Utrogestan 100 mg meke kapsule

Utrogestan 100 mg meke kapsule su indicirane samo u odraslih žena. Primjena kroz usta

Poremećaji povezani s nedostatkom progesterona, posebice:

• neredovite menstruacije zbog poremećaja ili izostanka ovulacije

• za ublažavanje simptoma perimenopauze

• hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) za ublažavanje simptoma menopauze (kao dodatak estrogenskoj terapiji).

  Primjena u rodnicu

• nadomjestak progesterona u insuficijenciji ovarija ili u žena bez funkcije ovarija u stanjima potpunog nedostatka progesterona (za vrijeme programa donacije jajnih stanica)

• nadopuna luteinskoj fazi tijekom ciklusa in vitro fertilizacije (IVF)

• nadopuna luteinskoj fazi tijekom spontanih ili induciranih ciklusa u slučaju smanjene plodnosti ili primarnog, odnosno sekundarnog poremećaja funkcije jajnika, posebice poremećaja ovulacije

• u slučaju prijetećeg pobačaja ili sprečavanja opetovanih pobačaja zbog dokazane luteinske insuficijencije, sve do 12. tjedna trudnoće

Treba uzeti u obzir preporučene doze i način primjene. Doziranje

Odrasle bolesnice

U luteinskoj insuficijenciji (neredovite menstruacije, perimenopauza), preporučena dnevna doza iznosi:

• 2-3 kapsule (200 do 300 mg, podijeljeno u dvije doze – 1 kapsula ujutro i 1-2 kapsule uvečer prije spavanja) svaki dan tijekom 10 dana po ciklusu, obično od 17. do 26. dana ciklusa.

  U hormonskom nadomjesnom liječenju (HNL) simptoma menopauze ne preporučuje se liječenje isključivo nadomjeskom estrogena (rizik od hiperplazije endometrija). Preporučuje se adjunktivna primjena progesterona u dozi:

• 2 kapsule (200 mg) tijekom 12 do 14 dana mjesečno ili zadnja dva tjedna menstrualnog ciklusa (sekvencijalno doziranje)

  Nakon dvotjedne primjene, liječenje treba prekinuti. Krvarenje se može pojaviti tjedan dana nakon prekida terapije.

  Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze treba primjenjivati najnižu učinkovitu dozu uz najkraće trajanje (pogledajte i dio 4.4).

  U slučaju neželjenih učinaka doziranjem kroz usta (npr. pospanost) i kontraindikacije zbog oštećenja jetre, može se upotrijebiti primjena u rodnicu za sve gore navedene indikacije (vidjeti dio 4.3 i dio 4.4)

  Za nadomjestak progesterona u slučaju potpune deficijencije (programi donacije jajnih stanica), preporučeno doziranje kao dodatak odgovarajućoj estrogenskoj terapiji:

• 1 kapsula (100 mg), primijenjena 13. i 14. dana ciklusa prijenosa, zatim

• 2 kapsule (200 mg) dnevno, od 15. do 25. dana ciklusa, podijeljeno u dvije doze (1 kapsula ujutro i 1 kapsula uvečer), zatim

• od 26. dana u slučaju potvrđene trudnoće dnevna se doza povećava za 1 kapsulu (100 mg) dnevno svaki tjedan, do najviše 6 kapsula (600 mg) podijeljeno u tri pojedinačne doze.

Tu dnevnu dozu potrebno je nastaviti uzimati 60 dana, do dvanaestog tjedna trudnoće.

Dodatak luteinskoj fazi tijekom ciklusa in vitro fertilizacije (IVF):

Preporučena dnevna doza iznosi 4 do 6 kapsula (400 – 600 mg) svaki dan, počevši od dana primjene injekcije HCG (korionskog gonadotropina) sve do dvanaestog tjedna trudnoće.

