Spevigo 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Spevigo 300 mg
Spevigo je indiciran u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina za prevenciju naglog pogoršanja bolesti (engl. flare) kod generalizirane pustularne psorijaze (GPP).
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s upalnim bolestima kože.
Liječenje se može započeti supkutanom injekcijom pomoću napunjene štrcaljke radi sprječavanja naglog pogoršanja GPP-a ili intravenskom dozom spesolimaba radi liječenja naglog pogoršanja GPP-a (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Spevigo 450 mg koncentrat za otopinu za infuziju).
Doziranje
Preporučena doza za prevenciju naglog pogoršanja GPP-a u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više
godina i tjelesne težine najmanje 40 kg supkutana je udarna doza od 600 mg (ili četiri injekcije od 150 mg ili dvije injekcije od 300 mg), nakon koje slijedi primjena 300 mg (ili dvije injekcije od 150 mg ili jedna injekcija od 300 mg) supkutano svaka 4 tjedna.
Spevigo nije ispitan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg. Na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije, preporučena doza u adolescenata u dobi od 12 i više godina tjelesne težine
≥ 30 i < 40 kg supkutana je udarna doza od 300 mg (ili dvije injekcije od 150 mg ili jedna injekcija od 300 mg) nakon koje slijedi primjena 150 mg (jedna injekcija od 150 mg) supkutano svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2).
Klinički su podaci o istodobnoj primjeni druge terapije za liječenje GPP-a i spesolimaba ograničeni. Ne preporučuje se primjenjivati spesolimab u kombinaciji s drugom terapijom za liječenje GPP-a, a na početku terapije potrebno je razmotriti postupno snižavanje prethodne terapije za liječenje GPP-a (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Liječenje naglog pogoršanja GPP-a tijekom supkutanog preventivnog liječenja GPP-a
Ako u bolesnika dođe do naglog pogoršanja GPP-a tijekom primanja supkutanog lijeka Spevigo, naglo pogoršanje GPP-a može se liječiti intravenskim lijekom Spevigo (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Spevigo 450 mg koncentrat za otopinu za infuziju).
Započinjanje ili ponovno započinjanje supkutanog preventivnog liječenja GPP-a nakon intravenskog liječenja naglog pogoršanja GPP-a
Četiri tjedna nakon liječenja intravenskim lijekom Spevigo, može se započeti ili ponovno započeti primjena supkutanog lijeka Spevigo. Supkutana udarna doza nije potrebna.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, dozu treba što prije primijeniti. Nakon toga treba nastaviti s doziranjem prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Spesolimab nije službeno ispitan u tim populacijama bolesnika. Za ta se stanja općenito ne očekuje da imaju ikakav klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku monoklonskih protutijela te se prilagodbe doze ne smatraju potrebnim.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost spesolimaba u djece u dobi do 12 godina nisu ustanovljene. Način primjene
Injekciju se primjenjuje supkutano u gornji dio bedara ili abdomena. Napunjena štrcaljka ne smije biti injicirana u područja gdje je koža osjetljiva, prekrivena modricama, eritematozna, indurirana ili u područja s ožiljcima. Ako je potrebno primijeniti više injekcija jednu za drugom, za svaku injekciju potrebno je odabrati različito mjesto primjene, udaljeno najmanje 2 cm od drugih mjesta injekcije.
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg
Supkutanu udarnu dozu od 600 mg (vidjeti dio Doziranje) mora primijeniti zdravstveni radnik.
Naredne supkutane doze od 300 mg, ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno, bolesnici smiju sami injicirati pomoću napunjene štrcaljke ili to mogu učiniti njegovatelji nakon odgovarajuće obuke u tehnici supkutane injekcije.
Za cijelu dozu od 300 mg potrebno je injicirati ili dvije napunjene štrcaljke od 150 mg, jednu odmah nakon druge, ili jednu napunjenu štrcaljku od 300 mg.
Detaljne upute za primjenu nalaze se u odgovarajućoj uputi o lijeku.
