Zefylti 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zefylti 48 MU/0,5 ml
Zefylti je indiciran za skraćivanje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži u kojih se smatra da postoji povećani rizik od produljenog trajanja teške neutropenije.
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Zefylti slične su u odraslih i u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.
Zefylti je indiciran i za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPC).
U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i
apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena lijeka Zefylti indicirana je za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijama.
Zefylti je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.
Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju faktorom stimulacije rasta kolonije granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i hematologiji a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i afereze treba provoditi u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.
Utvrđena citotoksična kemoterapija
Doziranje
Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU (5 μg)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima primjenjivala se supkutana doza od 230 μg/m2/dan (4 do 8,4 μg/kg/dan).
Filgrastim treba nastaviti svakodnevno primjenjivati sve dok ne prođe očekivano smanjenje broja neutrofila na najnižu vrijednost i dok se njihov broj ne normalizira. Nakon utvrđene kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije, očekivano trajanje liječenja potrebno da se ispune navedeni kriteriji iznosit će do 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze liječenja akutne mijeloične leukemije, liječenje može trajati i znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i rasporedu primijenjene citotoksične kemoterapije.
U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. Međutim, da bi se održao terapijski odgovor, primjena filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe očekivano smanjenje broja neutrofila na najnižu vrijednost i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava primjene filgrastima, tj.obustava prije očekivanog smanjenja broja neutrofila na najnižu vrijednost.
Način primjene
Filgrastim se može svakodnevno davati kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razrijeđena u 5%-tnoj otopini glukoze u trajanju od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva prednost se daje supkutanom putu primjene. Postoje dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze prema kojima intravenska primjena doze može skratiti trajanje učinka lijeka. Klinički značaj ovog nalaza za primjenu višekratnih doza nije jasan. Odabir puta primjene lijeka mora ovisiti o kliničkoj situaciji svakog bolesnika pojedinačno.
U bolesnika liječenih mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži
Doziranje
Preporučena početna doza filgrastima je 1 MU (10 μg)/kg/dan. Prvu dozu lijeka Zefylti treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.
Nakon što prođe smanjenje broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu filgrastima treba
titrirati prema odgovoru neutrofila kako slijedi:
Tablica 1: dnevna doza filgrastima protiv odgovora neutrofila
| Broj neutrofila | Prilagođavanje doze lijeka Zefylti |
| > 1 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana | Smanjiti na 0,5 MU (5 μg)/kg/dan |
| Potom, ako ABN ostane > 1 x 109/l tijekom još 3 uzastopna dana | Obustaviti primjenu filgrastima |
| Ako se ABN smanji na < 1 x 109/l tijekom razdoblja liječenja, dozu lijeka Zefylti treba ponovnopovećavati u skladu s gore opisanim koracima. | |
| ABN = apsolutni broj neutrofila | |
Način primjene
Filgrastim se može davati kao 30-minutna ili 24-satna intravenska infuzija ili kao kontinuirana 24-satna supkutana infuzija. Zefylti treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).
Za mobilizaciju PBPC-ova u bolesnika koji primaju mijelosupresivnu ili mijeloablativnu terapiju nakon
koje slijedi transplantacija autolognih PBPC-ova.
Doziranje
Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC-ova je 1 MU (10 μg)/kg/dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Vrijeme leukafereze: obično su dovoljne jedna ili dvije leukafereze 5. i 6. dana. U drugim okolnostima možda će biti potrebna dodatna leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC-ova nakon mijelosupresivne kemoterapije je
0,5 MU (5 μg)/kg/dan od prvog dana nakon završetka kemoterapije do prolaska očekivanog smanjenja broja neutrofila na najnižu vrijednost i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN poraste od < 0,5 x 109/l do > 5 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.
Način primjene
Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova kada se koristi sam:
Filgrastim se može davati kao kontinuirana 24-satna supkutana infuzija ili supkutanom injekcijom. Za infuzije filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).
Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova nakon mijelosupresivne kemoterapije: Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.
