Farmakoterapijska skupina: inhibitori testosteron-5-alfa reduktaze. ATK oznaka: G04CB02.

Dutasterid smanjuje razinu dihidrotestosterona (DHT) u cirkulaciji inhibirajući i tip I i tip II izoenzima 5α-reduktaze, koji su odgovorni za pretvaranje testosterona u 5α-dihidrotestosteron (DHT).

AVODART KAO MONOTERAPIJA

Učinak na DHT/testosteron:

Učinak dnevnih doza lijeka Avodart na smanjenje DHT je ovisan o dozi i može se primijetiti unutar 1-2 tjedna (smanjenje od 85% i 90%).

U bolesnika s BHP liječenih dutasteridom 0,5 mg/dan, medijan smanjenja DHT u serumu je bio 94% u prvoj godini, te 93% u drugoj godini, a medijan povećanja testosterona u serumu bio je 19% i u prvoj i u drugoj godini.

Učinak na volumen prostate:

Značajno smanjenje volumena prostate zabilježeno je već mjesec dana nakon početka liječenja, te se nastavilo tijekom 24 mjeseca (p<0,001). Avodart je doveo do prosječnog smanjenja ukupnog volumena prostate od 23,6% (s 54,9 cm3 na početku na 42,1 cm3) nakon 12 mjeseci liječenja, u usporedbi s prosječnim smanjenjem od 0,5% (s 54,0 cm3 na 53,7 cm3) u skupini koja je primala placebo. Također su već nakon mjesec dana zabilježena značajna (p<0,001) smanjenja volumena prijelazne zone prostate, koja su nastavljena tijekom 24 mjeseca, s prosječnim smanjenjem volumena prijelazne zone prostate od 17,8% (s 26,8 cm3 na početku na 21,4 cm3) u skupini koja je primala Avodart, u usporedbi s prosječnim povećanjem volumena prijelazne zone prostate od 7,9% (s 26,8 cm3 na 27,5 cm3) u skupini koja je primala placebo nakon 12 mjeseci. Smanjenje volumena prostate vidljivo tijekom prve dvije godine liječenja u sklopu dvostruko slijepog ispitivanja, održano je i tijekom dodatne dvije godine liječenja u sklopu nastavka otvorenog kliničkog ispitivanja.

Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšavanja simptoma i umanjuje rizik za AUR i operaciju prostate zbog BHP.

Klinička ispitivanja:

Avodart 0,5 mg/dan je uspoređivan s placebom u 4325 muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu volumena ≥30 cm3 i vrijednost PSA unutar 1,5

- 10 ng/ml, u tri dvogodišnja, multicentrična, multinacionalna, placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa ispitivanja primarne djelotvornosti. Ispitivanja su produžena do 4 godine, kao nastavak otvorenog ispitivanja, sa svim preostalim pacijentima u ispitivanju na terapiji dutasteridom od 0,5 mg. 37% početno placebo-randomiziranih pacijenata i 40% dutasterid- randomiziranih pacijenata sudjelovalo je u četverogodišnjem ispitivanju. Većina (71%) od 2340 ispitanika uključenih u nastavak otvorenog ispitivanja završilo je dvije dodatne godine tzv. ‘‘open-label’’ liječenja.

Najvažniji parametri kliničke djelotvornosti bili su Indeks simptoma Američkog urološkog društva (AUA-SI od engl. American Urological Association Symptom Index), maksimalni protok urina (Qmax), te incidencija akutne urinarne retencije i operacija prostate zbog BHP.

AUA-SI je upitnik sa sedam pitanja o simptomima BHP, s maksimalnim zbrojem od 35 bodova. Na početku je prosječni rezultat bio 17. Nakon 6 mjeseci, te jedne odnosno dvije godine liječenja, skupina koja je primala placebo pokazala je prosječno poboljšanje za 2,5 (6 mjeseci), 2,5 (1. godina) i 2,3 (2. godina) boda, dok je skupina koja je primala Avodart pokazala poboljšanje za 3,2, 3,8 i 4,5 boda. Razlike između skupina su bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI vidljivo tijekom prve dvije godine dvostruko-slijepe terapije je održano i tijekom dodatne dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja.

