Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg
Liječenje lijekom Vosevi treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s infekcijom HCV-om.
Doziranje
U bolesnika u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg preporučena je doza lijeka Vosevi jedna tableta od 400 mg/100 mg/100 mg ili dvije tablete od 200 mg/50 mg/50 mg, a uzima se peroralno, jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2).
Preporučena trajanja liječenja primjenjiva za sve genotipove HCV-a prikazana su u tablici 1.
Tablica 1: Preporučena trajanja liječenja lijekom Vosevi za sve genotipove HCV-a u bolesnika u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg
| Populacija bolesnika | Trajanje liječenja |
| Bolesnici bez ciroze koji prethodno nisu bili liječenidirektno djelujućim antivirusnim lijekovima | 8 tjedana |
| Bolesnici s kompenziranom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima | 12 tjedana8 tjedana može se razmotriti u bolesnika zaraženih genotipom 3 (vidjeti dio 5.1) |
| Bolesnici bez ciroze ili s kompenziranom cirozom koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima* | 12 tjedana |
* U kliničkim ispitivanjima bolesnici prethodno liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima bili su izloženi kombiniranim režimima koji su sadržavali jedno od sljedećeg: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir (primjenjivano sa sofosbuvirom i velpatasvirom manje od 12 tjedana).
Propuštena doza
Ako se propusti uzeti doza lijeka Vosevi, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike treba uputiti da uzmu tabletu(e) čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnike treba uputiti da pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Vosevi u uobičajeno vrijeme. Bolesnike treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Vosevi.
Bolesnicima je potrebno savjetovati da uzmu dodatnu dozu lijeka Vosevi ako je povraćanje nastupilo unutar 4 sata od uzimanja doze. Ako je povraćanje nastupilo nakon što je prošlo više od 4 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti dodatnu dozu lijeka Vosevi (vidjeti dio 5.1).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Vosevi nije ispitivan u bolesnika s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu. U tih se bolesnika Vosevi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja nisu dostupne (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A). Vosevi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B ili C) (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Vosevi u djece mlađe od 12 godina i tjelesne težine manje od 30 kg
nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Bolesnike treba uputiti da tabletu(e) progutaju cijelu(e) s hranom (vidjeti dio 5.2). Zbog gorkog okusa, ne preporučuje se žvakati niti drobiti filmom obloženu tabletu.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s lijekovima koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) i/ili jaki induktori citokroma P450 (CYP) (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s rosuvastatinom ili dabigatraneteksilatom (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinirani oralni kontraceptivi ili kontracepcijski vaginalni prstenovi ili transdermalni naljepci (vidjeti dio 4.5).
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su i u razdoblju do uglavnom 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.
Amiodaron se smije primjenjivati samo u bolesnika koji primaju lijek Vosevi u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.
Ako se istodobna primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.
Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad treba također provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju lijekom Vosevi.
Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primali amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ako osjete iste.
Istodobna infekcija HCV-om/HBV-om
Nema podataka o primjeni lijeka Vosevi u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om/virusom hepatitisa B (HBV). Zabilježeni su slučajevi reaktivacije HBV-a tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, od kojih su neki imali smrtni ishod. Probir na HBV potrebno je provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. U bolesnika istodobno zaraženih HCV-om/HBV-om postoji rizik od reaktivacije HBV-a te ih je stoga potrebno pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. U tih se bolesnika Vosevi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij A). Vosevi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B ili C) (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s transplantiranom jetrom
Sigurnost i djelotvornost lijeka Vosevi u liječenju infekcije HCV-om u bolesnika kojima je transplantirana jetra nisu procijenjene. Liječenje lijekom Vosevi, u skladu s preporučenim doziranjem (vidjeti dio 4.2), potrebno je provoditi sukladno procjeni mogućih koristi i rizika za pojedinog bolesnika.
Primjena s umjerenim induktorima P-gp-a ili umjerenim induktorima CYP-a
Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi što dovodi do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Primjena s jakim inhibitorima OATP1B
Lijekovi koji su jaki inhibitori OATP1B (npr. ciklosporin) mogu znatno povećati koncentraciju voksilaprevira u plazmi, sigurnost takve primjene nije ustanovljena. Istodobna primjena jakih inhibitora OATP1B s lijekom Vosevi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima za HIV
Pokazalo se da Vosevi povećava izloženost tenofoviru kada se primjenjuje zajedno s režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).
Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata uz lijek Vosevi i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom lijeka Vosevi s tabletom fiksne kombinacije koja sadrži elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. darunavirom), naročito kod bolesnika s povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Bolesnike koji primaju lijek Vosevi istodobno s elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom ili s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti radi nuspojava povezanih s tenofovirom. Potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat radi preporuka o praćenju funkcije bubrega.
Primjena u bolesnika s dijabetesom
Nakon uvođenja liječenja HCV infekcije direktno djelujućim antivirotikom bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirotikom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi liječenje dijabetesa.
Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.
Pomoćne tvari
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Budući da Vosevi sadrži sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ovim djelatnim tvarima zasebno mogu nastati i s lijekom Vosevi.
Farmakokinetičke interakcije
Mogućnost utjecaja lijeka Vosevi na druge lijekove
Velpatasvir i voksilaprevir inhibitori su prijenosnika lijekova P-gp-a, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena lijeka Vosevi s lijekovima koji su supstrati ovih prijenosnika može povećati izloženost takvim lijekovima.
Kontraindicirana je primjena lijekova koji su osjetljivi supstrati tih prijenosnika i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim događajima (vidjeti tablicu 2). Kontraindicirana je primjena dabigatraneteksilata (supstrat P-gp-a) i rosuvastatina (supstrat prijenosnika OATP1B i BCRP) (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).
Mogućnost utjecaja drugih lijekova na lijek Vosevi
Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a. Velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova OATP1B1 i OATP1B3. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira prvenstveno putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a voksilaprevira prvenstveno putem CYP3A4.
Lijekovi koji mogu smanjiti izloženost lijeku Vosevi u plazmi
Lijekovi koji su jaki induktori P-gp-a i/ili jaki induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).
Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi (vidjeti dio 4.4 i tablicu 2).
Lijekovi koji mogu povećati izloženost lijeku Vosevi u plazmi
Istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP može povisiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira ili voksilaprevira u plazmi. Lijekovi koji inhibiraju OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povisiti koncentracije velpatasvira ili voksilaprevira u plazmi. Ne preporučuje se primjena jakih inhibitora OATP1B-a (npr. ciklosporina) s lijekom Vosevi (vidjeti
dio 4.4 i tablicu 2). Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova s lijekom Vosevi posredovane inhibitorima P-gp-a, BCRP-a ili CYP-a. Vosevi se može istodobno primjenjivati s inhibitorima P-gp-a, BCRP-a i CYP-a.
Farmakodinamičke interakcije
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Budući da tijekom liječenja lijekom Vosevi može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).
Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre
Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre nastale tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCVa.
Bolesnici liječeni lijekovima koji sadrže etinilestradiol
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže etinilestradiol može povećati rizik od povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) te je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).
Interakcije lijeka Vosevi s drugim lijekovima
U tablici 2 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 % interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata [engl. geometric least squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, protezao se iznad
„↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih granica interakcije). Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima sa sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, njegovim komponentama (sofosbuvirom, velpatasvirom i/ili voksilaprevirom) ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati s lijekom Vosevi. Tablica nije sveobuhvatna.