Adolescenti u dobi od 12 i više godina tjelesne težine ≥ 30 i < 40 kg:
Spevigo mora primijeniti zdravstveni radnik.
Da bi se primijenila supkutana udarna doza od 300 mg (vidjeti dio Doziranje), potrebno je ubrizgati ili dvije napunjene štrcaljke od 150 mg, jednu za drugom, ili jednu napunjenu štrcaljku od 300 mg.
Za daljnje doze od 150 mg potrebno je ubrizgati sadržaj jedne napunjene štrcaljke od 150 mg.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Spesolimab može povećati rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s kroničnom infekcijom ili opetovanom infekcijom u anamnezi, potrebno je prije propisivanja spesolimaba razmotriti potencijalne rizike i očekivane kliničke koristi. Liječenje spesolimabom ne smije se započeti u bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče ili odgovarajuće ne liječi. Bolesnike je potrebno uputiti da potraže savjet liječnika ako se tijekom ili nakon liječenja spesolimabom pojave znakovi ili simptomi klinički važne infekcije.
Ako bolesnik prima Spevigo supkutane injekcije radi prevencije naglog pogoršanja GPP-a te se u njega razvije klinički važna aktivna infekcija, liječenje lijekom Spevigo mora se prekinuti. Ponovno započinjanje može se razmotriti nakon što se infekcija povuče ili je odgovarajuće izliječena.
Procjena prisutnosti tuberkuloze prije liječenja
Prije započinjanja liječenja spesolimabom potrebno je procijeniti imaju li bolesnici tuberkuloznu (TBC) infekciju. Spesolimab je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom tuberkuloznom infekcijom (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je razmotriti terapiju protiv TBC-a prije započinjanja liječenja spesolimabom u bolesnika s latentnim TBC-om, TBC-om u anamnezi ili mogućom prethodnom izloženošću osobama s aktivnom tuberkulozom za koje nije moguće potvrditi odgovarajući postupak liječenja. Tijekom i nakon liječenja spesolimabom bolesnike je potrebno pratiti radi otkrivanja znakova i simptoma aktivnog TBC-a.
Reakcije preosjetljivosti
Uz primjenu monoklonskih protutijela poput spesolimaba mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti. Preosjetljivost može uključivati trenutne reakcije poput anafilaksije i odgođene reakcije poput reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
U bolesnika liječenih spesolimabom zabilježene su trenutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.8).
Ako bolesnik razvije znakove anafilaksije ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, liječenje spesolimabom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.3).
Primjena u bolesnika s naglim i po život opasnim pogoršanjem GPP-a
Za liječenje naglog pogoršanja GPP-a, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Spevigo 450 mg koncentrat za otopinu za infuziju.
Nema iskustva s primjenom spesolimaba u bolesnika s naglim, po život opasnim pogoršanjem GPP-a ili naglim pogoršanjem koje zahtijeva liječenje na jedinici intenzivnog liječenja.
Istodobna primjena s drugom terapijom za liječenje GPP-a ili imunosupresivima
Sigurnost i djelotvornost spesolimaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, nisu bile sustavno ocijenjene. U kliničkom ispitivanju prevencije naglog pogoršanja GPP-a, prije početka liječenja spesolimabom morala je biti prekinuta primjena drugih terapija za liječenje GPP-a s time da je za većinu drugih terapija (biološki lijekovi, druga sistemska imunomodulirajuća terapija) postojao period ispiranja (engl. washout), a neke su bile prekinute na dan randomizacije (dan početka preventivnog liječenja spesolimabom) (vidjeti dio 5.1).
Ne preporučuje se primjena spesolimaba u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje GPP-a. Na početku terapije spesolimabom radi prevencije GPP-a potrebno je postupno snižavanje prethodne terapije kako bi se spriječio rizik od naglog pogoršanja GPP-a. Po potrebi se, prema procjeni nadležnog liječnika, tijekom liječenja mogu povremeno primjenjivati druge terapije (npr. u slučaju pogoršanja ili nakon naglog pogoršanja).