Dodatak luteinskoj fazi tijekom spontanih ili induciranih ciklusa, u slučajevima hipofertilnosti, primarnog ili sekundarnog steriliteta, posebice zbog poremećaja ovulacije:

Preporučena dnevna doza iznosi 2 do 3 kapsule (200 do 300 mg) podijeljeno u dvije doze, od 17. dana ciklusa tijekom 10 dana. U slučaju amenoreje i potvrđene trudnoće, liječenje se mora ponoviti, što je ranije moguće.

Sprječavanje pobačaja zbog luteinske insuficijencije:

Preporučena dnevna doza iznosi 2 do 4 kapsule (200 do 400 mg), podijeljeno u dvije doze, svaki dan sve do 12. tjedna trudnoće.

Pedijatrijska populacija

Primjena Utrogestan 100 mg mekih kapsula nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji. Način primjene

Kroz usta

Preporučuje se uzimati ovaj lijek nakon jela, po mogućnosti navečer prije spavanja.

U rodnicu

Kapsulu treba umetnuti duboko u rodnicu.

Kontraindikacije:

• preosjetljivost na djelatnu tvar, soju, kikiriki (pogledajte dio 4.4) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, ako se vrijednosti jetrenih funkcijskih testova nisu vratile na normalu

• porfirija

  Nadalje, za bilo koju primjenu osim u opstetričke svrhe (medicinski potpomognuta oplodnja ili trudnoća) vrijede sljedeće kontraindikacije:

• neoplazma dojke ili genitalnih organa na koju se sumnja ili koja je potvrđena

• aktivni ili nedavni arterijski (npr. angina pektoris, infarkt miokarda) ili venski tromboembolizam (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija)

• poznati trombofilni poremećaji (npr. nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina, pogledajte dio 4.4)

• u slučaju kontraindikacije povezane s estrogenima kada se Utrogestan koristi za HNL u kombinaciji s estrogenom (pogledajte sažetke svojstava pojedinih lijekova koji sadrže estrogen).

Upozorenja

• Prije početka liječenja i tijekom liječenja treba redovito obavljati cjeloviti liječnički pregled.

• Utrogestan 100 mg meke kapsule nisu pogodne kao kontraceptiv i treba ih koristiti samo za indikacije navedene u dijelu 4.1.

  Samo opstretičke indikacije:

• Liječenje treba prekinuti nakon dijagnoze propuštenog pobačaja.

• Više od polovice ranih spontanih pobačaja nastaje zbog genetskih poremećaja. Nadalje, infekcije ili mehanički poremećaji mogu izazvati spontani pobačaj.

• Primjenu progesterona valja ograničiti na slučajeve deficijencije žutog tijela.

Utrogestan 100 mg meke kapsule se smiju uzimati samo u prvom trimestru trudnoće i to samo primjenom u rodnicu.

Njegova primjena u drugom ili trećem trimestru trudnoće može dovesti do razvoja kolestaze u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Samo ginekološke indikacije:

Kada se Utrogestan 100 mg meke kapsule koriste u kombinaciji s estrogenima u žena u menopauzi za hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), vrijede sljedeća upozorenja mjere opreza:

• U liječenju simptoma postmenopauze, HNL treba uvoditi samo za simptome koji nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim je slučajevima potrebno najmanje jednom godišnje napraviti pažljivu procjenu rizika i koristi, a HNL se smije nastaviti samo dok korist nadmašuje rizik.

• Dokazi o rizicima povezanima s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze su ograničeni. Ipak, zbog niskog apsolutnog rizika u mlađih žena, omjer koristi i rizika za te žene mogao bi biti povoljniji nego za starije žene.

Liječnički pregled/praćenje:

Prije započinjanja ili ponovnog uvođenja HNL-a potrebno je uzeti detaljnu osobnu i obiteljsku

medicinsku anamnezu. Fizikalni pregled (uključujući pregled zdjelice i dojki) treba obaviti vodeći se tom anamnezom, kao i kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučaju se povremeni pregledi, a njihovu učestalost i narav treba prilagoditi svakoj pojedinoj ženi. Ženama treba savjetovati koje promjene na dojkama moraju prijaviti svome liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti odlomak „Karcinom dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući odgovarajuće tehnike

oslikavanja poput mamografije, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenom praksom probira, prilagođenom kliničkim potrebama svake pojedine žene.