Tablica 2: Interakcije između lijeka Vosevi i drugih lijekova
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST | |||||
| Antacidi | |||||
| npr. aluminijev ili magnezijevhidroksid, kalcijev karbonat(Povećanje želučanog pH smanjuje topljivost velpatasvira) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↓ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Preporučuje se primijenitiantacid i lijek Vosevi u razmaku od 4 sata. | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Antagonisti H2-receptora | |||||
| Famotidin(jedna doza od 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)cFamotidin primijenjen u isto vrijeme s lijekom VoseviCimetidind Nizatidind Ranitidind(Povećanje želučanog pH smanjuje topljivost velpatasvira) | Opaženo:Sofosbuvir | ↔ | ↔ | Antagonisti H2-receptora mogu se primijeniti u isto vrijeme s lijekom Vosevi ili s vremenskim razmakom u dozi koja ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od 40 mg dvaput na dan. | |
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voksilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Famotidin(jedna doza od 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)cFamotidin primijenjen 12 sati prije lijeka Vosevi(Povećanje želučanog pH smanjuje topljivost velpatasvira) | Opaženo:Sofosbuvir | ↔ | ↔ | ||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voksilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Inhibitori protonske pumpe | |||||
| Omeprazol(20 mg jedanput na dan) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)cOmeprazol primijenjen 2 sata prije lijeka VoseviLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold(Povećanje želučanog pH smanjuje topljivost velpatasvira) | Opaženo:Sofosbuvir | ↓ 0,77(0,65;0,91) | ↓ 0,73(0,67;0,79) | Inhibitori protonske pumpemogu se primijeniti s lijekom Vosevi u dozi koja nije veća od doze usporedive s dozom omeprazola od 20 mg. | |
| Velpatasvir | ↓0,43(0,38;0,49) | ↓0,46(0,41;0,52) | |||
| Voksilaprevir | ↓ 0,76(0,69;0,85) | ↔ | |||
| Omeprazol(20 mg jedanput na dan) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)cOmeprazol primijenjen 4 sata nakon lijeka Vosevi(Povećanje želučanog pH smanjuje topljivost velpatasvira) | Opaženo:Sofosbuvir | ↔ | ↔ | ||
| Velpatasvir | ↓0,49(0,43;0,55) | ↓0,49(0,43;0,55) | |||
| Voksilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodaron | Učinci na koncentracije amiodarona, voksilaprevira,velpatasvira i sofosbuvira nisu poznati. | Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije. Primijeniti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom Vosevi (vidjeti dijelove 4.4 i4.8). | |||
| Digoksin | Interakcija je ispitana samo svelpatasvirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↔ Voksilaprevir | Istodobna primjena lijekaVosevi s digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija digoksina. | |||
| Digoksin (jedna doza od 0,25 mg)e+ velpatasvir (jedna doza od100 mg) | Učinci na izloženost velpatasviru nisu ispitani.Očekuje se:↔ Velpatasvir | ||||
| (Inhibicija P-gp-a) | Opaženo:Digoksin | ↑ 1,88(1,71;2,08) | ↑ 1,34(1,13;1,60) | ||
| ANTIKOAGULANSI | |||||
| Dabigatraneteksilat (jedna dozaod 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg) + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f | Učinak na koncentracije sofosbuvira,velapatasvira i voksilaprevira nije ispitan.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran sdabigatraneteksilatom (vidjetidio 4.3). | |||
| (Inhibicija P-gp-a) | Opaženo:Dabigatran | ↑ 2,87(2,61;3,15) | ↑ 2,61(2,41;2,82) | ||
| Edoksaban(Inhibicija OATP1B1) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Edoksaban (aktivni metabolit)↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Ne preporučuje se istodobnaprimjena lijeka Vosevi s edoksabanom. Ako se primjena izravnog inhibitora Xa smatra potrebnom, može se razmotriti primjena apiksabana ili rivaroksabana. | |||
| Antagonisti vitamina K(Tijekom liječenja lijekom Vosevi dolazi do promjena u funkciji jetre) | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se pomnopraćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) kad se lijek Vosevi primjenjuje istodobno s antagonistima vitamina K. | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIKONVULZIVI | |||||
| Fenitoin Fenobarbital(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Karbamazepin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran s karbamazepinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Opaženo:Sofosbuvir | ↓ 0,52(0,43;0,62) | ↓ 0,52(0,46;0,59) | |||
| ANTIMIKOTICI | |||||
| Ketokonazol(Inhibicija P-gp-a i CYP3A) | Interakcija je ispitana samo svelpatasviromOčekuje se:↔ Sofosbuvir↑ Voksilaprevir | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Vosevi ili ketokonazola. | |||
| Ketokonazol (200 mg dvaput nadan) + velpatasvir (jedna doza od100 mg)f | Učinak na izloženost ketokonazolu nijeispitan.Očekuje se:↔ Ketokonazol | ||||
| ItrakonazoldPosakonazold Izavukonazold | Opaženo:Velpatasvir | ↑ 1,29(1,02;1,64) | ↑ 1,71(1,35;2,18) | ||
| (Inhibicija P-gp-a i CYP3A) | |||||
| Vorikonazol(Inhibicija CYP3A) | Interakcija je ispitana samo svoksilaprevirom.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↑ Velpatasvir | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Vosevi ili vorikonazola. | |||
| Vorikonazol (200 mg dvaput nadan) + voksilaprevir (jedna dozaod 100 mg)f | Opaženo:Voksilaprevir | ↔ | ↑ 1,84(1,66;2,03) | ||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIMIKOBAKTERICI | |||||
| Rifampicin (jedna doza) | Interakcija ispitana samo s velpatasvirom i voksilaprevirom. | Vosevi je kontraindiciran s rifampicinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| (Inhibicija OATP1B) | Očekuje se:↔ Rifampicin↔ Sofosbuvir | ||||
| Rifampicin (jedna doza od600 mg) + velpatasvir (jedna dozaod 100 mg)f | Opaženo:Velpatasvir | ↑ 1,28(1,05;1,56) | ↑ 1,46(1,17;1,83) | ||
| Rifampicin (jedna doza od600 mg) + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f | Voksilaprevir | ↑11,10(8,23;14,98) | ↑7,91(6,20;10,09) | ||
| Rifampicin (višestruka doza) | Učinak na izloženost rifampicinu nijeispitan. | ||||
| (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | |||||
| Očekuje se:↔ Rifampicin | |||||
| Rifampicin (600 mg jedanput na | Opaženo: | ||||
| dan) + sofosbuvir (jedna doza od | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | ||
| 400 mg)f | 0,23 | 0,28 | |||
| (0,19; | (0,24; | ||||
| 0,29) | 0,32) | ||||
| Rifampicin (600 mg jedanput na | Velpatasvir | ↓ | ↓ | ||
| dan) + velpatasvir (jedna doza od | 0,29 | 0,18 | |||
| 100 mg)f | (0,23; | (0,15; | |||
| 0,37) | 0,22) | ||||
| Rifampicin (600 mg jedanput na | Voksilaprevir | ↔ | ↓ | ||
| dan) + voksilaprevir (jedna doza | 0,27 | ||||
| od 100 mg)f | (0,23; | ||||
| 0,31) | |||||
| Rifabutin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran s rifabutinom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Opaženo:Sofosbuvir | ↓ 0,64(0,53;0,77) | ↓ 0,76(0,63;0,91) | |||
| Rifapentin(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s rifapentinom (vidjeti dio 4.4). | |||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE | |||||
| Tenofovirdizoproksilfumarat(Inhibicija P-gp-a) | Pokazalo se da Vosevi povećava izloženost tenofoviru (inhibicija P-gp-a).Povećanje izloženosti tenofoviru (AUC i Cmax) iznosilo je otprilike 40 % tijekom istodobnog liječenja lijekom Vosevi i darunavirom + ritonavirom + tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom.Bolesnike koji istodobno primaju tenofovirdizoproksilfumarat i lijek Vosevi treba pratiti radi nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom.Preporuke o praćenju bubrežne funkcije potrebno je pogledati u sažetku opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat | ||||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| (vidjeti dio 4.4). | |||||
| Efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (600/200/300 mg jedanput na dan)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)f,h(Indukcija CYP-ova) | Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se:↓ Voksilaprevir | Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s efavirenzom/emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumarato m (vidjeti dio 4.4). | |||
| Opaženo:Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↑1,38(1,14;1,67) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓0,53(0,43;0,64) | ↓0,47(0,39;0,57) | ↓0,43(0,36;0,52) | ||
| Emtricitabin/rilpivirin/ tenofoviralafenamid(200/25/25 mg/jedanput na dan)i+ sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f | Opaženo:Rilpivirin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili emtricitabina/rilpivirina/ tenofoviralafenamida. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voksilaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI HIV PROTEAZE | |||||
| Atazanavir pojačan ritonavirom (jedna doza od 300 +100 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)f | Učinak na izloženost atazanaviru iritonaviru nije ispitana.Očekuje se:↔ Atazanavir↔ Ritonavir | Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Vosevi s atazanavirom povećati koncentraciju voksilaprevira. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s režimima koji sadrže atazanavir. | |||
| (Inhibicija OATP1B, P-gp-a iCYP3A) | Opaženo:Sofosbuvir | ↑ 1,29(1,09;1,52) | ↑ 1,40(1,25;1,57) | ||
| Velpatasvir | ↑1,29(1,07;1,56) | ↑1,93(1,58;2,36) | |||