Za mobilizaciju PBPC-ova u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih PBPC-ova
Doziranje
Za mobilizaciju PBPC-ova u zdravih darivatelja, filgrastim treba davati u dozi od 1 MU
(10 μg)/kg/dan tijekom 4 do 5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana, bude li potrebno da se prikupi 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.
Način primjene
Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.
U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom (engl. severe chronic neutropenia, SCN)
Doziranje
Kongenitalna neutropenija: preporučena početna doza je 1,2 MU (12 μg)/kg/dan, kao jednokratna doza
ili podijeljena u više doza.
Idiopatska ili ciklička neutropenija: preporučena početna doza je 0,5 MU (5 μg)/kg/dan, kao jednokratna doza ili podijeljena u više doza.
Prilagođavanje doze: filgrastim treba svakodnevno primjenjivati supkutanom injekcijom, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početna se doza može udvostručiti ili pak prepoloviti, ovisno o odgovoru bolesnika. Potom se doza može individualno prilagođavati svakih 1 do 2 tjedna kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti raspored s bržim povećanjem doze. U kliničkim je ispitivanjima 97 % bolesnika koji su odgovorili na terapiju imalo potpuni odgovor postignut pri dozama ≤ 24 μg/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza filgrastima većih od 24 μg/kg/dan u bolesnika s SCN-om nije ustanovljena.
Način primjene
Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: filgrastim treba davati supkutanom injekcijom. U bolesnika s HIV infekcijom
Doziranje
Za oporavak od neutropenije:
Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU (1 μg)/kg/dan i može se titrirati do najviše
0,4 MU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN > 2 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima više od 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za oporavak od neutropenije iznosio je 2 dana.
U malog broja bolesnika (< 10 %) su za oporavak od neutropenije bile nužne doze do 1 MU (10 μg)/kg/dan.
Za održavanje normalnog broja neutrofila:
Nakon što se postigne oporavak od neutropenije, potrebno je odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze na
30 MU (300 μg)/dan svaki drugi dan. Možda će biti potrebno daljnje prilagođavanje doze kako bi se broj neutrofila održao na vrijednostima > 2 x 109/l, što se određuje na temelju ABN-a u bolesnika. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ABN-a na vrijednostima > 2 x 109/l bila potrebna doza od 30 MU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doziranja iznosio je 3 dana na tjedan. Možda će biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se ABN održao na vrijednostima
> 2 x 109/l.
Način primjene
Oporavak od neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: filgrastim treba davati
supkutanom injekcijom.
Stariji bolesnici
U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no nisu provedena posebna ispitivanja u toj skupini te se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju da je farmakokinetički i farmakodinamički profil filgrastima sličan onome u zdravih osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze u tih bolesnika.
Pedijatrijska primjena u bolesnika s SCN-om i oboljelih od raka
Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja SCN-a bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna u toj dobnoj skupini, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog SCN-a.
Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost
primjene filgrastima slične u odraslih i djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.
Preporuke o doziranju u pedijatrijskih bolesnika jednake su onima za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Posebna upozorenja i mjere opreza u svim indikacijama
Preosjetljivost
U bolesnika liječenih filgrastimom prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koji se mogu javiti na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja. Liječenje filgrastimom mora se trajno prekinuti u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivošću. Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.
Plućne nuspojave
Nakon primjene G-CSF-a prijavljene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, poput kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanjem funkcije pluća, mogu biti preliminarni znakovi akutnog repiratornog distres sindroma (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Primjenu filgrastima treba obustaviti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Glomerulonefritis
Glomerulonefritis je prijavljen u bolesnika koji su primali filgrastim i pegfilgrastim. Općenito su se događaji glomerulonefritisa povukli nakon smanjenja doze ili prekida primjene filgrastima ili
pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje rezultata analize urina.
Sindrom povećane propusnosti kapilara
Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti opasan po život ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je nakon primjene G-CSF-a, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara treba pažljivo nadzirati i primijeniti im standardno simptomatsko liječenje, koje može uključivati potrebu za intenzivnom skrbi (vidjeti dio 4.8).