Razlozi za hitan prekid terapije HNL-om:

Terapija se mora prekinuti ako se utvrdi postojanje kontraindikacije te u sljedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje jetrene funkcije,

• značajan porast krvnog tlaka,

• novonastala glavobolja migrenskog tipa,

• trudnoća,

• venski ili trombotički tromboembolijski događaji bez obzira na područje.

Hiperplazija i karcinom endometrija

Kada se estrogen primjenjuje kao monoterapija tijekom dugotrajnih razdoblja u žena s očuvanom maternicom, postoji povećani rizik od hiperplazije i karcinoma endometrija. Prijavljen je 2-12 puta veći rizik od razvoja karcinoma endometrija među ženama koje uzimaju samo estrogen u odnosu na

žene koje ga ne uzimaju, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8.). Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povišen još najmanje 10 godina.

Dodatna primjena progestagena tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirana kombinirana estrogensko-progestagenska terapija u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji sprječava dodatni rizik vezan uz primjenu samo estrogenskog HNL-a.

Tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja mogu nastupiti probojno i točkasto krvarenje. Ako se probojno ili točkasto krvarenje pojave nakon što terapija već neko vrijeme traje ili ako se nastave nakon prekida liječenja, treba istražiti njihov uzrok, što može uključivati biopsiju endometrija zbog isključivanja malignih bolesti endometrija.

Karcinom dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od karcinoma dojke u žena koje uzimaju kombinirano estrogensko-progestagensko, ili samo estrogensko HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Kombinirana estrogensko-progestagenska terapija

Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje WHI (engl. Women's Health Initiative Study) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećani rizik od karcinoma dojke u žena koje uzimaju kombinirano estrogensko-progestagensko HNL, a koji postaje primjetan nakon približno 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).

Hormonsko nadomjesno liječenje samo estrogenom

WHI ispitivanje ne ukazuje na povišen rizik od karcinoma dojke u histerektomiranih žena koje su uzimale samo estrogen u HNL-u. U opservacijskim studijama uglavnom je prijavljivan mali porast rizika od dijagnosticiranja karcinoma dojke koji je bitno niži u odnosu na rizik nađen u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog hormonskog nadomjesnog liječenja.

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito kombinacija estrogena i progestagena, povećava gustoću mamografskih snimaka, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje karcinoma dojke.

Karcinom jajnika

Karcinom jajnika je mnogo rjeđi od karcinoma dojke. Epidemiološki dokazi iz velikih meta analiza ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju samo terapiju estrogenom ili kombinirano HNL s estrogenom i progestogenom, što postaje vidljivo u roku od 5 godina od početka primjene i smanjuje se tijekom vremena nakon prestanka primjene. Neka ispitivanja, uključujući ispitivanje WHI, ukazuju da bi primjena kombiniranog HNL-a mogla biti povezana sa sličnim ili nešto nižim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Bolest koronarnih arterija

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima nije dokazana zaštita od infarkta miokarda u žena s postojećom bolešću koronarnih arterija ili bez nje, koje su primjenjivale kombinirano estrogensko-progestagensko ili samo estrogensko HNL.

Kombinirana estrogensko-progestagenska terapija:

Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan tijekom primjene kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a. Budući da početni apsolutni rizik od bolesti koronarnih arterija uvelike ovisi o dobi, broj dodatnih slučajeva zbog primjene estrogena + progestagena u zdravih žena blizu menopauze vrlo je malen, ali će se povećati s porastom dobi.

Hormonsko nadomjesno liječenje samo estrogenom

Podaci iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja ne ukazuju na povišeni rizik od bolesti koronarnih arterija u histerektomiranih žena koje su koristile samo estrogensko HNL.

