ORSERDU 345 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ORSERDU 345 mg
Lijek ORSERDU kao monoterapija indiciran je u liječenju žena u postmenopauzi kao i muškaraca s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore (ER), negativnim na HER2 receptore i s aktivirajućom mutacijom gena ESR1 u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jedne linije endokrine terapije uključujući inhibitor CDK4/6.
Liječenje lijekom ORSERDU treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.
Bolesnike s ER-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim rakom dojke odabire se za liječenje lijekom ORSERDU na temelju prisutnosti aktivirajuće mutacije gena ESR1 u uzorcima plazme određene in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom (IVD) s oznakom „CE“, namijenjenim za
tu svrhu. Ako IVD medicinski proizvod s oznakom „CE“ nije dostupan, prisutnost aktivirajuće mutacije gena ESR1 u uzorcima plazme potrebno je ocijeniti zamjenskim validiranim testom.
Doziranje
Preporučena doza je 345 mg (jedna filmom obložena tableta od 345 mg) jednom dnevno. Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka ORSERDU iznosi 345 mg.
Liječenje je potrebno nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, može se uzeti odmah ako je od uobičajenog vremena uzimanja prošlo manje od 6 sati. Ako je prošlo više od 6 sati, dozu toga dana treba preskočiti. Sljedećeg dana ORSERDU je potrebno uzeti u uobičajeno vrijeme.
Povraćanje
Ako bolesnik povraća nakon uzimanja doze lijeka ORSERDU, ne smije uzeti dodatnu dozu toga dana nego treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu i sljedećeg dana uzeti dozu u uobičajeno vrijeme.
Prilagodbe doze
Preporučene prilagodbe doze elacestranta u bolesnika s nuspojavama (vidjeti dio 4.8) opisane su u tablicama 1 i 2:
Tablica 1. Smanjenje doze lijeka ORSERDU u slučaju nuspojava
| Razina doze lijeka ORSERDU | Doza i raspored primjene | Broj i jačina tableta |
| Smanjenje doze | 258 mg jednom dnevno | Tri tablete od 86 mg |
Ako je dozu potrebno dodatno smanjiti na manje od 258 mg jednom dnevno, primjenu lijeka ORSERDU treba prekinuti.
Tablica 2: Smjernice za prilagodbu doze lijeka ORSERDU u slučaju nuspojava
| Težina | Prilagodba doze |
| 2. stupanj | Potrebno je razmisliti o privremenom prekidu primjene lijekaORSERDU do oporavka na ≤ 1. stupnja ili na početnu vrijednost. Zatim nastaviti s primjenom lijeka ORSERDU na istoj razini doze. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka ORSERDU do oporavka na≤ 1. stupnja ili na početnu vrijednost. Kad se nastavlja s terapijom, dozu je potrebno smanjiti na 258 mg.Ako se ponovi toksičnost 3. stupnja, primjenu lijeka ORSERDU treba privremeno prekinuti do oporavka na ≤ 1. stupnja ili na početnu vrijednost. S primjenom smanjene doze od 258 mg može se nastaviti prema odluci liječnika ako se u bolesnika ustanovi korist od liječenja.Ako se ponovi nuspojava 3. stupnja ili nepodnošljiva nuspojava, primjenu lijeka ORSERDU treba trajno obustaviti. |
| 4. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka ORSERDU do oporavka na≤ 1. stupnja ili na početnu vrijednost. Kad se nastavlja s terapijom, dozu je potrebno smanjiti na 258 mg.Ako se ponovi nuspojava 4. stupnja ili nepodnošljiva nuspojava, primjenu lijeka ORSERDU treba trajno obustaviti. |
Primjena lijeka ORSERDU s inhibitorima CYP3A4
Istodobnu primjenu s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati i razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.
Ako je neophodno primijeniti jaki inhibitor CYP3A4, dozu elacestranta potrebno je smanjiti na 86 mg jednom dnevno, uz pažljivo praćenje podnošljivosti. Ako je neophodno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4, dozu elacestranta potrebno je smanjiti na 172 mg jednom dnevno, uz pažljivo praćenje podnošljivosti. Kod primjene umjerenih inhibitora CYP3A4 mogu se razmotriti naknadna smanjenja doze na 86 mg jednom dnevno na temelju podnošljivosti.