Imunizacija
Nije poznato utječe li spesolimab na djelotvornost cjepiva.
Nisu dostupni podaci o mogućem sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji su primili spesolimab (vidjeti dio 4.5). Interval između cijepljenja živim cjepivima i započinjanja terapije spesolimabom mora iznositi najmanje 4 tjedna. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja spesolimabom i najmanje 16 tjedana nakon liječenja spesolimabom.
Prije započinjanja primjene spesolimaba radi prevencije naglog pogoršanja GPP-a, potrebno je razmotriti dovršetak svih odgovarajućih imunizacija sukladno važećim smjernicama za imunizaciju.
Periferna neuropatija
Potencijal nastanka periferne neuropatije uz primjenu spesolimaba nije poznat. Zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije tijekom kliničkih ispitivanja sa spesolimabom. Liječnici moraju biti na oprezu radi otkrivanja simptoma koji mogu upućivati na nastanak periferne neuropatije.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj štrcaljki od 1 ml i 0,8 mg polisorbata 20 u
jednoj napunjenoj štrcaljki od 2 ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. U bolesnika s GPP-om, ne očekuje se da će spesolimab prouzročiti citokinima posredovane interakcije putem enzima CYP-a.
Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno sa spesolimabom (vidjeti dio 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo s istodobnom primjenom spesolimaba i imunosupresiva (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni spesolimaba u trudnica ograničeni. Neklinička ispitivanja primjene surogatnog anti-IL36R monoklonskog protutijela specifičnog za miša ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski imunoglobulin (IgG) prolazi kroz placentalnu barijeru. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu spesolimaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju spesolimaba u majčino mlijeko. U ljudi se izlučivanje IgG protutijela u mlijeko odvija tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, a potom se ubrzo smanjuje na niske koncentracije. Posljedično tome, prijenos IgG protutijela novorođenčetu preko mlijeka može se dogoditi tijekom prvih nekoliko dana. U tom kratkom razdoblju ne može se isključiti rizik za dojenče. Nakon toga, spesolimab se može primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički potrebno. Ako je liječenje bilo prekinuto prije zadnjeg tromjesečja trudnoće, s dojenjem se može započeti odmah nakon rođenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku spesolimaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na miševima primjenom surogatnog anti-IL36R monoklonskog protutijela specifičnog za miša ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost uslijed antagonističkog djelovanja na IL36R (vidjeti dio 5.3).
Spevigo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave jesu infekcije (33,3 %), s time da su u 3 bolesnika (3,2 %) prijavljene ozbiljne infekcije (vidjeti „Opis odabranih nuspojava”).
Tablični popis nuspojava
Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4 Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalosti |
| Infekcije i infestacije | infekcijaa) | vrlo često |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivostb) | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injekcije | vrlo čestoc) |
| umor | često |
a) Najčešće zabilježene infekcije bile su infekcija mokraćnih puteva (često) i infekcija gornjih dišnih puteva (vrlo često).
b) Izvedeno iz otvorenih nastavaka ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
c) Nije prijavljeno tijekom ispitivanja Effisayil 1.
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Tijekom 1-tjednog, placebom kontroliranog razdoblja u ispitivanju Effisayil 1, infekcije su zabilježene u 17,1 % bolesnika liječenih spesolimabom u usporedbi s 5,6 % bolesnika koji su primili placebo.
Tijekom ispitivanja Effisayil 1, ozbiljna infekcija (infekcija mokraćnih puteva) zabilježena je u
1 bolesnika (2,9 %) u skupini liječenoj spesolimabom i ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo. Tijekom placebom kontroliranog razdoblja u trajanju do 48 tjedana u ispitivanju Effisayil 2, infekcije su bile prijavljene u 33,3 % bolesnika liječenih lijekom Spevigo i 33,3 % bolesnika koji su primali placebo. Tijekom ispitivanja Effisayil 2, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 3 bolesnika (3,2 %) u skupini koja je primala Spevigo i ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Infekcije opažene tijekom kliničkih ispitivanja spesolimaba uglavnom su bile blage do umjerene bez određenog obrasca u pogledu patogena ili vrste infekcije.
