBI Podhalera u bolesnika nakon presađivanja organa. Ne mogu se dati preporuke za ili protiv prilagođavanja doze za bolesnike nakon presađivanja organa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost TOBI Podhalera u djece u dobi ispod 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za inhaliranje.

TOBI Podhaler se primjenjuje inhalacijom korištenjem uređaja Podhaler (vidjeti dio 6.6 za detaljne upute za uporabu). Ne smije se primjenjivati nikakvim drugim putem ili korištenjem bilo kojeg drugog inhalatora.

Pružatelji skrbi trebaju pomoći djeci koja započinju liječenje TOBI Podhalerom, osobito onima u dobi od 10 ili manje godina, te ih trebaju nastaviti nadzirati dok nisu u stanju pravilno koristiti Podhaler uređaj bez pomoći.

TOBI Podhaler kapsule se ne smiju gutati. Svaku TOBI Podhaler kapsulu potrebno je inhalirati u dva udisaja sa zadržavanjem daha i provjeriti da je prazna.

Ako bolesnici primaju nekoliko različitih inhalacijskih lijekova i respiratornu fizioterapiju, preporučuje se da se TOBI Podhaler uzima posljednji.

Preosjetljivost na djelatnu tvar i bilo koji aminoglikozid, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja se manifestira kao auditivna toksičnost (gubitak sluha) i kao vestibularna toksičnost, zabilježena je vezano uz primjenu parenteralnih aminoglikozida. Vestibularna toksičnost može se manifestirati kao vrtoglavica, ataksija ili omaglica. Tinitus može biti simptom koji upozorava na ototoksičnost te stoga pojava ovog simptoma zahtijeva oprez.

Gubitak sluha i tinitus zabilježeni su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima TOBI Podhalera (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom auditivnom ili vestibularnom disfunkcijom.

U bolesnika s bilo kojim dokazom auditivne disfunkcije, ili u onih s predisponirajućim rizikom, treba razmotriti audiološku obradu prije početka terapije TOBI Podhalerom.

Rizik od ototoksičnosti zbog varijanti mitohondrijske DNA

U bolesnika s određenim varijantama mitohondrijski kodiranog gena za 12S rRNA (MT-RNR1), osobito u onih s varijantom m.1555A > G opaženi su slučajevi ototoksičnosti povezane s aminoglikozidima. Ototoksičnost se u nekih bolesnika pojavila čak i kada su njihove razine aminoglikozida u serumu bile unutar preporučenog raspona. U slučajevima kada u obiteljskoj anamnezi s majčine strane postoji poznata anamneza ototoksičnosti povezane s uporabom aminoglikozida ili je u bolesnika poznata varijanta mitohondrijske DNA možda će biti potrebno razmotriti zamjensko liječenje lijekovima koji nisu aminoglikozidi, osim ako težina infekcije i nedostatak sigurne i učinkovite zamjenske terapije premašuju povećan rizik od trajnog gubitka sluha.

Ako bolesnik prijavi tinitus ili gubitak sluha tijekom terapije TOBI Podhalerom, liječnik treba razmotriti upućivanje tog bolesnika na audiološku obradu.

Vidjeti također „Praćenje koncentracija tobramicina u serumu“ u nastavku. Nefrotoksičnost

Nefrotoksičnost je zabilježena kod primjene parenteralnih aminoglikozida. Nefrotoksičnost nije uočena tijekom kliničkih ispitivanja TOBI Podhalera, međutim, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je akutna ozljeda bubrega (AOB) kod primjene inhalacijskog tobramicina (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom. Potrebno je ocijeniti početnu bubrežnu funkciju. Vrijednosti uree i kreatinina treba ponovno provjeriti nakon svakih 6 dovršenih ciklusa terapije TOBI Podhalerom.

Vidjeti također dio 4.2 i „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ u nastavku. Praćenje koncentracija tobramicina u serumu

U bolesnika s potvrđenom ili suspektnom auditivnom ili bubrežnom disfunkcijom potrebno je pratiti koncentracije tobramicina u serumu. Ako u bolesnika koji prima TOBI Podhaler dođe do ototoksičnosti ili nefrotoksičnosti, potrebno je prekinuti terapiju tobramicinom dok koncentracija u serumu ne padne ispod 2 µg/ml.