| Voksilaprevir | ↑4,42(3,65;5,35) | ↑4,31(3,76;4,93) | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Darunavir pojačan ritonavirom(800 + 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat(200/300 mg jedanput na dan)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f(Inhibicija OATP1B, P-gp-a i CYP3A) | Opaženo:Darunavir | ↔ | ↔ | ↓ 0,66(0,58;0,74) | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Vosevi, darunavira (pojačanog ritonavirom) ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. |
| Ritonavir | ↑ 1,60(1,47;1,75) | ↑ 1,45(1,35;1,57) | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,70(0,62;0,78) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voksilaprevir | ↑1,72(1,51;1,97) | ↑2,43(2,15;2,75) | ↑4,00(3,44;4,65) | ||
| Lopinavir(Inhibicija OATP1B) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Lopinavir↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir↑ Voksilaprevir | Ne preporučuje se istodobnaprimjena lijeka Vosevi s režimima koji sadrže lopinavir. | |||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI INTEGRAZE | |||||
| Raltegravir (400 mg dvaput na dan)k + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanput na dan)j + sofosbuvir/velpatasvir(400/100 mg jedanput na dan)f,h | Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se:↔ Voksilaprevir | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi, raltegravira ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. | |||
| Opaženo:Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ 0,79(0,42;1,48) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Elvitegravir/kobicistat/ | Opaženo: | Nije potrebna prilagodba doze | |||
| emtricitabin/ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↑ | lijeka Vosevi ili |
| tenofoviralafenamidfumarat | 1,32 | elvitegravira/kobicistata/ | |||
| (150/150/200/10 mg jedanput na | (1,17; | emtricitabina/ | |||
| dan) l + sofosbuvir/velpatasvir/ | 1,49) | tenofoviralafenamidfumarata. | |||
| voksilaprevir (400/100/100 mgjedanput na dan) + voksilaprevir | Kobicistat | ↔ | ↑ 1,50 | ↑ 3,50 | |
| (100 mg jedanput na dan)f | (1,44;1,58) | (3,01;4,07) | |||
| (Inhibicija OATP1B, P-gp-a/BCRP-a i CYP3A) | Tenofovir | ↓0,79 | ↔ | ||
| (0,68; | |||||
| 0,92) | |||||
| Sofosbuvir | ↑ | ↔ | |||
| 1,27 | |||||
| (1,09; | |||||
| 1,48) | |||||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ | ||
| 1,46 | |||||
| (1,30; | |||||
| 1,64) | |||||
| Voksilaprevir | ↑ | ↑ | ↑ | ||
| 1,92 | 2,71 | 4,50 | |||
| (1,63; | (2,30; | (3,68; | |||
| 2,26) | 3,19) | 5,50) | |||
| Dolutegravir (50 mg jedanput nadan) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)h | Interakcija je ispitana samo sasofosbuvirom/velpatasviromOčekuje se:↔ Voksilaprevir | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Vosevi ili dolutegravira. | |||
| Opaženo:Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| BILJNI PRIPRAVCI | |||||
| Gospina trava(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran s gospinom travom (vidjeti dio 4.3). | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | |||||
| Atorvastatin | Interakcija je ispitana samo sa | Atorvastatin se može | |||
| sofosbuvirom/velpatasvirom | primijeniti s lijekom Vosevi u | ||||
| Očekuje se: | dozi koja nije viša od 20 mg | ||||
| ↔ Voksilaprevir | atorvastatina. | ||||
| Atorvastatin (jedna doza od | Opaženo: | ↑ | ↑ | ||
| 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir | atorvastatin | 1,7 | 1,5 | ||
| (400/100 mg jedanput na dan)f | (1,5; | (1,5; | |||
| 1,9) | 1,6) | ||||
| Rosuvastatin | Učinak na sofosbuvir, velpatasvir ivoksilaprevir nije ispitan.Očekuje se:↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Vosevi je kontraindiciran srosuvastatinom (vidjetidio 4.3). | |||
| Rosuvastatin (jedna doza od10 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan)+ voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f | Opaženo:Rosuvastatin | ↑ 18,9(16,2;22,0) | ↑ 7,4(6,7;8,2) | ||
| (Inhibicija OATP1B i BCRP-a) | |||||
| Pravastatin | Učinak na sofosbuvir, velpatasvir ivoksilaprevir nije ispitanOčekuje se:↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Pravastatin se možeprimjenjivati s lijekom Vosevi u dozi koja nije veća od doze pravastatina od 40 mg. | |||
| Pravastatin (jedna doza od 40 mg)+ sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan) f | Opaženo:Pravastatin | ↑ 1,89(1,53;2,34) | ↑ 2,16(1,79;2,60) | ||
| (Inhibicija OATP1B) | |||||
| Drugi statini(Inhibicija OATP1B) | Učinak na fluvastatin, lovastatin,pitavastatin i simvastatin nije ispitan. | Ne mogu se isključitiinterakcije s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekom Vosevi. | |||
| OPIOIDNI ANALGETICI | |||||
| Metadon | Interakcija je ispitana samo sasofosbuviromOčekuje se:↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Nije potrebna prilagodba dozelijeka Vosevi ili metadona. | |||
| Metadon(terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg na dan]) + sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)f | Opaženo:R-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | |
| S-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑1,30(1,00;1,69) | |||
| Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije | Učinci na razine lijeka.Omjer srednjih vrijednosti (90 %interval pouzdanosti)a,b | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi | |||
| Djelatna tvar | Cmax | AUC | Cmin | ||
| IMUNOSUPRESIVI | |||||
| Ciklosporin(jedna doza od 600 mg)f + sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)e(Inhibicija OATP1B ili P-gp-a ili BCRP-a) | Opaženo:Ciklosporin | ↔ | ↔ | Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi sa ciklosporinom (vidjetidio 4.4). | |
| Sofosbuvir | ↑2,54(1,87;3,45) | ↑4,53(3,26;6,30) | |||
| Ciklosporin(jedna doza od 600 mg)e + velpatasvir (jedna doza od 100 mg)f | Ciklosporin | ↔ | ↓ 0,88(0,78;1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑1,56(1,22;2,01) | ↑2,03(1,51;2,71) | |||
| Ciklosporin(jedna doza od 600 mg)e + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f | Ciklosporin | ↔ | ↔ | ||
| Voksilaprevir | ↑19,0(14,1;25,6) | ↑9,4(7,4;12,0) | |||
| Takrolimus | Učinak na izloženost velpatasviru ili voksilapreviru nije ispitan.Očekuje se:↔ Velpatasvir↔ Voksilaprevir | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili takrolimusa na početku istodobne primjene. Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i potencijalna prilagodba doze takrolimusa. | |||
| Takrolimus (jedna doza od 5 mg)e+ sofosbuvir (jedna doza od400 mg)f | Opaženo:Takrolimus | ↓ 0,73(0,59;0,90) | ↑ 1,09(0,84;1,40) | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,97(0,65;1,43) | ↑ 1,13(0,81;1,57) | |||
| HORMONALNI KONTRACEPTIVI | |||||
| Peroralninorgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg)+ sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f | Opaženo:Norelges- tromin | ↔ | ↔ | ↔ | Vosevi je kontraindiciran slijekovima koji sadrže etinilestradiol (vidjeti dio 4.3). Treba razmotriti zamjenske metode kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestinom ili nehormonska kontracepcija). |
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etinilestradiol | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| STIMULANSI | |||||
| Modafinil(Indukcija P-gp-a i CYP-ova) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↔ Modafinil↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir↓ Voksilaprevir | Ne preporučuje se istodobnaprimjena lijeka Vosevi smodafinilom (vidjeti dio 4.4). | |||
-
Omjer srednjih vrijednosti (90 % CI) farmakokinetičkih parametara istodobno primijenjenih lijekova s ispitivanim lijekovima zasebno ili u kombinaciji. Bez učinka = 1,00.
-
Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.
-
Donja granica raspona u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70 %.
-
Ovo su lijekovi iz skupine u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.
-
Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80 ‒ 125 %.
-
Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70 ‒ 143 %.
-
Primjenjivani kao fiksna kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.
-
Primjenjivani kao fiksna kombinacija sofosbuvira i velpatasvira.
-
Primjenjivani kao fiksna kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofoviralafenamida.
-
Primjenjivani kao fiksna kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.
-
Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50 ‒ 200 %.
-
Primjenjivani kao fiksna kombinacija elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofoviralafenamida.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira, voksilaprevira ili lijeka Vosevi u
trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Sofosbuvir
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Velpatasvir
Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu lijeka i reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Voksilaprevir
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, Vosevi se ne preporučuje tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sofosbuvir, njegovi metaboliti, velpatasvir ili voksilaprevir u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko. Kad se primjenjivao ženkama štakora tijekom laktacije, voksilaprevir je pronađen u plazmi dojene mladunčadi.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se lijek Vosevi ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Vosevi na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke sofosbuvira, velpatasvira ili voksilaprevira na plodnost.
