Agilus 120 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Agilus 120 mg
U kombinaciji s odgovarajućim potpornim mjerama, Agilus je indiciran za liječenje maligne hipertermije u odraslih i djece svih dobnih skupina.
Liječenje lijekom Agilus potrebno je započeti čim se posumnja na malignu hipertermijsku krizu, koja se karakteristično manifestira ukočenošću mišića, metaboličkom acidozom i/ili brzim povećanjem tjelesne temperature.
Doziranje
Agilus treba brzo primijeniti intravenskom injekcijom u početnoj dozi od 2,5 mg/kg tjelesne težine u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.
Sve dok traju glavni klinički simptomi, tj. tahikardija, hipoventilacija, stalno snižen pH (potrebno je praćenje pH i parcijalnog tlaka ugljikovog dioksida (pCO2)) i hipertermija, treba ponavljati bolusnu injekciju od 2,5 mg/kg svakih 10 minuta sve dok se ne dođe do poboljšanja fizioloških i metaboličkih poremećaja (vidjeti dio 5.1). Ako se razmatra kumulativna doza od 10 mg/kg ili više, potrebno je preispitati dijagnozu maligne hipertermije.
Sljedeća tablica prikazuje primjere doziranja na temelju broja bočica potrebnih za početnu dozu od 2,5 mg/kg koja se mora odmah primijeniti brzom injekcijom:
Tablica 1. Primjeri doziranja
| Primjeri doziranja prema tjelesnoj težini za postizanje početne doze od 2,5 mg/kg za odrasle i djecu | ||||
| Broj bočica koje treba pripremitia | Raspon tjelesnetežine | Primjer preporuke za doziranje | ||
| Tjelesna težina | Doza koju treba primijeniti | Volumen za primjenua | ||
| 1 | Do 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 ml | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 ml | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml | ||
| 2 | Od 49 kg do 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 ml | ||
| 3 | Od 97 kg | 120 kg | 300 mg | 56,5 ml |
| 144 kgb | 300 mgb | 56,5 ml | ||
aUkupni volumen jedne rekonstituirane bočice iznosi 22,6 ml.
bZa sve tjelesne težine, početna doza i sve ponovljene doze ne smiju prelaziti 300 mg, odnosno 2,5 bočica.
Liječenje rekrudescencije (ponovnog javljanja)
Treba napomenuti da se hipermetaboličke značajke maligne hipertermije mogu ponovno javiti u roku od 24 sata nakon početnog povlačenja. Ako se pojavi rekrudescencija, Agilus treba ponovno primijeniti u dozi od 2,5 mg/kg svakih 10 minuta dok se znakovi maligne hipertermije ponovno ne povuku. Isti parametri korišteni za praćenje metaboličkih poremećaja i titraciju doza u početnoj epizodi vrijede i za liječenje rekrudescencije.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebna prilagodba doze. Način primjene
Za intravensku primjenu.
Svaku bočicu treba pripremiti dodavanjem 20 ml vode za injekcije i potom protresti dok se prašak ne otopi. Rekonstituirani lijek Agilus žutonarančasta je otopina s konačnim volumenom od 22,6 ml.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Primjena lijeka Agilus u liječenju maligne hipertermijske krize nije zamjena za druge potporne mjere. One se moraju individualno nastaviti u različitim oblicima.
Neophodan je oprez ako se pojave simptomi hiperkalemije (mišićna paraliza, promjene na elektrokardiogramu, bradikardijske aritmije) ili u slučajevima već postojeće hiperkalemije (bubrežna insuficijencija, intoksikacija digoksinom itd.), jer je u ispitivanjima na životinjama dokazano povećanje kalija u serumu kao rezultat istodobne primjene dantrolena i verapamila. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Agilus i blokatora kalcijevih kanala (vidjeti dio 4.5).
Agilus je namijenjen samo za intravensku primjenu. Zbog visoke pH vrijednosti otopine (pH 9,5) mora se izbjegavati ekstravaskularna injekcija jer može dovesti do nekroze tkiva. Zbog rizika od vaskularne okluzije, moraju se izbjegavati intraarterijske injekcije.