Ako se primjena inhibitora CYP3A4 prekine, dozu elacestranta potrebno je povećati na dozu koja se primjenjivala prije početka uzimanja inhibitora CYP3A4 (nakon 5 poluvremena eliminacije inhibitora CYP3A4) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Kod istodobne primjene lijeka ORSERDU s blagim inhibitorima CYP3A4, prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.5).
Primjena lijeka ORSERDU s induktorima CYP3A4
Istodobnu primjenu s jakim ili umjerenim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati i razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4.
Ako je jaki ili umjereni induktor CYP3A4 potrebno primijeniti kratkotrajno (tj. ≤ 3 dana) ili s prekidima (tj. liječenje u trajanju ≤ 3 dana s razmakom od najmanje 2 tjedna ili 1 tjedna +
5 poluvremena eliminacije induktora CYP3A4, štogod je dulje), primjenu elacestranta nastavite bez povećanja doze.
Kod istodobne primjene lijeka ORSERDU s blagim induktorima CYP3A4, prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi bolesnika. Za bolesnike u dobi ≥ 75 godina podaci su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), dozu lijeka ORSERDU treba smanjiti na 258 mg. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), dozu lijeka ORSERDU treba smanjiti na 86 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Primjena elacestranta nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, pa nije moguće dati preporuke za dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka ORSERDU u djece od rođenja do 18. godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
ORSERDU se primjenjuje peroralno.
Tablete treba progutati cijele. Prije gutanja, tablete se ne smiju žvakati, drobiti ili lomiti. Bolesnici trebaju uzimati dozu lijeka ORSERDU svakoga dana u približno isto vrijeme. ORSERDU se uzima s laganim obrokom. Primjena s hranom može također smanjiti mučninu i povraćanje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
ORSERDU se metabolizira u jetri, pa oštećena funkcija jetre može povećati rizik od nuspojava. Stoga je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre lijek ORSERDU potrebno primjenjivati uz oprez i takve bolesnike treba redovito i pomno nadzirati zbog nuspojava. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre primjenu elacestranta u dozi od 258 mg jednom dnevno treba provoditi s oprezom, kao i u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre u dozi od 86 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena inhibitora CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka ORSERDU s jakim inhibitorima CYP3A4 kao što su, između ostalih, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol i grejp ili sok od grejpa.
Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4. Ako se primjena jakog inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka ORSERDU potrebno je prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka ORSERDU s umjerenim inhibitorima CYP3A4 kao što su, između ostalih, aprepitant, ciprofloksacin, konivaptan, krizotinib, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eritromicin, flukonazol, fluvoksamin, sok od grejpa, imatinib, izavukonazol, tofisopam i verapamil. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4. Ako se primjena umjerenog inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka ORSERDU potrebno je prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Istodobna primjena induktora CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka ORSERDU i jakih induktora CYP3A4 kao što su, između ostalih, fenitoin, rifampicin, karbamazepin i gospina trava (Hypericum perforatum). Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako se primjena jakog induktora CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka ORSERDU potrebno je prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka ORSERDU i umjerenih induktora CYP3A4 kao što su, između ostalih, bosentan, cenobamat, dabrafenib, efavirenz, etravirin, lorlatinib, fenobarbital, primidon i sotorasib. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu s nekim drugim lijekom koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako se primjena umjerenog induktora CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka ORSERDU potrebno je prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Tromboembolijski događaji
Tromboembolijski događaji, često opaženi u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke, zabilježeni su i u kliničkim ispitivanjima lijeka ORSERDU (vidjeti dio 4.8). To treba uzeti u obzir kad se lijek ORSERDU propisuje bolesnicima pod rizikom.