Vosevi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Udio bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 0,1 % među onima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 8 tjedana. Među bolesnicima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana nije bilo onih koji su u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava.
Tablični prikaz nuspojava
Ocjena nuspojava za lijek Vosevi temelji se na podacima o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Sve nuspojave prikazane su u tablici 3 te su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 3: Nuspojave zabilježene uz primjenu lijeka Vosevi
| Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji živčanog sustava: | |
| Vrlo često | glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava: | |
| Vrlo često | proljev, mučnina |
| Često | bol u abdomenu, smanjeni apetit, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | |
| Često | osip |
| Manje često | angioedema |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | |
| Često | mialgija |
| Manje često | spazam mišića |
| Laboratorijske pretrage: | |
| Često | povišen ukupni bilirubin |
a. Nuspojava zabilježena tijekom praćenja nakon stavljanja u promet lijekova koji sadrže sofosbuvir/velpatasvir.
Opis odabranih nuspojava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Poremećaji kože
Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom Odstupanja laboratorijskih nalaza
Ukupni bilirubin
Zbog inhibicije OATP1B1 i OATP1B3 voksilaprevirom, u ispitivanjima faze 3 opažena su povišenja ukupnog bilirubina za 1,5x GGN ili manje u 4 % bolesnika bez ciroze i 10 % bolesnika s kompenziranom cirozom. Razine ukupnog bilirubina snizile su se nakon završetka liječenja lijekom Vosevi.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Sigurnost primjene sofosbuvira u fiksnoj kombinaciji s ledipasvirom ili velpatasvirom ispitana je u 154 bolesnika s ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu (ispitivanje 4062 i ispitivanje 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta i premašuje razine pri kojima su nuspojave opažene u nekliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu podataka o sigurnosti, stopa štetnih događaja i smrti nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s ESRD-om.
Pedijatrijska populacija
Ocjena sigurnosti lijeka Vosevi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina temelji se na podacima dobivenim u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 (ispitivanje 1175) u kojemu je
21 bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 (bez ciroze), koji prethodno nije bio liječen direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, liječen lijekom Vosevi 8 tjedana. Opažene nuspojave bile su u skladu s onima opaženim u kliničkim ispitivanjima lijeka Vosevi u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviše zabilježene doze sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira bile su jednokratne doze od 1200 mg, 500 mg odnosno 900 mg. U ispitivanjima sofosbuvira i velpatasvira u zdravih odraslih dobrovoljaca nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovim razinama doze, a štetni događaji su imali sličnu učestalost i težinu kao i oni zabilježeni u skupinama koje su primale placebo. Najčešće
nuspojave u bolesnika koji su primali voksilaprevir u dozi od 900 mg bile su proljev (34 %), mučnina (17 %) i glavobolja (9 %).
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Vosevi. U slučaju predoziranja bolesnik se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Vosevi sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %. Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja velpatasvira ili voksilaprevira, jer su velpatasvir i voksilaprevir u visokom postotku vezani za proteine plazme.
Farmakološka svojstva - Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija; pripravci za liječenje virusnih infekcija koji djeluju direktno, ATK oznaka: J05AP56.
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNA-ovisne RNA polimeraze, koja je potrebna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNA HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. U biokemijskom testu, GS-461203 inhibirao je djelovanje polimeraze rekombinantnog NS5B iz HCV-a genotipa 1b, 2a, 3a i 4a.
GS-461203 nije inhibitor ljudskih DNA i RNA polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNA polimeraze.
Velpatasvir je pan-genotipski inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je potreban za replikaciju virusa.
Voksilaprevir je pan-genotipski inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a. Voksilaprevir djeluje kao nekovalentni, reverzibilni inhibitor NS3/4A proteaze.
Antivirusno djelovanje
Vrijednosti 50 % učinkovite koncentracije (EC50) sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju sekvence NS5B, NS5A i NS3 proteaza iz
laboratorijskih sojeva navedene su u tablici 4. Vrijednosti EC50 sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv kliničkih izolata navedene su u tablici 5.
Tablica 4: Djelovanje sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih laboratorijskih replikona
| Genotip replikona | Sofosbuvir EC50, nMa | Velpatasvir EC50, nMa | Voksilaprevir EC50, nMa |
| 1a | 40 | 0,014 | 3,9e |
| 1b | 110 | 0,016 | 3,3e |
| 2a | 50 | 0,005-0,016c | 3,7-4,5e |
| 2b | 15b | 0,002-0,006c | 1,8-6,6f |
| 3a | 50 | 0,004 | 6,1f |
| 4a | 40 | 0,009 | 2,9e |
| 4d | 33 | 0,004 | 3,2e |
| 5a | 15b | 0,021-0,054d | 1,9f |
| 6a | 14-25b | 0,006-0,009 | 3,0-4,0e |
| 6e | ND | 0,130d | 0,33f |
| 6n | ND | ND | 2,9f |
ND = nije dostupno
-
Srednja vrijednost iz višestrukih pokusa istog laboratorijskog replikona.
-
Stabilni kimerički replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a upotrijebljeni su za ispitivanje.
-
Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune duljine ili kimeričkih replikona NS5A koji nose gene NS5A pune duljine koji sadrže polimorfizme L31 ili M31.
-
Podaci iz kimeričkih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A 9-184.
-
Stabilne stanične linije s ekspresijom replikona koji kodiraju Renilla luciferazu.
-
Podaci dobiveni iz prolazno transficiranih replikona.
Tablica 5: Djelotvornost sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS5A, NS5B ili NS3 proteazu iz kliničkih izolata
| Genotip replikona | Replikoni koji sadrže NS5B iz kliničkih izolata | Replikoni koji sadrže NS5A iz kliničkih izolata | Replikoni koji sadrže NS3 proteazu iz kliničkih izolata | |||
| Broj kliničkihizolata | Medijan EC50 sofosbuvira, nM(raspon) | Broj kliničkihizolata | Medijan EC50 velpatasvira,nM (raspon) | Broj kliničkihizolata | Medijan EC50 voksilaprevira,nM (raspon) | |
| 1a | 67 | 62 (29-128) | 23 | 0,019(0,011-0,078) | 58 | 0,59(0,14-19,16) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) | 34 | 0,012(0,005-0,500) | 29 | 0,50(0,19-2,87) |
| 2a | 1 | 28 | 8 | 0,011(0,006-0,364) | 18 | 2,8(1,78-6,72) |
| 2b | 14 | 30(14-81) | 16 | 0,002(0,0003-0,007) | 43 | 2,1(0,92-8,3) |
| 3a | 106 | 81(24-181) | 38 | 0,005(0,002-1,871) | 32 | 6,3(1,3-21,48) |
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002(0,001-0,004) | 58 | 0,52(0,12-1,7) |
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007(0,004-0,011) | 11 | 0,85(0,41-1,1) |
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003(0,002-0,006) | 1 | 1,15ND |
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005(0,001-0,019) | 16 | 1,8(0,87-5,63) |
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007(0,0005-0,113) | 15 | 2,7(0,23-7,35) |
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024(0,005-0,433) | 12 | 0,2(0,12-0,43) |
ND = nije dostupno
Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na djelovanje sofosbuvira protiv HCV-a, ali je smanjila djelovanje velpatasvira i voksilaprevira protiv HCV-a za 13 odnosno 6,8 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Rezistencija
U staničnoj kulturi
Za sofosbuvir, u replikonima genotipa 1 do 6 izdvojena je supstitucija S28ST u NS5B koja je bila povezana s 2 do 18 puta smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir.
Za velpatasvir u replikonima genotipa 1 do 6, supstitucije povezane s rezistencijom izdvojene u 2 ili više genotipa bile su L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze varijanti NS5A povezanih s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene osjetljivosti na velpatasvir za > 100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u genotipu 3 te L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nijedan pojedinačni RAV ispitan u genotipovima 2a, 4a ili 5a nije doveo do smanjenja osjetljivosti na velpatasvir za > 100 puta.
Za voksilaprevir u replikonima genotipa 1 do 6, supstitucije povezane s rezistencijom izdvojene u 2 ili više genotipa bile su Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Ciljane mutageneze poznatih NS3 RAV-ova pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjenja osjetljivosti na voksilaprevir za > 100 puta bile A156V, A156T ili A156L u genotipovima 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Nijedan pojedinačni RAV ispitan u genotipovima 2b, 5a ili 6a nije doveo do smanjenja osjetljivosti na voksilaprevir za > 100 puta.