Koncentracija u serumu veća od 12 µg/ml povezana je s toksičnošću tobramicina pa je liječenje potrebno prekinuti ako koncentracija prijeđe tu razinu.

Koncentracija tobramicina u serumu smije se kontrolirati samo pomoću validiranih metoda. Ne preporučuje se uzimanje uzorka vađenjem krvi iz prsta zbog rizika od kontaminacije uzorka.

Bronhospazam

Bronhospazam koji može nastupiti nakon inhalacije lijekova zabilježen je u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu TOBI Podhalera. Bronhospazam se mora liječiti na klinički primjeren način.

Prva se doza TOBI Podhalera mora dati pod nadzorom, nakon uporabe bronhodilatatora ako je to dio terapije koju bolesnik trenutačno prima. FEV1 se treba mjeriti prije i nakon inhalacije TOBI Podhalera.

Ako se utvrdi postojanje bronhospazma izazvanog terapijom, liječnik mora pažljivo ocijeniti premašuju li koristi od korištenja TOBI Podhalera rizike za bolesnika. Ako postoji sumnja na alergijsku reakciju, uzimanje TOBI Podhalera mora se prekinuti.

Kašalj

Kašalj je zabilježen uz primjenu TOBI Podhalera u kliničkim ispitivanjima. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, prašak inhalata TOBI Podhaler bio je povezan s većom prijavljenom stopom kašlja u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator (TOBI). Kašalj nije bio povezan s bronhospazmom. Veća je vjerojatnost da će djeca mlađa od 13 godina kašljati uslijed terapije TOBI Podhalerom nego stariji ispitanici.

Ako postoje dokazi o kontinuiranom kašlju izazvanom terapijom TOBI Podhalerom, liječnik treba razmotriti odobrenu tobramicin otopinu za nebulizator kao alternativnu terapiju. Ako ne dođe do promjene u kašlju, potrebno je razmotriti druge antibiotike.

Hemoptiza

Hemoptiza je komplikacija kod cistične fibroze i učestalija je u odraslih osoba. Bolesnici s hemoptizom (> 60 ml) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja, pa ne postoje podaci o primjeni TOBI Podhalera u tih bolesnika. To se mora uzeti u obzir prije propisivanja TOBI Podhalera, budući da je prašak inhalata TOBI Podhaler bio povezan s višom stopom kašlja (vidjeti gore). Primjena TOBI Podhalera u bolesnika s klinički značajnom hemoptizom treba započeti ili nastaviti samo ako se smatra da koristi liječenja premašuju rizike od izazivanja daljnjeg krvarenja.

Druge mjere opreza

Bolesnike koji primaju istodobnu terapiju parenteralnim aminoglikozidom (ili bilo kojim lijekom koji utječe na bubrežno izlučivanje, kao što su diuretici) treba pratiti na klinički primjeren način uzimajući u obzir rizik od kumulativne toksičnosti. To uključuje praćenje koncentracija tobramicina u serumu. U bolesnika s predisponirajućim rizikom uzrokovanim prethodnom produljenom sistemskom terapijom aminoglikozidima moglo bi biti potrebno razmotriti bubrežne i audiološke pretrage prije početka terapije TOBI Podhalerom.

Vidjeti također „Praćenje koncentracija tobramicina u serumu“ gore.

Mora se oprezno postupati prilikom propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s poznatim ili suspektnim neuromuskularnim poremećajima kao što su mijastenija gravis ili Parkinsonova bolest. Aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog učinka na neuromuskularnu funkciju poput onog što ga izaziva kurare.

Razvoj P. aeruginosa rezistentnog na antibiotike i superinfekcija s drugim patogenima predstavljaju potencijalne rizike povezane s antibiotskom terapijom. U kliničkim ispitivanjima neki bolesnici koji su primali TOBI Podhaler pokazali su povećanje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) aminoglikozida za testirane izolate P. aeruginosa. Uočena povišenja MIK-a velikim su dijelom bila reverzibilna tijekom razdoblja neuzimanja terapije.