Potrebno je izbjegavati prolijevanje otopine po koži. Ako otopina dospije na kožu, mora se ukloniti s dovoljno vode (vidjeti dio 6.6).
Tijekom terapije dantrolenom može doći do oštećenja jetre. To je uočeno kod peroralne primjene tijekom duljeg razdoblja, a može dovesti do smrtonosnog ishoda.
Pomoćne tvari
Hidroksipropilbetadeks
Lijek Agilus sadrži 3530 mg hidroksipropilbetadeksa (ciklodekstrin) u jednoj bočici, što odgovara 156,2 mg/ml u rekonstituiranoj otopini. Hidroksipropilbetadeks povećava topljivost dantrolena i time smanjuje vrijeme pripreme i volumen tekućine.
Hidroksipropilbetadeks je povezan s ototoksičnošću u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3);
a neki slučajevi oštećenja sluha uočeni su u ispitivanjima u drugim kliničkim uvjetima. Primijećeni su slučajevi oštećenja sluha pri izloženosti hidroksipropilbetadeksu u koncentracijama usporedivim s onim kod višeg raspona preporučenih doza lijeka Agilus. U većini slučajeva oštećenje sluha bilo je prolazno i slabog do blagog intenziteta. Za bolesnike kojima su potrebne visoke doze lijeka Agilus (iznad 10 mg/kg) potrebno je preispitati dijagnozu (vidjeti dio 4.2).
Ovaj potencijalni rizik može biti posebno zabrinjavajući u bolesnika s povećanim rizikom od gubitka sluha, npr. ponavljajuće/kronične infekcije uha.
Očekuje se da će izloženost hidroksipropilbetadeksu iz lijeka Agilus biti veća u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Potencijalni rizici povezani s hidroksipropilbetadeksom mogu biti veći u tih bolesnika.
Natrij
Ovaj lijek sadrži 6,9 mg natrija po bočici, što odgovara 0,345 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.
Izolirani slučajevi i ispitivanja na životinjama ukazuju na interakciju između dantrolena i blokatora kalcijevih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, što se očituje u vidu zatajenja srca. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Agilus i blokatora kalcijevih kanala (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena lijeka Agilus s nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima, kao što je vekuronij, može pojačati njihov učinak.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni dantrolena u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Nakon intravenske terapije dantrolenom zabilježena je postporođajna atonija maternice. Rizik od sindroma hipotoničnog novorođenčeta zabilježen je i kada je intravenski dantrolen primijenjen majci tijekom carskog reza.
Dantrolen prolazi kroz posteljicu i smije se koristiti tijekom trudnoće samo kada potencijalna korist nadmašuje mogući rizik za majku i dijete.
Dojenje
Nema dostupnih informacija o primjeni dantrolena tijekom dojenja. Prema sigurnosnom profilu, rizik za dojenče ne može se isključiti jer se dantrolen izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je potrebno prekinuti dojenje tijekom primjene lijeka Agilus. Na temelju poluvijeka eliminacije dantrolena, dojenje se može ponovno započeti 60 sati nakon posljednje doze.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima dantrolena na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Agilus značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može dovesti do slabosti skeletnih mišića, omaglice i ošamućenosti. Budući da neki od ovih simptoma mogu potrajati i do 48 sati, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili strojevima.
Agilus je relaksant skeletnih mišića. Najčešće prijavljivani štetni događaj kod intravenske primjene dantrolena je slabost skeletnih mišića, a povezana je s ovim načinom djelovanja.
Opažene nuspojave povezane su s dantrolenom i njegovim formulacijama za akutnu intravensku primjenu i za kroničnu peroralnu primjenu. Neke od navedenih nuspojava mogu se primijetiti i kao posljedica same maligne hipertermijske krize. Nuspojave su prikazane u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti su definirane kako slijedi:
Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato: učestalost ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.