Kombinacije RAV-ova često su pokazivale veća smanjenja osjetljivosti i na velpatasvir i na voksilaprevir nego sami pojedinačni RAV-ovi.
Ukrižena rezistencija u staničnoj kulturi
Voksilaprevir djeluje in vitro protiv većine NS3 RAV-ova koji dovode do rezistencije na prvu generaciju inhibitora NS3/4A proteaze. Uz to, velpatasvir djeluje in vitro protiv većine
NS5A RAV-ova koji dovode do rezistencije na ledipasvir i daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir bili su potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge skupine direktno djelujućih antivirusnih lijekova s različitim mehanizmima djelovanja, npr. voksilaprevir je bio potpuno djelatan protiv NS5A i NS5B RAV-ova na nukleozidne inhibitore (NI).
U kliničkim ispitivanjima
Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
Od 263 bolesnika prethodno liječenih inhibitorom NS5A koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanju POLARIS-1 (vidjeti tablicu 10), 7 od 263 (3 %) bolesnika (dva s genotipom 1, 4 s genotipom 3 i 1 s genotipom 4) nije postiglo održan virološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR12) i kvalificiralo se za analizu rezistencije; 6 je imalo relaps, a u 1 je došlo do virološkog proboja s time da su farmakokinetički podaci bili sukladni nepridržavanju terapije. Taj bolesnik s genotipom 1a i virološkim probojem razvio je NS5A RAV-ove L31M i Y93N. Jedan bolesnik s genotipom 4d koji je imao relaps razvio je
NS5A RAV Y93H. U ostalih 5 bolesnika s relapsom nisu se pojavili NS3, NS5A ili NS5B NI RAV- ovi.
Od 182 bolesnika prethodno liječenih direktno djelujućim antivirusnim lijekovima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanju POLARIS-4 (vidjeti tablicu 11), 1 od 182 (1 %) bolesnika imao je relaps i kvalificirao se za analizu rezistencije. U ovog se bolesnika zaraženog HCV-om genotipa 1a nisu pojavili NS3, NS5A ili NS5B NI RAV-ovi.
Ispitivanja u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2 (vidjeti tablicu 12), ukupno se 21 od 501 (4 %) bolesnika (16 s genotipom 1, 2 s
genotipom 2, 2 s genotipom 4 i 1 s genotipom 5) kvalificirao za analizu rezistencije zbog relapsa. Od 21 bolesnika, 1 bolesnik imao je virus u kojem su nastali NS5A RAV-ovi Q30R i L31M pri neuspjehu. Ni u jednog od 21 bolesnika nisu se pojavili NS3 i NS5B NI RAV-ovi pri neuspjehu. U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana, ukupno 3 od 440 (1%) bolesnika (2 s genotipom 1, 1 s genotipom 4) kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog relapsa. Od ta
3 bolesnika, 1 bolesnik (33%) imao je virus u kojem je nastao NS5A RAV Y93N pri neuspjehu. Ni u jednog od ta 3 bolesnika nisu se pojavili NS3 i NS5B NI RAV-ovi.
U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-3 (vidjeti tablicu 14), 2 od 110 (2 %) bolesnika (genotip 3) kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog relapsa. Ni u jednog od tih bolesnika nisu se pojavili NS3, NS5A, ili NS5B NI RAV- ovi. U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana, 2 od 109 (2%) bolesnika kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Oba ta bolesnika imala su virus u kojem je nastao NS5A RAV Y93H pri neuspjehu. Ni u jednog od tih bolesnika nisu se pojavili NS3 ili NS5B NI RAV-ovi.
Učinak početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja
Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
Provedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS3 i NS5A RAV- ova i ishoda liječenja u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanjima POLARIS-1 i POLARIS-4. Prikazane su u tablici 6.
Tablica 6: SVR12 u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s početnim NS3 ili NS5A RAV-ovima ili bez njih, prema ispitivanju
| sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 12 tjedana | ||
| POLARIS-1 (n = 260) | POLARIS-4 (n = 179) | |
| Bez NS3 ili NS5A RAV-ova | 98 % (42/43) | 99 % (85/86) |
| Bilo koji NS3 ili NS5A RAV | 97 % (199/205) | 100 % (83/83) |
| Samo NS3 | 100 % (9/9) | 100 % (39/39) |
| Samo NS5A | 97 % (120/124) | 100 % (40/40) |
| NS3 i NS5A | 97 % (70/72) | 100 % (4/4) |
| RAV-ovi nisu bili utvrđeni ni za NS3 ni za NS5Aa | 100 % (12/12) | 100 % (10/10) |
a. Bolesnici s neuspješnim sekvencioniranjem gena NS3 i/ili NS5A.
SVR12 postignut je u 18 od 19 (95 %) bolesnika koji su imali početne NS5B NI RAV-ove u ispitivanju POLARIS-1, uključujući 2 bolesnika koji su imali virus sa S282T NS5B NI RAV-om uz početne NS5A RAV-ove. U ispitivanju POLARIS-4, ukupno je 14 bolesnika imalo virus s početnim NS5B NI RAV-ovima i svi su postigli SVR12.
Ispitivanja u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
Provedene su analize kako bi se istražila povezanost između otprije postojećih početnih NS3 i NS5A RAV-ova i ishoda liječenja u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i primali su sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 8 tjedana u ispitivanjima POLARIS-2 i POLARIS-3. Prikazane su u tablici 7.
Tablica 7: SVR12 u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s početnim NS3 ili NS5A RAV-ovima ili bez njih, prema ispitivanju
| sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 8 tjedana | ||
| POLARIS-2(n = 498) | POLARIS-3(n = 108) | |
| Bez NS3 ili NS5A RAV-ova | 98 % (224/229) | 98 % (80/82) |
| Bilo koji NS3 ili NS5A RAV | 94 % (234/250) | 100 % (23/23) |
| Samo NS3 | 91 % (100/110) | 100 % (2/2) |
| Samo NS5A | 95 % (114/120) | 100 % (20/20) |
| NS3 i NS5A | 100 % (20/20) | 100 % (1/1) |
| RAV-ovi nisu utvrđeni ni za NS3 ni za NS5Aa | 100 % (19/19) | 100 % (3/3) |
a. Bolesnici s neuspješnim sekvencioniranjem gena NS3 i/ili NS5A.
SVR12 postignut je u svih 39 bolesnika s početnim NS5B NI RAV-ovima u ispitivanju POLARIS-2 i 2 od 3 (67 %) bolesnika u ispitivanju POLARIS-3. NS5B NI RAV S282T nije bio otkriven ni u jednog bolesnika u ispitivanjima POLARIS-2 i POLARIS-3. Među bolesnicima s genotipom 1a u ispitivanju POLARIS-2, SVR12 bio je 87 % (53/61) u onih s Q80K/L/R RAV-ovima i 94 % (99/105) u onih bez Q80K/L/R RAV-ova.
Ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika
U ispitivanju faze 2 dobivene su početne sekvence NS3, NS5A i NS5B za 21 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina koji prethodno nije bio liječen režimima s direktno djelujućim antivirusnim lijekovima. U navedenog 21 bolesnika, početne sekvence NS3, NS5A i/ili NS5B NI RAV-ova otkrivene su u 1, 10 odnosno 3 bolesnika. Nakon 8-tjednog liječenja lijekom Vosevi, SVR12 postignut je u svakog od navedenih 21 bolesnika, uključujući sve bolesnike s početnim NS3, NS5A i/ili NS5B NI RAV-ovima.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost lijeka Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voksilaprevir [VOX]) procijenjena je u četirima ispitivanjima faze 3 u odraslih, dvama ispitivanjima u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i dvama ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 bez ciroze ili s kompenziranom cirozom, kako je sažeto prikazano u tablici 8. Demografska slika i početne značajke za sva ispitivanja prikazane su u tablici 9.