Postoji teoretski rizik da bi bolesnici liječeni TOBI Podhalerom tijekom vremena mogli razviti izolate

P. aeruginosa otporne na intravenski tobramicin (vidjeti dio 5.1). Razvoj rezistencije tijekom inhalacijske terapije tobramicinom mogao bi ograničiti mogućnosti liječenja tijekom akutnih egzacerbacija; to se mora pratiti.

Podaci za različite dobne skupine

U 6-mjesečnom (3 ciklusa liječenja) ispitivanju TOBI Podhalera u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator, koje je uključivalo većinu odraslih bolesnika koji su imali iskustva s tobramicinom i kroničnu plućnu infekciju bakterijom P. aeruginosa, supresija gustoće P. aeruginosa u sputumu bila je slična u različitim dobnim grupama u obje skupine; međutim, povećanje u odnosu na početnu ^{vrijednost FEV}1 ^{bilo je veće u mlađim dobnim grupama (6 – < 20) nego u odrasloj grupi (20 godina i} stariji) u obje terapijske skupine. Vidjeti također dio 5.1 za profil odgovora na TOBI Podhaler u

usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator. Odrasli bolesnici bili su skloniji učestalijim prekidima liječenja zbog manje podnošljivosti s TOBI Podhalerom nego s otopinom za nebulizator. Vidjeti također dio 4.8.

Ako je kliničko pogoršanje stanja pluća očito, potrebno je razmotriti dodatnu ili drugu antipseudomonalnu terapiju.

Uočene koristi za plućnu funkciju i supresiju P. aeruginosa moraju se procijeniti u kontekstu bolesnikove tolerancije na TOBI Podhaler.

Sigurnost i djelotvornost nisu proučavane u bolesnika s forsiranim ekspiratornim volumenom u

1 sekundi (FEV1) < 25% ili > 80% predviđenog, ili u bolesnika koloniziranih bakterijom Burkholderia cepacia.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s TOBI Podhalerom. Na temelju profila interakcije za tobramicin nakon intravenske primjene i aerosolom, istodobna i/ili sekvencijska primjena TOBI Podhalera ne preporučuje se s drugim lijekovima koji imaju nefrotoksičan ili ototoksičan potencijal.

Istodobna primjena TOBI Podhalera s diuretičkim spojevima (kao što su etakrinska kiselina, furosemid, urea ili intravenski manitol) se ne preporučuje. Takvi spojevi mogu pojačati toksičnost aminoglikozida time što povisuju koncentracije antibiotika u serumu i tkivima.

Vidjeti također informacije o prethodnoj i istodobnoj primjeni sistemskih aminoglikozida i diuretika u dijelu 4.4.

Drugi lijekovi za koje je zabilježeno da povećavaju potencijalnu toksičnost parenteralno primijenjenih aminoglikozida uključuju:

• amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksini (rizik od povećane nefrotoksičnosti);

• spojeve koji sadržavaju platinu (rizik od povećane nefrotoksičnosti i ototoksičnosti);

• antikolinesteraze, botulinum toksin (neuromuskularni učinci).

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali TOBI Podhaler i nastavili uzimati alfa dornazu, bronhodilatatore, inhalacijske kortikosteroide i makrolide nisu pronađeni dokazi interakcija s tim lijekovima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi tobramicina primijenjenog putem inhalacije u trudnica. Ispitivanja tobramicina na životinjama nisu pokazala teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Međutim, aminoglikozidi mogu uzrokovati oštećenje ploda (npr. kongenitalnu gluhoću) kad se u trudnice postigne visoka sistemska koncentracija lijeka. Sistemska izloženost nakon inhalacije TOBI Podhalera vrlo je niska, međutim TOBI Podhaler se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno, tj. kada koristi za majku premašuju rizike za plod. Bolesnice koje koriste TOBI Podhaler tijekom trudnoće, ili koje zatrudne dok uzimaju TOBI Podhaler, moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti za plod.

Dojenje

Tobramicin se izlučuje u majčino mlijeko nakon sistemske primjene. Količina tobramicina koja se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi nakon primjene inhalacijom nije poznata, iako se procjenjuje da je vrlo niska s obzirom na nisku sistemsku izloženost. Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti u dojenčadi, mora se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje TOBI Podhalerom, imajući u vidu važnost liječenja za majku.