Tablica 2: Popis nuspojava lijeka
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave lijeka |
| Poremećaji imunološkogsustava | Nepoznato | Preosjetljivost, anafilaktička reakcija |
| Poremećaji metabolizma iprehranea | Nepoznato | Hiperkalemija |
| Poremećaji živčanogsustava | Nepoznato | Omaglica, somnolencija, napadaji, dizartrija,glavobolja |
| Poremećaji oka | Nepoznato | Poremećaj vida |
| Srčani poremećajia | Nepoznato | Zatajenje srca, bradikardija, tahikardija |
| Krvožilni poremećaji | Nepoznato | Tromboflebitis |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Nepoznato | Respiratorno zatajenje, respiratorna depresija |
| Poremećaji probavnogsustava | Nepoznato | Bol u abdomenu, mučnina, povraćanje,gastrointestinalno krvarenje, proljev, disfagija |
| Poremećaji jetre i žuči | Nepoznato | Žuticab, hepatitisb, poremećaji u funkciji jetre, zatajenje jetre uključujući smrtni ishodb, bolesti jetreuslijed idiosinkrazije ili preosjetljivosti |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Nepoznato | Urtikarija, eritem, hiperhidroza |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Nepoznato | Slabost mišića, umor mišića |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustavaa | Nepoznato | Kristalurija |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Nepoznato | Hipotonus maternice |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Nepoznato | Umor, reakcija na mjestu primjene, astenija |
aOve nuspojave primijećene su u nekliničkim ispitivanjima.
bOve nuspojave primijećene su kod kroničnog peroralnog liječenja.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti ista kao i u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Maligna hipertermija je hitna situacija u kojoj može biti potrebna brza injekcija visoke doze lijeka Agilus (vidjeti dio 4.2).
Dantrolen djeluje kao mišićni relaksans. Može doći do teške slabosti mišića što za posljedicu može imati respiratornu depresiju. Stoga je u slučajevima nehotičnog predoziranja potrebno primijeniti simptomatske i opće potporne mjere.
Vrijednost dijalize kod predoziranja dantrolenom nije poznata. Ne postoji specifičan antidot za dantrolen.
Farmakološka svojstva - Agilus 120 mg
Farmakoterapijska skupina: mišićni relaksansi, lijekovi s izravnim djelovanjem, ATK oznaka: M03CA01.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Dantrolen je relaksans skeletnih mišića koji se veže za rijanodinski receptor-1 (RYR1) i suprimira oslobađanje kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma (SR). Dantrolen malo ili nimalo utječe na kontrakciju srčanog mišića, osim možda pri većim dozama. U slučaju visokih intravenskih doza uočen je prolazni nekonzistentni depresorni učinak na gastrointestinalne glatke mišiće.
RYR1 djeluje kao kanal kalcijevih iona (Ca2+) koji se nalazi na SR-u skeletnog mišića i kada se aktivira dovodi do kontrakcije mišića. U osoba podložnih malignoj hipertermiji funkcija RYR1 se poremeti uslijed okidača kao što su volatilni anestetici i/ili sukcinilkolin i ne dolazi do repolarizacije, što dovodi do nekontroliranog oslobađanja Ca2+ iz SR-a. Posljedični porast sarkoplazmatskog Ca2+ uzrokuje trajnu kontrakciju mišića i prekomjernu stimulaciju aerobnog i anaerobnog metabolizma što
rezultira povećanom potrošnjom kisika i adenozin trifosfata, metaboličkom acidozom i stvara toplinu, što zajedno stvara hipermetaboličko stanje s posljedičnom hipertermijom. Dantrolen se veže na RYR1 i stabilizira ga u stanju mirovanja, čime suprimira oslobađanje Ca2+ iz SR-a i zaustavlja metaboličku kaskadu. Terapija dantrolenom može djelovati samo kada Ca2+ još nije u potpunosti ispražnjen iz
SR-a, tj. dantrolen treba upotrijebiti što je prije moguće, pod uvjetom da je perfuzija mišića još uvijek adekvatna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost dantrolena dobro je utvrđena. Procjena poznatih i potencijalnih rizika kod intravenskog dantrolena temelji se također na podacima nakon stavljanja lijeka u promet. Objavljena ispitivanja u zdravih dobrovoljaca pružaju dodatne podatke o sigurnosti.