Tablica 8: Ispitivanja provedena s lijekom Vosevi
| Ispitivanje | Populacija | Skupine u ispitivanju i trajanje(Broj liječenih bolesnika) | Dodatni podaci o ispitivanju |
| POLARIS-1(randomizirano, dvostruko slijepo) | Bolesnici koji su bili liječeni NS5A inhibitorom, GT1-6, s cirozom ili bez nje | 12 tjedana (N=263) | Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem su bolesnici s GT1 infekcijom bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale SOF/VEL/VOX ili placebo tijekom 12 tjedana. Bolesnici s GT2-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primalaSOF/VEL/VOX 12 tjedana. |
| POLARIS-4(otvoreno) | Bolesnici koji su bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (koji nisu primali NS5Ainhibitor), GT1-6, s cirozom ili bez nje | 12 tjedana (N=182) | Bolesnici s GT1-3 infekcijom bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale SOF/VEL/VOX ili SOF/VEL tijekom 12 tjedana.Bolesnici s GT4-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX 12 tjedana. |
-
SOF/VEL/VOX
-
Placebo 12 tjedana (N=152)
-
SOF/VEL/VOX
-
SOF/VEL 12 tjedana (N=151)
| Ispitivanje | Populacija | Skupine u ispitivanju i trajanje(Broj liječenih bolesnika) | Dodatni podaci o ispitivanju |
| POLARIS-2(otvoreno) | Bolesnici koji nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekom, GT 1, 2, 4, 5, ili 6, scirozom ili bez nje GT 3 bez ciroze | 8 tjedana (N=501) | Bolesnici s GT1-4 bili surandomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX tijekom 8 tjedana ili skupinu koja je primala SOF/VEL tijekom 12 tjedana. Bolesnici s GT5-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX 8 tjedana. |
| POLARIS-3(otvoreno) | Bolesnici koji nisubili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, GT 3 i s cirozom | 8 tjedana (N=110) | Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX tijekom 8 tjedana ili skupinu koja je primala SOF/VEL tijekom 12 tjedana. |
-
SOF/VEL/VOX
-
SOF/VEL 12 tjedana (N=440)
-
SOF/VEL/VOX
-
SOF/VEL 12 tjedana (N=109)
GT: genotip; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voksilaprevir
Tablica 9: Demografska slika i početne značajke bolesnika uključenih u ispitivanja POLARIS-1,
-2, -3 i -4
| Ispitivanja s bolesnicima koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima | Ispitivanja s bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima | |||
| Značajke bolesnika | POLARIS-1(n =415) | POLARIS-4(n =333) | POLARIS-2(n =941) | POLARIS-3(n =219) |
| Dob (godine) medijan(raspon) | 59 (27-84) | 58 (24-85) | 55 (18-82) | 56 (25-75) |
| Muškarci | 77 % (321) | 77 % (257) | 52 % (492) | 72 % (157) |
| Rasa | ||||
| Crnci/Afroamerikanci | 14 % (60) | 9 % (29) | 10 % (95) | < 1 % (1) |
| Bijelci | 81 % (335) | 87 % (291) | 80 % (756) | 90 % (197) |
| Hispano/Latino | 6 % (25) | 8 % (27) | 9 % (84) | 8 % (17) |
| Genotip | ||||
| Genotip 1a | 53 % (218) | 29 % (98) | 36 % (341) | 0 |
| Genotip 1b | 18 % (76) | 14 % (46) | 13 % (122) | 0 |
| Genotip 2 | 1 % (5) | 19 % (64) | 12 % (116) | 0 |
| Genotip 3 | 19 % (78) | 32 % (106) | 19 % (181) | 100 % (219) |
| Genotip 4 | 5 % (22) | 5.7 % (19) | 13 % (120) | 0 |
| Genotip 5 | < 1 % (1) | 0 | 2 % (18) | 0 |
| Genotip 6 | 2 % (8) | 0 | 4 % (39) | 0 |
| IL28B CC | 18 % (74) | 19 % (62) | 32 % (302) | 42 % (93) |
| HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml | 74 % (306) | 75 % (249) | 69 % (648) | 69 % (151) |
| Kompenzirana ciroza | 41 % (172) | 46 % (153) | 18 % (174) | 100 % (219) |
| Mjesto | ||||
| SAD | 57 % (236) | 56 % (188) | 59 % (552) | 44 % (96) |
| Izvan SAD-a | 43 % (179) | 44 % (145) | 41 % (389) | 56 % (123) |
Vrijednosti HCV RNA u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (inačica 2.0) s donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od
15 IU/ml. Održani virološki odgovor (SVR12), definiran kao HCV RNA manje od LLOQ u 12. tjednu nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje stope izliječenja HCV-a.
Klinička ispitivanja u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
Odrasli koji su prethodno bili liječeni NS5A-inhibitorom (POLARIS-1)
U tablici 10 predstavljen je SVR12 za ispitivanje POLARIS-1 prema genotipu HCV-a. Medijan vremena između prethodnog neuspjeha liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekom i prve doze
lijeka Vosevi u bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-1 iznosio je 39 tjedana (raspon: od 11 do 299 tjedana). Nijedan bolesnik u skupini s placebom nije postigao SVR4.
Tablica 10: SVR12 u bolesnika koji su prethodno bili liječeni NS5A inhibitorom prema genotipu HCV-a u ispitivanju POLARIS-1*
| SOF/VEL/VOX 12 tjedana (n = 263) | |||||||||
| Ukupno | GT-1 | GT-2 | GT-3 | GT-4 | GT-5 | GT-6 | |||
| (svi GT-i)a | GT-1a | GT-1b | Ukupnob | (n = 5) | (n = 78) | (n = 22) | (n = 1) | (n = 6) | |
| (n = 263) | (n = 101) | (n = 45) | (n = 150) | ||||||
| SVR12 | 96 % | 96 % | 100 % | 97 % | 100 % | 95 % | 91 % | 100 % | 100 % |
| (253/263) | (97/101) | (45/45) | (146/150) | (5/5) | (74/78) | (20/22) | (1/1) | (6/6) | |
| Ishod u bolesnika bez SVR-a | |||||||||
| Virološki | <1 % | 1 % | 0/45 | 1 % | 0/5 | 0/78 | 0/22 | 0/1 | 0/6 |
| neuspjeh uz | (1/263) | (1/101) | (1/150) | ||||||
| liječenjec | |||||||||
| Relapsd | 2 % | 1 % | 0/45 | 1 % | 0/5 | 5% | 5% | 0/1 | 0/6 |
| (6/261) | (1/100) | (1/149) | (4/78) | (1/21) | |||||
| Ostaloe | 1 % | 2 % | 0/45 | 1 % | 0/5 | 0/78 | 5 % | 0/1 | 0/6 |
| (3/263) | (2/101) | (2/150) | (1/22) | ||||||
GT = genotip
* Prethodno najčešće primjenjivani NS5A inhibitori bili su ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) i ombitasvir (11 %).
-
Jedan bolesnik s neodređenim genotipom postigao je SVR12.
-
Četiri bolesnika imala su podtipove genotipa 1 koji nisu bili genotip 1a ili genotip 1b; sva 4 bolesnika postigla su SVR12.
-
Farmakokinetički podaci za 1 bolesnika s virološkim neuspjehom za vrijeme trajanja liječenja bili su sukladni nepridržavanju terapije.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.
Odrasli koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, a koji nisu primali NS5A inhibitor (POLARIS-4)
U tablici 11 predstavljen je SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-4. Medijan vremena između prethodnog neuspjeha liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i prve doze lijeka Vosevi ili sofosbuvira/velpatasvira u bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-4 iznosio je 76 tjedana (raspon: od 10 do 549 tjedana).
Tablica 11: SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-4
| SOF/VEL/VOX12 tjedana(n = 182) | SOF/VEL12 tjedana(n = 151) | |
| Ukupni SVR12 | 98 % (178/182) | 90 % (136/151) |
| Genotip 1 | 97 % (76/78) | 91 % (60/66) |
| Genotip 1a | 98 % (53/54) | 89 % (39/44) |
| Genotip 1b | 96 % (23/24) | 95 % (21/22) |
| Genotip 2 | 100 % (31/31) | 97 % (32/33) |
| Genotip 3 | 96 % (52/54) | 85 % (44/52) |
| Genotip 4 | 100 % (19/19) | 0/0 |
| Ishod u bolesnika bez SVR-a | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenjea | 0/182 | 1 % (1/151) |
| Relapsb | 1 % (1/182) | 9 % (14/150) |
| Ostaloc | 2 % (3/182) | 0/151 |
-
U većine (85 %) je bolesnika prethodni režim koji je sadržavao sofosbuvir bio neuspješan.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.
Klinička ispitivanja u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima
Odrasli koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 (POLARIS-2)
U tablici 12 predstavljen je SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu za ispitivanje POLARIS-2.