Splenomegalija i ruptura slezene
Nakon primjene filgrastima u bolesnika i zdravih darivatelja prijavljeni su većinom asimptomatski slučajevi splenomegalije i slučajevi rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene treba uzeti u obzir u darivatelja i/ili bolesnika koji su prijavili bol u lijevom gornjem dijelu abdomena ili bol na vrhu ramena. Pokazalo se da se povećanje slezene usporava ili zaustavlja smanjenjem doze filgrastima u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, a u 3 % bolesnika bila je potrebna splenektomija.
Rast zloćudnih stanica
Faktor stimulacije rasta kolonije granulocita može poticati rast mijeloidnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci na neke nemijeloidne stanice in vitro.
Mijelodisplastični sindrom ili kronična mijeloična leukemija
Sigurnost i djelotvornost filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili s kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene. Filgrastim nije indiciran za primjenu u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.
Akutna mijeloična leukemija (AML)
Budući da su podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnim AML-om ograničeni, filgrastim treba davati oprezno. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML-om u dobi od < 55 godina s povoljnim citogenetskim nalazom (t(8;21), t(15;17), i inv(16)) nisu ustanovljene.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je prijavljena u bolesnika koji su primali filgrastim. Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji razviju trombocitopeniju (broj trombocita < 100 x 109/l) potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ili smanjenje doze filgrastima.
Leukocitoza
Broj leukocita od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5 % bolesnika oboljelih od raka koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nisu bili prijavljeni neželjeni učinci koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. Međutim, sa stajališta mogućih rizika povezanih s teškom leukocitozom, pri liječenju filgrastimom treba redovito, u određenim vremenskim razmacima, provjeravati broj leukocita. Ako broj leukocita nakon očekivanih najnižih vrijednosti prelazi 50 x 109/l, primjenu filgrastima treba odmah obustaviti. Kod primjene radi mobilizacije PBPC-ova, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost
> 70 x 109/l.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji mogućnost za razvoj imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela protiv filgrastima uglavnom je niska. Vezujuća protutijela pojavljuju se kao što se očekuje kod svih bioloških lijekova, ali do sada nisu bila povezana s neutralizirajućom aktivnosti.
Aortitis
U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran snimanjem CT-om i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a (vidjeti također dio 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza povezane s komorbiditetima
Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i bolesti srpastih stanica
Pri primjeni filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili bolešću srpastih stanica prijavljene su krize srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici trebaju s oprezom propisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili bolešću srpastih stanica.
Osteoporoza
Praćenje gustoće kostiju može biti indicirano u bolesnika s osteoporozom kao podležećom bolešću kostiju, koji primaju kontinuiranu terapiju filgrastimom dulje od 6 mjeseci.
Posebne mjere opreza u bolesnika oboljelih od raka
Filgrastim se ne smije primijenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza utvrđenih režima doziranja.
Rizici povezani s povećanim dozama kemoterapije
Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika visokodoznom kemoterapijom jer se nije pokazalo da to poboljšava ishod tumorske bolesti, a povećane doze kemoterapeutika mogu dovesti do povećanih toksičnosti, uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za određeni kemoterapeutik koji se koristi).
Učinak kemoterapije na eritrocite i trombocite
Liječenje samo filgrastimom ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene više doze kemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole broja trombocita i hematokrita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili kombinacije kemoterapeutika za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.
Pokazalo se da primjena PBPC-ova mobiliziranih filgrastimom smanjuje dubinu i skraćuju trajanje
trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća
U opservacijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloična leukemija (AML) bili su povezani s primjenom pegfilgrastima, drugog G-CSF lijeka, zajedno s kemoterapijom i/ili radioterapijom u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća. Nije uočena slična povezanost između filgrastima i MDS-a/AML-a. Bez obzira na to, bolesnike s rakom dojke i bolesnike s rakom pluća treba pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma MDS-a/AML-a.