Qmax (maksimalni protok urina)

Prosječna početna vrijednost Qmax u ispitivanjima bila je oko 10 ml/s (normalni Qmax ≥15 ml/s). Nakon godinu dana protok urina se u skupini koja je primala placebo poboljšao za

0,8 ml/s, a nakon dvije godine za 0,9 ml/s, dok je poboljšanje u Avodart skupini bilo 1,7 (prva godina) i 2,0 ml/s (druga godina). Razlika između skupina je bila statistički značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje stope maksimalnog protoka urina vidljivo tijekom prve dvije godine dvostruko-slijepe terapije, održano je tijekom i dodatne dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i kirurška intervencija

Nakon 2 godine liječenja incidencija AUR bila je 4,2% u skupini koja je primala placebo prema 1,8 u skupini liječenoj lijekom Avodart (smanjenje rizika za 57%). Ova razlika je statistički značajna i ukazuje da treba liječiti 42 bolesnika (95% CI: 30-73) tijekom 2 godine kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.

Incidencija operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine liječenja bila je 4,1% u skupini koja je primala placebo te 2,2% u skupini liječenoj lijekom Avodart (smanjenje rizika za 48%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba liječiti 51 bolesnika (95% CI: 33-109) tijekom 2 godine kako bi se izbjegla jedna kirurška intervencija.

Dlakavost

Učinak dutasterida na dlakavost nije formalno ispitivan tijekom ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti gubitak kose i mogu inducirati rast kose u osoba s muškom androgenom alopecijom.

Funkcija štitnjače

Funkcija štitnjače je proučavana u jednogodišnjem ispitivanju u zdravih muškaraca.

Razine slobodnog tiroksina ostale su stabilne tijekom liječenja dutasteridom, ali su razine TSH bile blago povišene (za 0,4 MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Međutim, budući da su razine TSH bile varijabilne, da je medijan raspona TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) ostao unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/ml), da su razine slobodnog tiroksina bile stabilne unutar normalnog raspona i slične za placebo i dutasterid, promjene u TSH ne smatraju se klinički značajnima. Niti jedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utječe na funkciju štitnjače.

Neoplazija dojke

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu iznosila 3374 bolesnik-godina i koje je u vrijeme registracije produženo za dvije godine otvorenim ispitivanjem, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojke u muškaraca u skupini bolesnika koji su primali dutasterid i 1 slučaj u skupini koja je primala placebo. U dva četverogodišnja ispitivanja, CombAT i REDUCE, tijekom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 bolesnik-godina i izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulozina 5027 bolesnik-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva karcinoma dojke niti u jednoj od ispitivanih skupina.

Dva epidemiološka ispitivanja usporednih grupa, od kojih se jedno provodilo u SAD-u (n=339 slučajeva raka dojke i n= 6780 u kontrolnoj skupini), a drugo se temelju baze podataka iz Ujedinjenog Kraljevstva (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 u kontrolnoj skupini) nisu pokazala porast rizika za razvoj karcinoma dojke u muškaraca koji su uzimali inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4.). Rezultati prvog ispitivanja nisu pronašli pozitivnu povezanost karcinoma dojke u muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primjene prije dijagnoze karcinoma dojke u usporedbi s < 1 godine primjene: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugom ispitivanju, procijenjeni omjer izgleda za karcinom dojke povezan s primjenom inhibitora 5-alfa reduktaze u usporedbi s ne-primjenom bio je 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Povezanost između pojave karcinoma dojke u muškaraca i dugotrajne upotrebe dutasterida nije utvrđena.