ORSERDU se primarno metabolizira putem CYP3A4 i supstrat je polipeptida za prijenos organskih aniona 2B1 (OATP2B1). ORSERDU je inhibitor efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Učinak drugih lijekova na lijek ORSERDU
Inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena itrakonazola, jakog inhibitora CYP3A4 (200 mg jednom dnevno tijekom 7 dana) s lijekom ORSERDU (172 mg jednom dnevno tijekom 7 dana) povećala je u zdravih ispitanika izloženost elacestrantu u plazmi (AUCinf) 5,3 puta, a vršnu koncentraciju (Cmax) 4,4 puta.
Fiziološki utemeljene farmakokinetičke (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) simulacije u bolesnika s rakom upućuju na to da istodobna primjena višestrukih dnevnih doza elacestranta od 345 mg i itrakonazola od 200 mg može povećati AUC i Cmax elacestranta u stanju dinamičke ravnoteže 5,5 odnosno 3,9 puta, što može povećati rizik od nuspojava.
PBPK simulacije u bolesnika s rakom upućuju na to da istodobna primjena višestrukih dnevnih doza elacestranta od 345 mg s umjerenim inhibitorima CYP3A4 može povećati AUC i Cmax elacestranta u stanju dinamičke ravnoteže 2,3 odnosno 1,9 puta uz flukonazol (200 mg jednom dnevno) i 3,9 odnosno 3,0 puta uz eritromicin (500 mg četiri puta dnevno), što može povećati rizik od nuspojava.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena rifampicina, jakog induktora CYP3A4 (600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana) s jednom dozom lijeka ORSERDU od 345 mg, smanjila je u zdravih ispitanika izloženost elacestrantu u plazmi (AUCinf) za 86 %, a vršnu koncentraciju (Cmax) za 73 %, što može smanjiti djelovanje elacestranta.
PBPK simulacije u bolesnika s rakom upućuju na to da istodobna primjena višestrukih dnevnih doza elacestranta od 345 mg s rifampicinom od 600 mg može smanjiti AUC i Cmax elacestranta u stanju dinamičke ravnoteže za 84 % odnosno 77 %, što može smanjiti djelovanje elacestranta.
PBPK simulacije u bolesnika s rakom upućuju na to da istodobna primjena višestrukih dnevnih doza elacestranta od 345 mg s umjerenim induktorom CYP3A4, efavirenzom (600 mg) može smanjiti AUC i Cmax elacestranta u stanju dinamičke ravnoteže za 57 % odnosno 52 %, što može smanjiti djelovanje elacestranta.
Inhibitori OATP2B1
Elacestrant je supstrat OATP2B1 in vitro. U slučaju istodobne primjene lijeka ORSERDU s inhibitorima OATP2B1 potreban je oprez, jer se ne može isključiti mogućnost da će istodobna primjena inhibitora OATP2B1 povećati izloženost elacestrantu, što pak može povećati rizik od nuspojava.
Učinak lijeka ORSERDU na druge lijekove
Supstrati P-glikoproteina
Istodobna primjena lijeka ORSERDU (345 mg, jednostruka doza) s digoksinom (0,5 mg, jednostruka doza) povećala je izloženost digoksinu za 27 % u vrijednosti Cmax i 13 % u vrijednosti AUC. Potrebno je pratiti primjenu digoksina i, prema potrebi, smanjiti dozu.
Istodobna primjena lijeka ORSERDU s drugim supstratima P-gp-a može povećati njihovu koncentraciju, a to može pojačati nuspojave povezane sa supstratima P-gp-a. Dozu istodobno primjenjivanih supstrata P-gp-a treba smanjiti u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka tih supstrata.
Supstrati BCRP-a
Istodobna primjena lijeka ORSERDU (345 mg, jednostruka doza) s rosuvastatinom (20 mg, jednostruka doza) povećala je izloženost rosuvastatinu za 45 % u vrijednosti Cmax i 23 % u vrijednosti AUC. Potrebno je pratiti primjenu rosuvastatina i, prema potrebi, smanjiti dozu.