Plodnost

Nije uočen nikakav utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki u ispitivanjima na životinjama nakon supkutane primjene (vidjeti dio 5.3).

TOBI Podhaler ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave u glavnom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju sigurnosti TOBI Podhalera u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator u bolesnika s cističnom fibrozom i infekcijom s P. aeruginosa bile su kašalj, produktivan kašalj, pireksija, dispneja, orofaringealna bol, disfonija i hemoptiza.

U placebom kontroliranom ispitivanju s TOBI Podhalerom, nuspojave za koje je zabilježena učestalost bila viša s TOBI Podhalerom nego s placebom bile su faringolaringealna bol, disgeuzija i disfonija.

Velika većina nuspojava zabilježenih s TOBI Podhalerom bila je blaga ili umjerena, a njihova težina nije se razlikovala između ciklusa ili između cijelog razdoblja ispitivanja i razdoblja inhalacije lijeka.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, od najučestalijih prema manje učestalim. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od težih prema blažima. Uz to, za svaku je nuspojavu navedena i odgovarajuća kategorija učestalosti na temelju sljedećeg načela (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalosti u Tablici 1 temelje se na stopi prijava iz aktivno kontroliranog ispitivanja.

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave Kategorija učestalosti

Poremećaji uha i labirinta

Gubitak sluha Često

Tinitus Često

Krvožilni poremećaji

Hemoptiza Vrlo često

Epistaksa Često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Dispneja Vrlo često

Disfonija Vrlo često

Produktivan kašalj Vrlo često

Kašalj Vrlo često

Piskanje Često

Šumovi Često

Nelagoda u prsnom košu Često

Kongestija nosa Često

Bronhospazam Često

Afonija Često

Nuspojave Kategorija učestalosti

Promjena boje ispljuvka Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

Orofaringealna bol Vrlo često

Povraćanje Često

Proljev Često

Nadražaj grla Često

Mučnina Često

Disgeuzija Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Mišićno-koštana bol u prsnom košu Često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Akutna ozljeda bubrega (AOB) Nepoznato

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Pireksija Vrlo često

Malaksalost Nepoznato

Opis odabranih nuspojava

Kašalj je bio najučestalije zabilježena nuspojava u oba klinička ispitivanja. Međutim, nije bila uočena nikakva povezanost u bilo kojem kliničkom ispitivanju između incidencije bronhospazma i kašlja.

U aktivno kontroliranom ispitivanju obavljeno je audiološko testiranje u odabranim centrima u otprilike četvrtine ispitivane populacije. Četiri su bolesnika u terapijskoj skupini koja je primala TOBI Podhaler doživjela značajan gubitak sluha koji je bio prolazan u tri bolesnika, a trajan u jednog bolesnika.

U aktivno kontroliranom otvorenom ispitivanju bolesnici u dobi od 20 i više godina češće su prekidali liječenje TOBI Podhalerom nego otopinom za nebulizator; prekidi uzrokovani štetnim događajima odnosili su se na oko polovinu prekida kod svake formulacije. U djece mlađe od 13 godina prekidi su bili učestaliji u skupini koja je primala TOBI otopinu za nebulizator, dok su među bolesnicima u dobi od 13 do 19 godina stope prekida bile slične za obje formulacije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nuspojave specifično povezane s predoziranjem TOBI Podhalerom nisu utvrđene. Najveća podnošljiva dnevna doza TOBI Podhalera nije ustanovljena. Koncentracije tobramicina u serumu mogu pomoći u praćenju predoziranja. U slučaju znakova akutne toksičnosti, preporučuje se hitno prekidanje primjene TOBI Podhalera i ispitivanje bubrežne funkcije. U slučaju nenamjerne peroralne ingestije TOBI Podhaler kapsula, mala je vjerojatnost toksičnosti budući da se tobramicin slabo apsorbira iz intaktnog gastrointestinalnog trakta. Hemodijaliza može pomoći kod uklanjanja tobramicina iz tijela.