U svjesnih zdravih ispitanika (n = 12) utvrđeno je da se depresorni učinak na kontrakcijsku napetost mišića stabilizira u roku od 2-3 minute nakon ponovljenih intravenskih bolusnih doza od 0,1 mg/kg dantrolena svakih 5 minuta. Nije bilo povrata napetosti prije sljedeće doze. Pokazalo se da doza od 2,5 mg/kg proizvodi maksimalni odgovor u mišićima.
Nisu provedena klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Agilus. Dvodijelno, djelomično randomizirano, otvoreno ispitivanje relativne bioraspoloživosti jednokratne doze lijeka Agilus naspram 20 mg intravenskog dantrolena provedeno je u zdravih odraslih dobrovoljaca (n = 21).
Nuspojave prijavljene u ispitivanju za oba lijeka bile su u skladu s poznatim mehanizmom djelovanja dantrolena kao relaksansa skeletnih mišića i u skladu s postojećom literaturom.
U objavljenim serijama slučajeva brža primjena dantrolena povezana je s poboljšanim ishodima. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, srednje vrijeme potrebno za rekonstituciju 1 bočice lijeka Agilus (120 mg) i 1 bočice od 20 mg intravenskog dantrolena iznosilo je 50 sekundi, odnosno
90 sekundi.
U laboratorijskom simulacijskom ispitivanju cjelokupnog postupka pripreme/primjene bočice, prosječno vrijeme potrebno za pripremu i primjenu 1 bočice lijeka Agilus (120 mg) i 1 bočice od 20 mg intravenskog dantrolena bilo je kako slijedi:
-
Kanila za odrasle: 1 minuta i 53 sekunde, odnosno 3 minute
-
Pedijatrijska kanila: 1 minuta i 57 sekundi, odnosno 4 minute i 2 sekunde
Procjenjuje se da se rekrudescencija javlja u 10-15 % bolesnika s malignom hipertermijom i vjerojatnije je da će se pojaviti u teškim slučajevima u kojima su za kontrolu početne reakcije potrebne veće doze dantrolena.
U retrospektivnom pregledu i analizi studija slučaja koje su sadržavale odgovarajuće podatke, u razdoblju između 1979. i 2020. godine, 116 odraslih bolesnika (18 godina i više) primalo je dantrolen kao terapiju za malignu hipertermiju. 112 (97 %) tih bolesnika je preživjelo. Medijan primijenjene terapijske doze bio je 2,4 mg/kg, a u većine bolesnika (58 %) terapijska doza od 2,5 mg/kg bila je dovoljna za rješavanje epizode maligne hipertermije (MH). U 87 % bolesnika terapijske doze nisu prelazile 5 mg/kg, a u 95 % bolesnika doze nisu prelazile 10 mg/kg.
Pedijatrijska populacija
U retrospektivnom pregledu i analizi studija slučaja koje su sadržavale odgovarajuće podatke, u razdoblju između 1979. i 2020. godine, 91 pedijatrijski bolesnik (u dobi između < 1 mjeseca i 18 godina) primao je dantrolen kao terapiju za malignu hipertermiju. Preživjelo je 87 (96 %) tih
bolesnika. Medijan primijenjene terapijske doze bio je sličan u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, tj. u rasponu od 2 do 3 mg/kg, a u većine bolesnika (59 %) terapijska doza od 2,5 mg/kg bila je dovoljna za rješavanje epizode MH. U 89 % bolesnika terapijske doze nisu prelazile 5 mg/kg, a u
98 % bolesnika doze nisu prelazile 10 mg/kg.