Preosjetljivost
Preosjetljivost obuhvaća trenutne sistemske reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju. Trenutne sistemske reakcije preosjetljivosti zabilježene su u otvorenim nastavcima ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet.
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije ne mjestu injekcije uključuju eritem, oticanje, bol, induraciju i toplinu, eksfolijaciju, papulu, pruritus, osip i urtikariju na mjestu injekcije. Reakcije na mjestu injekcije bile su tipično blage do umjerene težine.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci za adolescente su ograničeni. U ispitivanje Effisayil 2 bilo je uključeno osam adolescentnih bolesnika s GPP-om u dobi od 14 do 17 godina (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil u adolescenata liječenih spesolimabom (n = 6) sveukupno je odgovarao sigurnosnom profilu u odraslih i nisu identificirani novi sigurnosni problemi.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najveća doza spesolimaba primijenjena tijekom kliničkih ispitivanja iznosila je 1200 mg intravenski
ili supkutano. Nuspojave opažene u ispitanika koji su primili jednokratne ili ponovljene doze do 1200 mg bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom spesolimaba.
U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti bolesnika radi otkrivanja znakova ili simptoma nuspojava i uspostaviti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Spevigo 300 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC22 Mehanizam djelovanja
Spesolimab je humanizirano antagonističko monoklonsko protutijelo tipa imunoglobulin G1 (IgG1) koje blokira signalizaciju preko ljudskog receptora za interleukin 36 (engl. interleukin 36 receptor, IL36R). Vezanje spesolimaba za IL36R sprječava aktivaciju receptora IL36R njegovim ligandima (IL36 α, β i γ) i nizvodnu aktivaciju proupalnih puteva.
Farmakodinamički učinci
Nakon liječenja intravenskim spesolimabom u bolesnika s GPP-om opažene su snižene razine C-reaktivnog proteina (CRP), IL6, citokina posredovanih pomagačkim T-limfocitima (Th1/Th17), biljega upale posredovane keratinocitima, neutrofilnih medijatora i proupalnih citokina u serumu i koži u 1. tjednu u usporedbi s početnim vrijednostima i ta su sniženja bila povezana sa smanjenjem težine kliničke slike. Ta sniženja biomarkera postala su izraženija na zadnjem mjerenju u 8. tjednu ispitivanja Effisayil 1.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Effisayil 2 (1368-0027)
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II b (Effisayil 2) ocijenilo je djelotvornost i sigurnost spesolimaba za supkutanu primjenu u odraslih i adolescentnih bolesnika s GPP-om u anamnezi, dijagnosticiranog prema kriterijima ERASPEN, bez obzira na status mutacije IL36RN-a, i s najmanje dva nagla pogoršanja GPP-a umjerenog do jakog intenziteta u prošlosti.
Bolesnici su bili randomizirani ako su imali ukupni rezultat GPPGA 0 ili 1 pri probiru i randomizaciji. Bolesnici su morali prekinuti sistemsku i topikalnu terapiju za GPP prije ili tijekom randomizacije. Ti bolesnici morali su u anamnezi imati naglo pogoršanje bolesti dok su istodobno primali terapiju za GPP ili su u anamnezi morali imati naglo pogoršanje bolesti nakon smanjenja doze ili prekida primjene tih istodobno uzimanih lijekova.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a tijekom razdoblja od 48 tjedana (definirano prema podljestvici GPPGA za ocjenu pustula ≥ 2 i povećanjem ukupnog zbroja na GPPGA za ≥ 2 u odnosu na početnu vrijednost). Ključna mjera sekundarnog ishoda ispitivanja bila je pojava najmanje jednog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna. Dodatne mjere sekundarnog ishoda u 48. tjednu bile su vrijeme do prvog pogoršanja na ljestvici simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Scale, PSS) i dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definiranog kao povećanje ukupnog zbroja za 4 boda u odnosu na početnu vrijednost.