Ishemijski moždani udar

Kombinirano estrogensko-progestagensko i samo estrogensko HNL povezuje se s do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s dobi niti s vremenom od

ulaska u menopauzu. Međutim, budući da početni rizik od moždanog udara uvelike ovisi o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje primjenjuju HNL povećavat će se s porastom dobi (vidjeti dio 4.8).

Ostala stanja

Estrogeni mogu dovesti do zadržavanja tekućine, stoga je potrebno pažljivo nadzirati bolesnice sa srčanim ili bubrežnim poremećajima.

Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje određeni dokazi povećanog rizika od vjerojatne demencije u žena koje počnu primjenjivati kontinuirano kombinirano HNL ili samo estrogensko HNL nakon dobi od 65 godina. Žene kojima je dijagnosticirana hipertrigliceridemija treba pomno nadzirati tijekom liječenja estrogenima ili hormonskog nadomjesnog liječenja jer su zabilježeni rijetki slučajevi značajnog porasta triglicerida u plazmi i posljedičnog pankreatitisa uzrokovani terapijom estrogenima.

Estrogeni povećavaju razinu globulina koji veže tiroksin (engl. thyroxin binding globulin, TBG), što dovodi do porasta cirkulirajućih tiroidnih hormona, mjereno razinama vezanog joda (engl. protein-bound iodine, PBI), tetrajodotironina (T4; izmjerenog u koloni ili radioimunološkim testom) ili trijodtironina (T3; izmjerenog radioimunološkim testom). Unos smole T3 je smanjen, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezujući

proteini u serumu također mogu biti povišeni, npr. globulin koji veže kortikoide (engl. corticoid binding globulin, CBG) i globulin koji veže spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG), što može dovesti do porasta cirkulirajućih kortikosteroida i spolnih hormona. Koncentracije slobodnih i biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Razine drugih plazmatskih proteina mogu biti povišene (supstrat angiotenzin/renina, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

Porast razine ALT

Tijekom kliničkih ispitivanja s pacijentima koji su liječeni od infekcije virusom hepatitisa C (HCV) kombiniranim režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, povišenja ALT veća od

5 puta iznad gornje granice normale (ULN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol (kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi). Dodatno, također u bolesnika liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom, uočeno je povišenje ALT kod žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi. Žene koje koriste lijekove koji sadrže estrogene osim etinilestradiola, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT sličnu

onima koje nisu primale estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale ove druge estrogene, potreban je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom lijekova

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira te također s režimom glekaprevir/pibrentasvir.

Pomoćne tvari

Utrogestan sadrži sojin lecitin i može uzrokovati reakcije preosjetljivosti (urtikarija i anafilaktički šok) kod preosjetljivih bolesnica. Budući da postoji moguća veza između alergije na soju i alergije na kikiriki, bolesnice s alergijom na kikiriki moraju izbjegavati primjenu ovog lijeka (pogledajte dio 4.3).

Utrogestan sadrži visokorafinirano suncokretovo ulje za koje je incidencija preosjetljivosti vrlo rijetka u odraslih osoba.

Nakon primjene progesterona kroz usta mogu se javiti sljedeći učinci. Međutim, zbog niskih koncentracija progesterona u plazmi pri primjeni u rodnicu, ne očekuje se da će doći do sljedećih interakcija s lijekovima pri primjeni u rodnicu.

Nijedna klinička in vivo studija nije provedena. Međutim, pokazalo se in vitro da progesteron metabolizira CYP3A4. Stoga lijekovi koji mogu utjecati na enzim CYP3A4 mogu mijenjati koncentracije progesterona.

Lijekovi za koje je poznato da induciraju jetreni enzim CYP450-3A4 mogu uzrokovati povećanje metabolizma i izlučivanja progesterona. To se, među ostalim, odnosi na sljedeće:

• rifampicin i rifabutin,

• neke antiepileptičke lijekove (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, topiramat),

• biljne lijekove koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum),

• antiretrovirusne lijekove (npr. nevirapin, efavirenz),

• bosentan,

• aprepitant.