Tablica 12: SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-2*
| SOF/VEL/VOX8 tjedana(n = 501) | SOF/VEL12 tjedana(n = 440) | |
| Ukupni SVR12a | 95 % (477/501) | 98 % (432/440) |
| Genotip 1b | 93 % (217/233) | 98 % (228/232) |
| Genotip 1a | 92 % (155/169) | 99 % (170/172) |
| Genotip 1b | 97 % (61/63) | 97 % (57/59) |
| Genotip 2 | 97 % (61/63) | 100 % (53/53) |
| Genotip 3 | 99 % (91/92) | 97 % (86/89) |
| Genotip 4 | 94 % (59/63) | 98 % (56/57) |
| Genotip 5 | 94 % (17/18) | 0/0 |
| Genotip 6 | 100 % (30/30) | 100 % (9/9) |
| Ishod u bolesnika bez SVR-a | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/501 | 0/440 |
| Relapsc | 4 % (21/498) | 1 % (3/439) |
| Ostalod | 1 % (3/501) | 1 % (5/440) |
* 23% bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-2 prethodno je bilo liječeno režimima na temelju interferona.
-
Dva bolesnika s neodređenim genotipom u skupini koja je primala SOF/VEL/VOX postigla su SVR12.
-
Dva bolesnika imala su podtipove genotipa 1 koji nisu bili genotip 1a ili genotip 1b; oba su bolesnika postigla SVR12.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.
Liječenje lijekom Vosevi tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2 nije pokazalo neinferiornost u odnosu na liječenje sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana uz prethodno utvrđenu granicu od
-5 %. Razlika u SVR12 bila je posljedica niže stope odgovora u bolesnika s infekcijom genotipom 1a i/ili cirozom. U bolesnika s genotipom 1a bez ciroze liječenih lijekom Vosevi tijekom 8 tjedana, na ishod su utjecali sljedeći početni čimbenici: indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R
RAV-ovi, IL28B ne-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Među bolesnicima s dva ili manje čimbenika SVR12 je iznosio 98 %, a među onima s tri ili četiri čimbenika 81 %. U tablici 13 prikazani su SVR12 prema genotipu HCV-a i cirozi za ispitivanje POLARIS-2.
Tablica 13: SVR12 prema gentipu HCV-a i virološkom ishodu u bolesnika bez ciroze ili s cirozom koji su primali lijek Vosevi 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2
| SOF/VEL/VOX 8 tjedana | ||
| Bez ciroze (411/501) | S cirozom (90/501) | |
| Ukupni SVR12a | 96 % (395/411) | 91 % (82/90) |
| Genotip 1b | 94 % (162/172) | 90 % (55/61) |
| Genotip 1a | 92 % (109/118)c | 90 % (46/51) |
| Genotip 1b | 98 % (52/53) | 90 % (9/10) |
| Genotip 2 | 96 % (47/49) | 100 % (14/14) |
| Genotip 3 | 99 % (90/91) | 100 % (1/1) |
| Genotip 4 | 96 % (51/53) | 80 % (8/10) |
| Genotip 5 | 94 % (16/17) | 100 % (1/1) |
| Genotip 6 | 100 % (27/27) | 100 % (3/3) |
| Ishod u bolesnika bez SVR-a | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/411 | 0/90 |
| Relapsd | 3 % (14/409) | 8 % (7/89) |
| Ostaloe | < 1 % (2/411) | 1 % (1/90) |
-
Dva bolesnika bez ciroze s neodređenim genotipom u skupini koja je primala SOF/VEL/VOX postigla su SVR12.
-
Jedan bolesnik bez ciroze imao je podtip genotipa 1 koji nije bio genotip 1a ili genotip 1b; bolesnik je postigao SVR12.
-
SVR12 je 89 % u bolesnika s genotipom 1a uključenih u ispitivanje u SAD-u i 97 % u bolesnika s genotipom 1a uključenih u ispitivanje izvan SAD-a.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.
Odrasli bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 3 i kompenziranom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (POLARIS-3)
U tablici 14 predstavljen je SVR12 i virološki ishod za ispitivanje POLARIS-3.
Tablica 14: SVR12 i virološki ishod u ispitivanju POLARIS-3 (HCV genotipa 3 s kompenziranom cirozom)*
| SOF/VEL/VOX8 tjedana(n = 110) | SOF/VEL12 tjedana(n = 109) | |
| SVR12 | 96 % (106/110) | 96 % (105/109) |
| Ishod u bolesnika bez SVR-a | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/110 | 1 % (1/109) |
| Relapsa | 2 % (2/108) | 1 % (1/107) |
| Ostalob | 2 % (2/110) | 2 % (2/109) |
* 29 % bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-3 prethodno je bilo liječeno režimom na temelju interferona.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
-
Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.
Odrasli koji su prethodno bili liječeni režimima sa sofosbuvirom/velpatasvirom
Liječenje lijekom Vosevi tijekom 12 tjedana ocijenjeno je u bolesnika koji su prethodno liječeni režimom koji sadrži sofosbuvir/velpatasvir. Medijan vremena do ponovnog liječenja bio je 414 dana (raspon od 198 do 1271). Od 31 uključenog bolesnika, 74 % (23/31) ispitanika su bili muškarci, 81 % (25/31) bijelci, 71 % (22/31) je imalo početni indeks tjelesne mase < 30 kg/m2, 48 % (15/31) imalo je kompenziranu cirozu, 58 % (18/31) prethodno je primalo sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir, a
42 % (13/31) je prethodno primalo sofosbuvir i velpatasvir. Većina bolesnika imala je infekciju HCV-om genotipa 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) ili genotipa 3 (26 % (8/31)). Ukupna SVR12 stopa bila je 100 % (31/31).
Starije osobe
Klinička ispitivanja lijeka Vosevi uključila su 189 bolesnika u dobi od 65 godina i više (17 % ukupnog broja bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3). Stope odgovora opažene za bolesnike u dobi
≥ 65 godina bile su slične onima u bolesnika u dobi < 65 godina u svim terapijskim skupinama.
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost 8-tjednog liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina s infekcijom HCV-om procijenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 (ispitivanje 1175) u 21 bolesnika koji prethodno nije bio liječen direktno djelujućim antivirusnim lijekovima.
U tog 21 liječenog bolesnika, medijan dobi bio je 14 godina (raspon: 12 ‒ 16); 62 % bolesnika bile su žene; 76 % bili su bijelci, 5 % crnci, a 10 % Azijci; 10 % bolesnika bili su Hispano/Latinoamerikanci. Srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 54 kg (raspon: 38 ‒ 86 kg); srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 20,5 kg/m2 (raspon: 17 ‒ 32 kg/m2); a u 52 % početne vrijednosti HCV RNA bile su ≥ 800 000 IU/ml. Među bolesnicima 29 %, 19 %, 43 % i 10 % imalo je genotip 1, 2, 3 odnosno 4 HCV-a, a nijedan bolesnik nije imao cirozu. U većine bolesnika (76 %) infekcija se prenijela vertikalnom transmisijom. Ukupna stopa SVR12 bila je 100 %.
Apsorpcija
Farmakokinetička svojstva sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira i voksilaprevira ocijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom C.
Sofosbuvir
Nakon peroralne primjene lijeka Vosevi, sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je 2 sata nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir
(n = 1038) iznosile su 1665 ng•h/ml odnosno 678 ng/ml; srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za GS-331007 (n = 1593) iznosile su 12 834 ng•h/ml odnosno 744 ng/ml.
Vrijednosti AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika zaraženih HCV-om.
Velpatasvir
Medijan vršne koncentracije velpatasvira opažen je 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za velpatasvir (n = 1595) iznosile su 4041 ng•h/ml odnosno 311 ng/ml. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 137), vrijednosti AUC0-24 i Cmax velpatasvira bile su u bolesnika zaraženih HCV-om 41 % odnosno 39 % niže.
Voksilaprevir
Medijan vršne koncentracije voksilaprevira opažen je 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za voksilaprevir (n = 1591) iznosile su 2577 ng•h/ml odnosno 192 ng/ml. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 63), vrijednosti i AUC0-24 i Cmax voksilaprevira bile su u bolesnika zaraženih HCV-om 260 % više.
Utjecaj hrane
Kad su lijek Vosevi ili njegove komponente koje su se uzimale zajedno bili primijenjeni s hranom, AUC0-inf i Cmax sofosbuvira bili su 64 % do 144 % odnosno 9 % do 76 % viši; AUC0-inf i Cmax velpatasvira bili su 40 % do 166 % odnosno 37 % do 187 % viši; a AUC0-inf i Cmax voksilaprevira bili su 112 % do 435 % odnosno 147 % do 680 % viši. AUC0-inf GS-331007 nije se promijenio, a Cmax je bio 19 % do 35 % niži kad su se lijek Vosevi ili njegove komponente zajedno primjenjivali s hranom.
Distribucija
Sofosbuvir je približno 61‒65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer
[14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.
Velpatasvir je > 99 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,5 i 0,7.
Približno je > 99% voksilaprevira vezano za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,5 i 0,8.