Druge posebne mjere opreza
Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih stanica nisu ispitivani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora neutrofila, odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. u onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili kemoterapijom, te onih s tumorom infiltriranim u koštanu srž).
Krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine prijavljeni su povremeno u bolesnika koji se podvrgavaju visokoj dozi kemoterapije prije transplantacije.
Prijavljeni su slučajevi bolesti presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD) te smrtni ishodi u bolesnika koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF(vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim nalazima slikovnih pretraga kostiju. To se mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata slikovnih pretraga kostiju.
Posebne mjere opreza u bolesnika koji su podvrgnuti mobilizaciji PBPC-ova
Mobilizacija
Nije provedena prospektivna, randomizirana usporedba dviju preporučenih metoda mobilizacije (filgrastim sam ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u istoj populaciji bolesnika. Stupanj različitosti između pojedinih bolesnika i laboratorijskih metoda određivanja CD34+ stanica pokazuje da je izravna usporedba između metoda teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije treba uzeti u obzir ciljeve liječenja za svakog bolesnika pojedinačno.
Prethodna izloženost citotoksičnim lijekovima
U bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, mobilizacija PBPC-ova možda neće biti dovoljna za postizanje minimalnog prinosa (≥ 2 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnju ubrza oporavak broja trombocita.
Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za hematopoetske progenitorske stanice i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se primjenjuju tijekom duljeg vremenskog razdoblja prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica, mogu smanjiti prinos progenitorskih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno s filgrastimom učinkovita u mobilizaciji progenitorskih stanica. Kad se planira transplantacija PBPC-ova, preporučuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano u tijeku liječenja bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica prije primjene visokodoze kemoterapije. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, treba razmotriti zamjenske oblike liječenja za koje nije nužna potpora progenitorskim stanicama.
Procjena prinosa progenitorskih stanica
Kod procjene broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica pomoću protočne citometrije se razlikuju ovisno o preciznosti korištene metodologije te stoga preporuke o broju stanica temeljene na ispitivanju u drugim laboratorijima treba tumačiti s oprezom.
Statistička analiza odnosa broja CD34+ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka broja trombocita
nakon visokodozne kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuiran odnos.
Preporuka o minimalnim prinosima od ≥ 2 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim
iskustvima u postizanju primjerene hematološke rekonstitucije. Čini se da su prinosi veći od ovog povezani s bržim oporavkom, a manji sa sporijim oporavkom.
Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja koji su podvrgnuti mobilizaciji PBPC-ova
Zdravi darivatelji nemaju izravne kliničke koristi od mobilizacije PBPC-ova, stoga taj postupak treba razmatrati samo u svrhu alogenog presađivanja matičnih stanica.
Mobilizaciju PBPC-ova treba razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za darivanje matičnih stanica. Osobitu pozornost treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnoj bolesti.
Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih darivatelja mlađih od 16 i starijih od 60 godina nisu ispitane.
Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su prijavljena dva slučaja s tromobocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.
Ako je potrebno provesti više od jedne leukafereze, posebnu pozornost treba obratiti darivateljima s trombocitima < 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba provoditi ako su trombociti
< 75 x 109/l.
Leukafereza se ne smije provoditi u darivatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.
Darivatelje koji primaju G-CSF radi mobilizacije PBPC-ova treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.
Posebne mjere opreza u primatelja alogenih PBPC-ova mobiliziranih filgrastimom
Trenutni podaci pokazuju da imunosne interakcije između presatka alogenih PBPC-ova i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutnog i kroničnog GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.
Posebne mjere opreza u bolesnika s SCN-om
Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom u kojih se razvila leukemija ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.
Broj krvnih stanica
Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloidnih progenitorskih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati broj stanica.
Pretvorba u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom
Poseban oprez potreban je kod dijagnosticiranja SCN-a kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja poput aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.
U kliničkim ispitivanjima bolesnika sa SCN-om koji su primali filgrastim, zabilježena je niska učestalost (oko 3 %) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U podskupini od približno 12 % bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim ponavljanim pregledima,
nađene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika sa SCN-om stvoriti predispoziciju za citogenetske poremećaje, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).