  Lijekovi za koje je poznato da inhibiraju jetreni enzim CYP450-3A4 mogu spriječiti metabolizam progesterona, što će dovesti do povećanja bioraspoloživosti progesterona. To se, među ostalim, odnosi na sljedeće:

• antifungalne lijekove (npr. itrakonazol, ketokonazol)

• antiretrovirusne lijekove (inhibitori proteaze) (npr. darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir)

• neke antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin).

Trudnoća

Primjena Utrogestan 100 mg mekih kapsula kroz usta kontraindicirana je u trudnoći (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 4.4).

Ako žena zatrudni tijekom primjene Utrogestan 100 mg mekih kapsula kroz usta, liječenje se mora odmah prekinuti.

Ako postoji indikacija (vidjeti dio 4.1.), Utrogestan 100 mg meke kapsule se smiju primjenjivati samo u rodnicu i samo tijekom prvih 12 tjedana trudnoće (vidjeti dio 4.2., 4.3. i 4.4.).

Primjena Utrogestan 100 mg mekih kapsula (kroz usta ili u rodnicu) u drugom ili trećem trimestru trudnoće može dovesti do razvoja kolestaze u trudnoći.

Podaci o velikom broju izloženih trudnica iz kliničke prakse ne ukazuju na štetne učinke na plod kada se progesteron primjenjivao u rodnicu. Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja koji se odnose na nehotično izlaganje ploda kombinaciji estrogena i progestagena ne ukazuju na teratogene ili toksične učinke na plod.

Dojenje

Utrogestan 100 mg meke kapsule nisu indicirane tijekom dojenja. U majčino se mlijeko izlučuje mjerljiva količina progesterona.

Plodnost

Nije primjenjivo.

Ovaj lijek ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ovaj lijek može uzrokovati pospanost ili vrtoglavicu kada se uzima kroz usta. Uzimanjem kapsula navečer prije spavanja mogu se smanjiti navedeni učinci tijekom dana.

Nuspojave su rangirane prema učestalosti primjenom sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Primjena kroz usta

Podaci prikazani u nastavku temelje se na iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, a odnose se na primjenu progesterona kroz usta.

Primjena u rodnicu

Podaci navedeni u nastavku temelje se na iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, a odnose se na primjenu progesterona u rodnicu.

*****

Sljedeći rizici odnose se na primjenu sistemskog liječenja estrogenom/progesteronom (HNL): Rizik od karcinoma dojki

• Prijavljen je dvostruko veći rizik od karcinoma dojki u žena koje su uzimale kombiniranu

  terapiju estrogenima i progestagenima dulje od 5 godina

• Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je nego onaj uočen u korisnica kombinacija estrogena i progestagena.

• Stupanj rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4).

• U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja (ispitivanje WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja

  Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja - procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene kod žena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 kg/m²

  Dob na početku HNL-a(u godinama)	Incidencija na 1000 žena kojenikada nisu koristile HNL tijekom 5-godišnjeg razdoblja (50-54 godine)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL-a nakon 5 godina
  HNL samo s estrogenom
  50	13,3	1,2	2,7
  Kombinacija estrogena i progestagena
  50	13,3	1,6	8,0
  *Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 kg/m2uzeto iz bazalne stope incidencije u razvijenim zemljamaNapomena: Budući da se osnovna incidencija karcinoma dojke razlikuje između zemalja EU, broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke proporcionalno će se mijenjati.

  Procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 10 godina primjene u žena s ITM-om od 27 kg/m²

  Dob na početkuHNL-a (ugodinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 - 59 godina) *	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL-a, nakon10 godina
  HNL samo s estrogenom
  50	26,6	1,3	7,1
  Kombinacija estrogena i progestagena

  50	26,6	1,8	20,8
  *Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 kg/m2Napomena: Budući da se osnovna incidencija karcinoma dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke također će se proporcionalno mijenjati.