Istodobna primjena lijeka ORSERDU i drugih supstrata BCRP-a može povećati njihovu koncentraciju, a to može pojačati nuspojave povezane sa supstratima BCRP-a. Dozu istodobno primjenjivanih supstrata BCRP-a treba smanjiti u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka tih supstrata.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
ORSERDU se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Na temelju mehanizma djelovanja elacestranta i rezultata ispitivanja reproduktivne toksičnosti u životinja, ORSERDU može naštetiti fetusu kada se primjenjuje u trudnica. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da primjenjuju učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom ORSERDU i još tjedan dana nakon posljednje doze lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni elacestranta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). ORSERDU se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Prije početka liječenja lijekom ORSERDU potrebno je isključiti trudnoću u žena reproduktivne dobi. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom ORSERDU, treba je upozoriti na moguće štetno djelovanje na fetus i potencijalnu opasnost od pobačaja.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se elacestrant/metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mogućeg nastanka ozbiljnih nuspojava u dojene djece, preporučuje se da žene ne doje dok se liječe lijekom ORSERDU i još tjedan dana nakon posljednje doze lijeka ORSERDU.
Plodnost
Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3) i mehanizma djelovanja, lijek ORSERDU može utjecati na plodnost u žena i muškaraca reproduktivnog potencijala.
ORSERDU ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kako su u nekih bolesnika koji su uzimali elacestrant zabilježeni umor, astenija i nesanica (vidjeti dio 4.8), bolesnici kojima se pojave te nuspojave moraju postupati s oprezom kada upravljaju vozilima ili strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće (≥ 10 %) nuspojave lijeka ORSERDU bile su mučnina, povišeni trigliceridi, povišen kolesterol, povraćanje, umor, dispepsija, proljev, snižena razina kalcija, bol u leđima, povišen kreatinin, artralgija, snižena razina natrija, konstipacija, glavobolja, navala vrućine, bol u abdomenu, anemija, snižena razina kalija i povišena alanin aminotransferaza. Najčešće nuspojave elacestranta
≥ 3. stupnja (≥ 2 %) bile su mučnina (2,7 %), povišen AST (2,7 %), povišen ALT (2,3 %), anemija (2 %), bol u leđima (2 %) i bol u kostima (2 %).
Ozbiljne nuspojave zabilježene u ≥ 1 % bolesnika uključivale su mučninu, dispneju i (vensku) tromboemboliju.
Nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka u ≥ 1 % bolesnika uključivale su mučninu i smanjeni apetit.
Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze u ≥ 1 % bolesnika uključivale su mučninu.
Nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene doze u ≥ 1 % bolesnika bile su mučnina, bol u abdomenu, povišena alanin aminotransferaza, povraćanje, osip, bol u kostima, smanjeni apetit, povišena aspartat aminotransferaza i proljev.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave navedene u popisu u nastavku pokazuju izloženost elacestrantu u 301 bolesnika s rakom dojke u tri otvorena ispitivanja (RAD1901-005, RAD1901-106 i RAD1901-308) u kojima su bolesnici primali elacestrant u dozi od 400 mg jednom dnevno kao jedini lijek. Učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka zabilježenih u bolesnika izloženih elacestrantu u preporučenoj dozi u ciljnoj indikaciji, pri čemu se učestalosti promjena laboratorijskih parametara temelje na pogoršanju za najmanje 1 stupanj i porast na ≥ 3. stupnja u odnosu na početak ispitivanja. Medijan trajanja liječenja iznosio je 85 dana (raspon od 5 do 1288).
Učestalosti nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka, što znači da se udio događaja neke nuspojave ne mora odnositi na ovaj lijek, nego na druge uzroke kao što su bolest, neki drugi lijek ili nepovezani uzroci.