Ukupno je bilo randomizirano 123 bolesnika (1:1:1:1) u skupine koje su primale jedno od četiri liječenja (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Skupine liječenja u ispitivanju Effisayil 2
| Udarna doza | Naredne doze | |
| spesolimab | 600 mg supkutano | 300 mg supkutano svaka 4 tjedna |
| spesolimab | 600 mg supkutano | 300 mg supkutano svakih 12 tjedana |
| spesolimab | 300 mg supkutano | 150 mg supkutano svakih 12 tjedana |
| placebo | supkutano liječenje | supkutano liječenje svaka 4 tjedna |
Ispitivana populacija sastojala se od 38,2 % muškaraca i 61,8 % žena. Srednja vrijednost dobi bila
je 40,4 (raspon: od 14 do 75) godina s 8 (6,5 %) adolescentnih bolesnika (2 po liječenoj skupini);
64,2 % bolesnika bili su Azijci, a 35,8 % bili su bijelci. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su 1 bod (28,5 %) ili 0 (71,5 %) na podljestvici GPPGA za ocjenu pustula i imali su ukupni zbroj na GPPGA
od 1 (86,2 %) ili 0 (13,8 %). U vrijeme randomizacije, 74,8 % bolesnika liječeno je sistemskom terapijom za GPP, koja je bila prekinuta na početku randomiziranog ispitivanog liječenja.
Dok su u ispitivanju Effisayil 2 bila ispitana 3 režima doziranja, preporučeni režim doziranja za prevenciju naglog pogoršanja GPP-a supkutana je udarna doza od 600 mg spesolimaba nakon koje slijedi supkutano liječenje dozom od 300 mg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.2). Rezultati sažeti u nastavku odnose se na preporučeni režim doziranja.
Bolesnici u kojih se pojavilo naglo pogoršanje bolesti bili su pogodni za primanje do dvije intravenske doze od 900 mg spesolimaba (vidjeti dio 4.2) na otvoren način. Intravensko liječenje zbog naglog pogoršanja bolesti primila su 2 (6,7 %) bolesnika u skupini koja je primala spesolimab u preporučenoj dozi i 15 (48,4 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Liječenje preporučenom dozom spesolimaba u usporedbi s placebom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem na temelju mjere primarnog i ključne mjere sekundarnog ishoda (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3: Vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a i pojava najmanje jednog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna (Effisayil 2)
| Placebo | Preporučena doza spesolimaba | |
| Broj analiziranih bolesnika, N | 31 | 30 |
| Bolesnici s naglim pogoršanjem GPP-a,N (%)* | 16 (51,6) | 3 (10,0) |
| Omjer hazarda (HR)** za vrijeme do prvog naglog pogoršanja bolesti naspram placeba (95 % CI) | 0,16(0,05; 0,54) | |
| p-vrijednost*** | 0,0005 | |
| Razlika u riziku za pojavu naglog pogoršanja GPP-a naspram placeba(95 % CI) | -39,0 %(-62,1; -15,9) | |
| p-vrijednost**** | 0,0013 | |
* Primjena intravenskog liječenja spesolimabom ili standardnog liječenja koje je propisao ispitivač za liječenje pogoršanja GPP-a smatrala se početkom naglog pogoršanja GPP-a.
** Coxov regresijski model stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji.
*** Log-rang test stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji, jednostrana
p-vrijednost.
**** Cochran-Mantel-Haenszelov test nakon višestruke imputacije, stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji, jednostrana p-vrijednost.
Djelotvornost supkutane preporučene doze spesolimaba u usporedbi s placebom uočena je ubrzo nakon randomizacije i održana je do 48. tjedna (vidjeti sliku 1).
Slika 1: Vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna (Effisayil 2)
I prema mjeri primarnog i prema ključnoj mjeri sekundarnog ishoda, učinak liječenja uočen je u svih bolesnika bez obzira na status mutacije IL36RN.