Biotransformacija
Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri pri čemu nastaje farmakološki djelatan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, udio GS-331007 u ukupnoj sistemskoj izloženosti iznosio je > 90 %.
Velpatasvir je prvenstveno supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, većina (> 98 %) radioaktivnosti u plazmi bila je od ishodišnog lijeka. Monohidroksilirani i demetilirani velpatasvir bili su metaboliti identificirani u ljudskoj plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici.
Voksilaprevir je prvenstveno supstrat CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira, većina (približno 91 %) radioaktivnosti u plazmi bila je od ishodišnog lijeka. Hidrolizirani i dehidrogenirani oblici voksilaprevira bili su glavni metaboliti identificirani u ljudskoj plazmi. Nepromijenjeni voksilaprevir je glavni oblik prisutan u stolici.
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 29 sati.
Nakon jedne peroralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 95 % i sastojala se od približno 94 % one otkrivene u stolici i 0,4 % u mokraći. Nepromijenjeni je velpatasvir bio glavni oblik u stolici sa srednjim udjelom od 77 %
primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) i demetilirani velpatasvir (3,0 %). Ovi podaci ukazuju da je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije velpatasvira. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka velpatasvira iznosio je približno 17 sati.
Nakon jedne peroralne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 94 % s time da je sva radioaktivnost bila izmjerena u stolici, dok je u mokraći nije bilo. Nepromijenjeni je voksilaprevir bio glavni oblik u stolici sa srednjim udjelom od
40 % primijenjene doze. Metaboliti voksilaprevira također otkriveni u stolici uključivali su de- [metilciklopropilsulfonamid]-voksilaprevir (22,1 %), koji nastaje u crijevima, dehidrovoksilaprevir (7,5%), te dva metabolita de-[ metilciklopropilsulfonamid]-oksi-voksilaprevira (5,4 % odnosno
3,9 %). Izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio je glavni put eliminacije voksilaprevira. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka voksilaprevira iznosio je približno 33 sata.
Linearnost/nelinearnost
AUC-i sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 1200 mg. AUC velpatasvira povećava se više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 5 do 50 mg, a manje nego proporcionalno u rasponu doza od 50 do 450 mg, što ukazuje na to da je
apsorpcija velpatasvira ograničena topljivošću. AUC voksilaprevira (ispitan u stanju sitosti) povećava se više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 do 900 mg.
In vitro potencijal interakcija lijekova sa sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom
Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a, dok GS-331007 to nije. Voksilaprevir, a u manjoj mjeri i velpatasvir, također su supstrati OATP1B1 i
OATP1B3. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira prvenstveno putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a voksilaprevira prvenstveno putem CYP3A4.
Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, proteina povezanog s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), pumpe za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3 i prijenosnika organskih kationa (OCT) 1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OAT3, OCT2 i proteina ekstruzije više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1. Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Velpatasvir je inhibitor prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a njegovu uključenost u interakcije lijekova s ovim prijenosnicima prvenstveno ograničava proces apsorpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji, velpatasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), natrij taurokolat kotransportnog proteina (engl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1 ili OCT1, bubrežnih prijenosnika OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ili MATE1 ili enzima CYP ili UGT1A1.
Voksilaprevir je inhibitor prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3, a njegovu uključenost u interakcije lijekova s ovim prijenosnicima prvenstveno ograničava proces apsporpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji, voksilaprevir nije inhibitor jetrenih prijenosnika OCT1, bubrežnih prijenosnika OCT2, OAT1, OAT3 ili MATE1 ili enzima CYP ili UGT1A1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i spol
Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira ili voksilaprevira kojima bi uzrok bila rasa ili spol.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (18 do 85 godina), dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru ili voksilapreviru. U 13 bolesnika u dobi od 75 do 84 godine s dostupnim farmakokinetičkim podacima, srednja vrijednost izloženosti voksilapreviru bila je 93 % viša od srednje vrijednosti izloženosti opažene u bolesnika u dobi od 18 do 64 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja funkcije bubrega na izloženost komponentama lijeka Vosevi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 15.
Tablica 15: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja funkcije bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru i voksilapreviru u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega
| HCV-negativni ispitanici | Ispitanici zaraženi | ||||||
| HCV-om | |||||||
| Blago | Umjereno | Teško | ESRD koji zahtijeva | Teško | ESRD | ||
| oštećenje | oštećenje | oštećenje | dijalizu | oštećenje | koji | ||
| funkcije | zahtijeva | ||||||
| funkcije | funkcije | funkcije | Doza 1 h | Doza 1 h | |||
| bubrega | bubrega | bubrega | prije | poslije | bubrega | dijalizu | |
| (eGFR≥ 50 i | (eGFR ≥ 30i < 50 ml/ | (eGFR< 30 ml/min/ | dijalize | dijalize | (eGFR< 30 ml/min/ | ||
| < 80 ml/ | min/ | 1,73 m2) | 1,73 m2) | ||||
| min/ | 1,73 m2) | ||||||
| 1,73 m2) | |||||||
| Sofosbuvir | 1,6 puta ↑ | 2,1 puta↑ | 2,7 puta↑ | 1,3 puta↑ | 1,6 puta↑ | ~2 puta↑ | 1,8 puta↑ |
| GS-331007 | 1,6 puta ↑ | 1,9 puta↑ | 5,5 puta↑ | ≥ 10 puta↑ | ≥ 20 puta↑ | ~7 puta↑ | 18 puta↑ |
| Velpatasvir | - | - | 1,5 puta↑ | - | - | - | 1,4 puta↑ |
| Voksilaprevir | - | - | 1,7 puta↑ | - | - | - | - |
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na
bolesnike s normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze.
U odraslih bolesnika zaraženih HCV-om i s teškim oštećenjem funkcije bubrega liječenih dozom sofosbuvira od 200 mg i ribavirinom (n = 10) ili dozom sofosbuvira od 400 mg i ribavirinom (n = 10) tijekom 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom u dozi od 90/400 mg (n = 18) tijekom 12 tjedana, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira. Voksilaprevir se ne uklanja putem bubrega.
Osim toga, farmakokinetika voksilaprevira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu) nakon jedne doze od 100 mg voksilaprevira. Farmakokinetika voksilaprevira nije bila ispitana u bolesnika s ESRD-om kojima je bila potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ispitana je u ispitivanjima sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3 u bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu, liječenih jedanput dnevno dozom sofosbuvira/velpatasvira od 400/100 mg tijekom 12 tjedana i uspoređenih s bolesnicima bez oštećenja funkcije bubrega.
Iako izloženost fiksnoj kombinaciji sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira i voksilaprevira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu nije bila izravno procijenjena nakon primjene lijeka Vosevi, očekuje se da će izloženost sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru biti slična onoj opaženoj nakon primjene sofosbuvira/velpatasvira u dozi od 400/100 mg u bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). U
odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bio je 126 % odnosno 143 % viši u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bio 18 % odnosno 9 % viši. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om ukazuje na to da ciroza (CPT stadij A) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira u
HCV-negativnih odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). Izloženost velpatasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, onih s teškim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (CPT stadij A) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost velpatasviru.
Farmakokinetika voksilaprevira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg voksilaprevira u
HCV-negativnih odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, AUCinf voksilaprevira bio je 299 % i 500 % viši u bolesnika s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Nevezani dio voksilaprevira bio je približno 2 puta veći kod teškog oštećenja funkcije jetre u usporedbi s onim kod umjerenog oštećenja funkcije jetre ili normalne funkcije jetre. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da su bolesnici s cirozom (CPT stadij A) imali 73 % veću izloženost voksilapreviru nego oni bez ciroze (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna težina
U odraslih, tjelesna težina nije imala klinički značajni učinak na izloženost sofosbuviru, velpatasviru ili voksilapreviru prema analizi populacijske farmakokinetike.
Pedijatrijska populacija
Izloženosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru i voksilapreviru u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su jednom dnevno primali peroralne doze sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira od 400 mg/100 mg/100 mg bile su slične onima u odraslih.
Farmakokinetika lijeka Vosevi u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina i tjelesne težine manje
od 30 kg nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg
Jezgra tablete
koloidni bezvodni silicijev dioksid kopovidon
umrežena karmelozanatrij (E468) laktoza hidrat
magnezijev stearat mikrokristalična celuloza (E460)
Film ovojnica
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) makrogol (E1521) poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)
titanijev dioksid (E171)
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koja sadrži 28 filmom obloženih tableta s poliesterskom vaticom i sredstvom za sušenje od silika gela.
Veličine pakiranja: kutija koja sadrži 1 bočicu s 28 filmom obloženih tableta.