  Ispitivanja WHI u SAD-u - dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene

  Raspon dobi (godine)	Incidencija na 1000 žena u placebo skupini tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95 % CI	Dodatni slučajevi na1000 korisnica HNL-a tijekom 5 godina (95 % CI)
  Samo konjugirani konjski estrogen (KKE)
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  KKE + medroksiprogesteronacetat (estrogen i progestagen)‡
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
  *WHI ispitivanje u žena bez maternice koje nije pokazalo povećani rizik od karcinoma dojke‡Kad je analiza bila ograničena na žene koje nisu primjenjivale HNL prije ispitivanja, nije uočen povećani rizik tijekom prvih 5 godina liječenja: nakon 5 godina rizik je bio veći nego kod žena koje nisu primjenjivale HNL.

  Rizik od karcinoma endometrija

  Žene u postmenopauzi koje imaju maternicu

  Rizik od karcinoma endometrija je oko 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne primjenjuju HNL.

  Kod žena koje imaju maternicu uporaba HNL-a koji sadrži samo estrogen se ne preporučuje jer povećava rizik od karcinoma endometrija (vidjeti dio 4.4).

  Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od karcinoma endometrija u epidemiološkim se ispitivanjima kretalo u rasponu od 5 do 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

  Dodavanje progestagena liječenju samo estrogenom tijekom najmanje 12 dana po ciklusu može prevenirati ovaj povećani rizik. U ispitivanju Million Women Study (MWS), primjena kombiniranog HNL-a (kontinuiranog ili sekvencijskog) tijekom 5 godina nije povećala rizik od karcinoma endometrija (RR 1,0 (0,8-1,2)).

  Karcinom jajnika

  Primjena samo estrogena ili kombinacije estrogena i progestagena kao HNL-a povezana je s blagim povećanjem rizika od razvoja karcinoma jajnika (vidjeti dio 4.4).

  Meta-analiza 52 epidemiološka ispitivanja pokazala je povećani rizik od karcinoma jajnika kod žena koje uzimaju HNL u usporedbi sa ženama koje nikada nisu uzimale HNL (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Za žene u dobi od 50 do 54 godina koje 5 godina uzimaju HNL, to rezultira s oko jednim dodatnim slučajem karcinoma jajnika na 2000 korisnica. Kod žena u dobi od 50 do 54 koje ne uzimaju HNL, karcinom jajnika biti će dijagnosticiran kod oko 2 od 2000 žena tijekom razdoblja od 5 godina.

  Rizik od venske tromboembolije

  HNL je povezan s 1,3-3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvih događaja je vjerojatnija u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati ispitivanja WHI prikazani su u nastavku:

  Ispitivanja WHI - dodatni rizik od VTE tijekom petogodišnje primjene

  Raspon dobi (godine)	Incidencija na 1000 žena u placebo grupi tijekom5 godina	Omjer rizika i 95 % CI	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a
  Samo oralni estrogen*
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Oralna kombinacija estrogena i progestagena
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)
  *Ispitivanja u žena koje nemaju maternicu

  Rizik od bolesti koronarnih arterija

  • Rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a starijih od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

    Rizik od ishemijskog moždanog udara

  • Primjena samo estrogena ili kombinacije estrogena i progestagena povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom HNL-a.

  • Relativni rizik ne ovisi o dobi niti o trajanju primjene, no budući da početni rizik značajno ovisi o dobi, ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (pogledajte dio 4.4.).

    Kombinirana ispitivanja WHI - dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom petogodišnje primjene

    Raspon dobi (godine)	Incidencija na 1000 žena u placebo grupi tijekom5 godina	Omjer rizika i 95 % CI	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-atijekom 5 godina
    50-59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
    *nije učinjena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

    Sljedeće nuspojave također su prijavljene u vezi sa sistemskim liječenjem estrogenom/progestagenom:

• Bolest žučnog mjehura

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma/melazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskularna purpura

• Vjerojatna demencija u dobi iznad 65 godina (vidjeti dio 4.4) Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Progesteron ima nisku toksičnost. U slučaju predoziranja mogu se pojaviti sljedeći simptomi: mučnina, povraćanje, pospanost i omaglica, koji se mogu simptomatski liječiti.