Jednom adolescentnom bolesniku u skupini koja je primala placebo ispitivač je propisao standardno liječenje zbog pogoršanja GPP-a i za njega se smatralo da ima naglo pogoršanje GPP-a. Ni u jednog adolescentnog bolesnika u skupini koja je primala preporučenu dozu spesolimaba nije došlo do naglog pogoršanja GPP-a.
Također je uočeno sprječavanje pogoršanja GPP-a prema PSS-u i DLQI-u, što pokazuju omjeri hazarda za PSS 0,42 (95 % CI 0,20; 0,91) i za DLQI 0,26 (95 % CI 0,11; 0,62).
Imunogenost
U bolesnika s GPP-om liječenih intravenskim spesolimabom tijekom ispitivanja Effisayil 1, njih 46 %
razvilo je protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Većina ispitanika pozitivnih na
ADA-u razvila je i neutralizirajuća protutijela. Tijekom ispitivanja Effisayil 2, 41 % bolesnika razvilo je ADA-u nakon višekratne primjene supkutanih doza spesolimaba. Većina ispitanika pozitivnih na ADA-u razvila je i neutralizirajuća protutijela.
Klirens spesolimaba povećavao se zajedno s rastućim titrovima ADA-e.
Budući da se u većine bolesnika nije pojavilo naknadno novo naglo pogoršanje bolesti tijekom ispitivanja Effisayil 1, podaci o ponovnom liječenju bolesnika s ADA-om (n = 4) su ograničeni. Trenutno nije poznato postoji li korelacija između prisutnosti ADA-e na spesolimab i održane djelotvornosti terapije za liječenje naglog pogoršanja bolesti. Nakon supkutane primjene spesolimaba tijekom ispitivanja Effisayil 2 nije bilo vidljivog utjecaja prisutnosti ADA-e na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Spevigo u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 12 godina u liječenju generalizirane pustularne psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Model populacijske farmakokinetike bio je razvijen na temelju podataka prikupljenih od zdravih ispitanika, bolesnika s GPP-om i bolesnika s drugim bolestima. Nakon jednokratne intravenske doze od 900 mg, AUC0‑∞ (95 % CI) i Cmax (95 % CI) procijenjeni prema modelu populacijske farmakokinetike su u tipičnog bolesnika s GPP-om i negativnim nalazom ADA-e iznosili 4750 (4510, 4970) µg·dan/ml odnosno 238 (218, 256) µg/ml. Nakon supkutane udarne doze spesolimaba od
600 mg nakon koje je uslijedila supkutana primjena 300 mg spesolimaba svaka 4 tjedna, srednja vrijednost (CV %) najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu od 33,4 µg/ml (37,6 %) do 42,3 µg/ml (43,0 %).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene jednokratne doze spesolimaba u zdravih dobrovoljaca, vršne koncentracije u plazmi postignute su između 5,5 i 7,0 dana nakon doziranja. Nakon supkutane primjene u abdomen, apsolutna bioraspoloživost bila je nešto viša pri višim dozama uz procijenjenu vrijednost od 58 %,
65 %, odnosno 72 % pri dozi od 150 mg, 300 mg, odnosno 600 mg. Na temelju ograničenih podataka, apsolutna bioraspoloživost u bedru bila je približno 85 % nakon supkutane doze od 300 mg spesolimaba.
Nakon supkutane primjene jednokratne doze spesolimaba od 300 mg u abdomen, bilo kao jedne injekcije od 300 mg ili kao dvije injekcije od 150 mg, bioraspoloživost je uz obje terapije bila slična.
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, tipičan volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 6,4 l.
Biotransformacija
Metabolički putevi spesolimaba nisu opisani. Budući da je spesolimab humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo, očekuje se da će slično kao endogeni IgG biti razgrađen kataboličkim putevima do malih peptida i aminokiselina.
Eliminacija
U linearnom rasponu doza (0,3-20 mg/kg), na temelju modela populacijske farmakokinetike, klirens spesolimaba (95 % CI) u tipičnog bolesnika s GPP-om, negativnim nalazom ADA-e i tjelesne težine 70 kg iznosio je 0,184 l/dan. Terminalni poluvijek iznosio je 25,5 dana.