Druge posebne mjere opreza
Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.
U malog broja bolesnika javila se proteinurija, a hematurija je bila česta. Te događaje treba nadzirati
redovitim pretragama urina.
Sigurnost i djelotvornost primjene u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ustanovljene.
Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV infekcijom
Broj krvnih stanica
Potrebno je pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), naročito u prvih nekoliko tjedana terapije filgrastimom. U nekih bolesnika odgovor na početnu dozu filgrastima može nastupiti vrlo brzo i uz znatno povećanje broja neutrofila. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga se preporučuje mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaka dva tjedna tijekom terapije održavanja. Tijekom intermitentnog doziranja filgrastima u dozi od 30 MU (300 μg)/dan u bolesnika mogu tijekom vremena mogu postojati velike fluktuacije ABN-a. Da bi se u bolesnika odredila najniža vrijednost ABN-a, preporučuje se uzimati uzorke krvi za određivanje ABN-a neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.
Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresivnih lijekova
Liječenje samo filgrastimom ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnim lijekovima. Kao rezultat mogućnosti da se uz liječenje filgrastimom prime više doze ili veći broj tih lijekova, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).
Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju
Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija poput Mycobacterium avium kompleksa ili zloćudnim bolestima poput limfoma. U bolesnika u kojih se potvrdi da su infekcije ili zloćudna bolest infiltrirale koštanu srž treba razmotriti primjenu odgovarajuće terapije za liječenje podležeće bolesti uz primjenu filgrastima zbog liječenja neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infiltracijom koštane srži infekcijom ili zloćudnom bolešću nisu dobro utvrđeni.
Pomoćne tvari
Sorbitol (E420)
Zefylti sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primiti ovaj
lijek osim ako je to zaista neophodno.
Dojenčad i mala djeca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.
Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.
Polisorbat 80 (E433)
Ovaj lijek sadrži 0,02 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana kada i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nisu u popunosti utvrđene. S obzirom na osjetljivost brzodijelećih mijeloidnih stanica na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije niti 24 sata nakon kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja bolesnika koji su istodobno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se težina neutropenije može povećati.
Moguće interakcije s drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima nisu još ispitivane u kliničkim ispitivanjima.
Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitivana, nema dokaza da je štetna.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Uočena je povećena incidencija gubitka embrija u kunića pri izloženosti višestruko većoj od kliničke izloženosti te u prisutnosti toksičnosti u majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi su zabilježeni slučajevi kod kojih se pokazalo da filgrastim prolazi kroz posteljicu u trudnica.
Ne preporučuje se koristiti filgrastim tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja filgrastimom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Filgrastim nije utjecao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio
5.3).
Filgrastim može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon
primjene filgrastima može se javiti omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave koje se mogu pojaviti tijekom liječenja filgrastimom uključuju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne štetne plućne događaje (uključujući intersticijsku pneumoniju i ARDS), sindrom povećane propusnosti kapilara, tešku splenomegaliju / rupturu slezene, pretvorbu u mijelodisplastični sindrom ili leukemiju u bolesnika sa SCN-om, GvHD u bolesnika podvrgnutih alogenoj transplantaciji koštane srži ili transplantaciji progenitorskih stanica iz periferne krvi te krizu srpastih stanica u bolesnika s bolešću srpastih stanica.
Najčešće zabilježene nuspojave su pireksija, mišićno-koštana bol (koja uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsnom košu, bol u vratu), anemija, povraćanje i mučnina. Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika oboljelih od raka mišićno-koštana bol bila je blaga ili umjerena u 10 % bolesnika, a teška u 3 % bolesnika.