Učinak na plodnost u muškaraca:

Učinak dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemena ispitivan je u zdravih ispitanika u dobi od 18-52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tijekom 52 tjedna liječenja i

24 tjedna praćenja nakon liječenja. Nakon 52 tjedna prosječni postoci smanjenja ukupnog broja spermija, volumena sjemena i pokretljivosti spermija u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23%, 26% odnosno 18%, u skupini liječenoj dutasteridom nakon prilagodbe prema promjenama od početnih vrijednosti u skupini koja je primala placebo.

Koncentracija i morfologija spermija nisu se mijenjale. Nakon 24 tjedna praćenja prosječni postotak promjene ukupnog broja spermija u skupini liječenoj dutasteridom ostao je 23% niži nego na početku. Iako su prosječne vrijednosti za sve parametre u svim vremenskim točkama ostale unutar granica normale i nisu ispunile unaprijed postavljene kriterije za klinički značajnu promjenu (30%), u dva ispitanika u skupini koja je primala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja spermija za više od 90% od početnih vrijednosti nakon 52 tjedna, uz djelomični oporavak tijekom 24 tjedna praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.

AVODART U KOMBINACIJI S ALFA BLOKATOROM TAMSULOZINOM

Liječenje lijekom Avodart 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozinom 0,4 mg/dan (n = 1611) ili kombinacijom lijeka Avodart 0,5 mg i tamsulozina 0,4 mg (n = 1610) je ispitivano u muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima benigne hiperplazije prostate (BHP), čija je prostata bila ≥30 ml, a PSA vrijednost unutar raspona od 1,5 - 10 ng/ml, tijekom multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog, dvostruko-slijepog ispitivanja u paralelnim skupinama (CombAT studija). Oko 53% ispitanika je prethodno liječeno inhibitorima 5-alfa reduktaze ili alfa blokatorima. Primarni ishod djelotvornosti tijekom prve 2 godine liječenja bio je promjena u Internacionalnom zbroju simptoma prostate (IPSS od engl. International Prostate Symptom Score), upitniku od 8 pitanja baziranih na AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvaliteti života. Sekundarni ishod djelotvornosti nakon 2 godine je uključivao postignuti maksimalni protok urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinirana terapija je postigla značajnost promjene IPSS-a od trećeg mjeseca liječenja u odnosu na Avodart, odnosno od devetog mjeseca liječenja u odnosu na tamsulozin. Vezano uz Qmax, kombinirana je terapija postigla značajnost u odnosu i na Avodart i na tamsulozin nakon 6 mjeseci liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti nakon 4 godine liječenja je bilo vrijeme do prvog događaja – akutne retencije urina ili kirurškog zahvata uslijed BHP. Nakon 4 godine liječenja, kombinirana je terapija u odnosu na monoterapiju tamsulozinom statistički značajno smanjila rizik nastanka AUR ili potrebe kirurškog zahvata uslijed BHP (65,8% smanjenje rizika uz p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Incidencija AUR ili kirurškog zahvata uslijed BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombiniranu terapiju i 11,9% za tamsulozin (p<0,001). U usporedbi s monoterapijom lijekom Avodart, kombinirano je liječenje smanjilo rizik nastanka AUR ili potrebe kirurškog zahvata uslijed BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidencija AUR ili kirurškog zahvata uslijed BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombiniranu terapiju i 5,2% za Avodart.

Sekundarni ishodi djelotvornosti nakon 4 godine liječenja su uključivali vrijeme do kliničke progresije (definirane kao: pogoršanje IPSS-a za ≥4 boda, pojava događaja vezanih uz BHP - AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije), promjenu u IPSS-u, maksimalnom protoku urina (Qmax) i volumenu prostate. Rezultati nakon 4 godine liječenja su prikazani u sljedećoj tablici:

Parametar	Vremenska točka	Kombinacija	Avodart	Tamsulozin
AUR ili kirurški zahvat uslijed BHP (%)	incidencija u 48. mjesecu	4.2	5.2	11.9a
Klinička progresija* (%)	48. mjesec	12.6	17.8b	21.5a
IPSS (jedinice)	[Početna vrijednost]	[16.6]	[16.4]	[16.4]
	48. mjesec (promjena u	-6.3	-5.3b	-3.8a
	odnosu na početnu
	vrijednost)
Qmax (ml/s)	[Početna vrijednost]	[10.9]	[10.6]	[10.7]
	48. mjesec (promjena u	2.4	2.0	0.7a
	odnosu na početnu
	vrijednost)
Volumen prostate	[Početnana vrijednost]	[54.7]	[54.6]	[55.8]
(ml)	48. mjesec (promjena u	-27.3	-28.0	+4.6a
	odnosu na početnu
	vrijednost)
Volumen prijelazne	[Početna vrijednost]	[27.7]	[30.3]	[30.5]
zone prostate (ml)#	48. mjesec (% promjena u	-17.9	-26.5	18.2a
zone prostate (ml)#	odnosu na početnu vrijednost)	-17.9	-26.5	18.2a
BPH Impact Index	[Početna vrijednost]	[5.3]	[5.3]	[5.3]
(BII) (jedinice)	48. mjesec (promjena u	-2.2	-1.8b	-1.2a
	odnosu na početnu
	vrijednost)
IPSS pitanje br. 8	[Početna vrijednost]	[3.6]	[3.6]	[3.6]
(zdravstveni status	48. mjesec (promjena u	-1.5	-1.3b	-1.1a
vezan uz BHP)	odnosu na početnu
(jedinice)	vrijednost)

Početne vrijednosti su prosječne vrijednosti, a promjene u odnosu na početnu vrijednost su prilagođene prosječne vrijednosti.

* klinička progresija je definirana: pogoršanjem IPSS-a za ≥4 boda, pojavom događaja vezanih uz BHP - AUR, inkontinencija, infekcija urinarnog trakta i bubrežna insuficijencija

# mjereno na odabranim ispitivačkim mjestima (13% randomiziranih ispitanika)

Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulozin u 48. mjesecu.
Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. Avodart u 48. mjesecu.

Kardiovaskularne nuspojave

U četverogodišnjem BHP ispitivanju lijeka Avodart u kombinaciji s tamsulozinom na 4844 muškarca (CombAT ispitivanje), incidencija združenog pojma zatajenja srca u skupini koja je primala kombinaciju lijekova (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u obje skupine na monoterapiji: lijekom Avodart (4/1623, 0,2%) i tamsulozinom 10/1611, 0,6%).

U odvojenom četverogodišnjem ispitivanju kemoprevencije u koje je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina, (s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce starije od 60 godina) (ispitivanje REDUCE), zabilježena je viša incidencija združenog pojma zatajenja srca u ispitanika koji su uzimali Avodart 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%), u odnosu na ispitanike na placebu (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza je pokazala višu incidenciju združenog pojma zatajenja srca u ispitanika koji su istodobno uzimali Avodart i alfa blokator (12/1152, 1,0%), u odnosu na

ispitanike na lijeku Avodart bez alfa blokatora (18/2953, 0,6%), na placebu i alfa blokatoru (1/1399, <0,1%), ili placebu bez alfa blokatora (15/2727, 0,6%) (vidjeti dio 4.4).

U meta-analizi 12 randomiziranih, kliničkih ispitivanja kontroliranih placebom ili s drugim lijekom (n=18 802), koja je ocjenjivala rizik od razvoja kardiovaskularnih nuspojava zbog uzimanja lijeka Avodart (u usporedbi s kontrolama), nije nađeno konzistentno, značajno povećanje rizika od zatajenja srca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostate i tumori visokog stupnja maligniteta

U četverogodišnjem ispitivanju usporedbe placeba i lijeka Avodart u kojem je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina (s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce starije od 60 godina) (REDUCE studija), za 6706 ispitanika su dobiveni podaci nakon biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom), koji su korišteni za analizu i određivanje Gleasonova zbroja. U 1517 ispitanika u ispitivanju je dijagnosticiran karcinom prostate. Većina karcinoma otkrivenih na biopsiji je u obje ispitivane skupine bila niskog stupnja maligniteta (Gleasonov zbroj 5-6, 70%).