Klasifikacija učestalosti nuspojava lijeka definirana je na temelju sljedeće konvencije i temelji se na smjernicama Vijeća međunarodnih organizacija medicinskih znanosti (engl. Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS): vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave u bolesnika s metastatskim rakom dojke liječenih dozom od 345 mg elacestranta u monoterapiji
| ElacestrantN = 301 | ||
| Infekcije i infestacije | često | infekcija mokraćnog sustava |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | anemija |
| često | smanjen broj limfocita | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | smanjen apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | često | nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica, sinkopa | |
| Krvožilni poremećaji | vrlo često | navala vrućine* |
| manje često | tromboembolija (venska)* | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često | dispneja, kašalj* |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija, bol uabdomenu*, dispepsija* |
| često | stomatitis | |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | akutno zatajenje jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip* |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | artralgija, bol u leđima |
| često | bol u udovima, mišićno-koštana bol prsišta*, bol u kostima | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor |
| često | astenija | |
| ElacestrantN = 301 | ||
| Pretrage | vrlo često | povišena aspartat aminotransferaza, povišeni trigliceridi, povišen kolesterol, povišena alaninaminotransferaza, snižen kalcij, povišen kreatinin, snižen natrij, snižen kalij |
| često | povišena alkalna fosfataza u krvi | |
*Incidencija predstavlja grupiranje sličnih pojmova.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i padajućoj učestalosti. Opis odabranih nuspojava
Mučnina
Mučnina je zabilježena u 35 % bolesnika. Događaji mučnine 3. do 4. stupnja zabilježeni su u
2,5 % bolesnika. Mučnina je većinom zabilježena rano, s medijanom vremena do prve pojave od
14 dana (raspon: od 1 do 490 dana). Mučnina se pojavljivala češće u 1. ciklusu i od 2. ciklusa nadalje, no incidencija mučnine bila je uglavnom niža u kasnijim ciklusima (tj. tijekom vremena).
Profilaktičko liječenje mučnine propisano je u 12 (5 %) ispitanika u skupini koja je uzimala elacestrant, a 28 (11,8 %) ispitanika primalo je antiemetike za liječenje mučnine tijekom razdoblja liječenja u ispitivanju.
Starije osobe
U ispitivanju RAD1901-308, 104 bolesnika koji su primali elacestrant bilo je u dobi ≥ 65 godina, a 40 bolesnika ≥ 75 godina. Poremećaji probavnog sustava češće su zabilježeni u bolesnika u dobi
≥ 75 godina. Pri praćenju nuspojava nastalih tijekom liječenja koje provodi nadležni liječnik, kad se odabiru individualno prilagođene intervencije, potrebno je uzeti u obzir bolesnikovu dob i komorbiditete.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviša primijenjena doza lijeka ORSERDU u kliničkim ispitivanjima iznosila je 1000 mg dnevno. Nuspojave povezane s primjenom doza viših od preporučene doze bile su u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom lijeka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su učestalost i težina poremećaja probavnog sustava (bol u abdomenu, mučnina, dispepsija i povraćanje) bile ovisne o dozi. Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom ORSERDU. Bolesnik se mora pomno pratiti, a u slučaju predoziranja potrebno je uvesti potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - ORSERDU 345 mg
Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA04 Mehanizam djelovanja
Elacestrant, tetrahidronaftalenski spoj, snažan je, selektivni i peroralno aktivan antagonist estrogenskih
receptora-α (ERα) koji dovodi do njihove razgradnje.
Farmakodinamički učinci
Elacestrant inhibira rast o estradiolu ovisnih i neovisnih ERα-pozitivnih stanica raka dojke, uključujući modele koji sadrže mutacije gena za estrogenski receptor 1 (ESR1). U bolesnika prethodno izlaganih višestrukim endokrinim terapijama, elacestrant je pokazao snažnu antitumorsku aktivnost u modelima ksenografta koji su sadržavali gen ESR1 divljeg tipa ili mutacije gena ESR1 u domeni vezivanja liganda.