Tablični popis nuspojava
Podaci u tablici u nastavku opisuju nuspojave prijavljene iz kliničkih ispitivanja i spontanog prijavljivanja. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Popis nuspojava
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | |||
| Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | |
| Infekcije i infestacije | Sepsa BronhitisInfekcija gornjeg dijela dišnog sustavaInfekcija mokraćnog sustava | |||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Trombocito-penija Anemijae | Splenomegalijaa Snižene vrijednosti hemoglobinae | Leukocitozaa | Ruptura slezenea Anemija srpastih stanica s krizom Ekstramedularnahematopoeza |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost Preosjetljivost na lijekaBolest presatkaprotiv primateljab | Anafilaktičkareakcija | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetite Povišena razina laktat dehidrogenaze u krvi | Hiperuricemija Povišena razina mokraćne kiseline u krvi | Snižena razina glukoze u krvi Pseudogihta (pirofosfatna hondrokalcinoza) Poremećaji volumenatekućine | |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica | |||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavoboljaa | OmaglicaHipoestezija Parestezija | ||
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | |||
| Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija Hipotenzija | Venookluzivna bolestd | Sindrom povećane propusnosti kapilaraa Aortitis | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Hemoptiza Dispneja Kašalja Orofaringealna bola,e Epistaksa | Akutni respiratorni distres sindroma Respiratorno zatajenjePlućni edema Plućno krvarenje Intersticijska bolest plućaaInfiltracija plućaa Hipoksija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | Proljeva,ePovraćanjea,e Mučninaa | Bol u ustima Konstipacijae | ||
| Poremećajijetre i žuči | Hepatomegalija Povišena razina alkalne fosfataze u krvi | Povišena razina aspartat aminotransferaze Povišena razinagama glutamiltransferaze | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecijaa | Osipa Eritem | Makulopapularni osip | Kožni vaskulitisa Sweetov sindrom (akutna febrilna neutrofilnadermatoza) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mišićno-koštana bolc | Mišićni spazmi | Osteoporoza | Smanjena gustoća kostiju Egzacerbacijareumatoidnog artritisa |
| Poremećaji bubregai mokraćnog sustava | Dizurija Hematurija | Proteinurija | Glomerulonefritis Odstupanja u rezultatima pretragaurina | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umora Upala sluznicea Pireksija | Bol u prsnomkošua Bola AstenijaaMalaksalostePeriferni edeme | Reakcija na mjestuinjekcije | |
| Ozljede, trovanja iproceduralnekomplikacije | Reakcija natransfuzijue | |||
a Vidjeti dio c („Opis odabranih nuspojava“)
b Zabilježena su slučajevi GvHD-a i smrtnih ishoda u bolesnika nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dio c)
c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsnom košu, bol u vratu
d Slučajevi su uočeni nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji se podvrgavaju transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji PBPC-ova
e Štetni događaji s većom incidencijom u bolesnika liječenih filgrastimom nego u onih koji su primali
placebo, te povezani s posljedicama podležeće zloćudne bolesti ili citotoksične kemoterapije
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju, koje su se javile na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja prijavljene su u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. Općenito, takvi su slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima simptomi su se opet javljali pri ponovnom uvođenju lijeka (rechallenge), što ukazuje na uzročno-posljedičnu povezanost. Primjena filgrastima se mora trajno obustaviti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.
Plućni štetni događaji
U kliničkim ispitivanjima te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su plućni štetni događaji, uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i plućne infiltracije, u nekim slučajevima s posljedičnim respiratornim zatajenjem ili akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Splenomegalija i ruptura slezene
Nakon primjene filgrastima prijavljeni su slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Sindrom povećane propusnosti kapilara
Prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu faktora stimulacije rasta kolonije granulocita. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju koja se sastoji od više lijekova ili u bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).
Kožni vaskulitis
Kožni vaskulitis prijavljen je u bolesnika liječenih filgrastimom. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji su primali filgrastim nije poznat. Kod dugoročne primjene kožni vaskulitis prijavljen je u 2 % bolesnika sa SCN-om.
Leukocitoza
Leukocitoza (broj leukocita > 50 x 109/l) uočena je u 41 % zdravih darivatelja, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % darivatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze (vidjeti dio 4.4).