U svjesnih zdravih ispitanika (n = 12), nakon intravenske primjene dantrolena u dozi od 2,4 mg/kg zabilježena je maksimalna koncentracija (Cmax) u punoj krvi od 4,2 µg/ml, čime je blokirano do 75 % kontrakcije skeletnih mišića. U bolesnika sa suspektnom ili dokazanom malignom hipertermijom
(n = 6) koji su primili profilaktičko liječenje dantrolenom 2,5 mg/kg intravenski, prijavljene vrijednosti Cmax kretale su se između 4,3 i 6,5 µg/ml.
Distribucija
Dantrolen se reverzibilno veže na albumin u plazmi. U ljudskoj plazmi in vitro pri koncentraciji lijeka Agilus od 6 µg/ml, dantrolen je bio 94,9 % vezan za proteine. Nakon jednokratne intravenske doze lijeka Agilus od 120 mg u zdravih dobrovoljaca, volumen distribucije iznosio je 49,2 l.
Biotransformacija
Metabolizam u jetri odvija se putem mikrosomalnih enzima i putem 5-hidroksilacije na hidantoinskom prstenu i putem redukcije nitro skupine u amino uz naknadnu acetilaciju. Metabolit
5-hidroksidantrolen ima sličnu aktivnost kao i dantrolen u nepromijenjenom obliku, dok acetamino-dantrolen nema učinak mišićnog relaksansa.
Eliminacija
U kliničkom ispitivanju lijeka Agilus provedenom u zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije (t1/2) dantrolena bilo je između 9-11 sati nakon jedne intravenske doze od 60 i 120 mg.
Izlučivanje je uglavnom putem bubrega i žuči, pri čemu se izlučivanje putem bubrega odvija, čak i pri dugotrajnoj primjeni, u omjeru 79 % 5-hidroksidantrolena, 17 % acetilaminodantrolena i 1 do 4 % nepromijenjenog dantrolena. Bubrežni klirens (5-OH-dantrolen) iznosi 1,8 do 7,8 l/h.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil dantrolena zabilježen u jednom kliničkom ispitivanju u djece koja su primala dozu od 2,4 mg/kg bio je sličan onome opaženom u odraslih. T1/2 u djece (n = 10) u dobi od 2 do
7 godina predviđene za manji elektivni kirurški zahvat iznosio je oko 10 sati. Nisu utvrđeni nikakvi specifični pedijatrijski (bilo koja dobna skupina) sigurnosni problemi u usporedbi s odraslom populacijom.
Hidroksipropilbetadeks
Hidroksipropilbetadeks, sastojak lijeka Agilus, izlučuje se u nepromijenjenom obliku bubrežnom filtracijom, s kratkim poluvijekom između 1 i 2 sata, što je zabilježeno u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Farmaceutski podaci - Agilus 120 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
3 godine.
Nakon rekonstitucije
Rekonstituiranu otopinu treba upotrijebiti u roku od 24 sata.
Rekonstituirana otopina mora biti zaštićena od svjetlosti. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C i ne čuvati u hladnjaku.
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni nakon rekonstitucije dokazana je tijekom 24 sata na 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirani lijek treba odmah primijeniti, osim ako način otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne smiju biti dulji od 24 sata na 25 °C.
Neotvorena bočica ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica (staklo tipa I) s gumenim čepom i aluminijskim prstenom s kapicom. Veličine pakiranja: 6 ili 10 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Svaku bočicu treba rekonstituirati dodavanjem 20 ml vode za injekcije i potom protresati približno 1 minutu prije provjere na prisutnost čestica. Možda će biti potrebno dodatno protresanje.
Rekonstituirana otopina treba biti žutonarančaste boje i bez čestica. Volumen rekonstituirane otopine u bočici iznosi 22,6 ml.
Rekonstituirana otopina lijeka Agilus ne smije se miješati s drugim otopinama niti davati putem istog venskog pristupa (vidjeti dio 6.2).
Potrebno je izbjegavati prolijevanje otopine po koži. Ako otopina dospije na kožu, mora se ukloniti s dovoljno vode (vidjeti dio 4.4).
Ovaj lijek je samo za jednokratnu uporabu i svu preostalu rekonstituiranu otopinu treba baciti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.