U bolesnika s ER+ uznapredovalim rakom dojke s medijanom od 2,5 prethodnih linija endokrine terapije koji su primali elacestrantdiklorid u dozi od 400 mg (345 mg elacestranta) dnevno, medijan smanjenja preuzimanja analoga estrogena 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) u tumorske stanice od početka ispitivanja do 14. dana iznosio je 88,7 %, što pokazuje smanjenu raspoloživost estrogenskog receptora i antitumorsku aktivnost mjereno metodom FES-PET/CT u bolesnika koji su prethodno primali endokrine terapije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka ORSERDU u bolesnika s ER+/HER2- uznapredovalim rakom dojke nakon prethodne endokrine terapije u kombinaciji s inhibitorom CDK4/6 procijenjene su u ispitivanju RAD1901-308, randomiziranom, otvorenom multicentričnom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju u kojemu se lijek ORSERDU uspoređivao sa standardnom skrbi (engl. standard of care, SOC) (fulvestrant za bolesnike s metastatskom bolešću koji su prethodno primali inhibitore aromataze ili inhibitori aromataze za one s metastatskom bolešću koji su primali fulvestrant). Prikladni bolesnici bile su žene u postmenopauzi i muškarci u kojih je bolest recidivirala ili napredovala uz najmanje 1 i ne više od 2 prethodne linije endokrine terapije. U svih je bolesnika procjena općeg stanja prema Istočnoj suradnoj skupini za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) morala biti 0 ili 1 i morali su imati procjenjive lezije prema kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, tj. mjerljivu bolest ili samo bolest kostiju s procjenjivim lezijama.
Prethodne endokrine terapije morale su uključivati kombinaciju terapije inhibitorom CDK4/6 i ne više od 1 prethodne linije citotoksične kemoterapije za liječenje metastatskog raka dojke. Bolesnici su morali biti prikladni za endokrinu monoterapiju. Bolesnici sa simptomatskom metastatskom visceralnom bolešću, bolesnici sa srčanim komorbiditetima i oni s teškim oštećenjem funkcije jetre bili su isključeni.
Ukupno 478 bolesnika randomizirano je u omjeru 1:1 na peroralnu primjenu 400 mg elacestrantdiklorida dnevno (345 mg elacestranta) ili na liječenje standardnom skrbi (SOC) (239 je primalo elacestrant, a 239 SOC), uključujući ukupno 228 bolesnika (47,7 %) s mutacijama ESR1 na početku (115 bolesnika primalo je elacestrant, a 113 bolesnika SOC). Od 239 bolesnika randomiziranih u skupinu SOC, 166 ih je primalo fulvestrant, a 73 inhibitor aromataze koji je uključivao anastrozol, letrozol ili eksemestan. Randomizacija je bila stratificirana na temelju statusa mutacija ESR1 (ESR1-mut naspram ESR1-mut-nd [nisu detektirane mutacije ESR1]), prethodnog liječenja fulvestrantom („da“ naspram „ne“) i visceralnih metastaza („da“ naspram „ne“). Mutacijski status gena ESR1 određen je pomoću cirkulirajuće tumorske deoksiribonukleinske kiseline (ctDNA) u krvi upotrebom testa Guardant360 CDx i bio je ograničen na ESR1 pogrešne (engl. missense) mutacije u domeni vezivanja liganda (između kodona 310 i 547).
Medijan dobi bolesnika (ORSERDU naspram standardna skrb) iznosio je na početku ispitivanja 63,0 godina (raspon: 24 - 89) naspram 63,0 (raspon: 32 - 83), dok je 45,0 % bolesnika bilo starije od 65 godina (43,5 naspram 46,4). Većina bolesnika bile su žene (97,5 % naspram 99,6 %) i većinu su
činili bijelci (88,4 % naspram 87,2 %), a zatim Azijci (8,4 % naspram 8,2 %), crnci ili Afroamerikanci (2,6 % naspram 4,1 %) i ostali/nepoznato (0,5 % naspram 0,5 %). Opće stanje bolesnika prema
ECOG-u iznosilo je na početku 0 (59,8 % naspram 56,5 %), 1 (40,2 % naspram 43,1 %) ili > 1 (0 % naspram 0,4 %). Demografski podaci bolesnika s ESR1-mutiranim tumorima bili su većinom reprezentativni za širu populaciju u ispitivanju. Medijan trajanja izloženosti lijeku ORSERDU bio je 2,8 mjeseci (raspon: od 0,4 do 24,87).