Sweetov sindrom
Slučajevi Sweetovog sindroma (akutne febrilne neutrofilne dermatoze) prijavljeni su u bolesnika liječenih filgrastimom.
Pseudogiht (pirofosfatna hondrokalcinoza)
U bolesnika s rakom liječenih filgrastimom prijavljen je pseudogiht (pirofosfatna hondrokalcinoza).
Bolest presatka protiv primatelja (GvHD)
U bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži prijavljeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika ukazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slične u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, što upućuje na to da razlike u farmakokinetici filgrastima nisu povezane sa dobi. Jedini dosljedno prijavljeni štetni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.
Podaci nisu dostatni za dodatnu procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika. Druge posebne populacije
Primjena u starijih bolesnika
Nisu zabilježene ukupne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti u ispitanika starijih od 65 godina u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima (> 18 godina starosti) koji su primali citotoksičnu kemoterapiju, a kliničko iskustvo nije utvrdilo razlike u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika.
Za druge odobrene indikacije filgrastima podaci nisu dostatni za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika.
Pedijatrijski bolesnici sa SCN-om
Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji primaju kronično liječenje filgrastimom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Zefylti 48 MU/0,5 ml
Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02
Zefylti je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgrastim koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, uz neznatan porast broja monocita. U nekih bolesnika sa SCN-om filgrastim može inducirati i neznatan porast broja cirkulirajućih eozinofila i bazofila u odnosu na početne vrijednosti; neki od tih bolesnika mogu imati bazofiliju ili eozinofiliju i prije početka liječenja. Povišenja broja neutrofila ovisna su o dozi u rasponu preporučenih doza. Neutrofili nastali kao odgovor na filgrastim imaju normalnu ili poboljšanu funkciju kako je pokazano ispitivanjima kemotaktičke i fagocitne funkcije. Po završetku primjene filgrastima, broj cirkulirajućih neutrofila se smanji za 50 % unutar 1 do 2 dana, a na normalne razine se vrati unutar 1 do 7 dana.
Primjena filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju dovodi do značajnog smanjenja incidencije i težine te skraćenja trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno skraćuje trajanje febrilne neutropenije, primjene antibiotika i hospitalizacije nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijeloične leukemije ili nakon mijeloablativne terapije prije transplantacije koštane srži. Incidencija vrućice i dokumentiranih infekcija nije se smanjila niti u jednom od tih slučajeva. U bolesnika koji su primali mijeloablativnu terapije prije transplantacije koštane srži nije se skratilo vrijeme trajanja vrućice.
Primjenom filgrastima, bilo samog ili nakon kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske progenitorske stanice u perifernu krv. Ovi autologni PBPC-ovi mogu se izdvojiti i dati infuzijom nakon visokodozne citotoksične kemoterapije, bilo umjesto transplantacije koštane srži, bilo zajedno s njom. Infuzijom PBPC-ova ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.
U primatelja alogenih PBPC-ova mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u usporedbi s alogenom transplantacijom koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.
Jedno retrospektivno europsko ispitivanje koja je procjenjivalo primjenu G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži u bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazalo je na povećan rizik od GvHD-a, smrtnosti povezane s liječenjem (engl. treatment related mortality, TRM) i smrtnosti kad se primjenjivao G-SCF. U drugom retrospektivnom međunarodnom ispitivanju u bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen učinak na rizik od razvoja GvHD-a, TRM-a te smrtnosti općenito. Metaanaliza ispitivanja alogenih transplantacija, uključujući rezultate devet prospektivnih randomiziranih ispitivanja, osam retrospektivnih ispitivanja te jednog ispitivanja usporednih skupina (engl. case-controlled study) nije otkrila učinak na rizik od razvoja akutnog GvHD-a, kroničnog GvHD-a ili rane smrtnosti povezane s liječenjem.