Viša incidencija karcinoma prostate Gleasonovog zbroja 8-10 je zabilježena u Avodart skupini (n=29, 0,9%) u odnosu na placebo skupinu (n=19, 0,6%) (p=0,15). U prvoj i drugoj godini ispitivanja broj ispitanika s karcinomom Gleasonovog zbroja 8-10 je bio sličan u Avodart (n=17, 0,5%) i placebo skupini (n=18, 0,5%). U trećoj i četvrtoj godini više je karcinoma Gleason scora 8-10 dijagnosticirano u Avodart skupini (n=12, 0,5%) u odnosu na placebo skupinu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka o učinku lijeka Avodart nakon 4 godine u muškaraca s rizikom za razvoj karcinoma prostate. Postotak ispitanika s dijagnosticiranim karcinomom Gleasonovog zbroja 8-10 je bio konzistentan kroz vremenska razdoblja ispitivanja (Godina 1-2 i Godina 3-4) u Avodart skupini (0,5% u svakom vremenskom razdoblju), dok je u placebo skupini postotak ispitanika s karcinomom Gleasonovog zbroja 8-10 bio niži tijekom Godina 3-4 u odnosu na Godine 1-2 (<0,1% versus 0,5%) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo razlike u incidenciji karcinoma prostate Gleasonovog zbroja 7- 10 (p=0,81).

U dodatnom dvogodišnjem ispitivanju u razdoblju praćenja REDUCE ispitivanja nije identificiran niti jedan novi slučaj karcinoma prostate Gleasonovog zbroja 8-10.

U četverogodišnjem BHP ispitivanju (CombAT) u kojem nije protokolom bilo predviđene biopsije i gdje su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma Gleasonovog zbroja 8-10 su bile (n=8; 0,5%) za Avodart, (n=11; 0,7%) za tamsulozin i (n=5; 0,3%) za kombiniranu terapiju.

Četiri različita epidemiološka ispitivanja populacije (od kojih su se dva temeljila na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od 13 892 i jedno na populaciji od 38 058 ispitanika) pokazala su da primjena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana s pojavom karcinoma prostate visoke malignosti, karcinoma prostate ili s ukupnom smrtnošću.

Odnos između lijeka Avodart i karcinoma prostate visokog stupnja maligniteta nije jasan.

Učinci na spolnu funkciju:

Učinci kombinacije fiksnih doza dutasterida i tamsulozina na spolnu funkciju ocjenjivali su se u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u spolno aktivnih muškaraca s BPH-om (n=243 za kombinaciju dutasterida i tamsulozina, n=246 za placebo).

Nakon 12 mjeseci, opaženo je statistički značajno (p<0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata Upitnika o muškom spolnom zdravlju (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) u skupini koja je primala kombinaciju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano s pogoršanjem u domenama ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne u domenama erekcije. Ovi učinci nisu utjecali na percepciju ispitanika o kombinaciji, koju su ocjenjivali statistički značajno većim stupnjem zadovoljstva tijekom cijelog ispitivanja u usporedbi s placebom (p<0,05). U ovom su se ispitivanju seksualni štetni učinci javljali tijekom 12 mjeseci liječenja, a približno polovica ih se povukla unutar 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulozina kao i dutasterid u monoterapiji uzrokuju nuspojave na spolnu funkciju (vidjeti dio 4.8).

Kao što je primijećeno u drugim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja CombAT i REDUCE, incidencija štetnih događaja povezanih sa spolnom funkcijom smanjuje se tijekom vremena s nastavkom liječenja.