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti
(engl. Progression-free survival, PFS), prema procjeni neovisnog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC) u svih bolesnika, tj. uključujući bolesnike s mutacijom gena ESR1, i u bolesnika s mutacijama gena ESR1. Statistički značajna korist s obzirom na PFS opažena je u svih bolesnika s medijanom PFS-a od 2,79 mjeseci u skupini koja je uzimala ORSERDU, u usporedbi s 1,91 mjesecom u skupini na standardnoj skrbi (HR = 0,70, 95 % CI: 0,55; 0,88). Rezultati djelotvornosti u bolesnika s mutacijama gena ESR1 prikazani su u tablici 4 i slici 1.
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s mutacijama gena ESR1 (prema zaslijepljenom povjerenstvu za procjenu slikovnih podataka)
| ORSERDU | Standardna skrb | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) | N = 115 | N = 113 |
| Broj PFS događaja, n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
| Medijan PFS, mjeseci* (95 % CI) | 3,78 (2,17; 7,26) | 1,87 (1,87; 2,14) |
| Omjer hazarda** (95 % CI) | 0,546 (0,387; 0,768) | |
| p-vrijednost (stratificirani log-rang test) | 0,0005 | |
| Ukupno preživljenje (OS) | N = 115 | N = 113 |
| Broj OS događaja, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
| Medijan OS, mjeseci* (95 % CI) | 24,18 (20,53; 28,71) | 23,49 (15,64; 29,90) |
| Omjer hazarda** (95 % CI) | 0,903 (0,629; 1,298) | |
CI = interval pouzdanosti; ESR1 = estrogenski receptor 1; PFS = preživljenje bez progresije bolesti
*Kaplan-Meirova procjena; 95 % CI na temelju Brookmeyer-Crowleyeve metode pomoću linearne transformacije.
**Stratifikacija prema prethodnom liječenju fulvestrantom („da“ naspram „ne“) i visceralnim metastazama („da“ naspram „ne“) na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda.
Datum prestanka prikupljanja podataka: 6. rujna 2021. za PFS i 2. rujna 2022. za OS.
2: Standardna skrb
Vrijeme (mjeseci)
1: ORSERDU
2: Standardna skrb
1: ORSERDU
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)
Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti u bolesnika s mutacijom ESR1 (prema zaslijepljenom povjerenstvu za procjenu slikovnih podataka)
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ORSERDU u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje raka dojke (vidjeti dio 4.2).
Peroralna bioraspoloživost elacestranta iznosi približno 10 %. Nakon doziranja jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 6. dana. Cmax i AUC povećavaju se neznatno više nego proporcionalno dozi za doze ≥ 50 mg (u obliku soli).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, elacestrant se brzo apsorbirao i postigao Cmax unutar 1 ˗ 4 sata. Nakon primjene jednokratne doze elacestranta od 345 mg u sitom stanju, geometrijska sredina Cmax iznosila je 52,86 ng/ml (35,2 % koeficijent varijacije [CV %]), a AUCinf 1566 ng*h/ml (38,4 % CV). Predviđa se da će u stanju dinamičke ravnoteže medijan [min, maks] koncentracije u plazmi 4 h nakon primjene doze (C4h) iznositi 108 ng/ml [27,5; 351], a AUC 2190 ng*h/ml [461; 8470].
Utjecaj hrane
U usporedbi s primjenom natašte, primjena tablete elacestranta od 345 mg uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti povećala je Cmax i AUC za 40 % odnosno 20 %. Kada je tableta primijenjena uz lagani obrok, vrijednosti Cmax i AUC povećale su se na sličan način, tj. za 30 % odnosno 20 %.
Ingestija s hranom može smanjiti gastrointestinalne nuspojave.
Utjecaj prijenosnika P-gp-a na elacestrant
Elacestrant je supstrat P-gp-a. Prijenos je zasićen pri dozama od 258 mg i 345 mg. Budući da nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni elacestranta u nižim dozama od 86 mg i 172 mg istodobno s
inhibitorom P-gp-a, ne može se isključiti mogućnost da istodobna primjena s inhibitorom P-gp-a može povećati apsorpciju pri nižim dozama elacestranta.