Tablica 3: Relativni rizik (95 % CI) za GvHD i TRM nakon liječenja G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži
| Relativni rizik (95 % CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacijekoštanesrži | |||||
| Publikacija | Razdoblje ispitivanja | N | Stupanj akutnogGvHD-a II-IV | KroničniGvHD | TRM |
| Metaanaliza | 1986 – 2001a | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| (2003) | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) | ||
| Europsko retrospektivno | 1992 – 2002b | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| ispitivanje (2004) | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) | ||
| Međunarodno retrospektivno | 1995 – 2000b | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| ispitivanje (2006) | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) | ||
aAnaliza uključuje ispitivanja koje se odnose na transplantaciju koštane srži tijekom tog razdoblja;
neka ispitivanja koristila su GM-CSF (faktor rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)
bAnaliza uključuje bolesnike koji su u tom razdoblju podvrgnuti transplantaciji koštane srži
Primjena filgrastima za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih darivatelja prije alogene transplantacije PBPC-ova
U zdravih darivatelja, doza od 10 μg/kg na dan koja se primjenjuje supkutano u razdoblju od 4 do 5 uzastopnih dana omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine darivatelja nakon dvije leukafereze.
Primjena filgrastima u bolesnika, djece ili odraslih sa SCN-om (teškom kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira održivi porast apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidenciju infekcija te s njima povezanih događaja.
Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresivnih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV-a.
Kao i drugi hematopoetski faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulirajuća svojstva na ljudske endotelne stanice.
Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda i nakon supkutane i nakon intravenske primjene. Poluvijek eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sata, uz stopu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana infuzija filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od autologne transplantacije koštane srži dovodi do nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u serumu, bez obzira primjenjuje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.
Farmaceutski podaci - Zefylti 48 MU/0,5 ml
Zefylti se ne smije razrjeđivati 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za injekciju.
Razrijeđeni filgrastim može se adsorbirati na staklene i plastične materijale ako se ne razrijedi u otopini glukoze od 50 mg/ml (5 %) (vidjeti dio 6.6).
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
3 godine
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni tijekom 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Unutar roka valjanosti i u svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25 °C) tijekom jednokratnog razdoblja do 72 sata. Nakon isteka tog razdoblja, lijek se ne smije vratiti u hladnjak nego ga treba zbrinuti.
Napunjena štrcaljka od stakla tipa I s trajno pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika na vrhu i otisnutim mjernim oznakama od 0,1 ml do 1 ml (glavne mjerne oznake na 0,1 ml, a manje mjerne oznake na 0,025 ml sve do 1 ml).
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine.
Zefylti je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu štrcaljku i 5 napunjenih štrcaljki s ili bez sigurnosne zaštite za iglu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene potrebno je vizualno pregledati otopinu. Smije se primijeniti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.
Zefylti ne sadrži konzervans. S obzirom na mogući rizik mikrobiološke kontaminacije, Zefylti napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu uporabu.
Razrjeđivanje prije primjene (prema izboru)
Ukoliko je potrebno, Zefylti se može razrijediti u 5 %-tnoj otopini glukoze.
Nikada se ne preporučuje razrjeđivanje do konačne koncentracije manje od 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MU/ml (15 μg/ml),
potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: U konačnom volumenu injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 μg) treba dati s dodatkom 0,2 ml 20 %-tne (200 mg/ml) otopine ljudskog serumskog albumina Ph.Eur.
Kada se razrijedi u 5 %-tnoj otopini glukoze, Zefylti je kompatibilan sa staklom i polipropilenom. Uporaba napunjene štrcaljke sa sigurnosnom zaštitom za iglu
Sigurnosna zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja kako bi se spriječila ozljeda ubodom igle. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Potiskujte klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne primijeni cijela doza. Nakon injiciranja izvadite štrcaljku iz kože bolesnika zadržavajući pritisak na klipu. Sigurnosna zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što otpustite pritisak na klip.
Uporaba napunjene štrcaljke bez sigurnosne zaštite za iglu
Napunjenu štrcaljku bez sigurnosne zaštite za iglu treba primijeniti pod nadzorom zdravstvenog
radnika. Odlaganje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.