Linearnost/nelinearnost
Kada se primijenio intravenski, spesolimab je pokazao linearnu farmakokinetiku uz povećanje izloženosti proporcionalno dozi u rasponima jednokratnih doza od 0,3 do 20 mg/kg. I klirens (CL) i terminalni poluvijek bili su neovisni o dozi. Nakon supkutane primjene jednokratne doze, izloženost spesolimabu povećala se nešto više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 150 mg do 600 mg zbog blago povećane bioraspoloživosti pri višim dozama.
Tjelesna težina
Koncentracije spesolimaba bile su niže u ispitanika s većom tjelesnom težinom i više u ispitanika s nižom tjelesnom težinom. Spesolimab nije ispitan u bolesnika s GPP-om tjelesne težine veće od 164 kg.
Na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije, preporučena doza u adolescenata u dobi od 12 i više godina tjelesne težine ≥ 30 i < 40 kg iznosi polovinu preporučene doze za odrasle i adolescente u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg (vidjeti dio 4.2).
Očekuje se da će izloženost u bolesnika tjelesne težine ≥ 30 i < 40 kg koji primaju snižene doze biti
usporediva s onima opaženima u ispitivanjima GPP-a. Starije osobe / spol / rasa
Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, dob, spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku spesolimaba.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Budući da je spesolimab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se njegova eliminacija putem jetre ili bubrega. Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja funkcije jetre ili bubrega na farmakokinetiku spesolimaba.
Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala da blago oštećenje funkcije jetre ili blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega utječe na sistemsku izloženost spesolimabu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika spesolimaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi manjoj od 14 godina nije ispitana. Farmakokinetika spesolimaba u plazmi uočena u adolescenata bila je u skladu s onom uočenom u odraslih.
Farmaceutski podaci - Spevigo 300 mg
natrijev acetat trihidrat (E262)
ledena octena kiselina (E260) (za podešavanje pH) saharoza
argininklorid polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C).
Ne zamrzavati. Ne primjenjivati Spevigo napunjenu štrcaljku ako je bila zamrznuta, čak i ako se odmrznula.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Spevigo 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Prije primjene, napunjena štrcaljka od 150 mg može se čuvati na temperaturi do 25 °C u trajanju do 14 dana ako se čuva u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Spevigo 150 mg napunjena štrcaljka mora se baciti ako je bila čuvana na temperaturama do 25 °C dulje od 14 dana
Spevigo 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Prije primjene, napunjena štrcaljka od 300 mg na temperaturi do 30 °C u trajanju do 14 dana ako se čuva u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Spevigo 300 mg napunjena štrcaljka mora se baciti ako je bila čuvana na temperaturama do 30 °C dulje od 14 dana.
Napunjena staklena štrcaljka s automatskim štitnikom za iglu, proširenim rubnikom za prste, klipom i čepom klipa (obloženim butilnom gumom, silikoniziranim).
Spevigo 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Veličina pakiranja od 2 napunjene štrcaljke.
Spevigo 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Veličina pakiranja od 1 napunjene štrcaljke.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Napunjene štrcaljke potrebno je izvaditi iz hladnjaka i iz kutije 15 do 30 minuta prije primjene injekcije kako bi se zagrijale na sobnu temperaturu (do 25 °C). Ne izlažite napunjene štrcaljke izravnoj sunčevoj svjetlosti.
Opće posebne mjere opreza
Prije primjene preporučuje se vizualno pregledati svaku napunjenu štrcaljku. Otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago smećkastožuta. Otopina može sadržavati nekoliko prozirnih do bijelih čestica povezanih s lijekom. Spevigo se ne smije primijeniti ako je otopina zamućena ili je promijenila boju ili sadrži velike ili obojene čestice.
Ako su napunjene štrcaljke ispale ili izgledaju oštećene, nemojte ih upotrijebiti. Ne uklanjajte kapicu dok sve nije spremno za primjenu injekcije.
Jedna napunjena štrcaljka služi samo za jednokratnu uporabu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.