Distribucija
Vezivanje elacestranta na proteine plazme iznosi > 99 % i ne ovisi o koncentraciji. Elacestrant prolazi kroz krvno-moždanu barijeru ovisno o dozi. Nakon primjene elacestranta u dozama od 200 mg odnosno 500 mg jednom dnevno tijekom 7 uzastopnih dana, medijan koncentracija elacestranta u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 0,0966 ng/ml odnosno 0,155 ng/ml.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, elacestrant se opsežno raspodjeljuje u tkiva s prividnim perifernim volumenom distribucije od 5411 l. Prividni centralni volumen distribucije elacestranta u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 422 l.
Biotransformacija
Elacestrant je bio manje zastupljena komponenta u ljudskoj plazmi (< 10 % radioaktivnosti u plazmi). Glavni metabolit u ljudskoj plazmi bio je glukuronid 4-[2-(etilamino)etil]benzoatne kiseline (EAEBA) (približno 41 % radioaktivnosti u plazmi). Elacestrant se primarno metabolizira putem CYP3A4, uz mogući mali doprinos enzima CYP2A6 i CYP2C9.
Eliminacija
Predviđa se da je poluvrijeme elacestranta približno 30 sati. Nakon primjene jednokratne doze, srednja vrijednost (% CV) klirensa elacestranta iznosila je 220,3 l/h (38,4 %). U stanju dinamičke ravnoteže, predviđa se da je srednja vrijednost (% CV) klirensa elacestranta 186 l/h (43,5 %).
Nakon jednokratne peroralne doze od 345 mg radioaktivno obilježenog elacestranta, 81,5 % (većinom nepromijenjenog) pronađeno je u stolici, a 7,53 % (nepromijenjenog u tragovima) pronađeno je u urinu. Klirens elacestranta putem bubrega vrlo je nizak (≤ 2,3 ml/min) i eliminira se oksidativnim metabolizmom i izlučivanjem u stolici.
Posebne populacije
Utjecaj dobi, tjelesne težine i spola
Na temelju podataka analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s rakom, nije potrebna prilagodba doze na temelju tjelesne težine, dobi i spola.
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima za procjenu utjecaja oštećenja funkcije jetre, nakon primjene jednokratne doze elacestranta od 172 mg vrijednosti Cmax i AUC u ispitanika iz skupine s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) bile su slične onima u ispitanika iz skupine s normalnom funkcijom jetre. U skupini s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) zabilježena su značajna povećanja vrijednosti AUC0–t (76 %) i AUC0–∞ (83 %) u odnosu na skupinu s normalnom funkcijom jetre. Vrijednosti Cmax u skupini s normalnom funkcijom i onoj s umjerenim oštećenjem funkcije bile su slične.
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) ili umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) ne utječu na vezivanje na proteine. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) opažen je trend smanjenog vezivanja na proteine, pri čemu je srednja vrijednost nevezane frakcije bila 64 % viša u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.
U skupini s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) opaženo je značajno povećanje izloženosti nevezanom lijeku s višim vrijednostima AUC0–t (385 %) i AUC0–∞ (485 %) u odnosu na skupinu s normalnom funkcijom jetre. U vrijednostima Cmax nevezanog lijeka nisu opažene značajne razlike između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom funkcijom jetre.
Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.
Geometrijska sredina poluvremena eliminacije (t1/2) imala je tendenciju povećanja s povećanjem težine oštećenja funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - ORSERDU 345 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza [E460] silicificirana mikrokristalična celuloza krospovidon [E1202]
magnezijev stearat [E470b] koloidni silicijev dioksid [E551]
Film ovojnica
Opadry II 85F105080 Blue, sadrži poli(vinilni alkohol) [E1203], titanijev dioksid [E171], makrogol [E1521], talk [E553b] i bojilo Brilliant Blue FCF Aluminium Lake [E133].
ORSERDU je pakiran u aluminij-aluminij blisterima koji se nalaze u kartonskoj kutiji. ORSERDU 86 mg filmom obložene tablete
Pakiranje koje sadrži 28 filmom obloženih tableta: 4 blistera, svaki sa 7 tableta
ORSERDU 345 mg filmom obložene tablete
Pakiranje koje sadrži 28 filmom obloženih tableta: 4 blistera, svaki sa 7 tableta